JP2003530318A - モルホリノ置換化合物治療薬 - Google Patents

モルホリノ置換化合物治療薬

Info

Publication number
JP2003530318A
JP2003530318A JP2001553268A JP2001553268A JP2003530318A JP 2003530318 A JP2003530318 A JP 2003530318A JP 2001553268 A JP2001553268 A JP 2001553268A JP 2001553268 A JP2001553268 A JP 2001553268A JP 2003530318 A JP2003530318 A JP 2003530318A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aryl
substituted
chr
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001553268A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003530318A5 (ja
JP4820518B2 (ja
Inventor
ロバートソン，アラン，ディー．
ジャクソン，シャウン
ケンチェ，ヴィジャヤ
ヤイプ，シンディー
パーバハラン，ヒシャニ
トンプソン，フィル
Original Assignee
キネイシア ピーティーワイ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by キネイシア ピーティーワイ リミテッド filed Critical キネイシア ピーティーワイ リミテッド
Publication of JP2003530318A publication Critical patent/JP2003530318A/ja
Publication of JP2003530318A5 publication Critical patent/JP2003530318A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4820518B2 publication Critical patent/JP4820518B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 モルホリノ置換ピリドピリミジン、キノロン及びベンゾピラノン誘導体は、ホスホイノシチド（PI）3-キナーゼ、すなわち血小板粘着プロセスを調節する酵素を阻害する。その結果、上記化合物は抗血栓活性及び他の医薬特性を示す。本発明の化合物は、式（Ｉ）、（II）及び（III）により表されるものである。PI 3-キナーゼは、3-リン酸化PIの第２メッセンジャーを生じ、これが血流条件下にて血小板粘着を刺激する。血小板粘着は血栓形成に必要な過程であるため、そのような条件下にてPI 3-キナーゼが上記化合物によって阻害されると、血栓形成が抑制又は阻害される。上記化合物は、PI 3-キナーゼ依存的症状、例えば心血管疾患（冠状動脈閉塞、発作、急性冠血管症候群、急性心筋梗塞、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び不安定狭心症など）；呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、及び気管支炎など）；炎症疾患；新生物（癌、例えば神経膠腫、前立腺癌、小細胞肺癌及び乳癌など）；並びに白血球細胞機能障害に関連する疾患（自己免疫疾患及び炎症疾患など）を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 １．発明の分野 本発明は、抗血栓性モルホリノ置換化合物、及びその使用方法に関する。より
具体的には、本発明は、酵素ホスホイノシチド(PI) 3-キナーゼを阻害するモル
ホリノ置換ピリドピリミジン、キノロン及びベンゾピラノン誘導体に関し、これ
らは、PI 3-キナーゼ依存的症状、例えば心血管疾患、呼吸器疾患、炎症性疾患
、癌などの新生物、及び白血球細胞機能障害に関連する疾患の治療に有用である
。
【０００２】 ２．関連分野の説明 細胞接着相互作用は、広範な生理学的プロセス、例えば炎症、免疫及び止血プ
ロセスに重要である。血小板は、止血プロセスにおいて必須の役割を果たす特殊
化接着細胞である。血小板は、血管損傷時に、特異的な内皮下接着タンパク質、
例えばフォンウィルブランド因子（vWF）に接着する。vWFが血小板表面上にある
その特異的受容体である糖タンパク質（GP）Ib/V/IXに結合することによって、
血小板の活性化及び細胞骨格の再編成が誘導される。これらの細胞骨格の変化は
、糸状仮足を伸長させ、膜状仮足のシートを形成させるが、これらは血小板拡散
プロセス及び一次止血血小板栓の形成プロセスに必須である。
【０００３】 アテローム性動脈硬化症患者のプラーク破裂部位において亢進された血小板接
着応答は、一般的には血管閉塞性血小板血栓の形成を導く。冠状動脈又は脳循環
におけるこのような血栓形成は、それぞれ心臓発作及び卒中を招くが、この組合
せは産業国における主要な死因となっている。血小板塞栓形成はまた、他のいく
つかの臨床状態、例えば不安定狭心症、突然死、一過性虚血発作、一過性黒内障
、並びに手足及び内臓の急性虚血などを導く。
【０００４】 しかしながら望ましくない血栓症はまた、心臓外科手術（例えば、血管形成術
）、腹胸外科手術、動脈外科手術、装置（例えばステント又はカテーテル）の配
置、及び動脈内膜切除術などの侵襲的医療処置に付随して生じうる。さらに、血
栓症は、種々の血栓塞栓性疾患及び凝固障害、例えば発作、肺動脈塞栓症（例え
ば、塞栓による心房細動）、及び汎発性血管内凝固症候群を伴うものである。不
必要な血栓はまた、輸血又は体液サンプリング、並びに体外循環（例えば心肺バ
イパス手術）及び透析を行う処置において生じるように、体液の操作により生じ
ることもある。
【０００５】 抗凝固剤及び抗血小板剤は、血栓症を改善するために頻繁に使用されている。
血液凝固は、多くの場合、好適な抗凝固剤、例えば１種以上のクマリン誘導体（
例えばワルファリン及びジクマロール）又は荷電ポリマー（例えばヘパリン、ヒ
ルジン又はヒルログ(hirulog)）を投与することにより、あるいは抗血小板剤（
例えば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン、ジピリダ
モール(dipyridimole)、又は数種のGPIIb/IIIa受容体アンタゴニストの１つ）を
使用することにより、最小限に抑えるか又は取り除くことができる。しかし、抗
凝固剤及び血小板阻害剤は、副作用、例えば出血、再閉塞、「白凝血」症候群、
過敏、先天性異常、血小板減少症及び肝機能障害を呈する可能性がある。さらに
、抗凝固剤及び血小板阻害剤を長期間にわたり投与することによって、命に関わ
る病気又は出血のリスクが特に高まる可能性がある。
【０００６】発明の概要 抗凝固剤又は抗血小板薬を使用して望ましくない血栓症を抑制又は予防する際
の上述した欠点を回避するために、本発明は、下記式を有する抗血栓性モルホリ
ノ置換ピリドピリミジン誘導体を提供することを目的とする。
【０００７】
【化７】 Rは、H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、アリール又は(CH2)n-アリールで
あり； R1は、H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、CH=CH-
アリール、C≡C-アリール、(CHR3)n-アリール、NR3-C1-C6アルキル、NR3-シクロ
アルキル、NR3-(CHR3)n-アリール、(CHR3)n-R3-アリール、(CHR3)n-NR3-アルキ
ル、(CHR3)n-NR3-シクロアルキル、(CHR3)n-O-アリール、(CHR3)n-O-アルキル、
(CHR3)n-O-シクロアルキル、O-(CHR3)n-アリール、S-(CHR3)n-アリール、又はCO
-アリールであって、ｎは０、１又は２であり、アルキル、シクロアルキル又は
アリールは、任意にF、Cl、Br、I、CN、CO2H、CO2R3、NO2、CF3、置換若しくは
未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のシクロアルキル、置換若しくは
未置換のアリール、OCF3、OR3、OSO2-アリール、置換若しくは未置換のアミン、
NHCOR3、NHSO2R3、CONHR3、又はSO2NHR3で置換されていてもよく； R3は、H、又は置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のア
リールである。
【０００８】 R1で表される基としては、-CH3、Br、並びに以下に示す基が好ましい：
【化８】
【０００９】 また本発明は、下記式を有する抗血栓性モルホリノ置換キノロン誘導体を提供
することを目的とする。
【００１０】
【化９】 R及びR2は、独立にH、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、アリール、又は(CH2 )n-アリールであり； R1は、H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、CH=CH-
アリール、C≡C-アリール、(CHR3)n-アリール、NR3-C1-C6アルキル、NR3-シクロ
アルキル、NR3-(CHR3)n-アリール、(CHR3)n-NR3-アリール、(CHR3)n-NR3-アルキ
ル、(CHR3)n-NR3-シクロアルキル、(CHR3)n-O-アリール、(CHR3)n-O-アルキル、
(CHR3)n-O-シクロアルキル、O-(CHR3)n-アリール、S-(CHR3)n-アリール、又はCO
-アリールであって、ｎは０、１又は２であり、アルキル、シクロアルキル又は
アリールは、任意にF、Cl、Br、I、CN、CO2H、CO2R3、NO2、CF3、置換若しくは
未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のシクロアルキル、置換若しくは
未置換のアリール、OCF3、OR3、OSO2-アリール、置換若しくは未置換のアミン、
NHCOR3、NHSO2R3、CONHR3、又はSO2NHR3で置換されていてもよく； R3は、H、又は置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のア
リールである。
【００１１】 R1で表される基としては、-CH3、Br、並びに以下に示す基が好ましい：
【化１０】
【００１２】 さらに本発明は、下記式を有する抗血栓性モルホリノ置換ベンゾピラノン誘導
体を提供することを目的とする。
【００１３】
【化１１】 Rは、H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、アリール、又は(CH2)n-アリール
であり； R1及びR2は、独立にH、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアル
キル、CH=CH-アリール、C≡C-アリール、(CHR3)-アリール、NR3-C1-C6アルキル
、NR3-シクロアルキル、NR3-(CHR3)n-アリール、(CHR3)n-NR3-アリール、(CHR3)n -NR3-アルキル、(CHR3)n-NR3-シクロアルキル、(CHR3)n-O-アリール、(CHR3)n-
O-アルキル、(CHR3)n-O-シクロアルキル、O-(CHR3)n-アリール、S-(CHR3)n-アリ
ール、又はCO-アリールであって、ｎは０、１又は２であり、アルキル、シクロ
アルキル又はアリールは、任意にF、Cl、Br、I、CN、CO2H、CO2R3、NO2、CF3、
置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のシクロアルキル、
置換若しくは未置換のアリール、OCF3、OR3、OSO2-アリール、置換若しくは未置
換のアミン、NHCOR3、NHSO2R3、CONHR3、又はSO2NHR3で置換されていてもよく； R3は、H、又は置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のア
リールである。
【００１４】 R1で表される基としては、-CH3、Br、並びに以下に示す基が好ましい：
【化１２】
【００１５】 好ましいモルホリノ置換ピリドピリミジン誘導体化合物を表Ｉに示す。
【表１】
【００１６】 好ましいモルホリノ置換キノロン誘導体化合物を表IIに示す。
【表２】
【００１７】 好ましいモルホリノ置換ベンゾピラノン誘導体化合物を表IIIに示す。
【表３】
【００１８】 また本発明は、患者においてPI 3-キナーゼを阻害する方法を提供することを
目的とし、該方法は、患者に対し、本発明の１つの化合物を該患者においてホス
ホイノシチド 3-キナーゼを阻害するのに有効な量で投与することを含むもので
ある。
【００１９】 またさらに本発明は、心血管疾患（例えば冠状動脈閉塞、発作、急性冠状血管
症候群、急性心筋梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び不安定狭心症）の
予防又は治療方法を提供することを目的とし、該方法は、その予防又は治療が必
要な患者に対し、有効量の本発明の１つの化合物を投与することにより行う。同
様に、本発明は、呼吸器疾患（例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患及び気管支炎）、
又は癌状態（例えば神経膠腫、前立腺癌、小細胞肺癌及び乳癌）の予防又は治療
方法を包含し、該方法は、その予防又は治療が必要な患者に対し、有効量の本発
明の１つの化合物を投与することにより行う。
【００２０】 また本発明の目的は、白血球細胞機能障害に関連する疾患（例えば自己免疫疾
患及び炎症性疾患）の予防又は治療方法に関し、該方法は、その予防又は治療が
必要な患者に対し、有効量の本発明の１つの化合物を投与することにより行う。
【００２１】 本発明の疾患状態の予防又は治療方法においては、有効量の本発明の１つの化
合物を投与剤形で投与することが有利である。好ましい実施形態において、該投
与剤形は、錠剤（例えば、経口、舌下及び口腔投与用に製剤化された錠剤）、カ
プセル剤（例えば、粉末、液体又は徐放性製剤を含むカプセル剤）、静脈内投与
用製剤、鼻腔内投与用製剤、筋内注射用製剤、シロップ剤、坐剤、エーロゾル、
口腔投与用製剤、経皮投与用製剤、あるいはペッサリーの剤形であることが好ま
しい。上記投与剤形は、好ましくは約５〜約500mgの化合物、より好ましくは約2
5〜約300mgの化合物を含むものである。
【００２２】詳細な説明 本発明の説明において、「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂
肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルキル基は炭素数１〜６のものであり、
任意にハロゲン（F、Cl、Br若しくはI）；CN；CO2R3；NO2；CF3；置換若しくは
未置換のC1-C6アルキル；置換若しくは未置換のC3-C6シクロアルキル；置換若し
くは未置換のアリール；OCF3、OR3、置換若しくは未置換のアミン；NHCOR3；NHS
O2R3；CONHR3；又はSO2NHR3からなる群より選択される１つ以上の基で置換され
ていてもよく、この場合R3は、H、置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若
しくは未置換のアリールである。
【００２３】 「シクロアルキル」という用語は、非複素環（すなわち、炭素環）又は複素環
を指す。この点に関して非複素環の例としては、置換若しくは未置換のシクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキサジオン
、シクロペンタンジオン、キノンなどが挙げられる。適切なヘテロシクロアルキ
ル基としては、置換若しくは未置換のピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、2-
ピペリドン、アザシクロヘキサン-2-オン及びモルフォリン基が挙げられる。シ
クロアルキル基は、任意に、１以上の位置においてハロゲン（例えばF、Cl、Br
又はI）；CN；CO2R3；NO2；CF3、置換若しくは未置換のC1-C6アルキル；置換若
しくは未置換のC3-C6シクロアルキル；置換若しくは未置換のアリール；OCF3、O
R3、置換若しくは未置換のアミン；NHCOR3；NHSO2R3；CONHR3；あるいはSO2NHR3 で置換されていてもよく、この場合、R3は、H、置換若しくは未置換のC1-C6アル
キル、置換若しくは未置換のアリールである。
【００２４】 「アリール」という用語は、芳香環又は複素芳香環を指す。アリール基の例と
しては、ピロリジン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,
3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、フラン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾ
ール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,3,4-オキサトリ
アゾール、1,2,3,5-オキサトリアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジ
アゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3,4-チアトリア
ゾール、1,2,3,5-チアトリアゾール、テトラゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリ
ダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インデン、ナフタレン、インドー
ル、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダ
ゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリジン、キノリ
ン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチ
リジン、プテリジン、フルオレン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、フ
ェナジン、及びアントラセンがある。アリール基は、任意に、１以上の位置にお
いてハロゲン（例えばF、Cl、Br又はI）；CN；CO2R3；NO2；CF3、置換若しくは
未置換のC1-C6アルキル；置換若しくは未置換のC3-C6シクロアルキル；置換若し
くは未置換のアリール；OCF3、OR3、置換若しくは未置換のアミン；NHCOR3；NHS
O2R3；CONHR3；あるいはSO2NHR3で置換されていてもよく、この場合、R3は、H、
置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のアリールである。
【００２５】 本発明のモルホリノ置換化合物は、血流条件下にて血小板接着プロセスを調節
する脂質シグナル伝達酵素であるPI 3-キナーゼを阻害するため、抗血栓活性並
びに以下に記載する他の薬理学的性質を示すことが見出されている。PI 3-キナ
ーゼは、3-リン酸化PIの第２メッセンジャー、例えばホスファチジルイノシトー
ル-3-リン酸（PI(3)P）、ホスファチジルイノシトール-3,4-二リン酸（PI(3,4)P2 ）、及びホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸（PI(3,4,5)P3）を生じ
る。これらの第２メッセンジャーは、広範な細胞事象、例えばグルコース輸送、
アポトーシス妨害、小胞の細胞内輸送、細胞増殖、及び細胞骨格再編成などを調
節すると考えられている。
【００２６】 本発明者の知る限りでは、PI 3キナーゼ阻害剤が、病態生理学的に関連する血
流条件下にて血小板接着に及ぼす影響に関する文献は報告されていない。それに
も関わらず、PI 3-キナーゼが、血小板接着を、特に生理学的血流条件下におい
て調節するのに重要な役割を果たしていることが発見されている。従って、本発
明の化合物を用いて血小板を処置することによって、PI 3-キナーゼのリン酸化
脂質生成物、すなわちPI(3)P、PI(3,4)P2、及びPI(3,4,5)P3の形成を阻害するこ
とができ、血流条件下において血小板のvWfマトリックスへの接着を著しく低減
させるのに有効である。この血小板接着の低減は、異常な血小板拡散及び血栓形
成に関連するものである。剪断応力依存的である血小板の接着及び活性化が動脈
血栓形成に重要であることから、PI 3-キナーゼは一般的に心血管疾患の治療的
介入のための重要な標的となる。
【００２７】 上記PI 3-キナーゼ阻害剤はまた、他の種々の疾患状態における治療用途とし
て用いられる可能性がある。例えば、PI 3-キナーゼは、血管枝における平滑筋
、すなわち血管平滑筋細胞（Thyberg, 1998, European Journal of Cell Biolog
y 76(1):33-42）、及び肺における平滑筋、すなわち気道平滑筋細胞（Krymskaya
ら、1999, American Journal of Physiology 277:65-78）の増殖の促進に重要な
役割を担っている。血管平滑筋細胞の過剰増殖は、アテローム斑の形成、及び新
生内膜（neointimal）過形成の発達とそれに続く浸潤性血管進行に重要な役割を
果たす（Scwartzら、1984, Progress in Cardiovascular Disease 26:355-372；
Clowesら、1978, Laboratory Investigations 39:141-150）。
【００２８】 さらに、気道平滑筋細胞の過剰増殖は、喘息及び慢性気管支炎の発病における
COPDの発症を導く。従ってPI 3-キナーゼ阻害剤は、血管再狭窄、アテローム性
動脈硬化症、及びCOPDを予防するために使用しうる。
【００２９】 PI 3-キナーゼはまた、腫瘍細胞の調節、及びアポトーシス成長をうける腫瘍
細胞の性向に重要な役割を果たしている（Sellersら、1999, The Journal of Cl
inical Investigation 104:1655-1661）。さらに、脂質ホスファターゼ PTENに
よるPI 3-キナーゼ脂質生成物であるPI(3,4,5)P3及びPI(3,4)P2の非制御的調節
は、数種のヒト悪性腫瘍の進行に重要な役割を果たしている（Leeversら、1999,
Current Opinion in Cell Biology 11:219-225）。従って、PI 3-キナーゼ阻害
剤は、ヒトの新生物を治療するために使用しうる。
【００３０】 またPI 3-キナーゼは、白血球機能（Fullerら、1999, The Journal of Immuno
logy 162(11):6337-6340；Ederら、1998, The Journal of Biological Chemistr
y 273(43):28025-31）及びリンパ球機能（Vicente-Manzanaresら、1999, The Jo
urnal of Immunology 163 (7) : 4001-4012）にも重要な役割を果たしている。
例えば、炎症を起こした内皮への白血球接着は、PI 3-キナーゼ依存的シグナル
伝達過程による内因性白血球インテグリンの活性化が関与している。さらに、好
中球における酸化的バースト（Nishiokaら、1998, FEBS Letters 441(1):63-66
）及び細胞骨格再編成（Kirschら、1999, Proceedings National Academy of Sc
iences 96(11):6211-6216）は、PI 3-キナーゼシグナル伝達が関与していると考
えられている。従って、PI 3-キナーゼ阻害剤は、炎症部位において白血球の接
着及び活性化を低減させるのに有用でありうるため、急性及び／又は慢性炎症性
疾患の治療に用いることができる。PI 3-キナーゼはまた、リンパ球の増殖及び
活性化に重要な役割を果たす（Frumanら、1999, Science 283(5400):393-397）
。自己免疫疾患においてリンパ球が重要な役割を果たすため、PI 3-キナーゼ阻
害剤は、そのような疾患の治療に用いうる。
【００３１】 本発明をさらに以下の実施例を参照しながら説明するが、これらの実施例は例
示のみを目的として記載するものである。これらの実施例に記載されることによ
って本発明の範囲を限定するものではない。
【００３２】実施例１：モルホリノ置換ピリドピリミジン誘導体の調製 本発明のモルホリノ置換ピリドピリミジン化合物は、出発物質の2-アミノピリ
ジンだけが異なる以外は、本実施例で説明されている通常の合成スキームを用い
て調製できる。具体的に述べると、適切に置換された2-アミノピリジンをマロン
酸ジエチルで処理して、ヒドロキシ置換ピリドピリミジンを得る。続いて、この
ヒドロキシ置換ピリドピリミジンをオキシ塩化リンと反応させて、クロロ置換ピ
リドピリミジンを得る。最後に、このクロロ置換ピリドピリミジンをモルホリン
と反応させて、モルホリノ置換ピリドピリミジンを得る。
【００３３】 本発明のモルホリノ置換ピリドピリミジン誘導体は、以下の一般的合成スキー
ムに従って調製した。
【００３４】
【化１３】
【００３５】 出発物質の置換2-アミノピリジン（化合物１）は、TGX-25（化合物２）の場合
は2-アミノ-3-メチルピリジンとし、TGX-37（化合物３）の場合は2-アミノ-3-フ
ェニルピリジンとし、TGX-41（化合物４）の場合は2-アミノ-3-フェニル-5-メチ
ルピリジンとし、TGX-40（化合物５）の場合は2-アミノ-3-ベンジルピリジンと
した。
【００３６】 2-アミノ-3-フェニルピリジンは次のようにして調製した：3-フェニルピリジ
ン（300mg、２mmol）をパラ-キシレン（６ml）に溶解し、次にソーダアミド（84
mg、2.1mmol）を加えた。反応混合物を８時間にわたって還流温度まで加熱した
。反応混合物を冷却し、氷／水（25ml）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有
機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この硫酸
ナトリウムを濾過により除去し、濾液を蒸発乾固し、ジエチルエーテルと石油エ
ーテルとの混合物で再結晶化して、2-アミノ-5-フェニルピリジン（95mg）を得
た。この結晶化物からの母液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカ
）による精製に供して、溶剤である酢酸エチル：石油エーテル（30：70）で溶出
させた。所望の生成物である2-アミノ-3-フェニルピリジンは、微細な黄色粉末
として得た（15mg）。
【００３７】 2-アミノ-3-フェニル-5-メチルピリジンは次のようにして調製した：2-アミノ
-5-ピコリン（10.8ｇ、0.1Ｍ）を氷酢酸（200ml）に溶解し、N-ブロモスクシン
アミド（20ｇ、0.11Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌した。反応混
合物を氷／水に注ぎ、濾過により固形分を除去した。濾液を固体の水酸化ナトリ
ウムで塩基性にし、得られた沈殿物を濾過により単離した（12.8ｇ）。この生成
物2-アミノ-3-ブロモ-5-メチルピリジン（3.7ｇ、20mmol）を窒素雰囲気下で無
水DMSO（100ml）に溶解した。フェニルボロン酸（2.66ｇ、22mmol）を加え、次
に炭酸カリウム（9.66ｇ、70mmol）及びビス(トリフェニルホスフィン)-塩化パ
ラジウム（II）（426mg、0.6mmol）を加えた。反応混合物を攪拌しながら15時間
にわたって80℃まで加熱した。反応物を冷却し、氷／水に注ぎ、粗生成物を濾過
により回収した。得られた物質を１Ｍ塩酸水溶液（200ml）で処理し、10分間攪
拌し、濾過して、不溶性の残留物を除去した。濾液を固体の水酸化ナトリウムで
塩基性にし、得られた黄色の沈殿物を濾過し、乾燥して、生成物2-アミノ-3-フ
ェニル-5-メチルピリジンを淡黄色の固体として得た（2.25ｇ）。
【００３８】 2-アミノ-3-ベンジルピリジンは、3-ベンジルピリジンから、Kellyら, 1990,
The Journal of the American Chemical Society 112:8024 (1990)に記載されて
いるようにして調製した。
【００３９】 TGX-40は次のようにして調製した：2-アミノ-3-ベンジルピリジン（5.4ｇ）を
マロン酸ジエチル（12ｇ）で190〜200℃にて40分間処理した。過剰なマロン酸ジ
エチルは、同じ温度にて、窒素ガス気流を用いて蒸発させた。得られた固体をジ
エチルエーテルと共に３度摩砕し、減圧乾燥した（2.4ｇ、28％）。次に、この
ヒドロキシピリミジン誘導体（528mg）を過剰なPOCl3（６ml）で処理し、45分間
還流した。反応混合物を室温にし、氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、乾燥
した（341mg、59％）。この粗クロロ誘導体（191mg）を、モルホリン（１ml）を
含有するエタノール（10ml）に溶解し、４時間還流した。反応混合物を室温にし
、減圧濃縮した。残留物を重炭酸塩水溶液で処理し、次いで得られた沈殿物を濾
過し、乾燥した（151mg、78％）。
