CN105560239B - Cx4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的应用 - Google Patents

Cx4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了CX4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的用途，用于制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转的药物，提供了CX4945作为胃癌顺铂耐药放射耐受逆转剂应用于临床，可克服胃癌顺铂耐药细胞放射耐受，增强放射敏感性，减少放疗杀灭剂量，减轻放疗反应，提高胃癌放疗疗效，为胃癌治疗提供更好的方法。

Description

CX4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的应用
技术领域
本发明提供了CX4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的用途，用于制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转的药物，属于医学制药技术领域。
背景技术
胃癌是我国发病率和死亡率均居第三位的恶性肿瘤。据世界卫生组织统计，2012年我国胃癌发病人数40万，死亡人数32万，胃癌患者的五年生存率不足20％。手术、化疗、放疗是治疗胃癌的主要手段。早期胃癌可通过手术方式切除局部肿瘤病灶，晚期胃癌由于发生广泛浸润和转移，失去手术机会，则以放化疗联合治疗方案为主。而肿瘤细胞对各种放化疗措施的耐受性往往导致放化疗失败，患者死亡。顺铂是胃癌化疗一线用药，主要通过诱导DNA交联-双链断裂损伤杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞可以通过发展多种耐药机制抵抗顺铂诱导的细胞凋亡，其中DNA损伤修复能力增强是最主要的机制。放疗主要靶向DNA，通过诱导DNA断裂损伤抑制细胞增殖，引发细胞凋亡。显而易见，对顺铂耐受的肿瘤细胞同时也会对放疗产生交叉耐受性。因此，研发针对放化疗交叉耐受关键分子的干预措施可有效逆转放化疗交叉耐受，从而提高胃癌治疗效果。
酪蛋白激酶2(Casein Kinase 2，CK2)，是一个多效的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CK2在细胞生理活动的调节中处于中心地位，广泛参与细胞增殖、分化、死亡等过程，涉及了DNA修复、NF-κB、Wnt、PI3K/Akt和JAK-STAT等信号通路，其精细调节失衡，就有可能导致肿瘤发生发展。CK2在肿瘤细胞中往往呈高表达。针对CK2活性的小分子抑制剂已经成为抗肿瘤分子靶向药物研发的热点。CX-4945是近年来研发的特异性针对CK2的抑制剂，体外研究发现CX-4945能有效抑制CK2活性，逆转肿瘤耐药性，发挥抗肿瘤活性。目前，CX-4945的抗肿瘤研究已经进入I期临床试验，CX-4945有望成为针对CK2的第一个口服生物相容性小分子抑制剂，具有广阔的临床应用前景。但CX-4945是否具有放疗增敏作用尚无文献报道。研究CX-4945在放疗过程中的作用将为逆转放疗耐受性，提高放疗效果，拓展CX-4945临床应用范围提供科学依据。
本人所在实验室前期研究通过浓度梯度法诱导建立了胃癌顺铂耐药细胞模型，发现DNA修复蛋白XRCC1升高异常介导顺铂所致DNA损伤修复过程是导致胃癌细胞产生顺铂耐受性的主要机制。进一步研究发现，顺铂耐药中CK2表达升高是导致XRCC1高表达的主要机制，顺铂耐药细胞对CX-4945的敏感性要高于顺铂敏感细胞，采用CX-4945能有效杀伤耐药细胞，提高其对顺铂敏感性，这提示CK2可以作为逆转顺铂耐药的有效靶点。
