TW200827361A - Antitumor pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
200827361 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 大致上本發明係有關癌症治療領域,特別係有關使用奥 羅拉(aurora)抑制劑治療癌症。 【先前技術】 本案之式A化合物1係說明於國際專利申請案 W02005/005427,公告日期 2〇〇5 年 12 月 20 日。 此處所述治療之焦點係集中於口服途徑,靜脈投藥於此 處係僅為通常之敘述。 【發明内容】 本發明提供一種治療患有腫瘤之哺乳動物包括人類之 方法,包含將式A化合物1 :
而方便地投予。 【實施方式】 或其醫藥上可接受之鹽藉由靜脈輸液投予該哺乳動物,复 特徵在於化合物1係採用可較有效治療腫瘤之特定計劃
發明人發現當每四週中於第1 ^ 一週或二週中單日靜脈輸液 312XP/發明說明書(補件)/97-02/96140931 6 200827361 液、於5週之週期中, 4週中每週靜脈輪液兩次、日㈣第2週至第 時,式A化合物1遠更為有:週中連續靜脈輸液7曰 較佳當於每四週中第1'、8 ^ 合物1之用量係由100至85〇曰靜脈輪液時,式A化 週或每兩週中單日靜脈輸液時毛ζ方米/日;當於每- 克/平方米/日;以及告里係由】00至1000毫 量係由週續靜脈輪液三日時,用 ) ^ iuuo笔克/平方米/曰。 車乂佳,於5週之週期令,當於一 曰然後由第2週至第4 ^ 、 週中連續靜脈輸液三 合物1之用量週靜脈輪液兩次時,式A化 ==由1()()至刪毫克/平方米/日。 用=二連續靜脈輸液7曰時,式A化合物!之 用里係由40至500毫克/平方米/日。 物1之 因此,於一第一態樣中,本發明提—二 之哺乳動物包括人類之方> /、種>0療患有腫瘤 、 人颂之方法,該方法包含,蔣如命—美夕 式A化合物1或其醫藥上 仏* ^ 荀叙必、;— 俊又您鹽糟砰脈輸液投予該哺 =物::四週中第Η及15曰,較佳以1〇〇至850 =千一方米/日’及更佳以3〇〇至5〇〇毫克/平方米/日之 =乎母一週或二週中單日,較佳以1〇〇i ι〇〇〇毫克/ 付未/日,且更佳由㈣至綱毫克/平方米/日之用量,· 母兩週中連續三日,較佳以1〇〇至1〇〇〇毫克/平方米/日, 且更佳以200至8〇〇毫克/平方米/日之用量;於5週之週 期t,第-週中連續三日然後第2週至第4週中每週兩 次,較佳以刚至1000毫克/平方米/日之用量;或每2 312XP/發明說明書(補件)/97_〇2/9614〇931 7 200827361 週中連續7曰,較佳以40至500毫克/平方米/曰之用量。 式A化合物1之化學名為N-{5-[(2R)〜2-甲氧基一2-苯 基乙醯基]-1,4, 5, 6-四氫吡咯并[3, 4 —c]。比唑_3一 基}-4-(4-甲基派讲-1-基)节酿胺,此處稱作為「化合物 1」或「式Α化合物1」。 式A化合物1之醫藥上可接受之鹽包括與下列無機酸或 有機酸所形成之酸加成鹽:例如硝酸、鹽酸、氳漠酸、硫 酸、過氯酸、磷酸、乙酸 '三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳 酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬 酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙磺酸、及水 揚酸。 本發明所使用之化合物1可根據W02005/005427所揭示 之方法製備。 此種化學類別之化合物顯示為奥羅拉激酶之強力ATp一 观爭性抑制劑(FANCELL I,D·等人,Potent and selective ^ Aurora inhibitors identified by the expansion of a novel scaffold for protein kinase inhibition , J· Med· Chem. 2005,48,no· 8,p.3080-3084)。特別,經發 現化合物1對奥羅拉激酶(AK)A、B及C顯示顯著抑制強 度。