【００４０】 TGX-101は次のようにして調製した：
【化１４】 ブロモ誘導体（化合物１）（342mg、１mmol）、4-アミノフェノール（化合物
２）（110mg、１mmol）、カリウムt-ブトキシド（225mg、２mmol）及びPdCl2（d
ppf）（35mg、0.05mmol）をTHFに加えた混合物を、窒素雰囲気下で還流温度にて
20時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を水で希
釈して、暗緑色の沈殿物を得、これを濾過し、乾燥した。この固体を、ジエチル
エーテル（２度）とジクロロメタン（２度）と共に順次摩砕することにより更に
精製して、所望の生成物（化合物３）（140mg）を得た。
【００４１】 上記の手順により、ブロモ誘導体（化合物１）及び4-クロロアニリンからTGX-
107を調製し、化合物１を4-クロロベンジルアミンとカップリングさせることに
よりTGX-108を調製し、化合物１をパラ-クレゾールとカップリングさせることに
よりTGX-109を調製し、化合物１を4-ピリジルアミンとカップリングさせること
によりTGX-112を調製し、化合物１を4-アミノピリジンとカップリングさせるこ
とによりTGX-120を調製した。同様にして、化合物１を適切に置換したアミンと
カップリングさせることによりTGX-123、TGX-124、TGX-126及びTGX-130を調製し
た。
【００４２】実施例２：8-置換2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンの調製 8-置換2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンは、以下に示す一
般的手順に従って調製した。簡単に述べると、8-ベンジルオキシ-2-モルホリニ
ル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（TGX-131）を、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物で処理することによって脱ベンジル化し、得られた8-ヒドロキシ
-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを、Evansら, 1998, Tetr
ahedron Lett. 39:2937-2940を応用した（実施例2A）アリールボロン酸を用いる
銅促進型アリール化により、又はハロゲン化アリールメチルを用いた塩基触媒型
アルキル化により（実施例2B）誘導化した。
【００４３】
【化１５】
【００４４】実施例2A：2-モルホリニル-8-フェノキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
（TGX-141） 8-ヒドロキシ-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 窒素下にある8-ベンジルオキシ-2-モルホニリル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン
-4-オン（0.97ｇ、2.9mmol）のジクロロメタン（50ml）溶液を、滴下によりトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（１ml、6.0ml）で処理し、混合物を室温で一
夜攪拌した。メタノール（20ml）を加え、この溶液をさらに１時間攪拌し、次に
その溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄し、乾
燥し、次いで０〜５％メタノール（酢酸エチル溶液）の勾配を用いてシリカカラ
ムにより溶出させた。生成物は褐色粉末として得た（0.35ｇ）。
【００４５】2-モルホリニル-8-フェノキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（TGX-141） 8-ヒドロキシ-2-モルホニリル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（0.2ｇ、
0.81mmol）、フェニルボロン酸（0.29ｇ、2.4mmol）及び酢酸銅（0.20ｇ、1.6mm
ol）をジクロロメタンに懸濁し、トリエチルアミン（0.23ml、1.6mmol）で処理
し、混合物を室温で４日間攪拌した。生成物をシリカに吸着させ、酢酸エチル溶
液でシリカカラムから溶出させて、淡黄褐色の固体を得た（0.026ｇ）。
【００４６】 適切なアリールボロン酸を用いる以外は同様にして、以下のものも調製した： 8-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)オキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
（TGX-168）及び8-(2-メチルフェニル)オキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-
オン（TGX-182）。
【００４７】実施例2B：8-(2-クロロフェニル)メトキシ-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピ リミジン-4-オン（TGX-177） 8-ヒドロキシ-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（59mg、0
.24mmol）をアセトニトリル（10ml）に溶解し、次いで無水炭酸カリウム（197mg
、1.4mmol）で処理し、続いて臭化2-クロロベンジル（46mg、0.29mmol）で処理
し、混合物を80℃にて一夜攪拌した。冷却したら、混合物をシリカに直接吸着さ
せ、次いで酢酸エチルを用いてシリカカラムから溶出させた。精製した生成物を
黄褐色の固体として得た（34mg）。
【００４８】 適切なハロゲン化アリールメチルを用いた以外は同様にして、次のものを調製
した：8-(2-ピリジニルメチル)オキシ-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミ
ジン-4-オン（TGX-148）；8-(3-ピリジニルメチル)オキシ-2-モルホリニル-4H-
ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（TGX-140）；8-(4-ピリジニルメチル)オキシ-
2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（TGX-185）；8-(3-クロロ
フェニル)メトキシ-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（TGX-
176）；8-(4-ブロモフェニル)メトキシ-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリ
ミジン-4-オン（TGX-175）；8-(4-t-ブチルフェニル)メトキシ-2-モルホリニル-
4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（TGX-169）；及び8-(3-メトキシフェニル)
メトキシ-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（TGX-163）。
【００４９】実施例2C：6-メチル-8-フェニルアミノメチル-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a ]ピリミジン-4-オン（TGX-183） TGX-183は、次のスキームに従って合成した。この一連の合成反応に含まれる
重要な反応は、パラジウム触媒ビニル化及びアルケン官能基のアルデヒド基への
一段階切断である。
【００５０】
【化１６】 試薬：ａ）4-ビニルピリジン、Cs2CO3、PdCl2（dppf）、DMF、80℃、16時間、
ｂ）CTAP、CH2Cl2、２時間、室温、ｃ）ｉ．NaBH4、メタノール、0.5時間、室温
、ii．塩化メタンスルホニル、Et3N、CH2Cl2、０℃、次いでアニリン、還流、４
時間。
【００５１】 アルデヒド３の調製は以下のとおりである： ブロモ化合物１（324mg、１mmol）、4-ビニルピリジン（0.5mL）、CsCO3（0.9
8ｇ、３mmol）、PdCl2（dppf）（35mg）をDMF（10mL）に加えた混合物を、窒素
雰囲気下で80℃にて16時間加熱した。反応混合物を室温にし、氷上に注いだ。得
られた沈殿物を濾過し、減圧乾燥し、更なる精製を行わずに次の酸化反応に供し
た。
【００５２】 上記の反応から得られた粗生成物２をジクロロメタン（30mL）に溶解し、そこ
へ過マンガン酸セチルトリメチルアンモニウム（Bhushan, V.ら, Synthesis, 43
1, 1984）（0.5ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて５時間攪拌した。反応混合
物を元の容量の半量まで減圧濃縮し、シリカゲルに吸着させた。所望の生成物３
は、ショートパス・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によ
り黄色の固体として単離した（158mg、58％）。
【００５３】 TGX-183（４）の調製は以下のとおりである： 上記の黄色無水物３（158mg）をメタノール（５ml）に懸濁し、室温で水素化
ホウ素ナトリウム（20mg）と反応させた。反応物の色が白色になるまで攪拌を継
続した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈した。得られた白色沈殿物を濾過し
、乾燥して、所望の生成物（150mg）を得て、これを更なる精製を行わずに次の
合成ステップに供した。
【００５４】 先の反応から得られた粗生成物（150mg）をジクロロメタン（10mL）に懸濁し
、これに氷冷温度にてトリエチルアミン（0.14mL、１mmol）続いて塩化メタンス
ルホニル（0.078mL、１mmol）を加えた。15分後、アニリン（0.18ml、２mmol）
を加え、４時間還流した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（50ml）で希釈
した。ジクロロメタン層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶剤を減圧下で蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、酢酸エチル）により精製して、純粋なアニリン誘導体４（TGX-183）（120mg）
を得た。
【００５５】 TGX-183：
【００５６】 6-メチル-8-(2メチル-4-フルオロフェニル)アミノメチル-2-モルホリニル-4H-
ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（TGX-186）（５）は、上記の一連の合成反応
の最終ステップの際にアニリンの代わりに4-フルオロ-2-メチルアニリンを用い
た以外はTGX-183（４）について記載した手順に従って調製した。
【００５７】実施例３：モルホリノ置換キノロン誘導体の調製 本発明のモルホリノ置換キノロン化合物は以下の一般的合成スキームに従って
調製した。
【００５８】
【化１７】
【００５９】 TGX-57（化合物14）、TGX-84（化合物15）、TGX-115（化合物16）及びTGX-155
（化合物17）は、Huangら, 1989, Synthesis 317の手順を応用し、適当に置換し
たアニリン及びメルドラム（Meldrum）酸誘導体（化合物１）（Huangら, 1986,
Synthesis 967）を出発物質として用いることにより調製した。2-クロロニトロ
ベンゼンをo-クレゾール又は4-フルオロ-o-クレゾールと反応させて対応するニ
トロ化合物を得、続いてそれをPd触媒水素化することにより、アリニン（化合物
４）及び（化合物５）を順次合成した。
【００６０】 メルドラム酸誘導体（化合物１）を2-ベンジルアニリン（化合物２）（又は2-
フェノキシアニリン、化合物３〜５）と置換することにより中間化合物６（又は
化合物７〜９）を得、それをモルホリンと反応させた後で、化合物10（又は化合
物11〜13）を得た。最後に、化合物10（又は化合物11〜13）をジフェニルエーテ
ル中で15分間還流することにより、所望のキノロン骨格を組み立てた。
【００６１】 アニリン（化合物４及び５）は次のようにして調製した：2-クロロニトロベン
ゼン（5.68ｇ、36mmol）、o-クレゾール（又は4-フルオロ-o-クレゾール）（40m
mol）及び炭酸カリウム（14.9ｇ、108mmol）をDMSO（120mL）に加えた混合物を8
0℃にて18時間攪拌した。水（60mL）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し
た（３×200mL）。続いて、合わせた有機抽出物を、１Ｍ水酸化ナトリウム（３
×100mL）及び塩化ナトリウム水溶液（100mL）で順次洗浄し、乾燥し（硫酸ナト
リウム）、減圧下で蒸発させて、対応するニトロ化合物を得た（95〜100％）。
ニトロ化合物をエタノール中で周囲温度にて７時間にわたりPd／Ｃ触媒水素化す
ることにより、所望のアニリンを得た。触媒を濾過し、得られた濾液を減圧下で
蒸発させて、アニリン（化合物４）（又は化合物５）を褐色油状物として得た（
90〜95％）。この粗アニリン（化合物４〜５）を、更なる精製を行わずに、次の
メルドラム酸誘導体（化合物１）との反応に用いた。
【００６２】 5-[アニリノ(メチルチオ)メチレン]-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキ
サン（化合物６〜９）は次のようにして調製した：5-[ビス(メチルチオ)メチレ
ン]-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン（化合物１）（2.48ｇ、10mmol
）、2-置換アニリン（化合物２）（又は化合物３〜５）（10mmol）をエタノール
（25mL）に加えた混合物を140℃で4.5時間加熱した。溶剤を減圧下で蒸発させる
ことにより、粗製黄色油状物を得、これを石油エーテル／酢酸エチル（９：１、
次いで３：１）を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した後で、化合物６（又は化合物７〜９）を得た（68〜77％）。
【００６３】 5-[2-ベンジルアニリノ(メチルチオ)メチレン]-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1
,3-ジオキサン（化合物６）の1H NMR（300MHz; CDCl3）：δ1.73(6H, s, CH3),
1.89(3H, s, CH3), 4.04(2H, s, CH2), 7.08-7.41(9H, m, CHAr)。5-[メチルチ