晚期胃癌的放疗采用直线加速器发出高能X射线辐射为主。X射线对细胞的损伤以直接DNA单链及双链断裂为主，触发损伤感受器：组蛋白H2AX的磷酸化；有三个相关的激酶MRN-ATM(MRE11、RAD50、NBS1、ATM)、Ku-DNA-PKcs(Ku70、Ku80、DNA-PKcs)和ATRIP-ATR，能磷酸化H2AX为rH2AX；形成焦点，多分 子聚集(MDC1、53BP1、BRCA1，2、RAD51、P53、P21、BAX、Chk1/2、CDC25A/C)，这些蛋白将信号传递给其他一些蛋白，可以激活三条重要的效应器途径(细胞周期关卡点、DNA修复、细胞凋亡)。其中，DNA修复途径与肿瘤放射敏感及耐受有关。DNA修复包括：同源重组修复HR(MRN复合物、RAD51、XRCC2、XRCC3、BRCA1，2、Fanconi贫血家族)、非同源末端连接修复NHEJ(Ku70、Ku80、DNA-PKcs)、碱基切除修复BER和单链断裂修复SSBR(PARP、XRCC1)、错配修复MMR、核苷酸切除修复NER等。
因此，我们以胃癌细胞、胃癌顺铂耐药细胞和直线加速器发出的高能X射线来研究验证该机制。
CX4945，为一种小分子抑制剂，分子式为：C19H12ClN3O2，结构式为
发明内容：
本发明提供了CX4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的用途，目的是可克服胃癌顺铂耐药细胞放射耐受，增强放射敏感性，减少放疗杀灭剂量，减轻放疗反应，提高胃癌放疗疗效。
本发明通过以下技术方案来实现：
提供CX4945在制备肿瘤顺铂耐药放射耐受逆转药物中的用途。
进一步，所述肿瘤为胃癌。
提供一种肿瘤顺铂耐药放射耐受逆转药物，其活性成分为CX4945，加入药学可接受的辅料按照常规方法制成各种剂型。
进一步，所述肿瘤为胃癌。
进一步，CX4945加入药学可接受的辅料按常规方法制成各种剂型，如各种规格的液体注射液，粉针注射剂，注射用乳剂，片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，擦剂，粉剂，喷雾剂，植入剂，滴剂，栓剂，软膏剂，糖果剂等。
进一步，CX4945的给药途径包括各种给药途径：口服给药，注射给药，植入给药，腔内给药，舌下给药，肛门给药，透皮给药，内外敷等。
本发明涉及的CX4945是近年来研发的特异性针对CK2的抑制剂，体外研究发现CX-4945能有效抑制CK2活性，逆转肿瘤耐药性，发挥抗肿瘤活性。其分子式为：C19H12ClN3O2，分子量349.77。
将CX-4945用于胃癌及胃癌耐药细胞放射治疗过程中，使其克服胃癌顺铂耐药细胞的放射耐受，增强放射敏感性，减少放疗杀灭剂量，减轻放疗反应，提高胃癌放疗疗效，是本发明要实现的任务。
通过CX-4945对胃癌顺铂耐药细胞放射耐受逆转作用的大量实验，证明在胃癌顺铂耐药细胞中，当放疗联合低剂量CX4945后便可以显著抑制耐药细胞增殖，促进其凋亡，从而有效降低亚致死性放疗剂量；进一步研究发现CX-4945通过抑制XRCC1磷酸化促进其降解，使细胞不能修复放疗诱导的DNA损伤，从而促进其损伤加重及凋亡。
所述肿瘤放射耐受逆转剂剂型可为口服药剂或注射药剂，所述口服药剂可为滴丸、软胶囊或冻干粉针等，所述注射药剂可为注射用水剂等，注射用水剂可为静脉注射用水剂、肌肉注射用水剂、胸腹腔注射用水剂或皮下注射用水剂。
本发明的积极效果在于：阐述了CX4945作为制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转作用药物的用途，提供了CX4945作为胃癌顺铂耐药放射耐受逆转剂应用于临床，可克服胃癌顺铂耐药细胞放射耐受，增强放射敏感性，减少放疗杀灭剂量，减轻放疗反应，提高胃癌放疗疗效，为胃癌治疗提供更好的方法。
附图说明
图1中A为辐射后胃癌细胞SGC7901、耐药细胞SGC7901/DDP的时间-存活曲线；B为辐射后Westcrn blot检测胃癌细胞SGC7901、耐药细胞SGC7901/DDP中随时间各DNA损伤修复及凋亡分子的变化，图中UV照射剂量为100J/M2；
图2为放疗后胃癌细胞SGC7901、耐药细胞SGC7901/DDP的剂量-存活曲线，放疗剂量范围0-8Gy；
图3为放疗后胃癌细胞BGC823、耐药细胞BGC823/DDP的剂量-存活曲线，放疗剂量范围0-8Gy；