業已顯示奥羅拉A係為一致癌基因,原因在於當過度 表現野生型奥羅拉A或結構性活性突變株,轉形至j 細胞及NIH 3T3細胞之結果導致於軟瓊脂檢定分析中之群 落形成。表現結構活性奥羅拉A之NIH 3T3細胞當注射 nu/nu小鼠時可成長成為固態腫瘤。當奥羅拉a於雙倍體 312XP/發明說明書(補件)/97-02/96140931 〇 200827361 人類乳房細胞系MCF10A過度表現時,觀察到中心體異常 及非倍數染色體。奥羅拉B或奥羅拉c於腫瘤發生所扮演 之直接角色較少有文獻記載,但奥羅拉B也於多種人類腫 .瘤過度表現,以及當抑制細胞進入異常有絲分裂時過度表 現。奥羅拉激酶由於由有絲分裂中所扮演的角色,經由控 .制染色體之倍數情況,涉及腫瘤細胞之遺傳不穩定。若干 .已知之酶基質或奥羅拉激酶之交互作用蛋白質諸如 (RasGAP、p53、Cdc20或NM23_H1於惡性疾病轉形上可能 2重要媒介物質。此等性質讓奥羅拉激酶變成抗癌 有吸引力之標靶。 有===合物1之生物活性’該化合物提供發展患 有數種腫瘤之病人族群治療上的新穎途徑。 人ΪΓ:二一態樣係提供一種製備用於哺乳動物包括 人通之腫瘤>口療用藥之方法,該藥物包含如前文定義 Α化合物1或其醫藥上可接受之鹽及: ^或賦形劑,並特忾名於吁—此〆 -耒上了接又之載劑 u 八特敌在於该樂物係於每四週中第Μ 日較佳以100至850毫克/平方半/η ^弟1 8及15 毫克/平方丰/口 見千方未/日,及更佳300至500 100至1000真古/之用量’每一週或二週中單日’較佳以 方乎/ 毛平方米/日,且更佳彻至800毫克/平 量曰;每:週中連續三曰,較佳以…: 旦.於ς 且較佳200至800毫克/平方米/日之用 里,於5週之週期十,第一 之用 % 4 ^ ^ ° 、賓二日然後由第2週至 二Γ::次’較佳以100至_毫克/平方米/曰 或母2週争連續7曰’較佳以40至50。毫克/ 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-_6140931 9 200827361 平方米/日之用量,將如前定義之式A化合物1或其醫藥 上了接艾之鹽藉由#脈輸液投予該哺乳動物。較佳根據本 發明治療之病人患有晚期固態腫瘤或造血惡性腫瘤。 採用之確切劑量將依據接受治療之病人年齡、體表面積 (平方米)、及情況決定。 式A化合物1可由30分鐘至24小時,較佳由i至 小時連續輸液投予。 士更佳,當每四週中第丨、8及15日投予時經歷約6小時 時間;當每一週或每二週中單曰投予時經歷約24、6或3 小時;或當每兩週中連續三曰投予時經歷約i至6小時或 約3小時時間,使用程式規劃之靜脈行動幫浦或靜脈輸液 袋以連績輸液投予化合物1。當化合物丨係於每5週之第 一週中之第1、2及3日投予,接著第2週至第4週中以 每週兩次投予,·或每2週中連續7日投予時,輸液時間係 由1小時至24小時,較佳為1、3或6小時又更佳為3小 時。 本抗腫瘤劑對人類惡性腫瘤發揮強力抗腫瘤活性,例如 對固態腫瘤發揮強力抗腫瘤活性,諸如胃腸道腫瘤,例如 大腸直腸癌、胃食道癌、肝及膽道癌、胰癌;攝護腺癌、 睪丸癌、肺癌、乳癌、惡性黑素瘤、間皮瘤、腦瘤(諸如 神輕膠細胞瘤及星狀細胞瘤)、卵巢癌、子宮癌包括子宮 頸癌、頭頸癌、膀胱癌、卡波西氏肉瘤包括愛滋病相關之 卡波西氏肉瘤、肉瘤及骨肉瘤、腎癌;及造血惡性腫瘤諸 如白血病及淋巴瘤(亦即,all急性淋巴母細胞性白血病; 312XP/發明說明書(補件)/97-02/96140931 10 200827361 CLL慢性淋巴細胞性白血病;MM多發性骨髓瘤;cml慢性 骨髓性白血病’· AML急性骨髓性白血病)包括愛滋病:關 含有化合物1之本發明之醫藥組成物可與醫藥上可接 受之載劑或稀釋劑共同調配。典型地組成物係調配供腸道 外投藥用,例如經由溶解於注射用水或溶解於生理食越水 •供腸道外投藥用。更佳化合物!係呈無菌溶液單位供, 含150毫克化合物!作為活性成分之15毫升 錢 (10毫克/毫升)。 舭 依據腫瘤狀況而定,本發明化合W及醫藥組成物可與 可減少經由單獨化合⑯丨5戈單獨醫藥組成物投藥可能 發的或相關聯的負面副作用之因子共同投藥。以細胞激素 ==類、生長因子類或其它造血因子類為有用’ 下列實施例舉例說明本發明。 ([實施例1 ] 藥物投予 瓶内含有 〇· 150克化合物1, j毫升_萄―糖溶液’以鹽酸或氫氧化鋼調整至5。 ::代二二::置於含500毫升食鹽水之輪液袋内,然 灸衣中移出專量,讓藥物添加後袋 於500毫升。所得溶液以3 ^吊陡、准持 薤。於蛉、六a η认 守至24小呀時間經靜脈投 輸液喊輸液後,靜脈以食鹽水洗m〇毫升 312XP/發明說明書(補件)/97-02/96140931 11 200827361 經5分鐘時間洗滌。 [實施例2] 進行第I期藥理試驗調查研究於患有難治性或抗藥性 固態腫瘤,包括肺癌、大腸直腸癌、胃食道癌、子宮頸癌、 歐文氏癌、腎癌、頭頸癌、間皮瘤、及未知之原發性癌病 人,每兩週-次以24小時時間經靜脈輸液投予化合物卜 此乃劑量遞增研究。多組每組W個病人基於觀察得之 限制劑量之毒性_數目’循序指派至遞增劑量⑽之 化合物卜依據此方案,DLT之定義為第四級(G) 4嗜中 性血球減少持續超過7日、熱性嗜中性血球減少、嗜中性 血球減少性感染、於第一治療週期期間任何⑵或之非 血液方面藥物相關毒性。 共召募40位病人。探討七種DL(45、9〇、18〇、36〇、 500、650及580毫克/平方米)。接受5〇〇、65〇及58〇毫 克/平方米之大部分病人皆出現G3及G4之白血球減少/ (嗜中性血球減少。未報告任何G4非血液方面毒性。但一 個G3腹瀉、發燒及倦怠病例各有一位病人,全部其它藥 物引發之非血液方面不良反應皆屬於G1或G2(倦怠、食 慾缺乏、噁心、嘔吐、及射血分數降低)。於36〇毫克/ 平方米報告有一例DLT (嗜中性血球減少性感染),於讥 650笔克/平方米報告有2例DLT(嗜中性血球減少性感染 及熱性嗜中性血球減少),及於58〇毫克/平方米報告有2 例DLT(G3肝酶升高及熱性嗜中性血球減少)。於65〇毫克 /平方米及580毫克/平方米超過MTD。九位病人之最佳反 312XP/發明說明書(補件)/97-02/96140931 200827361 應為發病穩定,其中三位病人有反應的時間$ 6個月。化 合物1誘導組織蛋白觫H3磷酸化之抑制作用於使用^5〇〇 笔克/平方米治療之病人之皮膚檢體顯著。化合物丨之清 除率為0.3-0· 45升/小時/千克,分布量為總身體水分之 2-4倍,終半生期為18 —3〇小時。 化合物1顯示與劑量成比例的表現及時間非相依性表 現。嗜中性血球減少為化合物丨之限制劑量的毒性且容易 管理。非血液方面之藥物引發之不良反應皆輕度或中度。 於^ 500耄克/平方米出現生物標記之調節。藥力學為線 性,個體間變異率低。帛Π期之推薦劑量為5〇〇毫克/ 平方米。此外,該方案經修改將劑量提高至750毫克/平 方米,並以G-CSF之預防性處理。 [實施例3] ::研究中心之第1期劑量遞增試驗中,於28天週期 中猎每週6小時靜脈輸液連續3週,將化合物i投予患有 晚期/轉移固態腫瘤病人(大腸癌、騰癌、腎細胞癌、食道 癌NSLC、非小細胞肺癌、印巢癌、肉瘤、其它廬卢)。 輸液時間經選定來降低Cnax相關毒性之可能。4(w立病田人以 託毫克/平方米至400毫克/平方米劑量治療。即使於| ,發症之第3級嗜中性血球減少(經常報告出現於250亳 # /平方米)之情況下,該方案經修改允許於第丨、第8及 為了定義第Π期之推薦劑量,研究-毫 短時間無併發症之嗜中性血球減少乃唯—報告之血液 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-02/96140931 n 200827361 方面毒性。藥物引發之非血液方面毒性(G1/G2腹寫、嗯 心、嘔吐、倦怠、食慾缺乏及血壓升高)皆輕度或中度。 未報告藥物引發之死亡病例。7位病人之最佳反應為發 病穩定’其中4位病人持續超過7個月。 此外,該方案經修改探討較短輸液時間。 [實施例4] 進行第I期藥理研究來研究每兩週以3小時靜脈輸液靜 脈投予化合物1連續3日用於患有惡性疾病諸如復發性/ Γ難治性急性白血病病人。於4種劑量(l〇〇、15〇、及 280毫克/平方米/每日)共召募1〇位病人。病人對本方宰 之耐受性良好。劑量持續遞增。 木 * [實施例5] 進行第I期藥理研究來研究於患有造血惡性疾病諸如 復發/難治性慢性淋巴球性白血病、淋巴瘤及多發性骨髓 f病人每兩週3小時靜脈輸液,經靜脈投予化合物卜誃 樂,研究已經探討200毫克/平方米及3〇〇毫克/平方米= c劑量,目前劑量持續遞增至450毫克/平方米。 〃、 [實施例6 ] 目刖正在於患有CML病人進行一項第i期藥理研究 研究每兩週以3小時時間每日靜脈輸液連續7日或 次以24小時時間靜脈輸液經靜脈投予化合物i。 [實施例7] ,,弟II期研究目前正在評估33〇或4〇〇毫克/平 j里每週一次以6小時靜脈輸液投予病人,及以3 ^ 時靜脈輸液投予多發性骨髓瘤病人。 ’、 312XP/發明說明書(補件)/97-02/961.M 14