オ-(2-フェノキシアニリン)メチレン]-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキ
サン（化合物７）の1H NMR（300MHz; CDCl3）：δ1.62(6H, s, CH3), 2.20(3H,
s, CH3), 6.90-7.72(9H, m, CHAr)。5-[2-(2’-メチルフェノキシ)アニリノ(メ
チルチオ)-メチレン]-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン（化合物８）
の1H NMR（300MHz; CDCl3）：δ1.70(6H, s, CH3), 2.25(3H, s, CH3), 2.31(3H
, s, CH3), 6.80-7.44(8H, m, CHAr)。5-[2-(4’-フルオロ-2’-メチルフェノキ
シ)アニリノ(メチルチオ)メチレン]-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサ
ン（化合物９）の1H NMR（300MHz; CDCl3）：δ1.72(6H, s, CH3), 2.22(3H, s,
CH3), 2.33(3H, s, CH3), 6.72-7.44(7H, m, CHAr), 7.8(1H, s, NH)。
【００６４】 5-[アニリノ(モルホリノ)メチレン]-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキ
サン（化合物10〜13）は次のようにして調製した：5-[アニリノ(メチルチオ)メ
チレン]-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン（化合物６）（又は化合物
７〜９）（18mmol）とモルホリン（3.15mL、36mmol）とをテトラヒドロフラン（
100mL）に加えた混合物を還流温度にて一夜加熱した。溶剤を蒸発させ、粗製黄
色固体をエーテルで洗浄して、化合物10（又は化合物11〜13）を白色固体として
得た（90〜95％）。5-[2-ベンジルアニリノ(モルホリノ)メチレン]-2,2-ジメチ
ル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン（化合物10）の1H NMR（300MHz; CDCl3）： 5-[モルホリノ-(2-フェノキシアニリノ)メチレン]-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-
1,3-ジオキサン（化合物11）の1H NMR（300MHz; CDCl3）： 5-[2-(2’-メチルフェノキシ)アニリノ(モルホリノ)メチレン]-2,2-ジメチル-4,
6-ジオキソ-1,3-ジオキサン（化合物12）の1H NMR（300MHz; CDCl3）： 5-[2-(4’-フルオロ-2’-メチルフェノキシ)アニリノ(モルホリノ)メチレン]-2,
2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン（化合物13）の1H NMR（400MHz; CDCl3 ）：
【００６５】 2-モルホリノ-4-キノロン（化合物14〜17；TGX-57、TGX-84、TGX-115及びTGX-
155）は次のようにして調製した：5-[アニリノ(モルホリノ)メチレン]-2,2-ジメ
チル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン（化合物10）（又は化合物11〜13）をジフェ
ニルエーテル（３〜４mL）中で240℃にて15分間加熱した。反応混合物を室温ま
で冷却し、石油エーテル（融点60〜90℃、30mL）を加えて、粗製化合物を得、こ
れを石油エーテル／酢酸エチル（１：１）次いで酢酸エチル／メタノール（９：
１）を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後で、
化合物14（又は化合物14〜17）を得た（40〜50％）。8-ベンジル-2-モルホリノ-
4-キノロン（化合物14；TGX-57）の1H NMR（400MHz; CDCl3）： 2-モルホリノ-8-フェノキシ-4-キノロン（化合物15；TGX-84）の1H NMR（400MHz
; CDCl3）： 8-(2’-メチルフェノキシ)-2-モルホリノ-4-キノロン（化合物16；TGX-115）の1 H NMR（300MHz; CDCl3）： 8-(4’-フルオロ-2’-メチルフェノキシ)-2-モルホリノ-4-キノロン（化合物17
；TGX-155）の1H NMR（300MHz; CDCl3）：
【００６６】 適当に2-置換したアリニンを用い、メルドラム酸誘導体（化合物３）とカップ
リングさせることにより、TGX-99、TGX-106、TGX-111、TGX-113及びTGX-121を上
記で概記したようにして調製した。
【００６７】実施例４：モルホリノ置換ベンゾピラノン誘導体の調製 8-(置換)-2-(4-ホルホリニル)-4H-1-ベンゾピラン-4オンは、Morrisら, 1994, Synth. Commun, 24:849-858から応用した以下の一般的手順に従って調製した。
簡単に述べると、アセチルモルホリンのリチウムエノレートを置換サチリル酸エ
ステル（１）と反応させて、中間体であるサリチルアセトアミド（２）を得る。
（２）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で脱水環化することにより、置換
型モルホリノ置換ベンゾピラノン（３）を得る。
【００６８】
【化１８】
【００６９】 生成物（３）の８位における特定の置換基は、前駆体（１）に導入されるか（
方法Ａ）、あるいは2-(4-モルホリニル)-8-トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ-4H-1-ベンゾピライン-4-オン（３、R＝CF3SO3）の作用によるもの（方法Ｂ及
びＣ）であった。
【００７０】方法Ａ 実施例A-1：2-モルホリニル-8-(フェニルメチル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
（TGX-90） 3-(フェニルメチル)サリチルアルデヒド 水酸化ナトリウム（8.0ｇ）を水（8.0ml）に加えた攪拌済みの温かい混合物を
、温めた2-ヒドロキシジフェニルメタン（１）（4.9ｇ、27mmol）のエタノール
（４ml）溶液に加え、混合物を65℃まで加熱した。クロロホルム（4.1ml）を水
濃縮器に添加し、得られた混合物の還流を開始した。還流１時間後、混合物を氷
上で冷却し、１Ｎ HClでpH２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×30ml）
。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、溶剤を除去して、暗褐色のゴム状物を得
た。この生成物をシリカカラムで、０〜10％酢酸エチル（石油精油溶液）を用い
て溶出させて、黄色の油状物を得た（1.33ｇ、24％）。
【００７１】 3-(フェニルメチル)サリチル酸メチル Sharmaら, 2000, Synth. Commun., 30:397-405の一般的方法に従って、3-(フ
ェニルメチル)サリチルアルデヒド（1.27mg、６mmol）をエタノール（16ml）に
加えた攪拌溶液を、硝酸銀（2.0ｇ、12mmol）を水（16ml）に加えた溶液で滴下
により処理した。次に、水酸化カリウム（2.69ｇ、48mmol）の溶液を40分間かけ
て滴下した。この溶液を室温で６時間攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾
過し、そのフィルターパッドを水で洗浄した（２×10ml）。濾液をジエチルエー
テルで洗浄し（２×15ml）、次に１Ｎ HClで酸性化した。このミルク様の懸濁液
をジエチルエーテルで抽出し（２×30ml）、合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）
、溶剤を除去して、3-(フェニルメチル)サリチル酸を黄褐色固体として得た（0.
47ｇ、34％）。
【００７２】 この酸（0.47ｇ、2.1mmol）を無水メタノール（40ml）に加えた溶液に、濃硫酸
（0.47ｇ）を加え、この溶液を96時間にわたり加熱還流した。冷却したら、メタ
ノールを除去し、残留物を水（50ml）に取り、ジクロロメタンで抽出した（３×
30ml）。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、溶剤を除去した。残留物を、５％
酢酸エチル（石油精油溶液）を用いてシリカカラムで溶出させて、無色の油状物
を得た（0.23ｇ、46％）。
【００７３】
【００７４】 (4-モルホリニル)-3-[2’-ヒドロキシ-3’-(フェニルメチル)フェニル]-3-オキ
ソプロパンアミド ジイソプロピルアミン（0.62ml、4.4mmol）をテトラヒドロフラン（10ml）に
加えた冷却溶液を、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6Ｍ、2.73ml、4.4mmol
）で処理し、その溶液を０℃で10分間攪拌した。4-アセチルモルホリン（0.25ml
、2.2mmol）を加え、攪拌を０℃で更に30分間継続した。3-(フェニルメチル)サ
リチル酸メチル（0.33ｇ、1.4mmol）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、混合
物を室温にし、攪拌を一夜継続した。この溶液を１Ｎ HClで中和し、混合物をジ
クロロメタンで抽出した（３×30ml）。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、溶
剤を除去した。残留物を、０〜10％メタノール（ジクロロメタン溶液）を用いて
シリカカラムで溶出させて、淡黄色の油状物を得たが（0.55ｇ）、これは残りの
4-アセチルモルホリンを含有していた。この生成物は、更に精製せず、以下のよ
うに反応させた。
【００７５】 2-モルホリニル-8-(フェニルメチル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（TGX-90） 窒素下で部分精製(4-モルホリニル)-3-[2’-ヒドロキシ-3’-(フェニルメチル
)フェニル]-3-オキソプロパンアミド（0.55ｇ）をジクロロメタンに加えた攪拌
溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、この溶液を室温で一夜
攪拌した。溶剤を除去し、残留物をメタノール（10ml）中に取り、攪拌を更に４
時間継続した。メタノールを除去し、残留物を、半飽和重炭酸ナトリウム溶液（
30ml）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（３×20ml）。合わせた抽出物を洗
浄し（飽和NaCl）、乾燥し（Na2SO4）、溶剤を除去して、橙色の固体を得、これ
を酢酸エチルで再結晶化して、淡桃色の微細な針状物を得た（0.12ｇ、３から27
％）。
【００７６】
【００７７】 実施例A-2：2-(4-モルホリニル)-8-フェノキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（T GX-134） 2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチル 2,3-ジヒドロキシ安息香酸（3.8ｇ、24.6mmol）をメタノール（300ml）に加え
た混合物を、濃硫酸（4.2g）で滴下により処理し、得られた溶液を還流温度にて
一夜加熱した。冷却したら、溶剤を蒸発させ、残留物を氷水に注いだ。この混合
物をジクロロメタンで抽出し（３×50ml）、合わせた有機画分を乾燥し（Na2SO4 ）、濃縮して、淡黄褐色の固体を得た（4.05ｇ）。
【００７８】 3-フェノキシ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル 2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチル（1.50ｇ、8.9mmol）、フェニルボロン酸（1
.08ｇ、8.9mmol）及び酢酸銅（1.62ｇ、8.9mmol）をジクロロメタン（100ml）に
懸濁した混合物に、トリエチルアミン（6.15ml、44.5mmol）を加え、混合物を室
温で96時間攪拌した。溶剤を除去し、生成物を０〜10％メタノール（ジクロロメ
タン溶液）の勾配を用いたシリカカラムでのクロマトグラフィーにかけた。生成
物は、淡黄色の油状物として得た（0.25ｇ）。
【００７９】 2-(4-モルホリニル)-8-フェノキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（TGX-134） N-アセチルモルホリンのリチウムエノレート（0.21ｇ、1.6mmol）を3-フェノ
キシ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（0.25ｇ、1.0mmol）と縮合し、次いで上記の
ようにしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.60ml、3.6mmol）で脱水環
化して、TGX-134をオフホワイト色の固体として得た（0.090ｇ）。
【００８０】 実施例A-3：2-(4-モルホリニル)-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4H- 1-ベンゾピラン-4オン 2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチル 2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチル（2.1ｇ、12.5mmol）をジクロロメタン（50m
L）に溶解したものに、ピリジン（2.0ml、25mmol）及びジメチルアミノピリジン
（150mg、1.25mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物をシリンジで滴下した。氷浴を外し、室温で60時間攪拌した。有
機層を１Ｍ HCl（20ml）で２度洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮乾固し
た。この固体を酢酸エチルで再結晶化して、無色の結晶を得た（2.5ｇ）。
【００８１】 2-(4-モルホリニル)-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン N-アセチルモルホリンのリチウムエノレート（2.2ml）を2-ヒドロキシ-3-トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチル（3.56ｇ、11.9mmol）と縮合