图4为放疗后Western blot检测胃癌细胞SGC7901、耐药细胞SGC7901/DDP中随时间各DNA损伤修复分子的变化，图中放疗剂量为4Gy；
图5为放疗后Western blot分别检测胃癌耐药细胞SGC7901/DDP中转染低表达XRCC1、普通细胞SGC7901中转染高表达XRCC1后细胞损伤变化，图中放疗剂量为4Gy；
图6为UVC辐射、CX-4945及联合处理过程示意图，图中UV照射剂量为100J/M2，图中CX-4945加药浓度为2ug/ml；
图7为胃癌耐药细胞SGC7901/DDP分别经UVC辐射、CX-4945及联合处理后24h时间-存活曲线，图中UV照射剂量为100J/M2，图中CX-4945加药浓度为2ug/ml；
图8中C为胃癌耐药细胞SGC7901/DDP分别经UNC辐射、CX-4945及联合处理后Tunel实验检测细胞凋亡，以及D为凋亡计数统计；图中UV照射剂量为100J/M2，图中CX-4945加药浓度为2ug/ml；
图9为UVC辐射、CX-4945及联合处理过程示意图；图中UV照射剂量为100J/M2，图中CX-4945加药浓度为2ug/ml；
图10为胃癌耐药细胞SGC7901/DDP分别经UVC辐射、CX-4945及联合处理后9h免疫荧光实验检测损伤 分子rH2ax；图中UV照射剂量为100J/M2，图中CX-4945加药浓度为2ug/ml；
图11为胃癌耐药细胞SGC7901/DDP分别经UVC辐射、CX-4945及联合处理后9h对应的Western blot检测各DNA损伤修复及凋亡分子变化；图中UV照射剂量为100J/M2，图中CX-4945加药浓度为2ug/ml；
图12为CX4945处理胃癌细胞SGC7901、耐药细胞SGC7901/DDP的剂量-存活曲线，CX4945浓度范围为0-8ug/ml，处理时间为48h；
图13为CX4945处理胃癌细胞BGC823、耐药细胞BGC823/DDP的剂量-存活曲线，CX4945浓度范围为0-8ug/ml，处理时间为48h；
图14中A为放疗后胃癌细胞SGC7901、耐药细胞SGC7901/DDP及加CX4945处理后克隆形成情况；B为剂量-存活曲线；C为放疗后BGC823、耐药细胞BGC823/DDP及加CX4945处理后克隆形成情况；D为剂量-存活曲线；放疗剂量范围0-8Gy；CX-4945加药浓度为2ug/ml；
图15为胃癌耐药细胞SGC7901/DDP分别经放疗、CX-4945及联合处理后免疫荧光实验检测损伤分子rH2ax；图中放疗剂量为4Gy，图中CX-4945加药浓度为2ug/ml；
图16为胃癌耐药细胞SGC7901/DDP、BGC823/DDP分别经放疗、CX-4945及联合处理后Western blot检测DNA损伤修复分子变化；图中放疗剂量为4Gy，图中CX-4945加药浓度为2ug/ml。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进一步详细的说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
以下实施例所用的CX4945购自Selleck，放疗设备为瓦里安2300直线加速器。
以下实施例通过CX4945对胃癌耐药细胞的放射耐受逆转作用的细胞生物学、分子生物学实验来进一步说明本发明，但并不表示本发明仅限于该实施例
CX4945加入药学可接受的辅料按常规方法制成各种剂型，如各种规格的液体注射液，粉针注射剂，注射用乳剂，片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，擦剂，粉剂，喷雾剂，植入剂，滴剂，栓剂，软膏剂，糖果剂等。
CX4945的给药途径包括各种给药途径：口服给药，注射给药，植入给药，腔内给药，舌下给药，肛门给药，透皮给药，内外敷等。
1、两组胃癌及其顺铂耐药细胞，分别以高能X射线和紫外UVC两种辐射方式诱导细胞损伤，观察顺铂敏感细胞与耐药细胞对辐射损伤的差异。
前期，我们在实验室里以胃癌顺铂耐药细胞和紫外UVC辐射作为预实验模型来设计研究这个问题，并探讨其机制。