Claims (1)
- 200827361 十、申請專利範圍: 八用於治療患有腫瘤之哺乳動物之醫藥組成物,包 含有效1之式Α化合物1 ·· 匕(A) 或其醫藥上可接受之鹽, Γ 八中化s物1係以靜脈輸液於每四週中第1、8及15曰 =週或二週中單日、每兩週中連續三日、於5 、 中弟-週連續三日然後於第2週至第4週令每週兩次= 每兩週中連續7日投藥。 A 2·如申請專利範圍第上項之醫藥組成物,其中化合 係以每四週中第卜8及15日以100至850毫克/平方米/ 曰之劑量靜脈輸液。 、 3.如申請專利範圍第i項之醫藥組成物,其中化合物1 係以每一週或每兩週中單日以100至1000毫克/平方米/ 曰之劑量靜脈輸液。 申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中化合物i 係以每兩週中連續三日以_至1000毫克/平方米/日之 劑量靜脈輸液。 5·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中化合物1 312XP/發明說明書(補件)/97-02/96140931 15 200827361 係於5週之週期中第一週連續三日,然後,於第2週至第 4,週或第2週至第5週’每週兩次以1〇〇至1〇〇〇亳克/ 平方米/日之劑量靜脈輸液。 乂 6.=申請專利範圍第丨項之醫藥組成物,其中化合物工 係以每兩週中連續七日以40至5GG毫克/平方米/日之劑 量靜脈輸液。 ^ 7·如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物,其中化合物1 係以連續輸液3〇分鐘至24小時投予。 乂如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中化合物】 係以連續輸液1至24小時投予。 / 9.如申請專利範圍第2項之醫藥組成物,其中化合物1 係以連續輸液約6小時投予。 |〇.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物,其中化合物 1係以連續輸液約24、6或3小時投予。 η.如申請專利範圍第4項之醫藥組成物,其中化合 1係以連續輸液約1至6小時或約3小時投予。σ 12. 如申請專利範圍第5或6項之醫藥組成物,其中化 合物1係以連續輸液約3小時投予。 13. 如ΐ請專利範圍帛}項之醫藥組成物,其中該腫 為晚期固態腫瘤或造血系統惡性腫瘤。 > 14. 二種申請專利範圍第i項中所定義之式a化合物1 或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上 於製造踵瘤治療用藥之用、…杜 载劑或賦形劑 麽用条之用途,其特徵在於該藥物係於各四 週中第卜8及15日靜脈輸液;每 ^於母四 U 乂一週中早日靜脈 312XP/發明說明書(補件)/97-02/96140931 16 200827361 輸液;每兩週中連續三日靜脈輸液;於5週週期中,第一 週連續三日,然後於第2週至第4週中每週兩次靜脈輸 液;或每兩週中連續7日靜脈輸液。 312XP/發明說明書(補件)/97-02/96140931 17 200827361 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無 f 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:312XP/發明說明書(補件)/97-02/96140931 5
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