して、サリチルアセトアミド（3.6ｇ）を得た。この生成物を上記のようにして
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（5.5ml）で脱水環化して、生成物を無色
の固体として得た（1.21ｇ）。
【００８２】
【００８３】方法Ｂ 実施例1-B：2-(4-モルホリニル)-8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)オキシ-4H -1-ベンゾピラン-4-オン（TGX-184）
【化１９】 2-(4-モルホリニル)-8-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン トリフルオロメタンスルホン酸エステル（0.53ｇ、1.4mmol）をTHF（25ml）に
加えた溶液に、ナトリウムt-ブトキシド（0.203ｇ、2.1mmol）を加え、混合物を
室温で一夜攪拌した。溶剤を除去し、残留物をシリカのカラムで直接クロマトグ
ラフにかけ、０〜10％メタノール（ジクロロメタン溶液）で溶出させて、白色の
固体を得た（0.19ｇ）。
【００８４】 2-(4-モルホリニル)-8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)オキシ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン（TGX-184） 2-(4-モルホリニル)-8-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（77mg、0.31mm
ol）、4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸（48mg、0.31mmol）及び酢酸銅（5
7mg、0.31mmol）をジクロロメタン（3.1ml）に懸濁した混合物に、トリエチルア
ミン（216μL、1.56mmol）を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。溶剤を除去
し、生成物をシリカカラムで０〜10％メタノール（ジクロロメタン溶液）を用い
てクロマトグラフにかけて、オフホワイト色の固体を得た（37mg）。
【００８５】 同様にして、以下のものも合成した：8-フェノキシ-2-モルホリニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン（TGX-134）；8-(2-メチルフェニル)オキシ-2-モルホリニル-
4H-1-ベンゾピラン-4-オン（TGX-182）；及び8-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)
オキシ-2-モルホリニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（TGX-173）。
【００８６】方法Ｃ 実施例C-1：2-モルホリニル-8-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン（TGX-165）
【化２０】 トリフレート（0.20ｇ、0.52mmol）、炭酸カリウム（0.182ｇ、1.38mmol）を
アセトニトリル（10ml）に加え窒素下で通気させた溶液に、4-フルオロフェニル
ボロン酸（0.089ｇ、0.63mmol）続いて酢酸パラジウム（0.012ｇ、0.05mmol）を
加え、この溶液を窒素下で24時間加熱した。冷却したら、混合物を濾過し、濾過
ケーキをアセトニトリル（10ml）で洗浄した。濾液及び洗液を合わせ、溶剤を除
去して、黄色の固体を得、これを酢酸エチルを用いてシリカカラムで溶出させて
、無色の固体を得た（0.057ｇ）。
【００８７】 適当なアリールボロン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸エステルを用いた
以外は同様にして、以下のものを調製した：2-モルホリニル-8-(2-メチルフェニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（TGX-145）；2-モルホリニル-8-(2-トリフルオ
ロメチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（TGX-135）；2-モルホリニル-8-
(2-クロロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（TGX-146）；及び2-モルホリニ
ル-8-(4-フェノキシフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（TGX-166）。
【００８８】実施例５：in vitroでのPI 3-キナーゼアッセイ TGX-25、TGX-33、TGX-37、TGX-40、TGX-41、TGX-57、TGX-84、TGX-90、TGX-93
、TGX-98、TGX-99、TGX-101、TGX-106、TGX-107、TGX-108、TGX-109、TGX-111、
TGX-112、TGX-113、TGX-115、TGX-120、TGX-121、TGX-123、TGX-124、TGX-126、
TGX-127、TGX-130又はTGX-131がIP 3-キナーゼ活性に及ぼす影響を、in vitro P
I 3-キナーゼアッセイを用いて調べた。このアッセイは、酵素としてヒト血小板
から免疫沈降させたPI 3-キナーゼを、基質としてPIを用いて行った。
【００８９】 PI 3-キナーゼ活性は、先に記載されているようにして（Susaら, 1992, The Jou
rnal of Biological Chemistry 267(32):22951-22956）、［32P］のPIへの酵素
作用による取込み（PI([32P]-3)Pを形成する）を測定することにより定量化した
。
【００９０】 洗浄したヒト血小板をTriton X-100溶解バッファー（10mM Tris、pH 7.4、１
％ Triton X-100、２mM EDTA、１mM PMSF）中で30分間溶解させた。細胞溶解物
を15,000ｇで10分間遠心分離することにより、Triton X-100不溶性画分を取り除
いた。500μgの細胞溶解物をPI 3-キナーゼのp85/110型に対するウサギ抗ラット
抗体１μg及び50％プロテインＡ−セファロースビーズ30μlと４℃で２時間混合
することにより、PI 3-キナーゼを免疫沈降させた。そのビーズを15,000ｇで５
秒間ペレット化し、氷冷Triton X-100溶解バッファーで３度洗浄し、続いてPI 3
-キナーゼアッセイバッファー（20mM HEPES、pH 7.4、１mM EGTA、５mM MgCl2）
で４度洗浄することによりプロテインＡ−セファロース結合PI 3-キナーゼを単
離した。
【００９１】 CHCl3中に保存されているPIをＮ２下で乾燥し、脂質バッファー（50mM HEPES
、pH 7.2、１mM EDTA）中に最終濃度330μg/mlで再懸濁して、氷上で６分間超音
波処理した。この免疫沈降させたPI 3-キナーゼを40μlのPI、10μlのATP（１mM
）及び32P-r-ATP（0.5μCi、１μCi/nmol）、10μlの10×キナーゼバッファーと
、最終アッセイ容量を100μlとなるようにH2Oで調整して20分間混合することに
より、PI([32P]-3)Pが生じた。TGX-25、TGX-33、TGX-37、TGX-40、TGX-41、TGX-
57、TGX-84、TGX-90、TGX-93、TGX-98、TGX-99、TGX-101、TGX-106、TGX-107、T
GX-108、TGX-109、TGX-111、TGX-112、TGX-113、TGX-115、TGX-120、TGX-121、T
GX-123、TGX-124、TGX-126、TGX-127、TGX-130又はTGX-131をPI 3-キナーゼと５
分間プレインキュベートした後で、ATPを添加した。100μlの１Ｎ HClを用いて
アッセイを停止させ、PI([32P]-3)P生成物を200μlのクロロホルム：メタノール
（１：１）及び500μlの２Ｍ KClで抽出した。クロロホルム相中のPI([32P]-3)P
を、CHCl3：MeOH：HAC：H2O（43：38：５：７）（v：v：v：v）を含有する溶剤
系を用いて薄層クロマトグラフィーにより分析し、オートラジオグラフィーによ
り可視化した。次に、PI([32P]-3)PのスポットをTLCプレートから削り取り、１m
lのメチルアミン：ブタノール：メタノール（42：９：47）（v：v：v）を用いて
53℃で４時間にわたり脱アシル化し、液体シンチレーションカウンター（LKB 12
09 RackBETA）を用いて定量化した。
【００９２】 被験化合物の各々の阻害濃度（μM）を下記の表IVに示す。
【００９３】
【表４】
【００９４】実施例６：流過系再編成アッセイ TGX-40が血小板接着に及ぼす影響は、流過系接着アッセイを利用して調べた。
洗浄した血小板を、37℃にて30分間かけて10、25若しくは50μM TGX-40、又は対
照バッファー（0.1％ DMSO）で前処理した後、ヘマクリット値が50％となるよう
赤血球を再編成した。血小板及び再編成した赤血球を、剪断速度1800s-1にて１
分間かけてvWfコーティングしたガラスマイクロスライドに注いだ。非接着細胞
を1800s-1で10分間洗浄して除去し、接着血小板数を定量して平均±SEMとして表
した。図１にグラフで示すように、TGX-40は、血小板の用量依存的粘着能を阻害
しており、血小板を10、25及び50μM TGX-40で前処理した場合には、血小板接着
が51％、67％及び86％低減することが示されている。
【００９５】実施例７：全血フローアッセイ TGX-40が血小板血栓形成に及ぼす抑制的影響は、全血フローアッセイを利用し
て調べた。その理由は、洗浄した血小板により形成される血栓は小さく、ほとん
ど再現性をもって形成されないためである。血液凝固が阻止される全血は、50、
100若しくは200μM TGX-40、又は対照バッファー（0.1％ DMSO）と共に穏やかに
揺振しながら30分間インキュベートした後、剪断速度1800s-1にて２分間かけてv
Wfコーティングしたガラスマイクロスライドに注いだ。非接着血小板を1800s-1
で10分間洗浄して除去し、接着赤血球を１％シュウ酸アンモニウムで溶血させた
。血栓形成レベルは、分光測光法で全細胞溶解物中の血小板LDH(U/L)レベルを測
定することにより間接的に定量した。全血を注いでから２分後に、マイクロスラ
イドの表面上に血小板が豊富に存在する血栓が観察された。図２の写真に示すよ
うに、TGX-40による前処理によって、血小板血栓が用量依存的にvWfマトリック
ス上に形成する能力が阻害された。図２のグラフに示すように、全血を50、100
及び200μM TGX-40により前処理することによって、対照と比較して血栓形成が2
5、53及び80％低減した。
【００９６】実施例８：内頸動脈閉塞の動物モデル TGX-40の抑制的影響は、Foltsら（1982, Circulation 65:248-255）の十分に
確立されている動脈血栓症動物モデルで調べた。このモデルは、挫傷とその後の
動脈狭窄症に応答した場合の抗血栓性薬剤がin vivoにおける凝血時間に及ぼす
影響を調べるために用いられている。
【００９７】 麻酔したラットの頸動脈を切除し、電磁流プローブを動脈周囲に配置して血流
を測定した。電磁流プローブの近位において、シリコンチューブで覆われた外科
用ピンセットで動脈を締め、血管に内膜及び内側損傷を生じさせた。結紮糸、又
は適切な内径のプラスチックシリンダーで動脈周囲を縛って、動脈径を70％低減
させた。
【００９８】 血小板は、狭窄して損傷を受けた動脈血管の領域に凝集し、次第に閉塞性血小
板血栓を形成し、血流が減少しているようにみえた。血栓が形成するにつれ血圧
が高まり、それにより血栓が砕けて狭窄部位から遠位に塞栓が形成される。血栓
が自然に閉塞を形成しない場合には、狭窄領域が穏やかに振られるため血栓を移
動させる。これにより血流が突然回復する。血小板は狭窄して損傷を受けた動脈
血管の領域に再度凝集し、この血栓-塞栓パターンを繰り返す。この急性の血小
板による血栓形成と、それに続く塞栓は、血流における循環流低下（CFR）を引
き起こす。ラットが規則性CFRを示した時に、抗血栓性化合物又はビヒクル対照
を頸静脈より投与した。
【００９９】 TGX-40は、頸静脈から1.6mg/kg及び3.2mg/kgの用量で投与し、血流の安定化を
記録した。図３のグラフに示すように、TGX-40は、1.6mg/kg及び3.2mg/kgにおい
て、10分以内に処置した動物の90％を基底ラインにまで復帰させるが、このこと
は、その化合物が冠状動脈閉塞の治療に有用であることを示している。
【０１００】実施例９：TGX-84が血流下において血小板血栓形成に及ぼす影響 クエン酸添加全血を、37℃にて50、100若しくは200μM TGX-84、又は対照バッ
ファー（0.1％ DMSO）で10分間前処理した。血液を600s-1にて２分間かけてフォ
ンウィルブラント因子（vWf）コーティングした細管に注いだ。非接着細胞は、6
00s-1にて２分間かけてバッファーを注ぐことにより除去し、接着赤血球は１％
シュウ酸アンモニウムで処理することにより溶血させた。続いて接着血小板を１
％ Triton X-100を添加して溶血し、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）レベル（U/L
）を分光測光法により分析した。結果をグラフとして図４に示す。図４に示すよ
うに、全血を50、100、200μM TGX-84で前処理することによって、対照と比較し
て血栓症形成が低減した。
【０１０１】実施例10：in vitroにおける酵素アッセイ（PI3K及びPI4K） in vitro酵素アッセイは、薬物候補のアイソフォームのアフィニティ及びその
特異性を調べるための一次スクリーニングとして行った。近縁の酵素ファミリー
であるPI4Kに関してキノロン系の２つの主要化合物（TGX84及びTGX155）のアフ
ィニティもまた測定し、化合物特異性を最大化することにより、有害な可能性の
ある生化学事象を最小限に抑えようとした。
【０１０２】 PI3Kのα及びβアイソフォームは、その酵素の両者の形態に共通するp85調節
性サブユニットを認識する抗体を用いて、血小板溶解物から免疫沈降により得た
。γアイソフォームは、トロンボジェニックス研究室において組換えタンパク質
として産生させた。PI4Kは、PI4K特異的抗体を用いて同様に血小板から単離した
。ホスファチジルイノシトール及び32Pを用いる標準的なリン酸化アッセイを利
用して、阻害剤の存在下又は不在下における免疫沈降物の酵素活性を測定した。
酵素活性は、ある範囲の阻害剤濃度において測定し、IC50値を設定した。