(1)胃癌顺铂耐药细胞对于紫外UVC辐射引起的DNA损伤修复能力显著增强，抵抗辐射诱导的细胞凋 亡。
CCK8增殖实验：胃癌细胞SGC7901、耐药细胞SGC7901/DDP，辐照后分别检测其0h、3h、6h、9h、12h、24h的OD值，计算其细胞存活率，显示耐药细胞明显高于胃癌细胞。
蛋白免疫印迹实验：胃癌细胞SGC7901、耐药细胞SGC7901/DDP，辐照后蛋白免疫印迹法分别检测其0h、3h、6h、9h各DNA损伤修复及凋亡分子的变化。显示耐药细胞明显修复增强，损伤减轻，凋亡减轻，如图1所示。
后来，我们进一步以胃癌细胞、胃癌顺铂耐药细胞和直线加速器发出的高能X射线来验证该实验结果。
(2)、胃癌顺铂耐药细胞对于放疗引起的DNA损伤修复能力显著增强，抵抗放射诱导的细胞凋亡。
克隆形成实验：胃癌细胞SGC7901、SGC7901/DDP，种植细胞数分别为500/1000/1500/2000/4000/5000；经放疗剂量0、1、2、4、6、8Gy后，生长14天，计数克隆绘制存活曲线差异显著，如图2所示。
克隆形成实验：胃癌细胞BGC823、BGC823/DDP，种植细胞数分别为500/1000/1500/2000/4000/5000；经放疗剂量0、1、2、4、6、8Gy后，生长14天，计数克隆绘制存活曲线差异显著，如图3所示。
蛋白免疫印迹实验：SGC7901与SGC7901/DDP，放疗剂量4Gy后蛋白免疫印迹法分别检测其0h、3h、6h时γH2AX、P-XRCC1的变化。显示耐药细胞明显修复增强，损伤减轻，如图4所示。
蛋白免疫印迹实验：在SGC7901/DDP细胞中转染Si-XRCC1、在SGC7901细胞中转染GFP-XRCC1后，予4Gy放疗后分别观察0、3h时rH2ax、P-XRCC1表达情况。在SGC7901/DDP细胞中，XRCC1表达较高，当高能X射线照射后，引起DNA损伤，rH2AX表达上升，当低表达XRCC1后，rH2AX明显增加；在SGC7901细胞中，XRCC1表达较低，当高能X射线照射后XRCC1磷酸化较低，rH2AX表达上升损伤加重。说明，XRCC1参与了放疗后细胞损伤修复，如图5所示。
2、CK2抑制剂CX-4945应用后对两组细胞辐射后损伤及凋亡敏感性的影响并探讨其机制。
首先，我们在实验室里以胃癌顺铂耐药细胞和紫外UVB辐射作为预实验模型来设计研究这个问题，并探讨其机制。(1)胃癌顺铂耐药细胞中，当紫外UVC辐射联合CK2抑制剂后可以显著促进细胞凋亡
实验流程：实验前24h准备3组细胞，分单UVC辐射、单CX-4945处理及联合处理3组，单CX-4945处理及联合处理加药组CX-4945预处理24h，然后实验时给予单UVC辐射组及联合组UV照射，照射后9h检测细胞分子表达，如图6所示。
CCK8增殖实验：胃癌耐药细胞SGC7901/DDP，分单UV辐照、单加药CX4945组、二者联合三组，辐照后分别检测其0h、3h、6h、9h、12h、24h的OD值，计算其细胞存活率，显示联合加药组存活率显著下降，如图7所示。
Tune1实验：胃癌耐药细胞SGC7901/DDP，分单UV辐照、单加药CX4945组、二者联合三组，辐照后 24h Tune1试剂盒检测其凋亡，显示联合加药组凋亡显著增加，凋亡计数有统计学意义，如图8所示。
(2)胃癌顺铂耐药细胞中，CK2抑制剂通过抑制XRCC1磷酸化促进其降解，使细胞不能修复UVC辐射诱导的DNA损伤，从而促进其损伤及凋亡。
实验流程：实验前24h准备3组细胞，分单UVC辐射、单CX-4945处理及联合处理3组，单CX-4945处理及联合处理加药组CX-4945预处理24h，然后实验时给予单UVC辐射组及联合组UV照射，照射后9h检测细胞分子表达，如图9所示。
免疫荧光实验：胃癌耐药细胞SGC7901/DDP，分单UV辐照、单加药CX4945组、二者联合三组，辐照后9h免疫荧光计数损伤分子rH2ax，显示联合加药组损伤显著增加如图10所示。
蛋白免疫印迹实验：胃癌耐药细胞SGC7901/DDP，分单UV辐照、单加药CX4945组、二者联合三组，辐照后9h分别检测各DNA损伤修复及凋亡分子。当紫外照射后，引起DNA损伤，损伤感受器rH2AX表达上升，XRCC1表达上升以修复损伤，当采用CK2抑制剂后，导致XRCC1、p-XRCC1水平下降，不能修复紫外诱导的DNA损伤，所以rH2AX表达上升。小剂量CK2抑制剂联合紫外协同作用时，可以显著抑制CK2α的表达水平，导致p-XRCC1、XRCC1表达水平较单一紫外照射组下调，rH2AX表达水平显著上升。紫外照射后细胞损伤，PARP1被激活，凋亡剪切体上升，有助于修复蛋白的结合而进行DNA损伤修复，所以9h紫外及联合组PARP剪切体表达上升且联合组高于单纯紫外组，而CK2抑制剂组无明显变化，如图11所示。
后来，我们进一步以胃癌细胞、胃癌顺铂耐药细胞和直线加速器发出的高能X射线来验证该实验结果，并探讨其机制。
(3)相对于敏感细胞，CK2抑制剂cx4945可以更明显抑制胃癌耐药细胞增殖，促进其凋亡，存在剂量依赖关系。
克隆形成实验：6孔板2000个/孔种胃癌SGC7901、SGC7901/DDP；BGC823、BGC823/DDP细胞贴壁；分别用0、1、2、4、6、8ug/ml不同浓度cx4945预处理细胞48h后换液，14天观察克隆存活，绘出剂量存活曲线，如图12、13所示。
(4)胃癌顺铂耐药细胞中，当放疗联合低剂量CX4945后便可以显著抑制耐药细胞增殖，促进其凋亡，从而有效降低亚致死性放疗剂量。
克隆形成实验：胃癌细胞SGC7901、SGC7901/DDP和BGC823、BGC823/DDP，种植细胞数分别为500/1000/1500/2000/4000/5000；分别分为IR组(单放疗，放疗剂量0、1、2、4、6、8Gy)与IR+CX4945组(加药2ug/ml预处理24h，放疗后继续培养24h换液，放疗剂量0、1、2、4、6、8Gy)，生长14天，计数克隆绘制存活曲线差异显著，显示CX4945联合放疗后相对于单放疗细胞存活曲线下降的更加显著，如图14所示。
(5)胃癌顺铂耐药细胞中，CK2抑制剂通过抑制XRCC1磷酸化促进其降解，使细胞不能修复放疗诱导的 DNA损伤，从而促进其损伤加重及凋亡。
免疫荧光实验：放疗后rH2ax染色观察其变化(加药2ug/ml预处理24h，2Gy、4Gy放疗后30分钟至1小时甲醛固定后染色)。当联合CX4945后，rH2ax显著增多，提示损伤加重，图图15所示。
蛋白免疫印迹实验：SGC7901/DDP、BGC823/DDP细胞经CX4945处理24h，照射4Gy剂量，选择3h时间点收取蛋白，检测：0、cx4945、IR(DMSO、CX4945)各组rH2ax、P-XRCC1各分子。当高能X射线照射后，引起DNA损伤，损伤感受器rH2AX表达上升，XRCC1磷酸化以修复损伤，当采用CK2抑制剂后，导致p-XRCC1水平下降，不能修复射线诱导的DNA损伤，所以rH2AX表达水平显著上升，如图16所示。

Claims (4)

1.CX4945在制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的CX4945在制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转药物中的用途，其特征在于，可以在CX4945中加入药学可接受的辅料按照常规方法制成各种剂型。
3.根据权利要求2所述的CX4945在制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转药物中的用途，其特征在于，所述剂型为液体注射液，粉针注射剂，片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，擦剂，粉剂，喷雾剂，植入剂，滴剂，栓剂，糖果剂中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的CX4945在制备胃癌顺铂耐药放射耐受逆转药物中的用途，其特征在于，所述药物的给药途径包括口服给药，注射给药，植入给药，腔内给药，舌下给药，肛门给药，透皮给药中的任意一种或多种。
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