【０１０３】 PI3Kのα/βアイソフォームに対するLY294002のIC50値は、既に報告されてい
る値（１〜1.5μM）と一致した。
【０１０４】
【表５】
【０１０５】 PI3Kに対する高いアフィニティとは対照的に、TGX155及びTGX84は、PI4Kに対
し100μMのIC50を示した。
【０１０６】実施例11：酵素スクリーニングアッセイ キノロン系の２つの主要化合物、TGX155及びTGX84を、機能又は基質特異性がP
I3Kと関連する７つの酵素（viz:ATPase、PDE4、チロシンキナーゼであるEGF及び
fyn、プロテインキナーゼA及びC、並びにチロシンホスファターゼ）に対する活
性についてスクリーニングした。各酵素のTGX155及びTGX84阻害のIC50値は10μM
を超えるものであり、このことは化合物の標的特異性を確証している。
【０１０７】実施例12：細胞増殖アッセイ 全３つの化学薬品クラスに由来する本発明の化合物の抗増殖活性は、K562（白
血球由来）及びU937（単球性）細胞系を用いて測定した。化合物の細胞毒性活性
は、細胞数の計測、及び比色アッセイ代謝活性を用いた細胞生存性の確認により
４日間にわたりモニターした。
【０１０８】
【０１０９】 上記データは、本発明の化合物が細胞増殖の防止に有用であることを示してい
る。従って、本発明の化合物は、癌及び異常な細胞増殖が関与する他の疾患、例
えば喘息の治療に有用でありうる。
【０１１０】実施例13：モルホリノ置換化合物を含有する医薬組成物の製造及び投与 本発明の他の態様は、本発明のモルホリノ置換化合物と、１種以上の薬学的に
許容される担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。以下において、「
活性成分」という用語は、本発明のモルホリノ置換化合物、又はその生理学的に
許容される塩、溶媒和物若しくは機能的誘導体のいずれかであってもよい。
【０１１１】 本医薬組成物の投与は、慣例的な方法であればいずれのものでも行うことがで
きる。投与剤形は、毎日、毎週、毎月、又は他の好適な時間間隔で、例えば経口
、静脈内、腹腔内、筋内、皮下、皮内若しくは坐剤経路で、又は埋植（例えば徐
放性分子を利用する）により投与する。活性化合物を錠剤剤形で投与する場合に
は、錠剤は、結合剤（例えばトラガガントゴム、トウモロコシデンプン、又はゼ
ラチン）；崩壊剤（例えばアルギン酸）；及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム）を含む。
【０１１２】 注射用に適した医薬組成物としては、滅菌水溶液又は水性分散液、及び滅菌注
射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末、あるいはクリーム剤形又は局所投
与に適した他の剤形が挙げられる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオー
ル（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリ
コールなど）、それらの好適な混合物、並びに植物油を含む溶媒又は分散液媒体
としうる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を使用する
ことにより、分散液の場合には所望の粒度を維持することにより、そして界面活
性剤を使用することにより、維持する。微生物による汚染を防ぐために、種々の
抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソル
ビン酸、チメロサールなどを使用してもよい。注射用医薬組成物は、等張剤、例
えば糖又は塩化ナトリウムを含有することが好ましい。注射用組成物の吸収を延
長させるために、該組成物中に吸収遅延剤（例えばモノステアリン酸アルミニウ
ム及びゼラチン）を使用してもよい。
【０１１３】 滅菌注射溶液は、所望量の活性化合物を、上記例示した種々の他の成分と共に
適切な溶媒中に導入した後、滅菌ろ過することにより調製する。一般的に、分散
液は、種々の滅菌活性化合物を、基本分散媒体と１種以上の上記成分を含む滅菌
ビヒクルに導入することにより調製する。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉
末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、これにより
活性化合物と他の任意の所望成分との予め滅菌ろ過した溶液からそれらの粉末が
得られる。
【０１１４】 医薬組成物は、例えば不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体と共に経口投与す
るか、硬殻又は軟殻ゼラチンカプセル中に封入するか、錠剤に打錠するか、ある
いは直接食品中に添加する。経口投与に関して、活性化合物は賦形剤と共に配合
され、経口摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤
、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの剤形で用いる。かかる組成物及び調製物
は、少なくとも１重量％の活性化合物を含有する。組成物及び調製物の割合（％
）は変動するものであり、単位重量当たり約５〜約80％の範囲内としうる。治療
上有効な組成物における活性化合物の量は、適切な用量を摂取可能となるもので
ある。
【０１１５】 錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤（例えば、ゴム、ア
カシア、トウモロコシデンプン又はゼラチン）；賦形剤（例えばリン酸二カルシ
ウム）；崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギ
ン酸など）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；並びに甘味剤（例え
ば、スクロース、ラクトース又はサッカリン）を含有してもよく、また着香剤（
例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、又はチェリー香料）を添加して
もよい。単位投与剤形がカプセル剤の場合には、上述した種類の物質の他、液体
担体を含有してもよい。種々の他の物質を、コーティング剤として、又は投与単
位の物理的形態を改変するために配合してもよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカ
プセル剤は、シェラック、糖、又はその両者でコーティングすることができる。
シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤
としてメチル及びプロピルパラベン、色素、並びに着香剤（例えばチェリー又は
オレンジフレーバー）を含有しうる。当然のことながら、いずれの投与単位剤形
の調製に用いる物質はいずれも、薬学的に純粋であり、使用する量が実質的に非
毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性調製物及び製剤に配合す
ることもできる。
【０１１６】 本発明の好ましい医薬製剤をいくつか以下で説明する。
【０１１７】経口投与用錠剤製剤： 経口投与用錠剤製剤の成分を以下の表VIに示す。錠剤A、B及びCは、表VIに示
す最初の６つの成分をポビドンを用いて湿式造粒し、続いてステアリン酸マグネ
シウムを加えてから打錠することにより調製する。
【０１１８】
【表６】
【０１１９】舌下投与用錠剤製剤： 舌下投与用の２種類の錠剤製剤の成分を以下の表４に示す。錠剤A及びBは、表
４に示す最初の６つの成分をポビドンを用いて湿式造粒し、続いてステアリン酸
マグネシウムを加えてから打錠することにより調製する。
【０１２０】
【０１２１】口腔投与用錠剤製剤： 口腔投与用錠剤は、以下の表５に示す成分を混合した後、混合した成分を直接
打錠することにより調製する。
【０１２２】
【０１２３】粉末充填カプセル製剤： ２種の粉末充填カプセル製剤の成分を以下の表６に示す。カプセル剤A及びBは
、成分を混合し、得られた混合物を二分硬質ゼラチンカプセルに充填することに
より調製する。
【０１２４】
【０１２５】液体充填カプセル製剤： ２種の液体充填カプセル製剤の成分を以下の表７に示す。カプセル剤Aは、Mac
rogol 4000 BPを融解し、その融解物中に活性成分を分散させ、それを二分硬質
ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。カプセル剤Bは、活性成分を
レシチン及びピーナツオイルに分散させ、得られた分散液を軟ゼラチンカプセル
に充填することにより調製しうる。
【０１２６】
【０１２７】徐放性カプセル製剤： 徐放性カプセル製剤は、以下の表８に示す最初の４つの成分を混合して押出加
工し、その押出物を顆粒化して乾燥することにより調製する。乾燥したペレット
にエチルセルロースを放出制御用膜としてコーティングし、得られたペレットを
二分硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２８】
【０１２９】静脈内投与用製剤： 以下の表９に示す成分を含有する静脈内投与用製剤は、クエン酸バッファー中
に活性成分を取って調製し、その溶液のpHは塩酸を用いてpH7に調整する。得ら
れた溶液の容量を調節し、その後ミクロ孔フィルターでろ過して密封した滅菌ガ
ラスバイアルに取り、充填後全体を密封する（overseal）。
【０１３０】
【０１３１】鼻腔内投与用製剤： 以下の表10に示す成分を含有する鼻腔内投与用製剤は、ヒドロキシ安息香酸類
の混合物中に活性成分を取って調製し、その溶液のpHはクエン酸バッファー中の
塩酸を用いてpH7に調整する。得られた溶液の容量を調節し、その後ミクロ孔フ
ィルターでろ過して密封した滅菌ガラスバイアルに取り、充填後全体を密封する
。
【０１３２】
【０１３３】筋内注射用製剤： 以下の表11に示す成分を含有する筋内注射用製剤は、グリコフロール中に活性
成分を溶解することにより調製する。続いてベンジルアルコールを添加して溶解
し、水を最終容量３mlとなるよう添加する。次に混合物をミクロ孔フィルターで
ろ過して密封した滅菌ガラスバイアルに取り、充填後全体を密封する。
【０１３４】
【０１３５】シロップ製剤： 以下の表12に示す成分を含有するシロップ製剤は、精製水の一部に安息香酸ナ
トリウムを溶解することにより調製し、続いてソルビトール溶液を添加する。そ
の後、活性成分を添加して溶解する。次に得られた溶液をグリセロールと混合し
て、所望の容量となるよう精製水で調節する。
【０１３６】
【０１３７】坐剤製剤： 以下の表13に示す成分を含有する坐剤製剤は、蒸気ジャケット付パンにおいて
最大温度45℃にてWitepsolの1/5量を融解することにより調製する。続いて活性
成分を200μmの篩にかけ、カッターを備えたSilverson混合器を用いて滑らかな
分散液が得られるまで融解した基剤と混合する。混合物を45℃に維持し、その懸
濁液に残りのWitepsol H15を添加し、均質な混合物が得られるまで撹拌する。続
いて懸濁液全部を、連続撹拌しながら250μmのステンレススチール製スクリーン
に通し、40℃に冷却させる。38〜40℃の温度において、2.0gの混合物アリコート
を適切なプラ型に充填する。得られる坐剤を室温まで冷却させる。
【０１３８】
【０１３９】エーロゾル製剤： 以下の表14に示す成分を含有するエーロゾル製剤は、活性化合物をエタノール
と混合することにより調製し、噴射のために水を添加する。続いてその溶液をPr
opellant 22の一部に添加し、-30℃に冷却し、充填容器に移す。次に所望の量を
ステンレススチール製容器に供給し、残りの噴射剤で希釈する。続いてバルブユ
ニットをその容器に取り付ける。
【０１４０】
【０１４１】ペッサリー製剤： ペッサリー製剤は、以下の表15に示す成分を直接混合することにより調製する
。ペッサリーは、その得られる混合物を打錠することにより調製する。
【０１４２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 流過系再編成アッセイにおいて、種々の濃度のTGX-40が、血小板のvWfコーテ
ィングガラスマイクロスライドへの接着に及ぼす影響を示す棒グラフである。
【図２】 全血フローアッセイにおいて、種々の濃度のTGX-40が、血小板のvWfコーティ
ングガラスマイクロスライドへの接着に及ぼす影響を示す写真及び棒グラフであ
る。
【図３】 動脈閉塞動物モデルにおいて、２つの濃度のTGX-40が、規則的な循環流低下（
CFR）を示すラットの血流の安定化に及ぼす影響を示す棒グラフである。
【図４】 全血フローアッセイにおいて、種々の濃度のTGX-84が血小板血栓形成に及ぼす
影響を示す棒グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 29/00 29/00 35/00 35/00 37/04 37/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 471/04 １１７ 471/04 １１７Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケンチェ，ヴィジャヤ オーストラリア国 3166 ビクトリア州， オークレイ イースト，キングズ コート ９ (72)発明者 ヤイプ，シンディー オーストラリア国 3180 ビクトリア州， ノックスフィールド，マークヒル プレイ ス 17 (72)発明者 パーバハラン，ヒシャニ オーストラリア国 3149 ビクトリア州， マウント ウエイバーレー，レイランド ロード 21 (72)発明者 トンプソン，フィル オーストラリア国 3070 ビクトリア州， ノースコート，ウイニフレッド ストリー ト ８ Ｆターム(参考） 4C031 JA05 4C062 FF05 FF11 4C065 AA03 AA04 BB10 CC01 DD02 EE02 HH02 JJ07 LL04 LL08 PP03 PP16 4C076 AA01 AA22 AA24 AA36 AA53 BB01 BB02 BB22 CC04 CC07 CC11 CC13 CC15 CC27 DD41 DD67 EE16 EE31 EE38 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 CB09 GA02 GA07 GA12 MA01 MA04 MA13 MA23 MA31 MA35 MA37 MA52 MA57 MA59 MA60 MA63 MA65 MA66 NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZB09 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式を有する化合物： 【化１】 Rは、H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、アリール又は(CH2)n-アリールで
    あり； R1は、H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、CH=CH-
    アリール、C≡C-アリール、(CHR3)n-アリール、NR3-C1-C6アルキル、NR3-シクロ
    アルキル、NR3-(CHR3)n-アリール、(CHR3)n-NR3-アリール、(CHR3)n-NR3-アルキ
    ル、(CHR3)n-NR3-シクロアルキル、(CHR3)n-O-アリール、(CHR3)n-O-アルキル、
    (CHR3)n-O-シクロアルキル、O-(CHR3)n-アリール、S-(CHR3)n-アリール、又はCO
    -アリールであって、ｎは０、１又は２であり、アルキル、シクロアルキル又は
    アリールは、任意にF、Cl、Br、I、CN、CO2H、CO2R3、NO2、CF3、置換若しくは
    未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のシクロアルキル、置換若しくは
    未置換のアリール、OCF3、OR3、OSO2-アリール、置換若しくは未置換のアミン、
    NHCOR3、NHSO2R3、CONHR3、又はSO2NHR3で置換されていてもよく； R3は、H、又は置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のア
    リールである。
  2. 【請求項２】 R1が、-CH3、Br、並びに以下に示す基からなる群より選択さ
    れるものである、請求項１記載の化合物。 【化２】
  3. 【請求項３】 アルキル、シクロアルキル又はアリールが、任意にF、Cl、B
    r、I、CN、CO2H、CO2R3、NO2、CF3、置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換
    若しくは未置換のシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、OH、OCH3、
    OCF3、OR3、OSO2-アリール、置換若しくは未置換のアミン、NHCOR3、NHSO2R3、C
    ONHR3、又はSO2NHR3で置換されていてもよく、R3がC1-C6アルキルである、請求
    項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 RがH又はメチルであり、R1が、フェニル、ベンジル、ベンジ
    ルオキシ、ベンジルアミン、フェニルアミノメチル、又は2-メチル-4-フルオロ
    フェニルアミノメチルである、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 下記式を有する化合物： 【化３】 R及びR2は、独立にH、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、アリール又は(CH2)n -アリールであり； R1は、H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、CH=CH-
    アリール、C≡C-アリール、(CHR3)n-アリール、NR3-C1-C6アルキル、NR3-シクロ
    アルキル、NR3-(CHR3)n-アリール、(CHR3)n-NR3-アリール、(CHR3)n-NR3-アルキ
    ル、(CHR3)n-NR3-シクロアルキル、(CHR3)n-O-アリール、(CHR3)n-O-アルキル、
    (CHR3)n-O-シクロアルキル、O-(CHR3)n-アリール、S-(CHR3)n-アリール、又はCO
    -アリールであって、ｎは０、１又は２であり、アルキル、シクロアルキル又は
    アリールは、任意にF、Cl、Br、I、CN、CO2H、CO2R3、NO2、CF3、置換若しくは
    未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のシクロアルキル、置換若しくは
    未置換のアリール、OCF3、OR3、OSO2-アリール、置換若しくは未置換のアミン、
    NHCOR3、NHSO2R3、CONHR3、又はSO2NHR3で置換されていてもよく； R3は、H、又は置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のア
    リールである。
  6. 【請求項６】 R1が、-CH3、Br、並びに以下に示す基からなる群より選択さ
    れるものである、請求項５記載の化合物。 【化４】
  7. 【請求項７】 RがHであり、R1がフェノキシである、請求項５記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 RがHであり、R1が2-メチルフェノキシである、請求項５記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 RがHであり、R1が2-メチル-4-フルオロフェノキシである、
    請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 下記式を有する化合物： 【化５】 Rは、H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、アリール、又は(CH2)n-アリール
    であり； R1及びR2は、独立にH、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアル
    キル、CH=CH-アリール、C≡C-アリール、(CHR3)-アリール、NR3-C1-C6アルキル
    、NR3-シクロアルキル、NR3-(CHR3)n-アリール、(CHR3)n-NR3-アリール、(CHR3)n -NR3-アルキル、(CHR3)n-NR3-シクロアルキル、(CHR3)n-O-アリール、(CHR3)n-
    O-アルキル、(CHR3)n-O-シクロアルキル、O-(CHR3)n-アリール、S-(CHR3)n-アリ
    ール、又はCO-アリールであって、ｎは０、１又は２であり、アルキル、シクロ
    アルキル又はアリールは、任意にF、Cl、Br、I、CN、CO2H、CO2R3、NO2、CF3、
    置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のシクロアルキル、
    置換若しくは未置換のアリール、OCF3、OR3、OSO2-アリール、置換若しくは未置
    換のアミン、NHCOR3、NHSO2R3、CONHR3、又はSO2NHR3で置換されていてもよく； R3は、H、又は置換若しくは未置換のC1-C6アルキル、置換若しくは未置換のア
    リールである。
  11. 【請求項１１】 R1が、-CH3、Br、並びに以下に示す基からなる群より選択
    されるものである、請求項１０記載の化合物。 【化６】
  12. 【請求項１２】 患者においてホスホイノシチド3-キナーゼを阻害する方法
    であって、患者に対し、該患者においてホスホイノシチド3-キナーゼを阻害する
    のに有効な量の請求項１、５又は１０記載の化合物を投与することを含む、上記
    方法。
  13. 【請求項１３】 上記量を投与剤形で投与することを含む、請求項１２記載
    の方法。
  14. 【請求項１４】 投与剤形が、錠剤、カプセル剤、静脈内投与用製剤、鼻腔
    内投与用製剤、経皮投与用製剤、筋内注射用製剤、シロップ剤、坐剤、エーロゾ
    ル又はペッサリーの剤形である、請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 錠剤が、経口、舌下又は口腔投与用に製剤化されたもので
    ある、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 投与剤形が約５〜約500mgの化合物を含むものである、請
    求項１３記載の方法。
  17. 【請求項１７】 投与剤形が約25〜約300mgの化合物を含むものである、請
    求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 心血管疾患の予防又は治療方法であって、その予防又は治
    療が必要な患者に対し、有効量の請求項１、５又は１０記載の化合物を投与する
    ことを含む、上記方法。
  19. 【請求項１９】 心血管疾患が、冠状動脈閉塞、発作、急性冠状血管症候群
    、急性心筋梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症又は不安定狭心症である、請
    求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 上記量を投与剤形で投与することを含む、請求項１８記載
    の方法。
  21. 【請求項２１】 投与剤形が、錠剤、カプセル剤、静脈内投与用製剤、鼻腔
    内投与用製剤、経皮投与用製剤、筋内注射用製剤、シロップ剤、坐剤、エーロゾ
    ル又はペッサリーの剤形である、請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 錠剤が、経口、舌下又は口腔投与用に製剤化されたもので
    ある、請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 投与剤形が約５〜約500mgの化合物を含むものである、請
    求項２０記載の方法。
  24. 【請求項２４】 投与剤形が約25〜約300mgの化合物を含むものである、請
    求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 呼吸器疾患の予防又は治療方法であって、その予防又は治
    療が必要な患者に対し、有効量の請求項１、５又は１０記載の化合物を投与する
    ことを含む、上記方法。
  26. 【請求項２６】 呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患又は気管支炎であ
    る、請求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 上記量を投与剤形で投与することを含む、請求項２５記載
    の方法。
  28. 【請求項２８】 投与剤形が、錠剤、カプセル剤、静脈内投与用製剤、鼻腔
    内投与用製剤、経皮投与用製剤、筋内注射用製剤、シロップ剤、坐剤、エーロゾ
    ル又はペッサリーの剤形である、請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 錠剤が、経口、舌下又は口腔投与用に製剤化されたもので
    ある、請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 投与剤形が約５〜約500mgの化合物を含むものである、請
    求項２７記載の方法。
  31. 【請求項３１】 投与剤形が約25〜約300mgの化合物を含むものである、請
    求項３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 癌の予防又は治療方法であって、その予防又は治療が必要
    な患者に対し、有効量の請求項１、５又は１０記載の化合物を投与することを含
    む、上記方法。
  33. 【請求項３３】 癌が、神経膠腫、前立腺癌、小細胞肺癌又は乳癌である、
    請求項３２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 上記量を投与剤形で投与することを含む、請求項３２記載
    の方法。
  35. 【請求項３５】 投与剤形が、錠剤、カプセル剤、静脈内投与用製剤、鼻腔
    内投与用製剤、経皮投与用製剤、筋内注射用製剤、シロップ剤、坐剤、エーロゾ
    ル又はペッサリーの剤形である、請求項３４記載の方法。
  36. 【請求項３６】 錠剤が、経口、舌下又は口腔投与用に製剤化されたもので
    ある、請求項３５記載の方法。
  37. 【請求項３７】 投与剤形が約５〜約500mgの化合物を含むものである、請
    求項３４記載の方法。
  38. 【請求項３８】 投与剤形が約25〜約300mgの化合物を含むものである、請
    求項３７記載の方法。
  39. 【請求項３９】 白血球細胞機能障害に関連する疾患の予防又は治療方法で
    あって、その予防又は治療が必要な患者に対し、有効量の請求項１、５又は１０
    記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
  40. 【請求項４０】 上記疾患が自己免疫疾患又は炎症性疾患である、請求項３
    ９記載の方法。
  41. 【請求項４１】 上記量を投与剤形で投与することを含む、請求項３９記載
    の方法。
  42. 【請求項４２】 投与剤形が、錠剤、カプセル剤、静脈内投与用製剤、鼻腔
    内投与用製剤、経皮投与用製剤、筋内注射用製剤、シロップ剤、坐剤、エーロゾ
    ル又はペッサリーの剤形である、請求項４１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 錠剤が、経口、舌下又は口腔投与用に製剤化されたもので
    ある、請求項４２記載の方法。
  44. 【請求項４４】 投与剤形が約５〜約500mgの化合物を含むものである、請
    求項４１記載の方法。
  45. 【請求項４５】 投与剤形が約25〜約300mgの化合物を含むものである、請
    求項４４記載の方法。
JP2001553268A 2000-01-24 2001-01-24 モルホリノ置換化合物治療薬 Expired - Fee Related JP4820518B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17735100P 2000-01-24 2000-01-24
US60/177,351 2000-01-24
US22582600P 2000-08-17 2000-08-17
US60/225,826 2000-08-17
PCT/IB2001/000079 WO2001053266A1 (en) 2000-01-24 2001-01-24 Therapeutic morpholino-substituted compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003530318A true JP2003530318A (ja) 2003-10-14
JP2003530318A5 JP2003530318A5 (ja) 2007-12-06
JP4820518B2 JP4820518B2 (ja) 2011-11-24

Family

ID=26873182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001553268A Expired - Fee Related JP4820518B2 (ja) 2000-01-24 2001-01-24 モルホリノ置換化合物治療薬

Country Status (15)

Country Link
US (4) US6977255B2 (ja)
EP (2) EP1257537B1 (ja)
JP (1) JP4820518B2 (ja)
CN (3) CN1263743C (ja)
AT (2) ATE551325T1 (ja)
AU (2) AU2001230426C1 (ja)
CA (1) CA2398163C (ja)
CY (1) CY1108023T1 (ja)
DE (1) DE60128655T2 (ja)
DK (1) DK1257537T3 (ja)
ES (1) ES2286093T3 (ja)
HK (2) HK1051187A1 (ja)
NZ (1) NZ520300A (ja)
PT (1) PT1257537E (ja)
WO (1) WO2001053266A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007519742A (ja) * 2004-01-26 2007-07-19 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物
JP2008535903A (ja) * 2005-04-15 2008-09-04 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
JP2015508075A (ja) * 2012-02-10 2015-03-16 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
JP2019502699A (ja) * 2015-12-17 2019-01-31 バイオカイン セラピューティックス リミテッド ケモカイン活性、キナーゼ活性および／または癌細胞成長を阻害するための小分子
US10959979B2 (en) 2015-12-17 2021-03-30 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
US11261159B2 (en) 2019-05-15 2022-03-01 Alonbio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001081346A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
GB0119865D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119863D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB2405870B (en) * 2001-08-14 2005-07-06 Cancer Rec Tech Ltd DNA-PK inhibitors
US20040235866A1 (en) * 2001-09-05 2004-11-25 Takahisa Hanada Lymphocytic activation inhibitor and remedial agent for autoimmune disease
US7049313B2 (en) 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
EP2311818B1 (en) * 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
PE20030968A1 (es) 2002-02-28 2004-01-12 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de cinasas
CN101260104A (zh) * 2002-08-16 2008-09-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制磷酸肌醇3-激酶β
JP4646626B2 (ja) * 2002-08-16 2011-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
ES2635838T3 (es) 2002-08-26 2017-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto modulador de receptores de calcio y su uso
JP2006510661A (ja) * 2002-12-06 2006-03-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンズオキサジン−３−オン類及びその誘導体
GB0305152D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2004089925A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Semafore Pharmaceuticals, Inc. Pi-3 kinase inhibitor prodrugs
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
JP2006526608A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｐｉ３ｋ活性を有する治療薬としてのテトラゾールベンゾフランカルボキシアミド
US20040259926A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
MXPA05013210A (es) * 2003-06-05 2006-03-09 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos cicloalquilsulfanil-sustituidos como agentes terapeuticos.
WO2005016919A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Aminopyrones and their use as atm inhibitors
BRPI0414171A (pt) * 2003-09-04 2006-10-31 Warner Lambert Co benzo[b]tiofenos halossubstituìdos com atividade inibidora de pi3k como agentes terapêuticos
ES2285517T3 (es) * 2003-10-31 2007-11-16 Warner-Lambert Company Llc Pirimidinas como inhibidores de fosfoinositida-3-cinasas(pi3k).
CN101031569B (zh) 2004-05-13 2011-06-22 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
CN1300163C (zh) * 2004-06-23 2007-02-14 南京大学 3－羟基色原酮糖苷及其制法和用途
WO2006032869A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna-pk inhibitors
JP2008529995A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ａｔｍ阻害剤
US7691858B2 (en) 2006-04-25 2010-04-06 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
DK2044026T3 (da) * 2006-06-22 2014-06-30 Prana Biotechnology Ltd Fremgangsmde til behandling af cerebral glioma tumor
EP2124948B1 (en) * 2007-02-21 2017-07-26 NC bit, Inc. Compositions for treating hyperproliferative vascular disorders and cancers
EP2157092A4 (en) 2007-04-11 2011-04-13 Ajinomoto Kk MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2008150827A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
EP2170338A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
CA2712022A1 (en) * 2008-01-25 2009-01-30 Astrazeneca Ab Enantiomerically pure (-) 2-[1-(7-methyl-2-(morpholin-4-yl)-4-oxo-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethylamino]benzoic acid, its use in medical therapy, and a pharmaceutical composition comprising it - 026
JP2011518174A (ja) * 2008-04-18 2011-06-23 シェノゲン ファーマ グループ リミテッド エストロゲン受容体に関連する疾患を処置するための化合物及び方法
AU2009295946B2 (en) 2008-09-29 2013-03-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Chromenone analogs as sirtuin modulators
US8110578B2 (en) * 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
ES2674719T3 (es) 2008-11-13 2018-07-03 Gilead Calistoga Llc Terapias para neoplasias hematológicas
PL2448927T3 (pl) 2009-07-02 2014-09-30 Sanofi Sa Nowe pochodne (6-okso-1,6-dihydro-pirymidyn-2-ylo)-amidu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie farmaceutyczne jako inhibitorów fosforylacji AKT
WO2011001115A1 (fr) 2009-07-02 2011-01-06 Sanofi-Aventis Nouveaux derives de 6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4- ( 3h ) -one, leur preparation pharmaceutique comme inhibiteurs de phos phorylat i on d ' akt ( pkb )
AR077446A1 (es) 2009-07-02 2011-08-31 Sanofi Aventis Derivados de 2,3-dihidro-1h-imidazo(1,2-a) pirimidin-5-ona. su preparacion y su utilizacion farmaceutica
EP2448940B1 (fr) 2009-07-02 2014-05-21 Sanofi Dérivés de 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido{1,2-a} pyrimidin-4-one, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique
MX2012000817A (es) 2009-07-21 2012-05-08 Gilead Calistoga Llc Tratamiento para desordenes del higado con inhibidores pi3k.
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
IT1403156B1 (it) * 2010-12-01 2013-10-04 Università Degli Studi Di Torino Inibitori di fosfatidilinositol 3-chinasi, relative composizioni ed usi.
FR2969612B1 (fr) * 2010-12-23 2013-02-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
FR2969613B1 (fr) * 2010-12-23 2013-02-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
EP2655375B1 (fr) 2010-12-23 2014-12-03 Sanofi Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
LT2658844T (lt) 2010-12-28 2017-02-10 Sanofi Nauji pirimidino dariniai, jų gamyba ir jų farmacinis panaudojimas kaip akt (pkb) fosforilinimo slopiklių
JP6000986B2 (ja) 2012-01-26 2016-10-05 第一三共株式会社 骨形成促進作用を有するクロモン誘導体
CN104302181B (zh) 2012-03-01 2017-09-15 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
UY34656A (es) 2012-03-05 2013-10-31 Gilead Calistoga Llc Polimorfos de (s)?2?(1?(9h?purin?6?ilamino)propil)?5?fluor?3?fenilquinazolin?4(3h)?ona, composición y método de preparación
US9914722B2 (en) 2012-03-23 2018-03-13 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
ITMI20120514A1 (it) * 2012-03-29 2013-09-30 Cnr Consiglio Naz Delle Ric Erche Agente terapeutico per il trattamento dei vasi sanguigni
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
US10195202B2 (en) 2013-12-19 2019-02-05 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of RNA transcripts
EP3083623A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Gilead Calistoga LLC Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
EA201690990A1 (ru) 2013-12-20 2016-11-30 Джилид Калистога Ллс Способы получения ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
BR112016028642A2 (pt) 2014-06-13 2017-08-22 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença ou condição, método de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase, método de inibição de reações imunes ou crescimento excessivo ou destrutivo ou de proliferação de células cancerosas, kit, e, uso de um composto, de um sal, de um isômero ou de uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo.
EP3298017B1 (en) * 2015-05-20 2019-08-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2016196386A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
US10874672B2 (en) 2015-12-10 2020-12-29 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's disease
WO2018031987A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Nanjing Gator Meditech Company, Ltd. Protein kinase regulators
AU2017363369A1 (en) 2016-11-28 2019-05-30 Ptc Therapeutics, Inc Methods for modulating RNA splicing
AU2018282154B2 (en) 2017-06-05 2022-04-07 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
EP3638318A4 (en) 2017-06-14 2021-03-17 PTC Therapeutics, Inc. METHOD OF MODULATION OF RNA SPLICING
EP3645121A4 (en) 2017-06-28 2021-03-17 PTC Therapeutics, Inc. HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS
CA3067591A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
CA3094703A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
KR20210042265A (ko) 2018-06-27 2021-04-19 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 화합물
CN109748914B (zh) * 2018-12-29 2021-05-25 上海珂臻医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物及其应用
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
CN111533721B (zh) * 2020-05-15 2022-04-26 浙江大学 苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其应用
EP4161926A1 (en) * 2020-06-03 2023-04-12 Yumanity Therapeutics, Inc. Pyridopyrimidines and methods of their use
JP2024508045A (ja) * 2021-02-01 2024-02-21 ゲオデ セラピューティクス インコーポレイテッド ホスホイノシチド３キナーゼベータ阻害剤ならびにそれらの組成物および方法
TW202309003A (zh) 2021-05-03 2023-03-01 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑
EP4347040A1 (en) 2021-05-27 2024-04-10 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS604170A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Nippon Shinyaku Co Ltd キノロン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703075A (en) * 1988-12-21 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
JPH04502322A (ja) * 1988-12-21 1992-04-23 ジ・アップジョン・カンパニー 抗アテローム性動脈硬化症性および抗血栓性１―ベンゾピラン―４―オン類および２―アミノ―１，３―ベンゾオキサジン―４―オン類
WO1991019707A2 (en) * 1990-06-20 1991-12-26 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS604170A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Nippon Shinyaku Co Ltd キノロン誘導体

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010064082, Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1994, ｖｏｌ．２６９， Ｎｏ．７, ５２４１−５２４８ *
JPN6010064083, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1992, ｖｏｌ．５７, ６５０２−６５０８ *
JPN6010064084, Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．, 1993, ｖｏｌ．３６, ２０２６−２０３２ *
JPN6010064085, Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, 1995, ｖｏｌ．１２， Ｎｏ．４, ５６０−５６４ *
JPN6010064086, Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 1942, ｖｏｌ．６４, １３５７−１３６０ *
JPN6010064087, Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．, 1998, ｖｏｌ．６, １６５７−１６６２ *
JPN6010064088, Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ, 1993, ４５７−４６２ *
JPN6010064089, Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．, 1994, ｖｏｌ．４, ２６２１−２６２６ *
JPN6010064090, Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．, 1995, ｖｏｌ．３０, ２７−３８ *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007519742A (ja) * 2004-01-26 2007-07-19 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物
JP2008535903A (ja) * 2005-04-15 2008-09-04 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
JP2015508075A (ja) * 2012-02-10 2015-03-16 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
JP2017122097A (ja) * 2012-02-10 2017-07-13 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
JP2019502699A (ja) * 2015-12-17 2019-01-31 バイオカイン セラピューティックス リミテッド ケモカイン活性、キナーゼ活性および／または癌細胞成長を阻害するための小分子
US10959979B2 (en) 2015-12-17 2021-03-30 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
US11129824B2 (en) 2015-12-17 2021-09-28 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules for inhibiting chemokine activity and/or cancer cells growth
US11261159B2 (en) 2019-05-15 2022-03-01 Alonbio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death
US11780814B2 (en) 2019-05-15 2023-10-10 Alonbio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death

Also Published As

Publication number Publication date
DK1257537T3 (da) 2007-10-01
EP1857443A3 (en) 2007-12-26
CN1891693A (zh) 2007-01-10
EP1257537B1 (en) 2007-05-30
AU2001230426B2 (en) 2005-12-01
HK1051187A1 (en) 2003-07-25
US7572791B2 (en) 2009-08-11
CY1108023T1 (el) 2013-09-04
CN1263743C (zh) 2006-07-12
US20030216389A1 (en) 2003-11-20
CA2398163A1 (en) 2001-07-26
EP1857443A2 (en) 2007-11-21
ATE363471T1 (de) 2007-06-15
DE60128655T2 (de) 2008-02-07
US20050085471A1 (en) 2005-04-21
EP1257537A1 (en) 2002-11-20
EP1257537A4 (en) 2003-04-23
US7405211B2 (en) 2008-07-29
ATE551325T1 (de) 2012-04-15
US20080206312A1 (en) 2008-08-28
US6977255B2 (en) 2005-12-20
AU3042601A (en) 2001-07-31
WO2001053266A1 (en) 2001-07-26
JP4820518B2 (ja) 2011-11-24
US20080312233A1 (en) 2008-12-18
HK1115378A1 (en) 2008-11-28
EP1857443B1 (en) 2012-03-28
CN1891699A (zh) 2007-01-10
CN1418195A (zh) 2003-05-14
DE60128655D1 (de) 2007-07-12
PT1257537E (pt) 2007-08-03
NZ520300A (en) 2004-05-28
CA2398163C (en) 2011-02-22
ES2286093T3 (es) 2007-12-01
AU2001230426C1 (en) 2006-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4820518B2 (ja) モルホリノ置換化合物治療薬
JP4646626B2 (ja) ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
EP0535548B1 (en) Inhibitor of atherosclerotic intimal thickening
JPH08188564A (ja) グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤
JP5856086B2 (ja) 薬物製造のためのイソキノロン類の使用、新規なイソキノロン類およびそれらの合成方法
WO2002085882A1 (en) Coumarin derivatives to be used as anticoagulants
AU2002256361A1 (en) Coumarin derivatives to be used as anticoagulants
US5646164A (en) α-methylene-γ-butyrolactones: new inhibitors of platelet aggregation
JP2001302669A (ja) 三環性フタラジノン誘導体
JPH066586B2 (ja) 置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法
PT96656A (pt) Processo de preparacao de derivados do pirazol e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2002526531A (ja) トロンビン阻害剤としてのベンズアミド誘導体
AU2003260916B2 (en) Inhibition of phosphoinositide 3-kinase-beta

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20070704

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20070704

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20070704

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071018

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071018

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101116

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110216

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110426

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110726

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110830

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110905

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140909

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees