JP2024508045A - ホスホイノシチド３キナーゼベータ阻害剤ならびにそれらの組成物および方法 - Google Patents

ホスホイノシチド３キナーゼベータ阻害剤ならびにそれらの組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なホスホイノシチド３キナーゼベータ選択的阻害剤およびそれらの医薬組成物、ならびにそれらの製造方法および固形腫瘍などの様々な疾患および状態の治療におけるそれらの使用を提供する。【選択図】なし

Description

優先権主張および関連特許出願
本出願は、２０２１年２月１日に出願された米国仮出願第６３／１４４，２８７号に対する優先権の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に援用される。
本発明は概して、医薬品および治療方法に関する。より具体的には、本発明は、新規なホスホイノシチド３キナーゼベータ阻害剤およびそれらの医薬組成物、ならびにそれらの製造方法および複数の種類の腫瘍などの様々な疾患および状態の治療におけるそれらの使用を提供する。
発明の背景
ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞の生存、増殖、分化、運動性、代謝などの多くの細胞プロセスにおいて重要な制御的役割を果たす脂質キナーゼのファミリーである（Ｔｈｏｒｐｅ ＬＭら， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１５，１，７－１４）。ＰＩ３Ｋには、それらの特性と基質特異性に基づいて、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩの３つのクラスがある。クラスＩのＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）および腫瘍タンパク質によって活性化されるクラスＩＡ酵素と、ＧＰＣＲによってのみ制御されるクラスＩＢ酵素にさらに分類される。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットとｐ８５制御サブユニットのヘテロ二量体である。３つの高度に相同性を示すｐ１１０触媒アイソフォーム、ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δは、それぞれ遺伝子ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、およびＰ１Ｋ３ＣＤによってコードされ、５つのｐ８５調節アイソフォーム、ｐ８５α（およびそのスプライシング変異体ｐ５５αおよびｐ５０α、ＰＩＫ３Ｒ１によってコードされる）、ｐ８５β（ＰＩＫ３Ｒ２）、およびｐ５５γ（ＰＩＫ３Ｒ３）のいずれかと関連する。クラスＩＢのＰＩ３Ｋは、調節アイソフォームのｐ１０１（ＰＩＫ３Ｒ５）またはｐ８７（ｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ、ＰＩＫ３Ｒ６によってコードされる）と結合したｐ１１０γ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＧによってコードされる）のヘテロ二量体である（Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＪＡら Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ， ２００６，７， ６０６－１９）。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは遍在的に発現されるが、ｐ１１０δおよびｐ１１０γの発現は主に白血球に限定されている（ＯＫＫｅｎｈａｕｇ Ｋら， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００３， ３， ３１７－３０）。
リガンド刺激とそれに続くＲＴＫまたはＧＰＣＲの活性化に応答して、ｐ１１０触媒サブユニットはそのｐ８５制御サブユニットの相互作用を介して活性化され、ホスファチジルイノシトール ４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）を基質として使用してホスファチジルイノシトール ３，４，５－三リン酸（ＰＩＰ３）を生成し、このＰＩＰ３は次に、ＡＫＴ依存性およびＡＫＴ非依存性の下流シグナル伝達経路を活性化する。ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）脂質ホスファターゼは、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３から３－リン酸を除去して、ＰＩ３Ｋの活性化に対抗する（Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＪＡ ら Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ， ２００６， ７，６０６－１９）。
ＰＩ３Ｋ経路の過剰活性化は、ヒトの癌で最も一般的な現象の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の異常な活性化は、主に、遺伝的またはエピジェネティックな変化、ＲＴＫの活性化、またはＰＩ３Ｋのアイソフォームの変化を介したＰＴＥＮの体細胞喪失によって引き起こされる。これらの変化がさまざまな種類の腫瘍で頻繁に検出され、経路を標的とした治療の機会を提供する（Ｐａｒｓｏｎｓ Ｒら， Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ， ２００４，１５，１７１－６； Ｊａｎｋｕ Ｆら， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１８， １５， ２７３－２９１）。効果的なＰＩ３Ｋ阻害剤の開発には多大な努力が払われてきた。しかしながら、非アイソフォーム選択的ｐａｎ－ＰＩ３Ｋ阻害剤は、その機能がｐ１１０δおよびｐ１１０βに大きく依存する免疫系に対する潜在的な重篤な毒性のため、刺激的な結果をもたらしていない。最近の臨床前研究では、異なるＰＩ３Ｋアイソフォームが細胞シグナル伝達と癌において異なる役割を果たしていることが示されており（Ｊｉａ Ｓら， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２００９， ２， １９９－２０８）、個々のアイソフォームを標的とする阻害剤がより大きな治療効果を達成する可能性があることが示唆されている。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達の異常を引き起こす最も一般的なメカニズムである、ＰＴＥＮ欠損は、前立腺癌、結腸癌、乳癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、黒色腫癌、白血病などの複数のヒト悪性腫瘍で頻繁に発生する（Ｍｉｃｈｅｌｅ Ｍｉｌｅｌｌａら， Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ， ２０１５， ５， ２４）。ｐ１１０βアイソフォームは、薬理学的薬剤および遺伝子モデルの使用を通じてＰＴＥＮ欠損腫瘍において支配的な役割を果たす。ｐ１１０β除去は、ＰＴＥＮ欠損によって引き起こされるマウス前立腺腫瘍モデルにおけるＡＫＴ活性化の付随的な減少を伴って、前立腺における腫瘍形成を十分に阻害する（Ｊｉａ Ｓら， Ｎａｔｕｒｅ， ２００８， ４５４， ７７６－９）。細胞培養に基づく研究により、この発見が確認され、他の種類のヒト癌細胞（前立腺、脳、乳房）にも拡張された。ｐ１１０βのノックダウンは、ＡＫＴの下流の活性化、細胞形質転換、およびこれらのＰＴＥＮ欠損細胞および腫瘍異種移植片の増殖を阻害する（Ｗｅｅ Ｓら， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ２００８， １０５， １３０５７－１３０６２）。マウスモデルでは、ＰＴＥＮ喪失によって引き起こされる骨髄腫瘍は、ｐ１１０β－Ｒａｃポジティブフィードバックのループを介してｐ１１０βに依存する。このループの破壊は、ＰＴＥＮ欠損白血病に対する新しく効果的な治療戦略を提供する可能性がある（Ｙｕｚｕｇｕｌｌｕ Ｈら， Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１５，６、８５０１）。
ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子の増幅または変異は、乳癌、肺癌、前立腺癌、食道癌、膠芽腫などの複数の種類のヒトの癌で発生することも注目に値する。機能獲得型突然変異を発現する腫瘍細胞、例えばｐ１１０βＥ１０５１Ｋは、ｐ１１０β阻害に感受性がある（Ｗｈａｌｅ ＡＤら Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｈｅｒ， ２０１７， ２， １７０６３）。
腫瘍形成に加えて、ｐ１１０βが血栓症、男性生殖能力、脆弱Ｘ症候群などの他のさまざまな疾患や生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしているということが証明されている。ｐ１１０βは、出血の大幅な増加を引き起こすことなく、血小板のせん断活性化、安定した血小板凝集および血栓形成を阻害するその能力に基づいて、抗血栓標的として提案されている（Ｊａｃｋｓｏｎ ＳＰら Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ， ２０１２， １０， ２１２３－２１２６）。ｐ１１０βの不活化は、精子形成幹細胞プールに影響を与えることなく、精子発生における特異的な阻害をもたらし、これを男性用避妊薬の潜在的な薬物標的にする（Ｊｕｌｉｅ Ｇｕｉｌｌｅｒｍｅｔ－Ｇｕｉｂｅｒｔ Ｊら， ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ， ２０１５，１１， ｅｌ００５３０４）。脆弱Ｘ症候群は、脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質の機能喪失によって引き起こされる。前臨床結果は、脆弱Ｘ症候群のマウスモデルにおいて、ｐ１１０βが前頭前皮質（ＰＦＣ）依存性の認知障害において重要な役割を果たしていることを示した（Ｇｒｏｓｓ Ｃら Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． ２０１５， １１， ６８１－６８８）。総合すると、これらの発見は、ＰＩ３Ｋβ特異的標的療法が、ＰＩ３Ｋβに高度に依存するＰＴＥＮ欠損腫瘍および疾患に対する非常に有効な治療法としての可能性を示し、同時にｐａｎ－ＰＩ３Ｋ阻害剤の重篤な毒性効果を軽減することを示している。
ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤が現在臨床現場で登場しつつあるが、今後は計り知れない困難に直面することになる。例えば、ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤ＳＡＲ２６０３０１の研究（ＷＯ２０１１００１１１４Ａ１）は、薬力学的効果が持続しないため、リンパ腫患者を対象とした第Ｉ相臨床試験で永久に停止された。ＡＺＤ６４８２（ＷＯ２００９０９３９７２Ａ１）の被験者１人は、血栓症患者を対象とした第Ｉ相臨床試験で、注入部位の痒みと発疹のため継続できなかった。
したがって、副作用を軽減しつつ臨床効果を向上させる、新規なＰＩ３Ｋβ阻害剤およびＰＴＥＮ欠損癌およびＰＩ３Ｋβ依存性疾患の治療法が緊急に必要とされている。
本発明は、癌、例えば、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌および白血病を含む様々な疾患の治療に有用な新規な選択的ＰＩ３Ｋβ阻害剤を提供する。
一態様では、本発明は概して、構造式（Ｉ）：
を有する化合物、
式中、
Ａは炭素を表しかつＢは酸素を表すか、ＡとＢのそれぞれは窒素を表し；
Ｗは、－ＣＨＲ－Ｑ－または－Ｑ－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｑは結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’を表し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
ＲｗはＡｒまたは置換もしくは非置換のインドリン基を表し、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換の６員芳香環もしくは複素芳香環を含む基であり；
Ｒ２はＣ１～３アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＦまたはＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ１～４アルキル、Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、
Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ただし、Ａが炭素であり、Ｂが酸素であり、かつＲｗがＡｒである場合、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ＡとＢが窒素である場合、ＲｗはＡｒであり、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒを表し、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシル、ＯＭｅ、ＣＮ、フルオロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｎおよびＲ１ｏは、任意に一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
Ｃ１～４アルキルは非置換であるか、ＯＨ、Ｆ、ＮＲ１ｄＲ１ｅからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
ＨｅｔはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員の飽和または部分飽和の単環式、架橋またはスピロのヘテロシクリルを表し；置換されるヘテロシクリルはハロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し；
ｎは０、１、２、３または４を表し；そして
ｐは１または２を表す；
またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体に関する。
別の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物における１つ以上の疾患または障害を治療または軽減するのに有効な、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物における１つまたは複数の疾患もしくは障害を治療または軽減するのに有効な、構造式（Ｉ）：
を有する化合物、
式中、
Ａは炭素を表しかつＢは酸素を表すか、ＡとＢのそれぞれは窒素を表し；
Ｗは、－ＣＨＲ－Ｑ－または－Ｑ－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｑは結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’を表し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
ＲｗはＡｒまたは置換もしくは非置換のインドリン基を表し、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換の６員芳香環もしくは複素芳香環を含む基であり；
Ｒ２はＣ１～３アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＦまたはＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ１～４アルキル、Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ただし、Ａが炭素であり、Ｂが酸素であり、かつＲｗがＡｒである場合、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ＡとＢが窒素である場合、ＲｗはＡｒであり、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒを表し、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシル、ＯＭｅ、ＣＮ、フルオロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｎおよびＲ１ｏは、任意に一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
Ｃ１～４アルキルは非置換であるか、ＯＨ、Ｆ、ＮＲ１ｄＲ１ｅからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
ＨｅｔはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員の飽和または部分飽和の単環式、架橋またはスピロのヘテロシクリルを表し；置換されるヘテロシクリルはハロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し；
ｎは０、１、２、３または４を表し；そして
ｐは１または２を表す；
またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体と、
薬学的に許容されうる賦形剤、担体、もしくは希釈剤と、を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は概して、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
さらに別の態様では、本発明は概して、疾患または障害を治療または軽減するための方法であって、それを要する対象に、ヒトを含む哺乳動物における癌、または関連する疾患もしくは障害を治療するのに有効な、構造式（Ｉ）：
を有する化合物、
式中、
Ａは炭素を表しかつＢは酸素を表すか、ＡとＢのそれぞれは窒素を表し；
Ｗは、－ＣＨＲ－Ｑ－または－Ｑ－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｑは結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’を表し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
ＲｗはＡｒまたは置換もしくは非置換のインドリン基を表し、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換の６員芳香環もしくは複素芳香環を含む基であり；
Ｒ２はＣ１～３アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＦまたはＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ１～４アルキル、Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ただし、Ａが炭素であり、Ｂが酸素であり、かつＲｗがＡｒである場合、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ＡとＢが窒素である場合、ＲｗはＡｒであり、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒを表し、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシル、ＯＭｅ、ＣＮ、フルオロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｎおよびＲ１ｏは、任意に一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
Ｃ１～４アルキルは非置換であるか、ＯＨ、Ｆ、ＮＲ１ｄＲ１ｅからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
ＨｅｔはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員の飽和または部分飽和の単環式、架橋またはスピロのヘテロシクリルを表し；置換されるヘテロシクリルはハロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し；
ｎは０、１、２、３または４を表し；そして
ｐは１または２を表す；
またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。有機化学の一般原理、および特定の機能部分と反応性は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： ２００６に記載されている。
本明細書で使用される場合、「少なくとも」特定の値は、その値およびその値より大きいすべての値であると理解される。
「含む」という用語は、組成物および方法を定義するために使用される場合、前記組成物および方法が列挙された要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味することを意図する。「本質的に～からなる」という用語は、組成物および方法を定義するために使用される場合、前記組成物および方法が列挙された要素を含み、前記組成物および方法にとって本質的に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。例えば、「本質的に～からなる」は、明示的に列挙された薬理学的に活性な薬剤の投与を指し、明示的に列挙されていない薬理学的に活性な薬剤を除外する。「本質的に～からなる」という用語は、薬理学的に不活性なまたは薬理作用を示さない（ｉｎｅｒｔ）薬剤、例えば、薬学的に許容されうる賦形剤、担体または希釈剤を除外するものではない。「～からなる」という用語は、組成物および方法を定義するために使用される場合、他の成分の微量元素および実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
特に明記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する「約」という用語は、当技術分野における通常の許容範囲内、例えば、平均値の２標準偏差以内として理解される。「約」は記載された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％以内として理解できる。文脈から明確でない限り、本明細書で提供されるすべての数値は、「約」という用語によって修飾される場合がある。
本明細書で使用される場合、開示された化合物の「投与」という用語は、本明細書で論じられるような任意の適切な製剤または投与経路を使用した、本明細書に記載されるような化合物、またはそのプロドラッグもしくは他の薬学的に許容されうる形態の対象への送達を包含する。
「疾患」、「障害」および「状態」という用語は、特に明記しない限り、同じ意味で使用される。
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、以下に示すように、疾患治療を含むがこれに限定されない意図された用途を達成するのに十分な、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の量を指す。
いくつかの実施形態では、その量は、癌細胞の増殖または広がり、腫瘍の大きさまたは数、または癌のレベル、段階、進行または重症度の他の尺度、の検出可能な死滅または阻害に有効な量である。
前記治療有効量は、意図する用途、または治療される対象および疾患状態、例えば、所望の生物学的エンドポイント、前記化合物の薬物動態、治療される疾患、投与様式、ならびに患者の体重および年齢に応じて変化する可能性があり、これらは当業者によって容易に決定されうる。この用語は、細胞遊走の減少など、標的細胞に特定の反応を誘発するであろう用量にも適用される。具体的な用量は、例えば、選択された特定の化合物、対象の種類およびその年齢／既存の健康状態または健康状態のリスク、従うべき投与計画、疾患の重症度、それが他の薬剤と併用されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的送達システムなどに応じて変化するであろう。
「任意に置換される」という用語は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）と結合できる（が必須ではない）ことを意味すると理解される。例えば、任意に置換されるアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）でありうる。あるいは、同じ任意に置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、前記鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の他の任意の置換基に結合することができる。したがって、「任意に置換される」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性があるが、必ずしもさらなる官能基を有する必要はないことを意味する。記載された基の任意の置換に使用される適切な置換基としては、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ１～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ１～Ｃ６アルキニル、－Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、開示された化合物の「薬学的に許容されうる形態」には、開示された化合物の薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグおよび同位体標識された誘導体が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、「薬学的に許容されうる形態」には、開示された化合物の薬学的に許容されうる塩、エステル、異性体、プロドラッグおよび同位体標識された誘導体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容されうる形態」には、開示された化合物の薬学的に許容されうる塩、エステル、立体異性体、プロドラッグおよび同位体標識された誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、薬学的に許容されうる形態は、薬学的に許容されうる塩である。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容されうる塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく対象の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容されうる塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９に薬学的に許容されうる塩について詳細に記載している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容されうる塩には、適切な無機酸および有機酸および塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容されうる非毒性の酸付加塩の例は、以下の、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とで形成されるか、イオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容されうる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
前記塩は、開示された化合物の単離および精製中にその場で、または親化合物の遊離塩基または遊離酸をそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることなどにより個別に調製することができる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容されうる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容されうる塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されうる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩から選択することができる。
特定の実施形態では、薬学的に許容されうる形態は、薬学的に許容されうるエステルである。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されうるエステル」という用語は、生体内で加水分解し、人体内で容易に分解して親化合物またはその塩を結果として生じる塩を指す。このようなエステルは、本明細書で定義されるプロドラッグとして作用することができる。薬学的に許容されうるエステルとしては、これらに限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸、およびボロン酸を含む、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。エステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。前記エステルは、親化合物のヒドロキシ基またはカルボン酸基を使って形成できる。
特定の実施形態では、前記薬学的に許容されうる形態は、「溶媒和物」（例えば、水和物）である。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む化合物を指す。前記溶媒和物は、開示された化合物またはその薬学的に許容されうる塩の溶媒和物でありうる。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。薬学的に許容されうる溶媒和物および水和物は、例えば、１～約１００種（個）、または１～約１０種（個）、または１～約２、約３または約４種（個）の溶媒または水分子を含みうる複合体である。本明細書で使用される「化合物」という用語は、前記化合物およびその化合物の溶媒和物、ならびにそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
特定の実施形態では、前記薬学的に許容されうる形態はプロドラッグである。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」（または「薬剤前駆物」）という用語は、インビボで変換されて、開示された化合物または前記化合物の薬学的に許容されうる形態を生成する化合物を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときは不活性であってもよいが、生体内では、例えば、加水分解（例えば、血液中の加水分解）によって活性化合物に変換される。場合によっては、プロドラッグは親化合物に比べて物理的特性および／または送達特性が向上している。プロドラッグは、対象に投与した場合に（例えば、経口投与後の血液への吸収を高めることによって）前記化合物のバイオアベイラビリティを高めることができるか、親化合物と比較して、目的とする生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を高めることができる。例示的なプロドラッグには、親化合物と比較して、水溶解度または腸膜を通る能動輸送が強化された、開示された化合物の誘導体が含まれる。
プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物における溶解性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５），ｐｐ． ７－ ９， ２１－２４ （エルゼビア、アムステルダム）参照）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．ら， “Ｐｒｏ－ｄｒｕｇ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４と、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（薬物設計における生物可逆性キャリア），編 Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７とに示されており、両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。プロドラッグの利点の例には、親化合物と比較して、生理学的ｐＨでの非経口投与における高められた水溶性などのそれらの物理的特性が挙げられるが、これらに限定されない。または、プロドラッグにより、消化管からの吸収が向上されうるか、もしくは長期保存における薬物の安定性が向上されうる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されうる」賦形剤、担体、または希釈剤という用語は、主題の薬剤を１つの器官または体の一部から別の器官または体の一部に担持または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容されうる材料、組成物またはビヒクルを指す。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容されうる担体として機能することができる物質の例としては、乳糖、ブドウ糖、スクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター、坐薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香料および芳香剤、保存剤および酸化防止剤もまた、前記組成物中に存在することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、特定の治療を受けることになる、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むがこれらに限定されない任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、「対象」および「患者」という用語は、本明細書ではヒト対象に関して互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、疾患または障害の「治療」または「治療する」という用語は、そのような状態が発生する前または後に、そのような状態を軽減、遅延または改善する方法を指す。治療は、疾患および／または根底にある病理の１つまたは複数の影響または症状に向けられる場合がある。治療は、治療効果および／または予防効果を含むが、これらに限定されない、有益な結果または所望の結果を得ることを目的とする。治療効果とは、治療される根底にある障害の根絶または改善を意味する。また、患者が依然として根底にある障害を患っている可能性があるが、患者に改善が観察されるように、根底にある障害に関連する１つまたは複数の生理学的症状を根絶または改善することで、治療的有用性が得られる。予防的有用性のために、医薬化合物および／または組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、または、この疾患の診断がなされていない可能性があるにもかかわらず、疾患の生理学的症状の１つまたは複数を報告している患者に投与することができる。
治療は、いかなる軽減であってもよく、疾患または疾患の症状の完全な除去であってもよいが、これに限定されない。同等の未治療の対照と比較した場合、そのような低減または予防の程度は、任意の標準技術によって測定されるように、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または１００％である。
本明細書で使用する場合、「治療効果」という用語は、本明細書に記載されたような治療上の有用性および／または予防上の有用性を指す。予防効果には、疾患または状態の出現を遅延または除去すること、疾患または状態の症状の発症を遅延または除去すること、疾患または状態の進行を遅らせる、停止する、または逆転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
本発明の化合物は、それらの調製後、好ましくは単離および精製されて、重量で９５％以上の量を含有する（「実質的に純粋な」）組成物が得られ、その後、それが本明細書に記載されるように使用または製剤化される。特定の実施形態では、本発明の化合物は９９％を超える純度である。
本発明の化合物の溶媒和物および多形もまた、本明細書において意図される。本発明の化合物の溶媒和物としては、例えば、水和物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「単離された」または「実質的に単離された」分子（例えば、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド）という用語は、自然界よりも高濃度で存在するように操作されたもの、または天然環境から除去されたものである。例えば、対象抗体は、それが自然界で結合している非対象抗体物質の少なくとも１０％、または２０％、または４０％、または５０％、または７０％、または９０％が除去された場合に、単離、精製、実質的に単離、または実質的に精製される。例えば、生きている動物に自然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」されていないが、自然状態の共存物質から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」される。さらに、ベクターに含まれる組換えＤＮＡ分子は、本発明の目的のために単離されたものとみなされる。単離されたＲＮＡ分子には、ＤＮＡおよびＲＮＡ分子のインビボまたはインビトロのＲＮＡ複製産物が含まれる。単離された核酸分子はさらに、合成的に生成された分子も含まれる。加えて、組換え宿主細胞に含まれるベクター分子も単離される。したがって、すべての「単離された」分子が「精製される」必要はない。
本明細書で使用されるように、「精製された」という用語は、分子に関して使用される場合、精製される分子の濃度が、その自然環境、またはそれが生成、発見または合成された環境においてそれに関連する分子と比較して増加していることを意味する。自然に結合する分子には、タンパク質、核酸、脂質および糖が含まれるが、一般に、精製される分子の完全性を維持したり精製を促進したりするために添加される水、緩衝液、試薬は含まれない。この定義によれば、物質は、その汚染物質と比較して、５％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、または１００％純粋であってもよい。
特定の官能基と化学用語の定義については、以下でさらに詳しく説明する。値の範囲がリストに記載されている場合は、その範囲内の各値とサブ範囲を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１～４アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～４、Ｃ３～４およびＣ２～３のアルキル基を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１～１０アルキル）を指す。本明細書で使用される場合、「１～１０」などの数値範囲は、所定の範囲内の各整数を指す。例えば、「１～１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個の炭素原子から構成されうることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、Ｃ１～６アルキル基でありうる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０、１～８、１～６、または１～３個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、および－ｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。一方、飽和分枝アルキルには、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。前記アルキルは単結合によって親分子に結合している。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は任意に、１つまたは複数の置換基によって置換され、前記置換基は独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、炭酸塩、カルバミン酸塩、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２を含み、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれは、本明細書で定義されるように任意に置換されうる。非限定的な実施形態では、置換アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、ベンジル、およびフェネチルから選択することができる。
特に定義しない限り、「芳香族」または「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を含む、１～２個の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香環は一点で結合するか（例えば、ビフェニル）、または縮合する（例えば、ナフチル）ことができる。アリール基は、任意の結合点で、１つまたは複数の置換基、例えば、１～５個の置換基によって任意に置換されていてもよい。例示的な置換基としては、Ｈ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ１～Ｃ６アルキニル、－Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基自体は、任意に置換されていてもよい。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全不飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有していてもよい。これらのアリール基の例示的な環系には、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、およびテトラヒドロベンゾアンヌレニルが含まれる。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。
特に定義しない限り、本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環を意味する。前記単環式ヘテロアリール環は、５員環または６員環である。前記５員環は２つの二重結合を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。前記６員環は３つの二重結合を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。前記二環式ヘテロアリール環は、フェニル基に縮合した５員もしくは６員ヘテロアリール環またはシクロアルキル基に縮合した５員もしくは６員ヘテロアリール環またはシクロアルケニル基に縮合した５員もしくは６員ヘテロアリール環または別の５員もしくは６員ヘテロアリール環と縮合した５員もしくは６員ヘテロアリール環からなる。ヘテロアリール内に含まれる窒素ヘテロ原子は、任意にＮ－オキシドに酸化されうるか、または任意に当業者に公知の窒素保護基で保護されうる。前記ヘテロアリールは、前記ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。ヘテロアリールの代表例としては、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シルモリニル（ｃｉｒｍｏｌｉｎｙｌ）、５，６－ジヒドロイソキノリニル、７，８－ジヒドロイソキノリニル、５，６－ジヒドロキノリニル、７，８－ジヒドロキノリニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニウム Ｎ－オキシド、キノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」基という用語は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＺ１Ｚ２、および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから独立して選択される０、１、２、３、または４個の置換基で置換される。本明細書で使用される用語「ＮＺ１Ｚ２」は、窒素原子を介して親分子部分に付加された２つの基、Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、およびホルミルからなる群から選択される。ＮＺ１Ｚ２の代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、およびアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」および「カルボシクリル」という用語はそれぞれ、炭素および水素のみを含み、飽和または部分的に不飽和でありうる単環式または多環式ラジカルを指す。本明細書において別段の記載がない限り、この用語は置換シクロアルキル基と非置換シクロアルキル基の両方を含むものとする。部分不飽和シクロアルキル基は、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合は「シクロアルケニル」、炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合は「シクロアルキニル」と呼ぶことができる。シクロアルキル基には、３～１３個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ３～１３シクロアルキル）が含まれる。本明細書で使用される場合、「３～１０」などの数値範囲は、所定の範囲内の各整数を指す。例えば、「３～１３個の炭素原子」は、シクロアルキル基が３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子などから構成されうることを意味し、最大１３個の炭素原子を含みうる。「シクロアルキル」という用語には、ヘテロ原子を含まない架橋およびスピロ縮合した環状構造も含まれる。この用語には、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する環原子の対を共有する環）基も含まれる。多環式アリール基には、二環、三環、四環などが含まれる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３～８シクロアルキルラジカルでありうる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３～５シクロアルキルラジカルでありうる。シクロアルキル基の具体例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３～６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３～７カルボシクリル基の例には、ノルボルニル（Ｃ７）が含まれる。Ｃ３～８カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３～７カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。Ｃ３～１３カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３～８カルボシクリル基、ならびにオクタヒドロ－１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホナート、尿素、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２を含む１つ以上の置換基によって、シクロアルキル基は任意に置換されうるが、ここで、各Ｒａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれは任意に本明細書で定義されるように置換される。「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」という用語は、「シクロアルキル」の上記の説明を反映しており、接頭辞「アルキル」がそれぞれ「アルケン」または「アルキン」に置き換えられており、親の「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載されているとおりである。例えば、シクロアルケニル基は、３～１３個の環原子、例えば５～８個の環原子を有することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキニル基は５～１３個の環原子を有することができる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはそれらの組み合わせから選択される１個または複数個の骨格鎖原子を有するシクロアルキルラジカルを指す。本明細書において別段の記載がない限り、この用語は、置換および非置換のヘテロシクロアルキル基の両方を含むものとする。ヘテロシクロアルキルの具体例としては、２－ヒドロキシ－アジリジン－１－イル、３－オキソ－１－オキサシクロブタン－２－イル、２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン－３－イル、３－カルボキシ－モルホリン－４－イル、１－シクロプロピル－４－メチル－ピペラジン－２－イル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジンなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、完全飽和または部分的に不飽和の環式基、例えば、３～７員の単環系、７～１２員の二環系、または１０～１５員の三環系を指し、これらの環系は、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、ここで、それぞれの環の０、１、２または３個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してもよく、窒素および硫黄の前記ヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。前記複素環基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。
本発明は、部分的に、新規なＰＩ３Ｋβ阻害剤、その医薬組成物、ならびにそれらの製造方法および癌（例えば、乳房、結腸、子宮内膜、腎臓、肺、黒色腫、前立腺、甲状腺癌および白血病）などの様々な疾患および状態の治療における使用の発見に基づいている。
一態様では、本発明は概して、構造式（Ｉ）：
を有する化合物、
式中、
Ａは炭素を表しかつＢは酸素を表すか、ＡとＢのそれぞれは窒素を表し；
Ｗは、－ＣＨＲ－Ｑ－または－Ｑ－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｑは結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’を表し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
ＲｗはＡｒまたは置換もしくは非置換のインドリン基を表し、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換の６員芳香環もしくは複素芳香環を含む基であり；
Ｒ２はＣ１～３アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＦまたはＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ１～４アルキル、Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ただし、Ａが炭素であり、Ｂが酸素であり、かつＲｗがＡｒである場合、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ＡとＢが窒素である場合、ＲｗはＡｒであり、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒを表し、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシル、ＯＭｅ、ＣＮ、フルオロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｎおよびＲ１ｏは、任意に一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
Ｃ１～４アルキルは非置換であるか、ＯＨ、Ｆ、ＮＲ１ｄＲ１ｅからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
ＨｅｔはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員の飽和または部分飽和の単環式、架橋またはスピロのヘテロシクリルを表し；置換されるヘテロシクリルはハロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し；
ｎは０、１、２、３または４を表し；そして
ｐは１または２を表す；
またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体に関する。
特定の実施形態では、Ａは炭素でありかつＢは酸素である、構造式（Ｉａ）：
を有する。
式（Ｉａ）の特定の実施形態では、ＲｗはＡｒである。特定の実施形態において、Ｗは－ＣＨＲ４－ＮＲ５－であり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｈ、メチルまたはエチルから選択される。
式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒｗは置換または非置換のインドリン基である。特定の実施形態では、Ｗは－ＣＨＲ４であり、ここでＲ４はＨ、メチルまたはエチルから選択される。
特定の実施形態では、ＡとＢのそれぞれは窒素である、構造式（Ｉｂ）：
を有する。
式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、ＲｗはＡｒである。特定の実施形態において、Ｗは－ＣＨＲ４－ＮＲ５－であり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｈ、メチルまたはエチルから選択される。
式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒｗは置換または非置換のインドリン基である。特定の実施形態では、Ｗは－ＣＨＲ４であり、Ｒ４はＨ、メチルまたはエチルから選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、メチルまたはエチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、前記Ａｒまたは前記インドリン基は、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、前記Ａｒまたは前記インドリン基は少なくとも１個のＦ原子で置換されている。特定の実施形態（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）では、前記Ａｒまたは前記インドリン基は、２個のＦ原子で置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｗ－Ｒｗは、以下：
から選択され、
式中、Ｒは独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、ｎは０である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、ｎは１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１～３アルキルである。特定の実施形態（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）では、Ｒ２はＣＨ２ＯＨ、ＣＮまたはＣＯＮＨ２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルから選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒであり、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂのうちの１つまたは複数で任意に置換された３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、ＮＲ３ａＲ３ｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれはメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、任意にヒドロキシで置換される、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルおよびＮＲ１ｃＲ１ｄである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、以下から選択される。
本発明による化合物の例としては、以下の化合物またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

Figure 2024508045000011

Figure 2024508045000012

Figure 2024508045000013

Figure 2024508045000014

Figure 2024508045000015

Figure 2024508045000016

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Figure 2024508045000018

Figure 2024508045000019

Figure 2024508045000020

Figure 2024508045000021

Figure 2024508045000022

Figure 2024508045000023

Figure 2024508045000024
特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数（例えば、１、２、３個）の水素原子を置換する１つまたは複数（例えば、１、２、３個）の重水素原子を有する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１個の水素原子を置換する１個の重水素原子を有する。
別の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物における１つまたは複数の疾患または障害を治療または軽減するのに有効な、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物における１つまたは複数の疾患もしくは障害を治療または軽減するのに有効な、構造式（Ｉ）：
を有する化合物、
式中、
Ａは炭素を表しかつＢは酸素を表すか、ＡとＢのそれぞれは窒素を表し；
Ｗは、－ＣＨＲ－Ｑ－または－Ｑ－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｑは結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’を表し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
ＲｗはＡｒまたは置換もしくは非置換のインドリン基を表し、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換の６員芳香環もしくは複素芳香環を含む基であり；
Ｒ２はＣ１～３アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＦまたはＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ１～４アルキル、Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ただし、Ａが炭素であり、Ｂが酸素であり、かつＲｗがＡｒである場合、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ＡとＢが窒素である場合、ＲｗはＡｒであり、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒを表し、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシル、ＯＭｅ、ＣＮ、フルオロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｎおよびＲ１ｏは、任意に一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
Ｃ１～４アルキルは非置換であるか、ＯＨ、Ｆ、ＮＲ１ｄＲ１ｅからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
ＨｅｔはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員の飽和または部分飽和の単環式、架橋またはスピロのヘテロシクリルを表し；置換されるヘテロシクリルはハロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し；
ｎは０、１、２、３または４を表し；そして
ｐは１または２を表す；
またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体と、
薬学的に許容されうる賦形剤、担体、もしくは希釈剤と、を含む医薬組成物に関する。
特定の実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。
特定の実施形態では、前記医薬組成物は癌を治療または軽減するのに有用である。
特定の実施形態では、前記医薬組成物は、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌または白血病を治療または軽減するのに有用である。
さらに別の態様では、本発明は概して、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
特定の実施形態では、前記単位剤形は経口投与に適している。
特定の実施形態では、前記単位剤形は錠剤またはカプセルである。
特定の実施形態では、前記単位剤形は静脈内投与に適している。
特定の実施形態では、前記単位剤形は液体製剤の形態である。
さらに別の態様では、本発明は概して、疾患または障害を治療または軽減するための方法であって、それを要する対象に、ヒトを含む哺乳動物における癌、または関連する疾患もしくは障害を治療するのに有効な、構造式（Ｉ）：
を有する化合物、
式中、
Ａは炭素を表しかつＢは酸素を表すか、ＡとＢのそれぞれは窒素を表し；
Ｗは、－ＣＨＲ－Ｑ－または－Ｑ－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｑは結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’を表し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
ＲｗはＡｒまたは置換もしくは非置換のインドリン基を表し、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換の６員芳香環もしくは複素芳香環を含む基であり；
Ｒ２はＣ１～３アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＦまたはＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ１～４アルキル、Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ただし、Ａが炭素であり、Ｂが酸素であり、かつＲｗがＡｒである場合、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ＡとＢが窒素である場合、ＲｗはＡｒであり、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒを表し、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシル、ＯＭｅ、ＣＮ、フルオロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｎおよびＲ１ｏは、任意に一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
Ｃ１～４アルキルは非置換であるか、ＯＨ、Ｆ、ＮＲ１ｄＲ１ｅからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
ＨｅｔはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員の飽和または部分飽和の単環式、架橋またはスピロのヘテロシクリルを表し；置換されるヘテロシクリルはハロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し；
ｎは０、１、２、３または４を表し；そして
ｐは１または２を表す；
またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、治療されうる癌は、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌および白血病から選択される。他のＰＴＥＮ欠損新生物も、本発明の化合物および医薬組成物で治療することができ、例えば、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナナヤン－ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミッテ－デュクロス（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｃｌｏｓ）病、結腸直腸癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部癌、肝臓癌、扁平上皮癌、母細胞癌、卵巣癌、膵臓癌、肉腫癌、骨肉腫、骨巨細胞腫、リンパ芽球性Ｔ細胞、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、消化管間質腫瘍、精巣癌などを治療することができる。
さらに別の態様では、本発明は概して、疾患または障害を治療するための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤、担体、または希釈剤との使用に関する。
特定の実施形態では、前記疾患または障害は、癌、または関連する疾患または障害である。
特定の実施形態では、前記治療されうる癌は、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌および白血病から選択される。
特定の実施形態では、前記薬剤は経口投与用である。
特定の実施形態では、前記薬剤は静脈内投与用である。
本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体で存在する可能性がある。
本発明は、シス－およびトランス－異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含むすべてのそのような化合物を本発明の範囲内に包含することを意図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。このような異性体すべて、およびそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
様々な異性体比のいずれかを含む異性体混合物を本発明に従って利用することができる。例えば、２つの異性体のみが組み合わされる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含む混合物が本発明によって意図される。当業者であれば、より複雑な異性体混合物についても同様の比率が考えられることを容易に理解するであろう。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、そのエナンチオマーは、不斉合成によって、またはキラル補助基を用いた誘導によって調製することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物が分離され、前記補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、次いで当技術分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー法によって形成されたジアステレオマーを分割し、結果として純粋なエナンチオマーを回収する。
同位体標識された化合物も本開示の範囲内である。本明細書で使用される場合、「同位体標識化合物」は、それぞれ本明細書に記載されるような、その薬学的塩およびプロドラッグを含む本明細書で開示される化合物を指し、１個または複数個の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
本開示の化合物を同位体で標識することにより、前記化合物は薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用となりうる。トリチウム化（３Ｈ）標識化合物および炭素１４（１４Ｃ）標識化合物は、調製の容易さと検出可能性の点で特に好ましい。さらに、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、特定の治療上の利点が得られる。これは、より優れた代謝安定性、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少に起因するものであるため、状況によっては好ましい場合がある。ここに開示されている同位体標識化合物は、その薬学的塩、エステル、およびプロドラッグを含み、当技術分野で知られている任意の手段によって調製することができる。
さらに、通常豊富に存在する水素（１Ｈ）を重水素などのより重い同位体で置換すると、例えば、吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性の改善から生じる、特定の治療上の利点が得られ、有効性、安全性、および／または忍容性が改善された薬剤が創出される。通常豊富な１２Ｃを１３Ｃに置き換えることでも利点が得られる場合がある。（ＷＯ２００７／００５６４３、ＷＯ２００７／００５６４４、ＷＯ２００７／０１６３６１、およびＷＯ２００７／０１６４３１、参照。）
本開示の化合物の立体異性体（例えば、シス異性体およびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、Ｒ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ体、ジアステレオマーおよび他の混合物は、本開示の範囲内にある。
本発明の化合物は、それらの調製に続いて、好ましくは単離および精製され、９５重量％以上の量を含有する（「実質的に純粋な」）組成物が得られ、その後、それが本明細書に記載されるように使用または製剤化される。特定の実施形態では、本発明の化合物は９９％を超える純度である。
本発明の化合物の溶媒和物および多形もまた、本明細書において意図される。本発明の化合物の溶媒和物としては、例えば、水和物が挙げられる。
任意の適切な投与経路、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、心・脳室内、体内、腹腔内、直腸、または経口投与を使用することができる。特定の患者にとって最も適切な投与手段は、治療される疾患または状態の性質および重症度、または使用される療法の性質、および活性化合物の性質に依存することになる。
非経口注射用の組成物は、薬学的に許容されうる滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持されうる。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含むこともできる。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実に行うことができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましい場合がある。注射可能な医薬形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされる場合がある。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で知られているように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散された単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができ、非毒性で生理学的に許容されうるかつ代謝可能な任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ（１９７６）， ｐ． ３３以降、参照。
単回または分割用量でヒトまたは他の哺乳動物宿主に投与される本発明の組成物の１日の総用量は、例えば、１日当たり０．０００１～３００ｍｇ／ｋｇ体重、より通常には１～３００ｍｇ／ｋｇ体重の量であってもよい。前記用量は、０．０００１～３００ｍｇ／ｋｇ体重で、１日２回投与できる。
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒が含まれる。このような固体剤形では、本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの薬理作用を示さない慣用の賦形剤（または担体）、または（ｉ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、（ｉｉ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、（ｉｉｉ）保湿剤、例えば、グリセロールなど、（ｉｖ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど、（ｖ）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、（ｖｉ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など、（ｖｉｉ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイトなど、および（ｉｘ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物は、また、ラクトースや乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用されうる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒などの固体剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されうる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される薬理作用を示さない希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。このような薬理作用を示さない希釈剤に加えて、前記組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、または芳香剤などの追加の薬剤を含むこともできる。
本明細書に開示される材料、組成物、および成分は、開示される方法および組成物に使用することができ、開示する方法および組成物と併用することができ、その調製に使用することができ、またはそれらの生成物である。これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示される場合、これらの化合物のさまざまな個別および集合的な組み合わせおよび順列の具体的な参照は明確に開示されていない可能性があるが、それぞれが具体的に意図され、本明細書に記載されていることが理解される。例えば、方法が開示および議論され、その方法に含まれる多数の分子に対して行うことができる多数の修飾が議論される場合、特に反対の記載がない限り、方法のあらゆる組み合わせおよび順列、および可能な修飾が具体的に意図される。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも具体的に意図され、開示されている。この概念は、開示された組成物を使用する方法におけるステップを含むがこれらに限定されない、本開示のすべての態様に適用される。したがって、実行することができる様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップのそれぞれは、開示された方法の任意の特定の方法ステップまたは方法ステップの組み合わせで実行することができ、そのような各組み合わせまたは組み合わせのサブセットは、具体的に意図されており、開示されているとみなされるべきであることが理解される。
以下の実施例は、本発明を説明することを目的として示されるものであり、本発明の範囲または精神を限定するものではない。
本発明の化合物（本明細書において先におよび以下に具体的に開示されるものを含む）は、以下のスキームに記載されるように調製されうる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに記載されているように調製することができ、それらの断片および組み合わせを作製することが当業者に知られている。本発明を好ましい実施形態とともに詳細に説明したが、当業者であれば、本発明の範囲内で本発明になされる修正、変形、および同等の置換が本発明の保護に属することを理解されたい。
スキーム１の化合物を調製するための一般的な手順
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）エタノンの調製
（スキーム１のステップ１）
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（４０ｇ、１８６．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（５０．２２ｇ、２２３．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で加え、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エタノンは完全に消費されたことが示された。前記混合物を室温まで冷却し、氷水（４００ｍＬ）に注いだ。褐色沈殿物が形成された。集めた固体をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－ヨード－フェニル）エタノン（４５ｇ、１３１．９９ｍｍｏｌ、収率７０．９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ １３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）－３－モルホリノプロパン－１，３－ジオンの調製（スキーム１のステップ２）
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－ヨード－フェニル）エタノン（４５ｇ、１３１．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４２２．３６ｍＬ、３．２当量）をＮ２下－６５℃で滴加し、次いで反応混合物を０℃で１時間撹拌した。前記混合物を－６５℃に再冷却し、モルホリン－４－カルボニルクロリド（２１．７２ｇ、１４５．１９ｍｍｏｌ、１６．９７ｍＬ、１．１当量）を－６５℃で滴加した。前記混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－ヨード－フェニル）エタノンは完全に消費されたことが示された。前記混合物を０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝７に調整した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－ヨード－フェニル）－３－モルホリノ－プロパン－１，３－ジオン（５７ｇ、１２５．５４ｍｍｏｌ、収率９５．１１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．５９～３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．４５～３．３７（ｍ，４Ｈ）。
６－ブロモ－８－ヨード－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム１のステップ３）
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－ヨード－フェニル）－３－モルホリノ－プロパン－１，３－ジオン（４４ｇ、９６．９０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４４０ｍＬ）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１０９．３６ｇ、３８７．６２ｍｍｏｌ、６３．９５ｍＬ、４当量）を０℃で滴加した。得られた混合物をＮ２下２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４）により、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－ヨード－フェニル）－３－モルホリノ－プロパン－１，３－ジオンは完全に消費されたことが示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、前記混合物を２５℃で１時間撹拌した。前記混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル～酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝５０／１～４：１）によって精製した。６－ブロモ－８－ヨード－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（１１．６ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ、収率２７．４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、３．８１～３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６２～３．５７（ｍ，４Ｈ）。
６－ブロモ－２－モルホリノ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製
（スキーム１のステップ４）
ジオキサン（８０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－ヨード－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（８．４ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロ（ビニル）ボラヌイドカリウム（２．８４ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０４．７９ｍｇ、９６３．２２μｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（５．３２ｇ、３８．５３ｍｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液をＮ２下２５℃で加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、６－ブロモ－８－ヨード－２－モルホリノ－クロメン－４－オンは完全に消費されたことが示された。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物６－ブロモ－２－モルホリノ－８－ビニル－クロメン－４－オン（６．９ｇ、粗製）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０～５．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７７～３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．５５～３．４９（ｍ，４Ｈ）。
６－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－８－カルバルデヒドの調製（スキーム１のステップ５）
６－ブロモ－２－モルホリノ－８－ビニル－クロメン－４－オン（６．３ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（３４５．２５ｍｇ、９３７．００μｍｏｌ、０．０５当量）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＮａＩＯ４（１２．０２ｇ、５６．２２ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ、３当量）を得られた混合物に０℃で分割して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．２３）により、６－ブロモ－２－モルホリノ－８－ビニル－クロメン－４－オンは完全に消費されたことが示された。前記混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル～ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１～４：１）によって精製した。化合物６－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－８－カルバルデヒド（５．２ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、収率８２．０６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２４～８．２１（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、３．７２～３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．６１～３．６３（ｍ，４Ｈ）。
６－ブロモ－８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム１のステップ６）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－８－カルバルデヒド（５．２ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、１当量）および３，５－ジフルオロアニリン（３．９７ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１０．７３ｇ、９２．２７ｍｍｏｌ、１４．７４ｍＬ、６当量）およびＴＦＡ（７．０１ｇ、６１．５１ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ、４当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、６－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－８－カルバルデヒドは完全に消費されたことが示された。前記混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で０℃においてｐＨ＝７に調整した。前記混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から０：１）によって精製した。化合物６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（１．８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、収率２５．９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４～６．２８（ｍ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５３～３．５０（ｍ，４Ｈ）。
スキーム１の最終化合物の調製（スキーム１のステップ７）
ジオキサン（４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ～９．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の６－ブロモ－８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オン（３３２．４０μｍｏｌ、１当量）、Ｒ’ＮＨＲ”（９９７．２１μｍｏｌ～１．６６２ｍｍｏｌ、３当量～５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．２４μｍｏｌ～６６．４８μｍｏｌ、０．１当量～０．２当量）、ＸＰｈｏｓ（４９．８６μｍｏｌ～９９．７２μｍｏｌ、０．１５当量～０．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（９９７．２１μｍｏｌ～２．６６ｍｍｏｌ、３当量～８当量）の混合物をＮ２下１００℃で１０時間～１２時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～４５％、１０分間または［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、７分間）によって精製した。水溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
化合物１
８－（（（３,５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２，６－ジモルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム１のステップ７）
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロモ－８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、３３２．４０μｍｏｌ、１当量）、モルホリン（８６．８８ｍｇ、９９７．２１μｍｏｌ、８７．７５μＬ、３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．４４ｍｇ、３３．２４μｍｏｌ、０．１当量）、ＸＰｈｏｓ（２３．７７ｍｇ、４９．８６μｍｏｌ、０．１５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３２４．９１ｍｇ、９９７．２１μｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ２下１００℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～４５％、１０分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２，６－ジモルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オン（２６．３ｍｇ、５７．４９μｍｏｌ、収率１７．３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１～６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７．６１％（２２０ｎｍ）、９９．４２％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４５７．１８ｍ／ｚ 実測値(found)４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２
８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－６－（ジメチルアミノ）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンを、スキーム１のステップ７に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（２２．２ｍｇ、４８．４８μｍｏｌ、収率１０．９４％、純度９８．６９％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．２０～７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．３３～６．２１（ｍ，３Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．７１～３．５９（ｍ，８Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．６９％（２２０ｎｍ）、９８．４７％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３に関して、４１５．１７ｍ／ｚ 実測値４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３
８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボニトリルの調製（スキーム１のステップ７）
６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（０．１ｇ、２２１．６０μｍｏｌ、１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（７８．０７ｍｇ、６６４．８０μｍｏｌ、４２．２０μＬ、３．０当量）、ＤＰＰＦ（１９．６６ｍｇ、３５．４６μｍｏｌ、０．１６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６．２３ｍｇ、１７．７３μｍｏｌ、０．０８当量）をＮ２下２５℃で加えた。得られた混合物を１７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オンは完全に消費されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボニトリル（２７．５ｍｇ、６９．２０μｍｏｌ、収率３１．２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４～６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３７～６．２２（ｍ，３Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７５～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５６～３．４９（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９６．８１％（２２０ｎｍ）、９９．１０％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３に関して、３９７．１２ｍ／ｚ 実測値３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４
８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－６－エトキシ－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム１のステップ７）
ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）およびトルエン（０．２ｍＬ）中の６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（０．１５ｇ、３３２．４０μｍｏｌ、１当量）およびＥｔＯＮａ（６７．８６ｍｇ、９９７．２１μｍｏｌ、３当量）の混合物に、ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２８．２３ｍｇ、６６．４８μｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４６ｍｇ、３３．２４μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１６２．４５ｍｇ、４９８．６０μｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下２５℃で加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オンは完全に消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－６－エトキシ－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（４．９ｍｇ、１１．７７μｍｏｌ、収率３．５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０～６．２１（ｍ，３Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５２～３．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９３．７２％（２２０ｎｍ）、９６．８８％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｏ４Ｎ２に関して、４１６．１５ｍ／ｚ 実測値４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５
８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－６－エチニル－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム１のステップ７）
８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（０．１８ｇ、３９８．８８μｍｏｌ、１当量）およびエチニル（トリメチル）シラン（１９５．８９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２７６．２９μＬ、５当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウムトリｔｅｒｔ－ブチルホスファン（２０．４４ｍｇ、３９．８９μｍｏｌ、０．１当量）およびＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（２３３．７５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２５３．８０μＬ、３当量）をＮ２下２５℃で加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オンは完全に消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。化合物８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－６－（２－トリメチルシリルエチニル）クロメン－４－オン（０．１８ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｏ３Ｎ２Ｓｉに関して、４６８．５７ｍ／ｚ 実測値４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－６－エチニル－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製
８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－６－（２－トリメチルシリルエチニル）クロメン－４－オン（０．１７ｇ、３６２．８１μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００．２８ｍｇ、７２５．６２μｍｏｌ、２当量）を２５℃で加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－６－（２－トリメチルシリルエチニル）クロメン－４－オンは完全に消費されたことが示された。前記混合物を０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝７に調整した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、６分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－６－エチニル－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（８．３ｍｇ、１８．７８μｍｏｌ、収率５．１８％、純度９７．９４％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨＺ） δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．３５～６．２１（ｍ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、３．７１～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５３～３．５１（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７．９４％（２２０ｎｍ）、９９．６２％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｏ３Ｎ２に関して、３９６．１３ｍ／ｚ 実測値３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６
６－シクロプロピル－８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム１のステップ７）
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（０．２ｇ、４４３．２０μｍｏｌ、１当量）およびシクロプロピルボロン酸（３０４．５６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、８当量）の混合物に、ＰＣｙ３（１２．４３ｍｇ、４４．３２μｍｏｌ、１４．３７μＬ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１８８．１５ｍｇ、８８６．４１μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．９８ｍｇ、２２．１６μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下２５℃で加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オンは完全に消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３５％～６０％、８分間）によって精製した。溶媒を濃縮し、得られたものを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４２％～５２％、７分間）によってさらに精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物６－シクロプロピル－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（７．２ｍｇ、１６．８４μｍｏｌ、収率３．８０％、純度９６．４９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６～６．２２（ｍ，３Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．６８～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５３～３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．０３～１．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９８～０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．６６～０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．２４％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｏ３Ｎ２に関して、４１２．１６ｍ／ｚ 実測値４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７
３－（８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）－１，１－ジメチル尿素の調製（スキーム１のステップ７）
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロモ－８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（０．２ｇ、４４３．２０μｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチル尿素（７８．１０ｍｇ、８８６．４１μｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８８．８１ｍｇ、８８６．４１μｍｏｌ、２当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．１８ｍｇ、４４．３２μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下２５℃で加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、６－ブロモ－８－［（３，５－ジフロロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オンは完全に消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、８分間）によって精製した。化合物３－［８－［（３，５－ジフルオロアニリノ）メチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］－１，１－ジメチル－尿素（８．７ｍｇ、１７．１３μｍｏｌ、収率３．８６％、純度９７．４３％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．２６～６．２４（ｍ，３Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．６９～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５０～３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７．４２％（２２０ｎｍ）、９９．１３％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｏ４Ｎ４に関して、４５８．１８ｍ／ｚ 実測値４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８
Ｎ－（８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）アセトアミドの調製（スキーム１のステップ７）
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロモ－８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オン（０．１５ｇ、３３２．４０μｍｏｌ、１当量）、アセトアミド（５８．９０ｍｇ、９９７．２１μｍｏｌ、３当量）、ＣｕＩ（１２．６６ｍｇ、６６．４８μｍｏｌ、０．２当量）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（５．８６ｍｇ、６６．４８μｍｏｌ、７．１６μＬ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３２４．９１ｍｇ、９９７．２１μｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ２下１００℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１９％～４９％、７分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物Ｎ－（８－（（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）アセトアミド（４２．８ｍｇ、９１．８７μｍｏｌ、収率２７．６４％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．２６～６．２３（ｍ，３Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９４．８３％（２２０ｎｍ）、９７．０１％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４２９．１５ｍ／ｚ 実測値４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム２の化合物を調製するための一般的な手順
６－ブロモ－４－ヒドロキシ－８－ヨード－２Ｈ－クロメン－２－チオンの調製（スキーム２のステップ１）
１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－ヨード－フェニル）エタノン（４２ｇ、１２３．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、４３１．１６ｍＬ、３．５当量）を、Ｎ２下－６５℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に－６５℃に冷却し、ＣＳ２（１５．０１ｇ、１９７．１０ｍｍｏｌ、１１．９１ｍＬ、１．６当量）を滴加した。前記混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、濃ＨＣｌを緩徐に加えてｐＨを約４に調整した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（３００ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物６－ブロモ－４－ヒドロキシ－８－ヨード－クロメン－２－チオン（８０ｇ、２０８．８８ｍｍｏｌ、収率５６．５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）。
６－ブロモ－２－（エチルチオ）－８－ヨード－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム２のステップ２）
６－ブロモ－４－ヒドロキシ－８－ヨード－クロメン－２－チオン（７０ｇ、１８２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０．３１ｇ、２１９．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔＩ（９９．７７ｇ、６３９．６９ｍｍｏｌ、５１．１６ｍＬ、３．５当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物は完全に消費されたことが示された。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ＝７になるまで０．０５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物６－ブロモ－２－エチルスルファニル－８－ヨード－クロメン－４－オン（６０ｇ、１４５．９７ｍｍｏｌ、収率７９．８６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、３．２９～３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
６－ブロモ－８－ヨード－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム２のステップ３）
６－ブロモ－２－エチルスルファニル－８－ヨード－クロメン－４－オン（５０ｇ、１２１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、モルホリン（３１．７９ｇ、３６４．９２ｍｍｏｌ、３２．１１ｍＬ、３当量）を２５℃で加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物は完全に消費されたことが示された。前記混合物を減圧下４５℃で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（２００ｍＬ×２）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物６－ブロモ－８－ヨード－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（４９ｇ、１１２．３８ｍｍｏｌ、収率９２．３８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、３．７８～３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６３～３．６０（ｍ，４Ｈ）。
６－ブロモ－２－モルホリノ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム２のステップ４）
ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－ヨード－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロ（ビニル）ボラヌドカリウム（１．６９ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．１７ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１９．５２ｍｇ、５７３．３４μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下２５℃で加えた。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物６－ブロモ－２－モルホリノ－８－ビニル－クロメン－４－オン（３．８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、収率９８．５８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０～５．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７３～３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．５５～３．５１（ｍ，４Ｈ）。
６－ブロモ－８－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム２のステップ５）
６－ブロモ－２－モルホリノ－８－ビニル－クロメン－４－オン（３．８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＢｒ（４０ｍＬ、４８％）溶液を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。いくらかの黄色固体が形成された。濾過後、化合物６－ブロモ－８－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（３．８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、収率８０．６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ,１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．６３～５．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７６～３．７１（ｍ，８Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
６－ブロモ－８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム２のステップ６）
ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（３．８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３，５－ジフルオロアニリン（４．７１ｇ、３６．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル～酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝４０：１～４：１）によって精製した。化合物６－ブロモ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン４－オン（１．６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率３７．７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、５．０３～４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７６～３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５８～３．５１（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
スキーム２の最終化合物の調製（スキーム２のステップ７）
方法Ａ：ジオキサン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ～１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の、６－ブロモ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（２７９．４０μｍｏｌ、１．０当量）およびＲ’ＮＨＲ”（８３８．２０μｍｏｌ～１．４０ｍｍｏｌ、３当量～５当量）の混合物に、ＣｕI（１１１．７６μｍｏｌ～５５８．８０μｍｏｌ、０．４当量～２．０当量）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（５５．８８μｍｏｌ～１３９．７０μｍｏｌ、０．２当量～０．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８３８．１９μｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ２下２５℃で添加した。得られた混合物を１００℃で１０時間～４８時間撹拌した。
方法Ｂ：ジオキサン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ～１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の、６－ブロモ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（２７９．４０μｍｏｌ、１．０当量）およびＲ’ＮＨＲ”（８３８．２０μｍｏｌ～１．４０ｍｍｏｌ、３当量～５当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニルメチルスルホニルオキシ－パラジウム ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２７．９４μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８３８．１９μｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ２下２５℃で添加した。得られた混合物を１００℃で１０時間～４８時間撹拌した。
後処理：ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍまたはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分間または［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３５％～４５％、８分間）によって精製した。溶出液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
化合物９
方法Ｂを使用したＮ－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製（スキーム２のステップ７）
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロモ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、３２２．３８μｍｏｌ、１．０当量）およびＮ－メチルアセトアミド（１１７．８２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１２３．１１μＬ、５．０当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニルメチルスルホニルオキシ－パラジウム ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２９．２２ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２１０．０８ｍｇ、６４４．７６μｍｏｌ、２．０当量）を、Ｎ２下２５℃で添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％～４０％、８分間）によってさらに精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物Ｎ－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（２６．４ｍｇ、５７．４４μｍｏｌ、収率１７．８２％、純度９９．５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１～７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８～６．１３（ｍ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．９９～４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７４～３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．５７～３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．５５％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｏ４Ｎ３に関して、４５７．１８ｍ／ｚ 実測値４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０
４－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）モルホリン－３－オンを、方法Ａを使用し、スキーム２のステップ７に記載の手順に準じて調製した。
方法Ａを使用して、所望の化合物（５２．５ｍｇ、１０２．０１μｍｏｌ、収率３６．５１％、純度９４．３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．２８～６．０６（ｍ，３Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．９８～４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９８～３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７６～３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５７～３．５１（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９４．３３％（２２０ｎｍ）、９９．６３％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に関して、４８５．１８ｍ／ｚ 実測値４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１
Ｎ－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）プロピオンアミドを、方法Ａを使用し、スキーム２のステップ７に記載の手順に準じて調製した。
方法Ａを使用して、所望の化合物（３．２ｍｇ、７．００μｍｏｌ、収率２．５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１～６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．２３～６．０７（ｍ，３Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、４．９４～４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７３～３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．５４～３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．５０～２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９４．６４％（２２０ｎｍ）、９８．８７％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４５７．１８ｍ／ｚ 実測値４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２
Ｎ－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）シクロペンタンカルボキサミドを、方法Ａを使用し、スキーム２のステップ７に記載の手順に準じて調製した。
方法Ａを使用して、所望の化合物（３０．６ｍｇ、５９．０９μｍｏｌ、収率２１．１５％、純度９６．０８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，J＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１～６．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．９３～４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３～３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．７４～２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８０～２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７０～１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９６．０８％（２２０ｎｍ）、９９．６４％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４９７．２１ｍ／ｚ 実測値４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３
Ｎ－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）メタンスルホンアミドを、方法Ａを使用し、スキーム２のステップ７に記載の手順に準じて調製した。
方法Ａを使用して、所望の化合物（１２．５ｍｇ、２９．４９μｍｏｌ、収率２０．１５％、純度９７．３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４～６．１９（ｍ，１Ｈ）、６．１２～６．０９（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５５～３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９８．０１％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓに関して、４７９．１３ｍ／ｚ 実測値４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４
２－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）グアニジンを、方法Ａを使用し、スキーム２のステップ７に記載の手順に準じて調製した。
方法Ａを使用して、所望の化合物（４８．３ｍｇ、１０６．４５μｍｏｌ、収率２４．７６％、純度９７．７３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，４Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２５～６．１３（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．９８～４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７８～３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６９～３．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９７．７３％（２２０ｎｍ）、９８．１３％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３に関して、４４３．１８ｍ／ｚ 実測値４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－６－ヒドロキシ－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム３のステップ１～２）
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム３のステップ１）
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロモ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（０．３ｇ、６４４．７６μｍｏｌ、１当量）、ＢＰＤ（４９１．１９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７．１８ｍｇ、６４．４８μｍｏｌ、０．１当量）およびＡｃＯＫ（１８９．８３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで前記混合物をＮ２雰囲気下１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロメン－４－オン（１．１７０ｇ、粗製）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）。
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－６－ヒドロキシ－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム３のステップ２）
８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロメン－４－オン（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、３－オキシドジオキサボロランナトリウム四水和物（５．８２ｇ、３７．８４ｍｍｏｌ、７．２８ｍＬ、１７．６２当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロメン－４－オンは完全に消費されたことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－６－ヒドロキシ－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（５６．５ｍｇ、１４０．４１μｍｏｌ、収率４０．３６％、純度１００．００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．７４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５８～３．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ４に関して、４０２．１４ｍ／ｚ 実測値４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム４の化合物を調製するための一般的な手順
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－スルホニルフルオリドの調製（スキーム４のステップ１）
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジスルフィナート（５６８．１０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６５２．４３ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、８９７．４３μＬ、３．０当量）および４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン ジクロロパラジウム（１５２．１８ｍｇ、２１４．９２μｍｏｌ、１５２．１８μＬ、０．１当量）をＮ２下２５℃で加えた。得られた混合物を８５℃で１２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。上記反応混合物にＮＦＳＩ（１．０２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約２０％の８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンおよび約６５％の所望の化合物が検出された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル～ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１～４：１）によって精製した。溶媒を濃縮した。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－スルホニルフルオリド（０．４８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率１１．９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３～６．１１（ｍ，３Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．１１～４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７７～３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６５～３．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
スキーム４の化合物の調製（スキーム４のステップ２）
ＭｅＣＮ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ～１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－スルホニルフルオリド（１５６．９０μｍｏｌ、１．０当量）およびＲ１ＮＨＲ２（０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量、ＨＣｌまたは遊離塩基）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．４７ｍｍｏｌ、３９０．４２μＬ、３．０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－スルホニルフルオリドは完全に消費されたことが示された。前記混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｍ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍまたはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １０×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３２％～５４％、７分間）または［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、８分間または［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）によって精製した。水溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
化合物１６
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－スルホンアミドの調製
（スキーム４のステップ２）
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－スルホニルフルオリド（０．３１ｇ、６６１．７６μｍｏｌ、１当量）およびメタンアミン（８９．３６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２５６．５８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３４５．８０μＬ、３当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－スルホニルフルオリドは完全に消費されたことが示された。前記混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－Ｎ－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－スルホンアミド（１１８．９ｍｇ、２４７．９７μｍｏｌ、収率３７．４７％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９～７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５～６．１４（ｍ，３Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、５．０３～５．００（ｍ，１Ｈ）、３．７４～３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６０～３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓに関して、４７９．１３ｍ／ｚ 実測値４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７
６－（（３－アミノアゼチジン－１－イル）スルホニル）－８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンを、スキーム４のステップ２に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１８．８ｍｇ、３３．９６μｍｏｌ、収率１１．７１％、純度９４．０２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４～６．１８（ｍ，３Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．０９～５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７８～３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６３～３．５６（ｍ，５Ｈ）、３．３１～３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０５～３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９０～２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９４．０２％（２２０ｎｍ）、９４．５０％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関して、５２０．１６ｍ／ｚ 実測値５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－スルホン酸の調製（スキーム４のステップ３）
８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－スルホニルフルオリド（１２０ｍｇ、２５６．１７μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニア（４８４．５８ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ、３０当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－スルホニルフルオリドは完全に消費されたことが示された。前記混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－スルホン酸（３０ｍｇ、６４．５８μｍｏｌ、収率２４．７１％、純度９９．５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９～６．０３（ｍ，３Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、４．８５～４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７９～３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．５８～３．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９．５８％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ６Ｓに関して、４６６．１０ｍ／ｚ 実測値４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム５の化合物を調製するための一般的な手順
ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）カルバメートの調製（スキーム５のステップ１）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－［１－（３，５－ジフルオロアミノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（７５５．３１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、５．７６μＬ、３当量）、ＣｕＩ（４０９．３２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（５６．８４ｍｇ、６４４．７６μｍｏｌ、６９．４０μＬ、０．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、前記混合物をＮ２雰囲気下１００℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２５）、ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％酢酸エチル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］カルバメート（０．５５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率５１．０３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３～６．０８（ｍ，３Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．４５～１．４９（ｍ，１２Ｈ）。
化合物１９
６－アミノ－８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム５のステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］カルバメート（０．６６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、６．６９ｍＬ、２４．３９当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。淡黄色の沈殿物が形成された。濾過後、固体を収集し、乾燥させた。化合物６－アミノ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（４７１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率９８．０９％、ＨＣｌ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．３０～５．９７（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．９６～４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７８～３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．５７～３．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．０８％（２２０ｎｍ）、９６．９４％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３に関して、４０１．１６ｍ／ｚ 実測値４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム５の化合物の調製（スキーム５のステップ３）
６－アミノ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（２７４．０６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のピリジン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）またはＡｃＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｅＳ－アミン（１．３７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。または、ＴＨＦ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の６－アミノ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（１２４．５６μｍｏｌ、１．０当量）、２－シアノ酢酸（３７３．６９μｍｏｌ、３．０当量）およびＤＩＥＡ（６２２．８１μｍｏｌ、１０８．４８μＬ、５．０当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（４４８．４２μｍｏｌ、２６６．６９μＬ、純度５０％、３．６当量）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を２５℃～１５０℃で４時間～１５時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮したか、前記混合物を飽和ＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に塩基性化した。沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過により収集した。得られた残渣または濾過ケークを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％～３０％、８分間または［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２７％～４２％、５．５分間または［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２３％～４７％、７分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。
化合物２０
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－６－（（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム５のステップ３）
６－アミノ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（１２０ｍｇ、２７４．０６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、２－メチルスルファニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－ヨウ化水素酸塩（３３４．４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を１５０℃で１５時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％～３０％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－６－（（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オン（１３．７ｍｇ、２６．３４μｍｏｌ、収率９．６１％、純度９７．２８％、ＨＣｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５～６．１３（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、５．０～４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７５～３．７２（ｍ，８Ｈ）、３．５８～３．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９７．２８％（２２０ｎｍ）、９８．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２５Ｏ３Ｎ５Ｆに関して、４６９．１９ｍ／ｚ 実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－６－（（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンを、スキーム５のステップ３に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（４．７ｍｇ、９．４３μｍｏｌ、収率４．１３％、純度９０．５６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，４Ｈ）、３．６０～３．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：９０．５６％（２２０ｎｍ）、８８．１１％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、４９８．２１ｍ／ｚ 実測値４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２２
２－シアノ－Ｎ－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）アセトアミドを、スキーム５のステップ３に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１４．０ｍｇ、２９．４２μｍｏｌ、収率２３．６２％、純度９８．４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．７３～３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６４～３．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９８．４５％（２２０ｎｍ）、９８．８２％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、４６８．１６ｍ／ｚ 実測値４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３
（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）－３－ヒドロキシブタ－２－エナミドを、スキーム５のステップ３に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（５．８ｍｇ、１０．０３μｍｏｌ、収率６．７１％、純度９４．５９％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７～６．０７（ｍ，３Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．０２～４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７７～３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６７～３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９４．６０％（２２０ｎｍ）、９２．１１％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ５に関して、５１０．１７ｍ／ｚ 実測値５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２４
２－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの調製（スキーム６のステップ１～３）
化合物２５
２－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）酢酸メチルの調製（スキーム６のステップ１）
６－ブロモ－８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ジメチルプロパンジオエート（１．８７ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、６．６当量）、トリｔｅｒｔ－ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート（１２４．７１ｍｇ、４２９．８４μｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．８当量）、１８－クラウン－６（２８４．０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１９６．８１ｍｇ、２１４．９２μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで前記混合物をＮ２雰囲気下１６０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４４）、ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（１０ｍＬ×６）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％酢酸エチル、０～４０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去して、８０４ｍｇの２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］酢酸メチルを得た。３０ｍｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～４５％、８分間）によりさらに精製した。化合物２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］酢酸メチル（１０．７ｍｇ、２２．３７μｍｏｌ、収率１．０４％、純度９５．８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３～６．１８（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、４．９８～４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５～３．７１（ｍ，６Ｈ）、３．７０～３．５９（ｍ，７Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９５．８３％（２２０ｎｍ）、９６．０３％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５に関して、４５８．１７ｍ／ｚ 実測値４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６
２－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）酢酸の調製（スキーム６のステップ２）
２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］酢酸メチル（０．１ｇ、２１８．１２μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ（１２Ｍ、０．１５ｍＬ、８．２５当量）溶液を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］酢酸メチルは完全に消費されたことが示された。得られた混合物を飽和ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）でｐＨ＝５に塩基性化した。得られた沈殿物（１５０ｍｇ）を濾過により収集した。２０ｍｇの沈殿物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～４０％、８分間）によってさらに精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］酢酸（２．４ｍｇ、５．３３μｍｏｌ、収率２．４４％、純度９８．６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．２２～６．１８（ｍ，１Ｈ）、６．１４～６．０８（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．９６～４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６～３．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９８．６４％（２２０ｎｍ）、９９．３８％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ５に関して、４４４．１５ｍ／ｚ 実測値４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの調製（スキーム６のステップ３）
２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］酢酸（１３０ｍｇ、２７０．３３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＤＩＥＡ（２７９．５１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３７６．７０μＬ、８当量）およびＮ－メチルメタンアミン塩酸塩（１３２．２７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、６当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（３４４．０６ｍｇ、５４０．６７μｍｏｌ、３２１．５５μＬ、純度５０％、２当量）を０℃で滴加した。添加後、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］酢酸は完全に消費されたことが示された。反応混合物に水（０．５ｍＬ）を加えてクエンチした。前記混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、１０分間）によって直接精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド（１０．４ｍｇ、２１．８８μｍｏｌ、収率８．０９％、純度９９．１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３～６．１８（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、４．９７～４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．５７～３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９．１８％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４７１．２０ｍ／ｚ 実測値４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム７の化合物を調製するための一般的な手順
３－アセチル－４－ヒドロキシ安息香酸メチルの調製（スキーム７のステップ１）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（１０ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＴＥＡ（９．４１ｇ、９３．００ｍｍｏｌ、１２．９５ｍＬ、２当量）の混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ．）下８０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．４５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。濾過後、濾液を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄してｐＨ＝７にし、その後ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１６％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠８０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物３－アセチル－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ、収率９９．６７％）を褐色針状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １２．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。
３－アセチル－５－ブロモ－４－ヒドロキシ安息香酸メチルの調製（スキーム７のステップ２）
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の３－アセチル－４－ヒドロキシ－安息香酸メチル（３７ｇ、１９０．５４ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（６０．２９ｇ、７６２．１７ｍｍｏｌ、６１．５２ｍＬ、４当量）の混合物に、Ｂｒ２（３３．５０ｇ、２０９．６０ｍｍｏｌ、１０．８０ｍＬ、１．１当量）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物をＮ２下２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．４５）により、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで緩徐にｐＨ＝４にした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテル（２００ｍＬ）とともに粉砕した。濾過後に固体を回収した。化合物３－アセチル－５－ブロモ－４－ヒドロキシ－安息香酸メチル（４８．５ｇ、１７７．６０ｍｍｏｌ、収率９３．２１％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １３．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－チオキソ－２Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム７のステップ３）
３－アセチル－５－ブロモ－４－ヒドロキシ－安息香酸メチル（４０ｇ、１４６．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、５１２．６７ｍＬ、３．５当量）を－５０℃で滴加した。次いで、得られた混合物をＮ２下－５℃～０℃で１時間撹拌した。その後、ＣＳ２（１７．８４ｇ、２３４．３６ｍｍｏｌ、１４．１６ｍＬ、１．６当量）を－５０℃で滴加し、得られた混合物をＮ２下２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。前記混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、濃ＨＣｌで緩徐にｐＨ＝４にした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）とともに粉砕した。固体を濾過後に収集した。化合物８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－チオキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（２８．５ｇ、６７．７３ｍｍｏｌ、収率４６．２４％、純度７４．８９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
８－ブロモ－２－（エチルチオ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム７のステップ４）
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－チオキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（２８．５ｇ、９０．４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔＩ（４９．３７ｇ、３１６．５３ｍｍｏｌ、２５．３２ｍＬ、３．５当量）のアセトン（６００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．００ｇ、１０８．５２ｍｍｏｌ、２５．５５Ｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、０．０５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７となるまで洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とともに粉砕した。固体を濾過後に収集した。化合物８－ブロモ－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（２５ｇ、７２．８５ｍｍｏｌ、収率８０．５５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
８－アセチル－２－（エチルチオ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム７のステップ５）
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（１０ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１３．３３ｇ、３６．９１ｍｍｏｌ、１２．４６ｍＬ、１．２７当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、Ｎ２下１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を室温まで冷却し、１７．４８ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７にし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルおよびＭＴＢＥ（ｖ：ｖ＝１０：１、１１０ｍＬ×２）とともに粉砕した。固体を濾過後に収集した。化合物８－アセチル－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（８ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ、収率８９．６３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
２－（エチルチオ）－８－（１－ヒドロキシエチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム７のステップ６）
８－アセチル－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（７ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４１．１７ｇ、６８５．５３ｍｍｏｌ、３９．２１ｍＬ、３０当量）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．８７ｇ、４５．７０ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃で分割して加え、次いで得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。いくらかの黄色固体が形成された。濾過後、この固体（２ｇ）を収集した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してｐＨ＝７にし、加えてブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とともに粉砕した。固体（３．２ｇ）を濾過後に収集した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～７％ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ勾配＠８０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（５．２ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、収率７３．８０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６,４００ＭＨｚ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
８－（１－ブロモエチル）－２－（エチルチオ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム７のステップ７）
２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（４ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（５．１０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣＢｒ４（６．４５ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を分割して０℃で撹拌しながら添加した。次いで、得られた混合物をＮ２下２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．８）により、望ましい、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。前記混合物を減圧下２０℃で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（３．５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、収率７２．６８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－（エチルチオ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム７のステップ８）
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１当量）および３，５－ジフルオロアニリン（１．２５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１．８当量）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．３）により、より大きな極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。得られた混合物を２０℃まで冷却した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、１００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製した。８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（１．４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率６１．９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム７のステップ９）
８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（４９８．４９ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、５０３．５３μＬ、４当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を８０℃で１０時間撹拌した。モルホリン（２４９．２５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２５１．７６μＬ、４当量）を加え、得られた混合物を８０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．１５）およびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とともに粉砕した。得られた固体を収集した。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（０．４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率７３．９３％）を黄色固体として得た、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸の調製（スキーム７のステップ１０）
８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（０．２４ｇ、５４０．０２μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ（１２Ｍ、４．５０ｍＬ、１００当量）溶液を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．０５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。いくらかの白色固体が形成された。前記固体を濾過後に収集し、減圧下で濃縮した。この固体をさらに精製することなく次のステップに使用した。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸（０．２ｇ、４６４．６８μｍｏｌ、収率８６．０５％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物の調製（スキーム７のステップ１１）
ＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ～１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸、Ｒ’ＮＨＲ”（２５５．５７μｍｏｌ～６９７．０２μｍｏｌ、１．１当量～３当量）およびＤＩＥＡ（１．１６ｍｍｏｌ、２０２．３５μＬ、５当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（３０２．０４μｍｏｌ、純度５０％、１．３当量）を０℃で滴加し、得られた混合物を２０℃で２時間～３時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ８０×３０ｍｍ×５μｍまたはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分間または移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、１０分間、または移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分間）によって精製した。水溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
化合物２７
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－６－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム７のステップ１１）
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸（０．１ｇ、２３２．３４μｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（３４．４９ｍｇ、３０２．０４μｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＥＡ（１５０．１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０２．３５μＬ、５当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（１９２．２１ｍｇ、３０２．０４μｍｏｌ、１７９．６３μＬ、純度５０％、１．３当量）を０℃で滴加し、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥で乾燥させた。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－６－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－モルホリノ－クロメン－４－オン（４６．１ｍｇ、８４．４４μｍｏｌ、収率３６．３４％、純度９６．４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．２２～６．１４（ｍ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５８～３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．３８～３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．６８～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３０～１．８０（ｍ，７Ｈ）、１．６８～１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９６．４５％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５２６．２４ｍ／ｚ 実測値５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－６－（２，２－ジオキシド－２－チア－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンを、スキーム７のステップ１１に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（５２．３ｍｇ、８９．９４μｍｏｌ、収率４８．３９％、純度９６．２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３～４．２６（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９６．２３％（２２０ｎｍ）、９９．０２％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓに関して、５５９．１６ｍ／ｚ 実測値５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－６－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンを、スキーム７のステップ１１に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１０３．１ｍｇ、１９１．８４μｍｏｌ、収率４８．５７％、純度９７．９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．１６～６．１４（ｍ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、５．０５～４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５８～３．５２（ｍ，５Ｈ）、３．１９～２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．６８～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０１～１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７１～１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７．９８％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５２６．２４ｍ／ｚ 実測値５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－６－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンを、スキーム７のステップ１１に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１１６．３ｍｇ、２１５．４５μｍｏｌ、収率５４．５５％、純度９７．５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８～６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．２２～６．１４（ｍ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５８～３．５２（ｍ，５Ｈ）、３．２８～２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６９～２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９３～１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６８～１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７．５５％（２２０ｎｍ）、９９．７２％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５２６．２４ｍ／ｚ 実測値５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３１
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）プロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム８のステップ１～３）
８－（１－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム８のステップ１）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（０．３ｇ、９０８．１７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、６０５．４５μＬ、２当量）をＮ２下０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、前記混合物を２０℃で３時間撹拌した。その後、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、３０２．７２μＬ、１当量）を滴加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．１５）、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝７にした。水層をＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配＠３０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物８－（１－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（０．１ｇ、粗製）と８－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの混合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４～５．００（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８０～１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に関して、３６０．１７ｍ／ｚ 実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（１－ブロモプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム８のステップ２）
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の８－（１－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（０．１ｇ、２７７．４７μｍｏｌ、１当量）および８－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド（２７７．４７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＢｒ３（１５０．２２ｍｇ、５５４．９３μｍｏｌ、５２．７１μＬ、２当量）を０℃で滴加し、次いで得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．５６）、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（２ｍＬ）を用いてクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７にした。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物８－（１－ブロモプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（９０ｍｇ、２１２．６２μｍｏｌ、収率７６．６３％）と８－（ブロモメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの混合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．６４～５．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３６～２．３２（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４に関して、４２２．０８ｍ／ｚ 実測値４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）プロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム８のステップ３）
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の８－（ブロモメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（８４．０４ｍｇ、２１２．６２μｍｏｌ、１当量）と８－（１－ブロモプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（９０．００ｍｇ、２１２．６２μｍｏｌ、１当量）および３，５－ジフルオロアニリン（１０９．８０ｍｇ、８５０．４６μｍｏｌ、４当量）の混合物を５０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳとＨＰＬＣにより、反応はほぼ完了したことが示された。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、８分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（１３．８ｍｇ、２９．２０μｍｏｌ、収率１３．７３％、純度９９．７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３～６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２３～６．１５（ｍ，３Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．８９～１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．７６％（２２０ｎｍ）、９９．７８％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４７１．２０ｍ／ｚ 実測値４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム９の化合物を調製するための一般的な手順
８－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム９のステップ１）
８－ブロモ－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（２．０３ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、４当量）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液を８０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．１５）およびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とともに粉砕した。固体を集めた。化合物８－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率６９．９１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）。
２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム９のステップ２）
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（３．９ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７５．０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．９３ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ、２当量）および水素化カリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ素（２．１３ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物をＮ２下１００℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．１８）およびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。いくらかのオフホワイトの固体が存在した。この固体（２．２ｇ）を濾過後に収集した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とともに粉砕して、０．３ｇの生成物を得た。化合物２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸メチル（２．５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、収率７４．８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１～５．５８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）。
２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸の調製（スキーム９のステップ３）
２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸メチル（４ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６０ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。黄色沈殿物が形成された。濾過後に濾過ケークを回収した。化合物２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸（３．４９ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、収率９１．３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１～５．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７２～３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．５７～３．５３（ｍ，４Ｈ）。
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸（１．４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ－メチルメタンアミン（１．１４ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、３．０当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３．００ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ、５．０当量）およびＴ３Ｐ（２．２２ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。前記混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。前記混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボキサミド（１．７ｇ、粗製）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２～５．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７７～３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．５８～３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．０６～２．９２（ｍ，６Ｈ）。
８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ５）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボキサミド（１．７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、ＯｓＯ４（０．２５ｇ、９８３．３７μｍｏｌ、５１．０２μＬ、０．１９当量）を２５℃で加えた。次いで、ＮａIＯ４（３．３２ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、８６０．６４μＬ、３．０当量）を０℃で分割して加え、次いで得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。前記混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（１．２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率７０．１７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、３．７７～３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６６～３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．０８～２．９６（ｍ，６Ｈ）。
スキーム９の化合物の調製（スキーム９のステップ６）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ～７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびインドリン（３．６３ｍｍｏｌ～７．２７ｍｍｏｌ、１．０当量～２．０当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（１０８．９８ｍｍｏｌ、３０当量）を２５℃で加え、次いで得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．６３ｍｍｏｌ～７．２７ｍｍｏｌ、１．０当量～２．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１時間～２時間撹拌した。前記混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６に調整した。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配＠５０ｍＬ／分）または分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍまたはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３４％～５４％、７分間または［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３８％～５２％、７分間または［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分間または［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、８分間）により精製した。溶媒を減圧下で濃縮するか、水溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
化合物３２
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（１．２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，６－ジフルオロインドリン（１．１３ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（６．５４ｇ、１０８．９８ｍｍｏｌ、６．２３ｍＬ、３０当量）を２５℃で加え、次いで得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４５６．５７ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。前記混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６に調整した。前記混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配＠５０ｍＬ／分）によって精製した。溶媒を濃縮した。得られたものをＭＴＢＥおよびＣＨ３ＣＮ（ｖ：ｖ＝２０：１、３０ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（１．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率６９．３８％、純度９８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７～６．２３（ｍ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．７２～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５６～３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４８～３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０１～２．９４（ｍ，５Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．６６％（２２０ｎｍ）、９８．１６％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｏ４Ｎ３に関して、４６９．１８ｍ／ｚ 実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３
８－（（４－フルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドを、スキーム９のステップ６に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（２８．３ｍｇ、５８．０７μｍｏｌ、収率１９．１８％、純度９５．５２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８～６．９４（ｍ,１Ｈ）、６．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０～３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７２～３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３１～３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９６～２．８２（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：９５．５２％（２２０ｎｍ）、９５．９０％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４に関して、４６５．２１ｍ／ｚ 実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３４
８－（（４，６－ジフルオロ－３，３－ジメチルインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製は、スキーム９のステップ６に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（３３．１ｍｇ、６５．６３μｍｏｌ、収率２４．０９％、純度９８．６５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．６５％（２２０ｎｍ）、９９．０３％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４９７．２１ｍ／ｚ 実測値４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３５
８－（（４－ヒドロキシインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドを、スキーム９のステップ６に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（３６．４ｍｇ、８０．９８μｍｏｌ、収率２６．７５％、純度１００％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：１００．００％（２２０ｎｍ）、９８．４３％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に関して、４４９．２０ｍ／ｚ 実測値４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３６
８－（（７－クロロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドを、スキーム９のステップ６に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（２．１ｍｇ、４．３１μｍｏｌ、収率１．４２％、純度９６．０１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０～６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．７１～３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．５５～３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．５０～３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８～２．８２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：９６．０１％（２２０ｎｍ）、９５．４７％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２６ＣＩＮ３Ｏ４に関して、４６７．１ｍ／ｚ 実測値４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム１０の化合物を調製するための一般的な手順
８－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸の調製（スキーム１０のステップ１）
８－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６８３．８０ｍｇ、１６．３０ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物を０℃で２Ｎ ＨＣｌを用いて直ちにｐＨ＝４にし、有機溶媒を減圧下で除去した。いくらかのオフホワイトの固体が形成された。この固体を濾過後に収集し、減圧下で乾燥させた。化合物８－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸（１．８２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、収率９４．６０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）。
８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１０のステップ２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸（１．８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３．９４ｇ、３０．５０ｍｍｏｌ、５．３１ｍＬ、６当量）およびＮ－メチルメタンアミン（１．２４ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、３当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．５１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．３当量）を分割して加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．１２）、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。前記混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぐと、オフホワイトの固体がいくらか形成された。前記固体（０．５ｇ、オフホワイトの固体）を濾過後に収集した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この固体をさらに精製することなく次のステップに使用した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１５％メタノール／酢酸エチル＠５０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した（０．７ｇ、褐色固体）。化合物８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率６１．９３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１０のステップ３）
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の水素化カリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ素（８４３．２８ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０７．１０ｍｇ、４１９．７０μｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、２当量）および９－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１．６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ２下１００℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．１３）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、濾過した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテル（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とともに粉砕し、次いで減圧下で乾燥させた。化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１．３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、収率９４．３３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）。
８－（１－ブロモエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１０のステップ４）
ＨＢｒ（７．７０ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ、５．１７ｍＬ、純度４８％、５０当量）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボキサミド（０．３ｇ、９１３．６３μｍｏｌ、１当量）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。いくらかの褐色固体が形成された。この固体を濾過後に収集した。濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７にし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物８－（１－ブロモエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（０．２７ｇ、６５９．７１μｍｏｌ、収率７２．２１％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．７５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
スキーム１０の化合物の調製（スキーム１０のステップ５）
８－（１－ブロモエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（２９３．２０μｍｏｌ、１当量）、インドリン（４３９．８０μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（０．８８ｍｍｏｌ～１．４７ｍｍｏｌ、３当量～５当量）のＤＭＡ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を５０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間または［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４０％～６０％、７分間）によって精製した。溶離液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によりさらに精製した。得られたものを凍結乾燥により乾燥し、所望の生成物を得た。
化合物３７
８－（１－（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１０のステップ５）
８－（１－ブロモエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（０．１２ｇ、２９３．２０μｍｏｌ、１当量）、４，６－ジフルオロインドリン（６８．２３ｍｇ、４３９．８０μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１８９．４７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２５５．３５μＬ、５当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を５０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物を氷水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃｌ８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）によって精製した。溶離液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）でさらに精製した。得られたものを凍結乾燥下で乾燥させた。化合物８－［１－（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（３．１ｍｇ、６．１１μｍｏｌ、収率２．０８％、純度９５．２９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、６．１７～６．０８（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３０～３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．０１～２．８８（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．２９％（２２０ｎｍ）、９４．２７％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４８３．２０ｍ／ｚ 実測値４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３８
８－（１－（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドを、スキーム１０のステップ５に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（５．８ｍｇ、１０．９５μｍｏｌ、収率３．７３％、純度９３．９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．０９および８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６および７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１～６．０７（ｍ，４Ｈ）、５．６５および５．６２（ｓ，２Ｈ）、５．４５～５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１２～４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６８～３．３４（ｍ，１０Ｈ）、３．３０～３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．５６～２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９３．９１％（２２０ｎｍ）、９２．４４％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４９７．２１ｍ／ｚ 実測値４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム１１の化合物を調製するための一般的な手順
８－ホルミル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム１１のステップ１）
２－モルホリノ－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸メチル（１０ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、ＯｓＯ４（０．２５ｇ、９８３．３７μｍｏｌ、５１．０２μＬ、３．１０当量～２当量）を添加した。次いで、ＮａＩＯ４（２０．３５ｇ、９５．１４ｍｍｏｌ、５．２７ｍＬ、３．０当量）を得られた混合物に０℃で分割して加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物８－ホルミル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（９ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ、収率８９．４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７５～３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６４～３．６２（ｍ，４Ｈ）。
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム１１のステップ２）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の８－ホルミル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（５ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，６－ジフルオロインドリン（３．４２ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（２８．３９ｇ、４７２．７５ｍｍｏｌ、２７．０４ｍＬ、３０当量）を２５℃で加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．９８ｇ、３１．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で分割して加えた。次いで、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。有機溶媒を減圧下４５℃で除去した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（５．７ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、収率７９．２５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．４４～６．４２（ｍ，１Ｈ）、６．３２～６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７０～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５３～３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４６～３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９６～２．９４（ｍ，２Ｈ）。
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸の調製（スキーム１１のステップ３）
８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（５．５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０２ｇ、４８．２０ｍｍｏｌ、４．０当量）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整すると、オフホワイトの沈殿がいくらか形成された。濾過後に濾過ケークを回収した。濾液を減圧下４５℃で濃縮して有機溶媒を除去した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸（２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、収率３７．５１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８～６．２８（ｍ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７１～３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５６～３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
スキーム１１の化合物の調製（スキーム１１のステップ４）
ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ～１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸（４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＲ’ＮＨＲ”（５．８２ｍｍｏｌ～１３．４４ｍｍｏｌ、１．３当量～３．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２２．４０ｍｍｏｌ～３８．５６ｍｍｏｌ、５．０当量～７．５当量）およびＴ３Ｐ（６．７２ｍｍｏｌ～１０．０７ｍｍｏｌ、純度５０％、１．５当量～２．２５当量）をＮ２下０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を２５℃で２時間～７２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸は完全に消費されたことが示された。前記混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝７に調整した。白色の沈殿物が形成された。濾過後、濾過ケークをＭＴＢＥおよびＣＨ３ＣＮ（ｖ：ｖ＝２０：１）とともに２５℃で３０分間２回粉砕した。あるいは、反応混合物を氷水に添加することによりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍまたはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、８分間または［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４５％～５５％、７分間または［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％～５５％、７分間または［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分間）によって精製した。水溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
化合物３９
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製は、スキーム１１のステップ４に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（２３．７ｍｇ、４５．３８μｍｏｌ、収率２８．６８％、純度９８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、６．４４～６．３１（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．６９～３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６４～３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５６～３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：９８．１５％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５１２．２２ｍ／ｚ 実測値５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４０
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製は、スキーム１１のステップ４に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１６．７ｍｇ、３１．４８μｍｏｌ、収率１９．９０％、純度９９．２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８１～３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６９～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５８～３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５～２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９８～２．９３（ｍ，５Ｈ）、２．８５～２．８３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９．２６％（２２０ｎｍ）、９９．７６％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５２６．２４ｍ／ｚ 実測値５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４１
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製は、スキーム１１のステップ４に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１８．２ｍｇ、３２．４７μｍｏｌ、収率２０．５２％、純度９１．２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．５０～６．２０（ｍ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７０～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５７～３．４０（ｍ，１２Ｈ）、３．３０～３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：９１．２７％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｏ５Ｎ３に関して、５１１．１９ｍ／ｚ 実測値５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－２－モルホリノ－６－（ピロリジン－１－カルボニル）－４Ｈ－クロメン－４－オンを、スキーム１１のステップ４に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（２２．６ｍｇ、４４．９０μｍｏｌ、収率２４．８３％、純度９８．４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７１～３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５４～３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．３４～３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９７～２．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８９～１．７６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：９８．４５％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４９５．２０ｍ／ｚ 実測値４９６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－６－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンを、スキーム１１のステップ４に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（４４ｍｇ、８０．７５μｍｏｌ、収率４４．６５％、純度９８．８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．６９～３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６７～３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５６～３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４９～３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９９～２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８８～２．６６（ｍ，６Ｈ）、２．６４～２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１８～２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７２～１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．８５％（２２０ｎｍ）、９９．７９％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５３８．２４ｍ／ｚ 実測値５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製は、スキーム１１のステップ４に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（２３．２ｍｇ、４３．０１μｍｏｌ、収率２３．７８％、純度９７．２４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．０４～４．００（ｍ，４Ｈ）、３．７１～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５７～３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４８～３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９９～２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９７．２５％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５２４．２２ｍ／ｚ 実測値５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５
６－（アゼチジン－１－カルボニル）－８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製は、スキーム１１のステップ４に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１２．４ｍｇ、２５．４９μｍｏｌ、収率１４．０９％、純度９８～９６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２～３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．５６～３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４９～３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．９６％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｏ４Ｎ３に関して、４８１．１８ｍ／ｚ 実測値４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンを、スキーム１１のステップ４に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１８．１ｍｇ、３４．４０μｍｏｌ、収率１９．０２％、純度９９．７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８～３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９．７０％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５２４．２２ｍ／ｚ 実測値５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４７
９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１２のステップ１～８）
７－ブロモ－２－ヒドロキシ－９－ヨード－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１２のステップ１）
ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨード－ピリジン－２－アミン（４０ｇ、１３３．８２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、二塩化プロパンジオイル（２０．７５ｇ、１４７．２０ｍｍｏｌ、１４．３１ｍＬ、１．１当量）をＮ２下０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を２０℃で１時間、次いで５０℃で９時間撹拌した。次に、前記混合物を７０℃で１０時間撹拌した。その後、前記混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、約１５％の５－ブロモ－３－ヨード－ピリジン－２－アミンが残留し、ＬＣＭＳで約５５％の所望のアミンが残っていることが示された。いくらかの黄色固体が形成され、黄色沈殿物を濾過により収集した。化合物７－ブロモ－２－ヒドロキシ－９－ヨード－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４９ｇ、１３３．５４ｍｍｏｌ、収率９９．７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）。
７－ブロモ－９－ヨード－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル メタンスルホナートの調製（スキーム１２のステップ２）
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の７－ブロモ－２－ヒドロキシ－９－ヨード－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１０ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（５．５２ｇ、５４．５１ｍｍｏｌ、７．５９ｍＬ、２当量）の混合物に、ＭｓＣｌ（６．５ｇ、５６．７４ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ、２．０８当量）をＮ２下０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、７－ブロモ－２－ヒドロキシ－９－ヨード－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンは完全に消費されたことが示された。得られた混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ９Ｈ６ＢｒＩＳＯ４Ｎ２に関して、４４３．８３ｍ／ｚ 実測値４４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－９－ヨード－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１２のステップ３）
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（７－ブロモ－９－ヨード－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メタンスルホナート（１２ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（７．０５ｇ、８０．８９ｍｍｏｌ、７．１２ｍＬ、３当量）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、（７－ブロモ－９－ヨード－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メタンスルホナートは完全に消費されたことが示された。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物７－ブロモ－９－ヨード－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１０．２ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ、収率８６．７５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、３．７２～３．６８（ｍ，８Ｈ）。
９－アセチル－７－ブロモ－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１２のステップ４）
ジオキサン（４０ｍＬ）中の７－ブロモ－９－ヨード－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（５．５ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６．６５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、６．２２ｍＬ、１．４６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４４２．６７ｍｇ、６３０．６７μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、Ｎ２下７０℃で１１時間撹拌した。得られた混合物を２５℃に冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ、７．５７ｍＬ、１．２当量）を加え、前記混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、７－ブロモ－９－ヨード－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンは完全に消費されたことが示された。前記混合物を減圧下で濃縮した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７にし、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ＝２０：１、３０ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物９－アセチル－７－ブロモ－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（３．１ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、収率６９．７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、３．６８～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６０～３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。
７－ブロモ－９－（１－ヒドロキシエチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１２のステップ５）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中の９－アセチル－７－ブロモ－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１．０６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２６９．８８μＬ、１当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（６４．４５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．６当量）を、Ｎ２下－７０℃で添加した。得られた混合物を－７０℃で０．３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２５）により、９－アセチル－７－ブロモ－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンが完全に消費されたことが示された。前記混合物は氷水（３０ｍＬ）を用いて０℃で緩徐にクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物７－ブロモ－９－（１－ヒドロキシエチル）－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．６７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率６６．６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２～５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６９～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６２～３．５９（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
７－ブロモ－９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１２のステップ６）
７－ブロモ－９－（１－ヒドロキシエチル）－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．６７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（５６３．２３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２下０℃で滴加した。得られた混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、７－ブロモ－９－（１－ヒドロキシエチル）－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンは完全に消費されたことが示された。前記混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６に調整した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物７－ブロモ－９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．６３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率７９．８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、５．９４～５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、３．７２～３．６６（ｍ，８Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
７－ブロモ－９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１２のステップ７）
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．６３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）および３，５－ジフルオロアニリン（７７９．８１ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、７－ブロモ－９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンは完全に消費されたことが示された。前記混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製した。溶媒を濃縮した。化合物７－ブロモ－９－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．４８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６８．３２％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．０９～５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．６９～３．６４（ｍ，８Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１２のステップ８）
ジオキサン（２ｍＬ）中に７－ブロモ－９－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．１ｇ、２１４．９２μｍｏｌ、１当量）と４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール－２－アミン（１６７．６９ｍｇ、８５９．６８μｍｏｌ、４当量、ＨＢｒ）の混合物に、ＣｕI（８１．８６ｍｇ、４２９．８４μｍｏｌ、２当量）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（９．４７ｍｇ、１０７．４６μｍｏｌ、１１．５７μＬ、０．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２１０．０７ｍｇ、６４４．７６μｍｏｌ、３当量）をＮ２下２５℃で加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を濾過し、濾液を減圧下４５℃で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－７－［（４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール－２－イル）アミノ］－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（３．１ｍｇ、６．２２μｍｏｌ、収率２．８９％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．１３～４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７０～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６２～３．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：１００％（２２０ｎｍ）、９６．０１％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｏ３Ｎ６に関して、４９８．２２ｍ／ｚ 実測値４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム１３の化合物を調製するための一般的な手順
６－アミノ－５－ブロモニコチン酸メチルの調製（スキーム１３のステップ１）
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の６－アミノピリジン－３－カルボン酸メチル（５０ｇ、３２８．６２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＢＳ（６４．３４ｇ、３６１．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で分割して加えた。次いで、得られた混合物を２０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）により、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣に水（５００ｍＬ）を加えた。いくらかの褐色固体が形成された。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×４）およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体（４７ｇ）をさらに精製することなく収集した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とともに粉砕し、減圧下で乾燥させた（１１ｇ）。化合物６－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（５８ｇ、２５１．０３ｍｍｏｌ、収率７６．３９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１５～７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
９－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム１３のステップ２）
５０℃でトルエン（３００ｍＬ）中の６－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（２１ｇ、９０．８９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）プロパンジオエート（５０ｇ、１０８．０１ｍｍｏｌ、１．１９当量）をＮ２下５０℃で分割して添加した。次いで、得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．１０）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。褐色沈殿物を濾過により収集した。濾液が無色になるまで、前記沈殿物を少量の氷冷石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。化合物９－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２６．５ｇ、８８．６１ｍｍｏｌ、収率９７．４９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
９－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム１３のステップ３）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の９－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２６．５ｇ、８８．６１ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１７．９３ｇ、１７７．２１ｍｍｏｌ、２４．６７ｍＬ、２当量）の混合物に、ＭｓＣｌ（１４．２１ｇ、１２４．０５ｍｍｏｌ、９．６０ｍＬ、１．４当量）をＮ２下０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで 、モルホリン（２３．１６ｇ、２６５．８２ｍｍｏｌ、２３．３９ｍＬ、３当量）を加え、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（２００ｍＬ）に注ぐと、いくらかの固体が形成された。この固体（９ｇ、オフホワイトの固体）を濾過後に収集した。有機溶媒を分離した。水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とともに粉砕し、次いで得られた固体（１５ｇ、オフホワイトの固体）を減圧下で乾燥させた。化合物９－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２４ｇ、６５．１９ｍｍｏｌ、収率７３．５７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）。
９－アセチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム１３のステップ４）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の９－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（９ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１２．８７ｇ、３５．６４ｍｍｏｌ、１２．０３ｍＬ、１．４６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８５７．８８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、Ｎ２下１００℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を室温まで冷却し、１４．６７ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７とし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ＝１０：１、４４０ｍＬ×１）とともに粉砕した。得られた固体を濾過後に収集した。化合物９－アセチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（７ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、収率８６．４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６８～３．６５（ｍ，８Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。
９－（１－ヒドロキシエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム１３のステップ５）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の９－アセチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（７ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（７．８７ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、２８．６９μＬ、１当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（４７９．５５ｍｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、０．６当量）を－７０℃で分割して加え、次いで得られた混合物を－７０℃で０．３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（１００ｍＬ）を用い－７０℃で緩徐にクエンチし、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物９－（１－ヒドロキシエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（５．６ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、収率７９．５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９～５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６８～３．６０（ｍ，８Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム１３のステップ６）
９－（１－ヒドロキシエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（３ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（３．１７ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．３当量）を０℃で滴加し、次いで得られた混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝６～７にした。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とともに粉砕した。化合物９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（１．９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率５３．２８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７～５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム１３のステップ７）
９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（１．９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１当量）および３，５－ジフルオロアニリン（１．８６ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液を５５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２６）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、いくらかの白色固体が形成された。濾過後、この固体（１ｇ）を収集し、減圧下で濃縮した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とともに粉砕し、１ｇの固体を得て、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。化合物９－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、収率９３．８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．０８～５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，８Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸の調製（スキーム１３のステップ８）
９－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６６．４８ｍｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．０５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。有機溶媒を減圧下で除去した。５ｍＬの水を添加し、０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いて水層をｐＨ＝４にすると、いくらかの固体が形成された。濾過後、この固体を収集し、減圧下で濃縮した。化合物９－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（１．８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率９２．９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １３．５３～１３．５０（ｍ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．０７～５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
スキーム１３の化合物の調製（スキーム１３のステップ９）
９－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（６９７．０２μｍｏｌ、１当量）、アミン（１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（３．４９ｍｍｏｌ～４．１８ｍｍｏｌ、５当量～６当量）のＴＨＦ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ～９ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、Ｔ３Ｐ（９０６．１３μｍｏｌ、純度５０％、１．３当量）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。前記混合物を氷水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分間または［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。水溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
化合物４８
９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１３のステップ９）
９－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（０．３ｇ、６９７．０２μｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１１９．３９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（４５０．４１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、６０７．０３μＬ、５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（５７６．６２ｍｇ、９０６．１３μｍｏｌ、５３８．９０μＬ、純度５０％、１．３当量）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。前記混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－７－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（２０５．８ｍｇ、３８９．７７μｍｏｌ、収率５５．９２％、純度９９．７３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．０３～６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．２２～６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５.７１（ｓ，１Ｈ）、５．１０～５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、３．６２～３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４４～３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２４～３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．５５～２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１６～１．９７（ｍ，７Ｈ）、１．６９～１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．７３％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３に関して、５２６．２５ｍ／ｚ 実測値５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４８のキラル分離を行った。キラル分取装置：Ｔｈａｒ ８０ 分取ＳＦＣ；カラム：（ｓ，ｓ） Ｗｈｅｌｋ Ｏ－１、２５０×３０ｍｍ 内径、１０μｍおよびＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×３０ｍｍ 内径、１０μｍ。キラル分析機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ａｒｃ；カラム：Ｓ，Ｓ＿Ｗｈｅｌｋ＿Ｏ１、３．５μｍ、内径０．４６ｃｍ×長さ１０ｃｍ。４つの異性体を得た。化合物４８－Ｐ１（Ｒｔ＝６．５０１分、キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝９５．８％）；化合物４８－Ｐ２（Ｒｔ＝７．５２５分、キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝９５．８＝１００％）；化合物４８－Ｐ３（Ｒｔ＝８．２９８分、キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）（％）＝９８．８％）および化合物４８－Ｐ４（Ｒｔ＝１４．４０９分、キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝９９．４６％）。
化合物４９
９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンを、スキーム１３のステップ９に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（２６ｍｇ、５０．２６μｍｏｌ、収率２１．６３％、純度９９．０８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５～６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．１１～６．０８（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２～３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，８Ｈ）、３．０６～３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．０８％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ３に関して、５１２．２３ｍ／ｚ 実測値５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５０
９－（（Ｒ）－１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１４のステップ１～６）
（Ｒ，Ｅ）－９－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピルの調製（スキーム１４のステップ１）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の９－アセチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（４．１ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．７０ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１４．０７ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ、１４．６１ｍＬ、４当量）の混合物をＮ２下７０℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．３）により、反応は完了し、大部分の（Ｒ，Ｅ）－９－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピルが形成されたことが示された。得られた混合物を０℃で氷水（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。セライトを通して濾過した後、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。９－［（Ｚ）－Ｎ－［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］－Ｃ－メチル－カルボンイミドイル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピル（５．５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、収率９６．０９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．３０～９．２２（ｍ，１Ｈ）、８．０３～７．９６（ｍ，１Ｈ）、５.７１～５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．２０～５．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，８Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２１～１．１５（ｍ，９Ｈ）。
９－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピルの調製（スキーム１４のステップ２）
９－［（Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］－Ｃ－メチル－カルボンイミドイル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピル（５．５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、１当量）およびＡｃＯＨ（５．７１ｇ、９５．１２ｍｍｏｌ、５．４４ｍＬ、８当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．２４ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、３当量）を－１５℃で分割して加え、次いで得られた混合物を－１５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．１０）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液をｐＨ＝７になるまで加えた。水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物９－［（１Ｓ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピル（２．８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、収率５０．６９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．２１～５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．０３～４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，８Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）。
（Ｒ）－９－（１－アミノエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピルの調製（スキーム１４のステップ３）
９－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピル（１３．９ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７４．８０ｍＬ、１０当量）を加え、次いで得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．１）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とともに粉砕した。濾過後、固体を収集した。化合物９－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピル（１１．５ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ、収率８８．７０％、２ＨＣｌ、ｅｅ １００％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２４～５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
キラル分析機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ３μｍ、内径０．４６ｃｍ×長さ５ｃｍ。移動相：ＡはＳＦＣ ＣＯ２、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％ ＩＰ Ａｍ）；勾配：Ａ中のＢは３分間で５％から５０％；流量：３．４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ；システム背圧：１８００ｐｓｉ。Ｒｔ＝１．１５８分；キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝１００％。
（Ｒ）－９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピルの調製（スキーム１４のステップ４）
ジオキサン（１１０ｍＬ）中の９－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピル（１１ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）、１，３－ジフルオロ－５－ヨード－ベンゼン（１２．１８ｇ、５０．７７ｍｍｏｌ、６．０９ｍＬ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸＰｈｏｓ（１．８２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２８．９５ｇ、８８．８５ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物を、Ｎ２下１００℃で２０時間撹拌した。次に、１，３－ジフルオロ－５－ヨード－ベンゼン（６．０９ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＸＰｈｏｓ（９０７．６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．０７５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８．２７ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物をＮ２下１００℃でさらに２０時間撹拌した。ＴＬＣチェックにより、出発物質は消費されていないことが示され、その後、別のバッチの１，３－ジフルオロ－５－ヨード－ベンゼン（６．０９ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ、１当量）を加え、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳにより反応はほぼ完了したことが示されるまで、得られた混合物をＮ２下１００℃で２０時間撹拌した。セライトを通して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～６９％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物９－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピル（５．７ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、収率４７．５２％）を、黄色固体として得た。また、９－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピル（１．２ｇ）を、褐色固体として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４～６．１９（ｍ，１Ｈ）、６．１０～６．０７（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１５～５．１０（ｍ，１Ｈ）、５．０８～５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
（Ｒ）－９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸の調製（スキーム１４のステップ５）
９－［（１Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸イソプロピル（５．７ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、６０．３２ｍＬ、２０当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を２０℃で６時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１５．０８ｍＬ、５当量）を加え、得られた混合物を２０℃でさらに４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．０５）により、反応は完了したことが示された。有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＭＴＢＥ（３０ｍＬ×２）で抽出して不純物を除去した。水層を０℃で濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整すると、黄色固体が沈殿した。濾過後、この固体を収集し、減圧下で濃縮した。濾液をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とともに粉砕した。化合物９－［（１Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（４．３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、収率８２．８１％、ｅｅ ９６．８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １３．５３～１３．５０（ｍ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９～６．０６（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．０８～５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
キラル分析機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ３μｍ、内径０．４６ｃｍ×長さ５ｃｍ；移動相：ＡはＳＦＣ ＣＯ２、ＢはＥｔＯＨ（０．０５％ＩＰ Ａｍ）；勾配：Ａ中のＢは３分間で５％から５０％；流量：３．４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ；システム背圧：１８００ｐｓｉ。Ｒｔ＝１．７６７分。キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝９６．８４％。
９－（（Ｒ）－１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１４のステップ６）
９－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１．９６ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ、１．５当量、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（４．５０ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ、６．０７ｍＬ、５当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（６．６５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、６．２２ｍＬ、純度５０％、１．５当量）を０℃で滴加した。その後、得られた混合物２０℃で１０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ ２５０ｍｍ×８０ｍｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～５５％、２４分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－７－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（２．２９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率６２．２５％、純度９９．７５％、ｅｅ９６．３４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．０２～６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．２５～６．２１（ｍ，１Ｈ）、６．１１～６．０８（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．１２～５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，８Ｈ）、３．６６～３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４７～３．４２（ｍ，２Ｈ）、３.２６～３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６８～２．６２（ｍ，１Ｈ）、２.１７および２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．０１～１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７４～１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．７５％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３に関して、５２６．２５ｍ／ｚ 実測値５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラル分析機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ａｒｃ；カラム：Ｓ，Ｓ＿Ｗｈｅｌｋ＿Ｏ１、３．５μｍ、内径０．４６ｃｍ×長さ１０ｃｍ。化合物５０（Ｒｔ＝８．２１２分；キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝９６．３４％）を得、化合物４８－Ｐ３（Ｒｔ＝８．２９８分；キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝９８．８％）として同定した。
Figure 2024508045000162
化合物５１
９－（（Ｒ）－１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１５のステップ１～６）
（Ｒ，Ｅ）－９－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチルの調製（スキーム１５のステップ１）
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の９－アセチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（１６ｇ、４８．４０ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．５６ｇ、８７．１３ｍｍｏｌ、１．８当量）およびテトラエトキシチタン（４４．１６ｇ、１９３．６１ｍｍｏｌ、４０．１５ｍＬ、４当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下７５℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物を２５℃に冷却し、次いで水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。セライトを通して前記混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（１３０ｍＬ）とともに２０℃で１時間粉砕した。濾過後、１３．１３ｇの化合物９－［（Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］－Ｃ－メチル－カルボンイミドイル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（１３．１３ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ、収率６０．４８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．３１～９．２２（ｍ，１Ｈ）、８．０５～８．００（ｍ，１Ｈ）、５．７１～５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，８Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３６～１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．１２～１．０８（ｍ，９Ｈ）。
９－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチルの調製（スキーム１５のステップ２）
９－［（Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］－Ｃ－メチル－カルボンイミドイル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（１３．１３ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびＡｃＯＨ（１４．０６ｇ、２３４．１８ｍｏｌ、１３．３９ｍＬ、８当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．５２ｇ、８７．８２ｍｍｏｌ、３当量）を－１５℃で分割して加えた。得られた混合物を－１５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（１．５ｍＬ）でクエンチし、０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＝７に調整した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配；溶離液は０～１３％ＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配＠２００ｍＬ／分）により精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物９－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（６．８３ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ、収率５１．７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．０４～４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４．３４（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
（Ｒ）－９－（１－アミノエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチルの調製（スキーム１５のステップ３）
９－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（６．８ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３７．７３ｍＬ、１０当量）を加えた．得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とともに粉砕した。濾過後、固体を収集した。化合物９－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（６．６３ｇ、粗製、２ＨＣｌ、ｅｅ １００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．９８～４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
キラル分析機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ３μｍ、内径０．４６ｃｍ×長さ５ｃｍ；移動相：ＡはＳＦＣ ＣＯ２、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％ＩＰ Ａｍ）；勾配：Ａ中のＢは３分間で５％から５０％；流量：３．４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ；システム背圧：１８００ｐｓｉ。Ｒｔ＝１．２１７分；キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝ｅｅ １００％。
（Ｒ）－９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチルの調製（スキーム１５のステップ４）
ジオキサン（７０ｍＬ）中の９－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（６．６２ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）、１，３－ジフルオロ－５－ヨード－ベンゼン（５．６８ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．００ｇ、５５．２６ｍｍｏｌ、３．５当量）、およびジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１．１３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、０．１５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、前記混合物をＮ２雰囲気下１００℃で２０時間撹拌した。次に、別のバッチの１，３－ジフルオロ－５－ヨード－ベンゼン（３．７９ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２２．８７ｍｇ、７８９．４１μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１４ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１当量）およびジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５６４．４８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．０７５当量）を加え、次いで得られた混合物をＮ２雰囲気下１００℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。前記混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物９－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（３．３５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、収率４６．２８％）を黄色固体として得た。そして、９－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（１．１１ｇ）を褐色固体として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５～４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－９－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸の調製（スキーム１５のステップ５）
９－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（３．３５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４Ｍ、７．３１ｍＬ、４当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＮａＯＨ（４Ｍ、７．３１ｍＬ、４当量）を加え、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０）により、反応は完了したことが示された。ｐＨ＝３になるまでＨＣｌ（４Ｎ）を０℃で滴加した。沈殿物を濾過により収集し、真空中で濃縮した。化合物９－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（３．０３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、収率９６．３７％、ｅｅ １００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．０８～５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
キラル分析機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ３μｍ、内径０．４６ｃｍ×長さ５ｃｍ；移動相：ＡはＳＦＣ ＣＯ２、ＢはＥｔＯＨ（０．０５％ＩＰ Ａｍ）；勾配：Ａ中のＢは３分間で５％～５０％；流量：３．４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ；システム背圧：１８００ｐｓｉ。Ｒｔ＝１．７７１分；キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝ｅｅ １００％。
９－（（Ｒ）－１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１５のステップ６）
９－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（２．８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１．１１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（４．２０ｇ、３２．５３ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ、５当量）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（６．２１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、５．８０ｍＬ、純度５０％、１．５当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を２０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（１．５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。水（４０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた混合物をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ ２５０ｍｍ×８０ｍｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、２６分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［（１Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－７－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（２．１６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率６２．３７％、純度９８．９１％、ｅｅ ９４．１６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９７～６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．２２～６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１０～５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、３．６０～３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４２～３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２４～３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．４５～２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．６８～１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．９１％（２２０ｎｍ）、９９．０１％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３に関して、５２６．２５ｍ／ｚ 実測値５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラル分析機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ａｒｃ；カラム：Ｓ，Ｓ＿Ｗｈｅｌｋ＿Ｏ１、３．５μｍ、内径０．４６ｃｍ×長さ１０ｃｍ。化合物５１（Ｒｔ＝ＲＴ＝１４．２８１分、キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝９４．１６％）が得られ、化合物４８－Ｐ４（Ｒｔ＝１４．４０９分、キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝９９．４６％）として同定された。。
スキーム１６の化合物を調製するための一般的な手順
９－ブロモ－２－ヒドロキシ－７－メチル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１６のステップ１）
３－ブロモ－５－メチル－ピリジン－２－アミン（２２ｇ、１１７．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、二塩化プロパンジオイル（１８．２４ｇ、１２９．３９ｍｍｏｌ、１２．５８ｍＬ、１．１当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。固体が形成され、濾過によって収集し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物９－ブロモ－２－ヒドロキシ－７－メチル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４６ｇ、１８０．３４ｍｍｏｌ、収率７６．６６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
９－ブロモ－７－メチル－２－モルホリノピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１６のステップ２）
９－ブロモ－２－ヒドロキシ－７－メチル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１０ｇ、３９．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７．９３ｇ、７８．４１ｍｍｏｌ、１０．９１ｍＬ、２当量）およびＭｓＣｌ（６．２９ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ、４．２５ｍＬ、１．４当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、モルホリン（１０．２５ｇ、１１７．６２ｍｍｏｌ、１０．３５ｍＬ、３当量）を加えた。前記混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）からの再結晶化により精製し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄して、純粋な生成物９－ブロモ－７－メチル－２－モルホリノピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（５ｇ）を黄色固体として得た。そして前記残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）により精製し、純粋な生成物９－ブロモ－７－メチル－２－モルホリノピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（２ｇ）を黄色固体として得た。２つのバッチの生成物を混合した後、黄色固体の化合物９－ブロモ－７－メチル－２－モルホリンピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（７ｇ、収率５５．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、３．６８～３．６４（ｍ，８Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
７－メチル－２－モルホリノ－９－ビニルピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１６のステップ３）
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の９－ブロモ－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１当量）、水素化カリウム；トリフルオロ（ビニル）ホウ素（１．８６ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３８．５７ｍｇ、４６２．７２μｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（３．８４ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、得られた混合物をＮ２雰囲気下１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を濾過して不溶物を除去し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。次いで、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）からの再結晶により精製し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄して、純粋な生成物７－メチル－２－モルホリノ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１ｇ）を黄色固体として得た。そして得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１０％メタノール：ジクロロメタン勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製して、粗生成物７－メチル－２－モルホリノ－９－ビニルピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１．２ｇ）を黄色固体として得た。２つのバッチの生成物を混合した後、黄色固体の化合物７－メチル－２－モルホリン－９－ビニルピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（２．２ｇ、収率８７．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６１～３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－カルバルデヒドの調製（スキーム１６のステップ４）
７－メチル－２－モルホリノ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（７５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、二カリウム；二酸化物（ジオキソ）オスミウム；二水和物（１０１．８５ｍｇ、２７６．４３μｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加した。添加後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＮａＩＯ４（１．７７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、４５９．５３μＬ、３当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を濾過して不溶物を除去し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。次いで、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～６０％ジクロロメタン：酢酸エチル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率３９．７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．８２（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、３．８３～３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．７１～３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
スキーム１６の化合物の調製（スキーム１６のステップ５）
７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－カルバルデヒド（３６５．９２μｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＨ（１０．９８ｍｍｏｌ、３０当量）およびインドリン（４７４．５０μｍｏｌ～７３１．８４μｍｏｌ、１．１当量～２．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（３６５．９２μｍｏｌ～７３１．８４μｍｏｌ、１当量～２当量）を０℃で分割して加え、得られた混合物を２０℃で１時間～２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．１５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水を用いてクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８にした後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液の０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠８０ｍＬ／分）によりまたは分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍまたはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、８分間または［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４５％～５５％、７分間または［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％～５５％、７分間または［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、８分間）により精製した。溶離液を減圧下で除去するか、または水溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
化合物５２
９－［（４－フルオロインドリン－１－イル）メチル］－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１６のステップ５）
７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－カルバルデヒド（０．１ｇ、３６５．９２μｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＨ（６５９．２２ｍｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、６２７．８３μＬ、３０当量）および４－フルオロインドリン（７０，２６ｍｇ、５１２．２９μｍｏｌ、１．４当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（８３．４５ｍｇ、７３１．８４μｍｏｌ、５４．１９μＬ、２当量）を０℃で分割して加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．１５）により、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８にした後、ＤＣＭ（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠８０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。得られた残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥下で溶媒を除去した。化合物９－［（４－フルオロインドリン－１－イル）メチル］－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（６６．４ｍｇ、１６７．０１μｍｏｌ、収率４５．６４％、純度９９．２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．６６～３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．６１～３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９．２１％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２に関して、３９４．１８ｍ／ｚ 実測値３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５３
９－（（４－フルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）メチル）－７－メチル－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンを、スキーム１６のステップ５に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（５１ｍｇ、１１８．６３μｍｏｌ、収率４６．３１％、純度９５．０１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５～３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６８～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６１～３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２９～３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６９～２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９５．０１％（２２０ｎｍ）、９６．２０％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２に関して、４０８．２０ｍ／ｚ 実測値４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５４
９－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－７－メチル－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンを、スキーム１６のステップ５に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１２．５ｍｇ、２９．４９μｍｏｌ、収率２０．１５％、純度９７．３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．３０～６．２４（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．５７～３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：９７．３０％（２２０ｎｍ）、９９．８０％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ２に関して、４１２．１７ｍ／ｚ 実測値４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５
９－（（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）メチル）－７－メチル－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンを、スキーム１６のステップ５に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（３．９ｍｇ、８．７５μｍｏｌ、収率５．９８％、純度９５．６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ） δ ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６～３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８０～３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．７３～３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．２８～３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．７０～２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９５．６６％（２２０ｎｍ）、９８．４９％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２に関して、４２６．１９ｍ／ｚ 実測値４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５６
９－（（５－フルオロインドリン－１－イル）メチル）－７－メチル－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンを、スキーム１６のステップ５に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（５．２ｍｇ、１２．４６μｍｏｌ、収率８．５２％、純度９４．５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０～６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．４５～６．４２（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．４５～３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：９４．５５％（２２０ｎｍ）、９７．８８％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２に関して、３９４．１８ｍ／ｚ 実測値３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５７
７－メチル－９－（（２－メチルインドリン－１－イル）メチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンを、スキーム１６のステップ５に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（１１．２ｍｇ、２７．３７μｍｏｌ、収率１８．７０％、純度９５．４２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．４８～４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８１～３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１８～３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：９５．４２％（２２０ｎｍ）、９８．９０％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に関して、３９０．２１ｍ／ｚ 実測値３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキーム１７の化合物を調製するための一般的な手順
９－アセチル－７－メチル－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１７のステップ１）
ジオキサン（５０ｍＬ）中の９－ブロモ－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４．２ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６．８２０ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ、６．３７ｍＬ、１．４６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５４．６９ｍｇ、６４７．８０μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をＮ２下１００℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、９－ブロモ－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４．２ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、１当量）は完全に消費されたことが示された。得られた混合物を２５℃に冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ、７．７７ｍＬ、１．２当量）を加え、前記混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。有機溶媒を減圧下で除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７にし、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ＝１０：１、２０ｍＬ×２）とともに粉砕した。固体を濾過後に収集した。化合物９－アセチル－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（２．８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、収率７５．２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、３．６９～３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６０～３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
９－（１－ヒドロキシエチル）－７－メチル－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１７のステップ２）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中の９－アセチル－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（２．６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（３．３７ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、８６０．１１μＬ、１当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（２０５．４２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、０．６当量）をＮ２下－７０°Ｃで分割して添加した。得られた混合物を－７０℃で０．３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（３０ｍＬ）を用いて緩徐にクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物９－（１－ヒドロキシエチル）－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１．４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率５３．４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６～５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７０～３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６１～３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－ブロモエチル）－７－メチル－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１７のステップ３）
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の９－（１－ヒドロキシエチル）－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＢｒ３（６１７．４７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物９－（１－ブロモエチル）－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．５２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率７１．１９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５～６．０１（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．７３～３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６６～３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
スキーム１７の化合物の調製（スキーム１７のステップ４）
塩基なしまたはＤＩＥＡ（８．５ｍｍｏｌ、５当量）の条件下、ＤＭＡ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の９－（１－ブロモエチル）－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１．７０ｍｍｏｌ、１当量）および４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン（３．４１ｍｍｏｌ、２当量）または４，６－ジフルオロインドリン（１．７０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、５０℃で１０時間～１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物を水でクエンチし、前記混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分間または［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］：Ｂ％：３０％～６０％、８分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去して、所望の生成物を得た。
化合物５８
９－（１－（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）エチル）－７－メチル－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１７のステップ４）
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の９－（１－ブロモエチル）－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）および４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン（５７６．３５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、前記混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［１－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル）エチル］－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．１７１６ｇ、３５９．７９μｍｏｌ、収率２１．１２％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ８．６１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４～５．９４（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７～５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．３７～４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６３～３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．５１～３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２８～３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４３～２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．２Ｈｚ，３Ｈ）。９－［１－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル）エチル］－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（０．１７ｇ、３５６．４３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥおよびＣＨ３ＣＮ（ｖ：ｖ＝２０：１、３０ｍＬ）とともに粉砕した。化合物９－［１－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル）エチル］－７－メチル－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１４０．２ｍｇ、３１２．５６μｍｏｌ、収率８７．６９％、純度９８．２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７～５．９２（ｍ，２Ｈ）、５．６７～５．５２（ｍ，１Ｈ）、５．３７～５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３３～４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６３～３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．５１～３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．２５～３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．４６～２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．２０％（２２０ｎｍ）、９９．５２％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｏ２Ｎ４に関して、４４０．２０ｍ／ｚ 実測値４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９
９－（１－（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）エチル）－７－メチル－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンを、スキーム１７のステップ４に記載の手順に準じて調製した。
所望の化合物（４３．３ｍｇ、９７．００μｍｏｌ、収率２２．７８％、純度９５．５３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６～３．５６（ｍ，９Ｈ）、３．４３～３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９１～２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．５３％（２２０ｎｍ）、９８．９８％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２に関して、４２６．１９ｍ／ｚ 実測値４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６０
４－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オンの調製（スキーム１８のステップ１～３）
２－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）アセトアミドの調製（スキーム１８のステップ１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］酢酸（０．２５ｇ、５６２．５２μｍｏｌ、１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（９０．２７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２１８．１１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２９３．９４μＬ、３当量）およびＨＡＴＵ（３２０．８３ｍｇ、８４３．７８μｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ２下０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］酢酸は完全に消費されたことが示された。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４５ｍＬ／分、溶離液は０～２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル＠４５ｍＬ／分）により精製した。化合物２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］アセトアミド（０．１７３ｇ、３９０．１３μｍｏｌ、収率６９．３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、４．９８～４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７６～３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５５～３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４３～３．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
６－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム１８のステップ２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］アセトアミド（６０ｍｇ、１３５．３１μｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（９６．７４ｍｇ、８１１．８３μｍｏｌ、１０７．８５μＬ、６当量）の混合物を２５℃で３６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下４５℃で濃縮した。得られた残渣に、ＡｃＯＨ（８．１３ｍｇ、１３５．３１μｍｏｌ、７．７４μＬ、１当量）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１３．８２ｍｇ、２７０．６１μｍｏｌ、１３．４２μＬ、純度９８％、２当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］アセトアミドは完全に消費されたことが示された。前記混合物を減圧下４５℃で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、９分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルメチル）クロメン－４－オン（１８．８ｍｇ、３８．３５μｍｏｌ、収率２８．３５％、純度９５．３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １３．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４０および７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、４．９７～４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０４～４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．３７％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｏ３Ｎ５に関して、４６７．１８ｍ／ｚ 実測値４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６１
４－（８－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オンの調製（スキーム１８のステップ３）
２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］アセトアミド（５０ｍｇ、１１２．７５μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ－ＤＭＡ（８９７．００ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６６．７６当量）溶液を９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、ＡｃＯＨ（４３７．５０ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ、４１６．６７μＬ、６４．６１当量）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８３．３１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、８０．８９μＬ、１４．７６当量）を２５℃で加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、２－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］アセトアミドは完全に消費されたことが示された。前記混合物を減圧下４５℃で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～４５％、１０分間）により精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物４－［８－［１－（３，５－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－イル］－１，２－ジヒドロピラゾール－３－オン（１２．３ｍｇ、２４．１２μｍｏｌ、収率２１．３９％、純度９１．８７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１～６．１４（ｍ，３Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、４．９８～４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７３～３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５４～３．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９１．８７％（２２０ｎｍ）、９３．０９％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｏ４Ｎ４に関して、４６８．１６ｍ／ｚ 実測値４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２
８－（（７－クロロ－４－フルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物６２（１８ｍｇ、３７．５１μｍｏｌ、収率１５．４９％、純度９７．５１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０７～７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７２～３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９～３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９７．５１％（２２０ｎｍ）、９９．５２％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ４に関して、４８５．１５ｍ／ｚ 実測値４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６３
８－（（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物６３（１５３．４ｍｇ、３１６．０６μｍｏｌ、収率２０．８８％、純度９９．６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６９～４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．９９～３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２７～３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６８～２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．６２％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４８３．２０ｍ／ｚ 実測値４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６４および化合物６５
（Ｓ）－８－（（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－８－（（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物６３のキラル分離を行った。キラル調製装置：ＣＡＳ－ＴＪ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｌ（ＰＤＡを伴うＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ 内径、３μｍ。２つの異性体が得られた。それらの構造をランダムに割り当てた。化合物６４（Ｒｔ＝１．３１８分、キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝１００％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．７０～４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９７～３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２７～３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：１００％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４８４．２ｍ／ｚ 実測値４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物６５（Ｒｔ＝１．５７８分、キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（％）＝１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．７２～４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０２～３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２２～３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６９～２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：１００％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４８４．２ｍ／ｚ 実測値４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６
８－（（４，６－ジフルオロ－２，２－ジメチルインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物６６（１５．５ｍｇ、３０．８５μｍｏｌ、収率１１．３２％、純度９９．０２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．９５～２．９４（ｍ，６Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９．０２％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４９７．２１ｍ／ｚ 実測値４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６７
８－（インドリン－１－イルメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物６７（１５．５ｍｇ、３０．８５μｍｏｌ、収率１１．３２％、純度９９．０２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５～６．５６（ｍ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．３１～３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８～２．８６（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９．１３％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に関して、４３３．２０ｍ／ｚ 実測値４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６８
８－（（４－フルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物６８（５０．４ｍｇ、１１１．６３μｍｏｌ、収率４６．０９％、純度１００％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０５～７．００（ｍ，１Ｈ）、６．４７～６．３９（ｍ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４に関して、４５１．１９ｍ／ｚ ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６９
８－（（５－クロロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物６９（５１．１ｍｇ、１０８．５４μｍｏｌ、収率４４．８２％、純度９９．３９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．１２～７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０５～７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６４～６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８～３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）、２．９１～２．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：９９．３９％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４に関して、４６７．１６ｍ／ｚ 実測値４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７０
８－（（６－フルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物７０（２９．８ｍｇ、６５．２６μｍｏｌ、収率２６．９５％、純度９８．８７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１～６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．３５～６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７～２．５０（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：９８．８７％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４に関して、４５１．１９ｍ／ｚ 実測値４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７１
８－（（４－クロロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物７１（２２．１ｍｇ、４５．７４μｍｏｌ、収率２１．５９％、純度９６．８６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２～２．８７（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：９６．８６％（２２０ｎｍ）、９８．２１％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２６ＣＩＮ３Ｏ４に関して、４６７．１６ｍ／ｚ 実測値４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７２
８－（（７－メトキシインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物７２（３０．９ｍｇ、６５．１２μｍｏｌ、収率２６．８９％、純度９７．６８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、６．８２～６．６２（ｍ，３Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．９２～２．８４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：９７．６８％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に関して、４６３．２１ｍ／ｚ 実測値４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７３
８－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物７３（１２ｍｇ、２７．１３μｍｏｌ、収率８．９６％、純度９８．２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７～２．９０（ｍ，８Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．２３％（２２０ｎｍ）、９９．６９％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２６Ｏ４Ｎ４に関して、４３４．２０ｍ／ｚ 実測値４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７４
８－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物７４（２７．１ｍｇ、６２．２６μｍｏｌ、収率２５．７１％、純度９９．８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３９～３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０２～２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：９９．８２％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に関して、４３４．２０ｍ／ｚ 実測値４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７５
８－（（６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物７５（４２．９ｍｇ、９４．８１μｍｏｌ、収率３９．１５％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２～３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０３～３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４に関して、４５２．１９ｍ／ｚ 実測値４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７６
８－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム９のステップ６）
化合物７６（２５．９ｍｇ、５９．６１μｍｏｌ、収率２４．６１％、純度１００．００％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ））、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．６８～３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．５３～３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に関して、４３４．２０ｍ／ｚ 実測値４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７７
（Ｚ）－８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－４－（ヒドロキシイミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１９）
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（０．１ｇ、２１３．００μｍｏｌ、１当量）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣＬ（２９．６０ｍｇ、４２６．００μｍｏｌ、２当量）の混合物をマイクロ波下１３０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミドは完全に消費されたことが示された。得られた混合物を減圧下４５℃で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物（４Ｚ）－８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－４－ヒドロキシイミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－クロメン－６－カルボキサミド（１５．９ｍｇ、３２．８２μｍｏｌ、収率１５．４１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．３１～６．１１（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．９８～２．８８（ｍ，８Ｈ）。ＨＰＬＣ：１００％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２６Ｏ４Ｎ４Ｆ２に関して、４８４．１９ｍ／ｚ 実測値４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７８
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物７８（４３．５ｍｇ、８５．６２μｍｏｌ、収率３７．８８％、純度９７．９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３～６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．５４～３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．４９～３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２９～３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：９７．９３％（２２０ｎｍ）、９９．１９％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４９７．２１ｍ／ｚ 実測値４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７９
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物７９（１８ｍｇ、３６．３９μｍｏｌ、収率１６．１０％、純度９７．７４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．４１～６．３０（ｍ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，４Ｈ）、３．５３～３．４９（ｍ，６Ｈ）、３．１９～３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０１～２．７９（ｍ，５Ｈ）、１．１２～０．９４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９７．７４％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４８３．２０ｍ／ｚ 実測値４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８０
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ－エチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８０（１５．７ｍｇ、３２．００μｍｏｌ、収率２８．３１％、純度９５．６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５～８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．６９～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５４～３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４～３．２０（ｍ，２）、２．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９５．６８％（２２０ｎｍ）、９９．３３％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４６９．１８ｍ／ｚ 実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８１
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソプロピル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８１（９．５ｍｇ、１９．５０μｍｏｌ、収率１７．２５％、純度９９．２４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１２～４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７３～３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．５５～３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：９９．２４％（２２０ｎｍ）、９９．８４％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４８３．２０ｍ／ｚ 実測値４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８２
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８２（１４．１ｍｇ、２５．５８μｍｏｌ、収率２２．６３％、純度９７．７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、６．４７～６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．３４～６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．７８～３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６９～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５３～３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９７～１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７５～１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６４～１．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：９７．７１％（２２０ｎｍ）、９８．１１％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５３８．２４ｍ／ｚ 実測値５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８３
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８３（１８．８ｍｇ、３５．４５μｍｏｌ、収率３１．３７％、純度９９．１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．４７～６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．３４～６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．０１～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５３～３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：９９．１１％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ５に関して、５２５．２１ｍ／ｚ 実測値５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８４
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８４（２１ｍｇ、４０．８９μｍｏｌ、収率３６．１８％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．６９～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５４～３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：１００％（２２０ｎｍ）、９９．７２％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｏ５Ｎ３に関して、５１３．２１ｍ／ｚ 実測値５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８５
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ－イソブチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８５（２４．１ｍｇ、４７．５７μｍｏｌ、収率４２．０９％、純度９８．２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６９～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５３～３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０～１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．２０％（２２０ｎｍ）、９８．７２％（２５４ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２９Ｏ４Ｎ３Ｆ２に関して、４９７．２１ｍ／ｚ 実測値４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８６
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８６（８．１ｍｇ、１６．４５μｍｏｌ、収率１４．５５％、純度９２．４８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８～８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６９～３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５５～３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９２．４８％（２２０ｎｍ）、９０．０６％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４５５．１７ｍ／ｚ 実測値４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８７
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－６－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８７（４７．１ｍｇ、９２．０３μｍｏｌ、収率５０．８９％、純度９９．５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．７０～３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５４～３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：９９．５６％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、５０９．２１ｍ／ｚ 実測値５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８８
１－（８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボニル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボニトリルの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８８（２１．２ｍｇ、４０．７３μｍｏｌ、収率２２．５２％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．６２～４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１９～４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０６～４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７１～３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５６～３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４に関して、５２０．１９ｍ／ｚ 実測値５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８９
８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オンの調製（スキーム１１のステップ４）
化合物８９（１９．５ｍｇ、３９．２０μｍｏｌ、収率２１．６８％、純度１００．００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．４９～４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３９～４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２７～４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９９～３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８１～３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７２～３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５３～３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５に関しては、４９７．１８ｍ／ｚ 実測値４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０
（Ｒ）－８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－８－（（４－フルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２０のステップ１～７）
（Ｒ）－８－ブロモ－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム２０のステップ１）
８－ブロモ－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（８ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ）－２－メチルモルホリン（４．８１ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、１．５当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（９．０４ｇ、６９．９３ｍｍｏｌ、１２．１８ｍＬ、３当量）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液を１０５℃で１５時間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（３．０１ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、４．０６ｍＬ、１当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．１５）およびＬＣＭＳにより、約４０％の８－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチルが形成され、約１８％の８－ブロモ－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチルは残存していることが示された。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。いくらかの褐色固体が形成された。この固体を濾過後に収集した。濾液については、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および石油エーテル（６０ｍＬ）とともに粉砕した。固体を濾過後に収集した。化合物８－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（６．７ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、収率７５．２０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．０２～３．８９（ｍ，６Ｈ）、３．６４～３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１７～３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム２０のステップ２）
ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（６．７ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、２当量）および水素化トリフルオロ（ビニル）ホウ素カリウム（３．５２ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、Ｎ２下１００℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．１８）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。セライトのパッドを通して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。いくらかのオフホワイトの固体が形成された。この固体を濾過後に収集した。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。合わせた粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および石油エーテル（６０ｍＬ）とともに粉砕した。固体を濾過後に収集した。化合物２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸メチル（５．７ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ、収率９８．７３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２０～７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２～５．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０２～３．９０（ｍ，６Ｈ）、３．６２～３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１５～３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸の調製（スキーム２０のステップ３）
２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸メチル（５．７ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．１８ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．２０）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。有機溶媒の半分を減圧下で除去した。残った水相と半分のＴＨＦ相を０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４にし、いくらかの白色固体が形成された。この固体を濾過後に収集した。化合物２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸（５．１ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、収率９３．４５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １３．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５６～７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１～５．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９５～３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．６３～３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１５～３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８２～２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２０のステップ４）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸（５．１ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１０．４５ｇ、８０．８７ｍｍｏｌ、１４．０９ｍＬ、５当量）およびＮ－メチルメタンアミン（３．９６ｇ、４８．５２ｍｍｏｌ、４．４５ｍＬ、３当量、ＨＣｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（１５．４４ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ、１４．４３ｍＬ、純度５０％、１．５当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を２０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．１２）およびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６にした。前記混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水層をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、８０ｍＬ×４）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボキサミド（３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、収率５４．１７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２～３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．６３～３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１３～３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０１および２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．７９～２．７２（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２０のステップ５）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボキサミド（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（５３．８１ｍｇ、１４６．０３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、前記混合物を０℃に冷却し、ＮａＩＯ４（９３７．０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２４２．７６μＬ、３当量）を０℃で分割して加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．１５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率９９．４３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１０～４．０２（ｍ，３Ｈ）、３．６２～３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．０２～２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９９および２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．８２～２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２０のステップ６）
８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、純度８０％、１当量）、ＡｃＯＨ（２．０９ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、３０当量）および４，６－ジフルオロインドリン（２７０．３２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を２０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４５．９９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で分割して加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８にし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（１４０．６ｍｇ、２８９．０２μｍｏｌ、収率２４．８８％、純度９９．３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５０～６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．３４～６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６６～４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９４～３．８７（ｍ，３Ｈ）、３．５６～３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８～２．９０（ｍ，９Ｈ）、２．７５～２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．３９％（２２０ｎｍ）、９８．６８％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４に関して、４８３．２０ｍ／ｚ 実測値４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１
（Ｒ）－８－（（４－フルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２０のステップ７）
８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（５．５ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＨ（１．９２ｇ、３１．９４ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ、２当量）および４－フルオロインドリン（２．１９ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を２０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５１ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下０℃で分割して加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、８－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミドは完全に消費されたことが示された。前記混合物を０℃で氷水（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８にし、次いでＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１４％勾配メタノール／酢酸エチル＠１３０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。粗生成物（４．４９ｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ ２５０×８０ｍｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、３０分間）によってさらに精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物８－［（４－フルオロインドリン－１－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（３．１６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率４２．４８％、純度９９．９４％）を白色固体として得た。このバッチをＥＴ３４６４１－５０７およびＥＴ３４６４１－５０９と合わせ、凍結乾燥で乾燥し、その後、誘導のために一緒にＱＣチェックを行った。合計０．６５ｇ＋１．８６ｇ＋３．１６ｇ＝５．６７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．０６～７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６ｚ，１Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．５４～３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４５～３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０７～３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９８～２．８８（ｍ，８Ｈ）、２．７６～２．７２（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．９４％（２２０ｎｍ）、９９．７０％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４に関して、４６５．２１ｍ／ｚ 実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２
（Ｓ）－８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－２－（２－（フルオロメチル）モルホリノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２１のステップ１～８）
（Ｓ）－８－ブロモ－２－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム２１のステップ１）
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の８－ブロモ－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（１０ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メタノール（６．８３ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ、１．５３当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１５．０６ｇ、１１６．５６ｍｍｏｌ、２０．３０ｍＬ、４当量）を加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、８－ブロモ－２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチルはほぼ消費されたことが示された。前記混合物を減圧下４５℃で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製した。溶媒を真空中で濃縮した。化合物８－ブロモ－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（６．４ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、収率５５．１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３～３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５１～３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチルの調製（スキーム２１のステップ２）
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチル（６．４ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロ（ビニル）ボラヌイドカリウム（３．２３ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．４４ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８８．０１ｍｇ、８０３．６１μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、８－ブロモ－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－４－オキソ－クロメン－６－カルボン酸メチルは完全に消費されたことが示された。前記混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸メチル（４．３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、収率７７．４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１９～７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１～５．５９（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９～３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６４～３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５１～３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボン酸の調製（スキーム２１のステップ３）
２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸メチル（４．３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５７ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。水相をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、４５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸（２．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、収率６０．６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １３．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９～５．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９９～３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．６３～３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５５～３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－８－ビニル－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２１のステップ４）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボン酸（２．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－メチルメタンアミン（１．８５ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ、３当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４．８８ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ、６．５７ｍＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（４．３０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いでＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボキサミド（５ｇ、粗製）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９～５．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９９～３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．６３～３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．１６～３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）。
（Ｓ）－８－ホルミル－２－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２１のステップ５）
２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－８－ビニル－クロメン－６－カルボキサミド（４．５ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（４６２．６４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で加え、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、前記混合物を０℃に冷却し、ＮａＩＯ４（８．０６ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、３当量）を分割して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物８－ホルミル－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（２．７ｇ、粗製）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．８１～３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５１～３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，６Ｈ）、２．９４～２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８７～２．８３（ｍ，２Ｈ）。
（Ｓ）－８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－２－（２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２１のステップ６）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８－ホルミル－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（０．２ｇ、２７７．５０μｍｏｌ、純度５０％、１当量）および４，６－ジフルオロインドリン（６４．５８ｍｇ、４１６．２５μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（４９９．９３ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ、４７６．１３μＬ、３０当量）を加えた。得られた混合物をＮ２下２５℃で１時間撹拌した。前記混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４．８８ｍｇ、５５５．００μｍｏｌ、２当量）を分割して加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５５％、１０分間）によって精製した。溶媒を真空中で濃縮した。化合物８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（５．８ｍｇ、１１．０２μｍｏｌ、収率３．９７％、純度９４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．０２～３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．６３～３．４２（ｍ，５Ｈ）、３．３７～３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１５～３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９９～２．９２（ｍ，６Ｈ）、２．９０～２．８７（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：９４．９１％（２２０ｎｍ）、９５．２４％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２７Ｏ５Ｎ３Ｆ２に関して、４９９．１９ｍ／ｚ 実測値５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－（４－（８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－６－（ジメチルカルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリン－２－イル）メタンスルホン酸メチルの調製（スキーム２１のステップ７）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３００．３０μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１１６．４３ｍｇ、９００．８９μｍｏｌ、１５６．９２μＬ、３当量）の混合物に、メタンスルホン酸メチルスルホニル（６２．７７ｍｇ、３６０．３６μｍｏｌ、１．２当量）をＮ２下０℃で分割して加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミドは約１４％残存し、［（２Ｓ）－４－［８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－６－（ジメチルカルバモイル）－４－オキソ－クロメン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタンスルホン酸メチルは約４３％検出されたことが示された。前記混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配、次の溶離液は０～４０％メタノール／酢酸エチル勾配＠５０ｍＬ／分）によって精製した。溶媒を真空中で濃縮した。化合物［（２Ｓ）－４－［８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－６－（ジメチルカルバモイル）－４－オキソ－クロメン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタンスルホン酸メチル（０．１ｇ、１７３．１３μｍｏｌ、収率５７．６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ２９Ｏ７Ｎ３Ｆ２Ｓに関して、５７７．１７ｍ／ｚ 実測値５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３
（Ｓ）－８－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－２－（２－（フルオロメチル）モルホリノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドの調製（スキーム２１のステップ８）
［（２Ｓ）－４－［８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－６－（ジメチルカルバモイル）－４－オキソ－クロメン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタンスルホン酸メチル（０．１ｇ、１７３．１３μｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、テトラメチルアンモニウムフルオリド四水和物（１４３．０１ｍｇ、８６５．６６μｍｏｌ、５当量）をＮ２下８０℃で加え、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を減圧下４５℃で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、８分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥して除去した。化合物８－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－２－［（２Ｓ）－２－（フルオロメチル）モルホリン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミド（１３．５ｍｇ、２５．７１μｍｏｌ、収率１４．８５％、純度９５．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４～６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４～４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０６～３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．８８～３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８～２．９０（ｍ，８Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．９５％（２２０ｎｍ）、９７．２９％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２６Ｏ４Ｎ３Ｆ３に関して、５０１．１９ｍ／ｚ 実測値５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９４
９－（１－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１３のステップ１～３）
９－（１－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム２２のステップ１）
９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）および３，４－ジフルオロアニリン（４８８．７５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を５５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２６）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。得られた混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物９－［１－（３，４－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．９ｇ、粗製）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．０５～７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９～６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．３１～６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，８Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸の調製（スキーム２２のステップ２）
９－［１－（３，４－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、純度５０％、１当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２７．４６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．０５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。有機溶媒を減圧下で除去した。１０ｍＬの水を加え、水層をＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）で抽出して不純物を除去した。水層を０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整すると、いくらかの固体が形成された。濾過後、この固体を収集し、減圧下で濃縮した。化合物９－［１－（３，４－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（０．３５ｇ、８１３．１９μｍｏｌ、収率８０．３１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．０８～７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１～６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．２１～６．１６（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，８Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム２２のステップ３）
９－［１－（３，４－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（０．１５ｇ、３４８．５１μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（９７．８１ｍｇ、５２２．７６μｍｏｌ、１０８．６８μＬ、１．５当量、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（２２５．２１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３０３．５１μＬ、５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（３３２．６７ｍｇ、５２２．７６μｍｏｌ、３１０．９０μＬ、純度５０％、１．５当量）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を２０℃で１０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（３ｍＬ）でクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［１－（３，４－ジフルオロアニリノ）エチル］－７－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（９６．４ｍｇ、１８０．２５μｍｏｌ、収率５１．７２％、純度９８．４６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．０６～７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６１～６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．４２～６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．１９～６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．０６～５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，８Ｈ）、３．４０～３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２０～３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６９～２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．１５～１．９４（ｍ，７Ｈ）、１．６８～１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．４６％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３に関して、５２６．２５ｍ／ｚ 実測値５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９５
９－（１－（（２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム２２のステップ１）
９－（１－（（２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム２２のステップ２）
９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．３ｇ、７５７．１３μｍｏｌ、１当量）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、２，３－ジフルオロアニリン（２９３．２５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、２３０．９１μＬ、３当量）を加えた。得られた混合物を５５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（２ｍＬ）を用いて緩徐にクエンチすると、いくらかの沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過後に収集した。化合物９－［１－（２，３－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２０３ｍｇ、４５６．７６μｍｏｌ、収率６０．３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８３～６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４～６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，８Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（（２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸の調製（スキーム２２のステップ２）
９－［１－（２，３－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４５０．０１μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６．６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で８時間撹拌すると、反応混合物は透明な溶液になった。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０）により、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃でＨＣｌ（２Ｍ）を用いてｐＨ＝４に調整すると、いくらかの沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過後に収集した。化合物９－［１－［（２，３－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（１７３ｍｇ、４０１．９５μｍｏｌ、収率８９．３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １３．５４（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８１～６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４～６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，８Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（（２，３－ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）－７－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム１３のステップ３）
９－［１－（２，３－ジフルオロアニリノ）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、２３２．３４μｍｏｌ、１当量）および（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン二塩酸塩（１３０．４２ｍｇ、６９７．０２μｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１８０．１７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２．８１μＬ、６当量）を加えた。次いで、Ｔ３Ｐ（２２１．７８ｍｇ、３４８．５１μｍｏｌ、２０７．２７μＬ、純度５０％、１．５当量）をＮ２下０℃で滴加した。反応混合物を２０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（０．１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［１－（２，３－ジフルオロアニリノ）エチル］－７－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－モルホリノ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４４．７ｍｇ、８４．３６μｍｏｌ、収率３６．３１％、純度９９．３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９５～７．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５７～６．４９（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（８ｓ，８Ｈ）、３．５２～３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．２５～３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０７～２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．９７～１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７０～１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：９９．３８％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３に関して、５２６．２５ｍ／ｚ 実測値５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９６
９－（１－（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドの調製（スキーム２３のステップ１～３）
９－（１－（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１,２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム２３のステップ１）
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）および４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン（２１３．４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルは完全に消費されたことが示された。前記混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝３０／１～４／１）によって精製した。溶媒を真空中で濃縮した。化合物９－［１－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．３６ｇ、７４３．０４μｍｏｌ、収率５８．８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．２６～６．１３（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、５．２０～５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３１～４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６８～３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．４８～３．４３（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸の調製（スキーム２３のステップ２）
９－［１－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、１６５．１２μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０．７９ｍｇ、４９５．３６μｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、９－［１－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルは完全に消費されたことが示された。前記混合物を減圧下４５℃で濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に加え、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。白色の沈殿物が形成された。濾過後、化合物９－［１－（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（５０ｍｇ、１０６．２８μｍｏｌ、収率６４．３６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １３．５７（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．２５～６．１１（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、５．２１～５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３２～４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．６７～３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．４８～３．４２（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物９７
９－（１－（４，６－ジフルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドの調製（スキーム２３のステップ３）］
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９－［１－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（５０ｍｇ、１０６．２８μｍｏｌ、１当量）およびＮ－メチルメタンアミン（２Ｍ、１９２．２３μＬ、３．６２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（６８．６８ｍｇ、５３１．３９μｍｏｌ、９２．５６μＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（６０．６１ｍｇ、１５９．４２μｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［１－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１５．１ｍｇ、２９．６５μｍｏｌ、収率２７．９０％、純度９７．７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．２０～５．９９（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．１２～５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３０～４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６４～３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．４８～３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、１．６５～１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．１６～１．１２（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７．７１％（２２０ｎｍ）、９８．５５％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２９Ｏ３Ｎ５Ｆ２に関して、４９７．２２ｍ／ｚ 実測値４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
９－（１－（７－クロロインドリン－１－イル）エチル）－７－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム２３のステップ１～３）
９－（１－（７－クロロインドリン－１－イル）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム２３のステップ１）
９－（１－ブロモエチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．２ｇ、５０４．７５μｍｏｌ、１当量）および７－クロロインドリン（１００．７９ｍｇ、６５６．１８μｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を５５℃で１０時間撹拌した。次いで、得られた混合物を７０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２６）およびＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。前記混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物９－［１－（７－クロロインドリン－１－イル）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．２ｇ、４２６．５０μｍｏｌ、収率８４．５０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９９～６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．５６～６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．３２～６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６２～３．５６（ｍ，８Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（７－クロロインドリン－１－イル）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸の調製（スキーム２３のステップ２）
９－［１－（７－クロロインドリン－１－イル）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．２ｇ、４２６．５０μｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３．６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．０５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。有機溶媒を減圧下で除去した。１０ｍＬの水を加え、水層をＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）で抽出して、不純物を取り除いた。水層を０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４にし、いくらかの固体が形成された。濾過後、この固体を収集し、減圧下で濃縮した。化合物９－［１－（７－クロロインドリン－１－イル）エチル］－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（０．１３ｇ、２８５．７７μｍｏｌ、収率６７．００％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １３．５５（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．０１～６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、３．７６～３．６４（ｍ，１０Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
９－（１－（７－クロロインドリン－１－イル）エチル）－７－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの調製（スキーム２３のステップ３）
９－（１－（７－クロロインドリン－１－イル）エチル）－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（０．１３ｇ、２８５．７７μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（８０．２１ｍｇ、４２８．６６μｍｏｌ、８９．１２μＬ、１．５当量、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１８４．６７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２４８．８８μＬ、５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（２７２．７８ｍｇ、４２８．６６μｍｏｌ、２５４．９４μＬ、純度５０％、１．５当量）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（３ｍＬ）でクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物９－（１－（７－クロロインドリン－１－イル）エチル）－７－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル）－２－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（５７ｍｇ、９８．０９μｍｏｌ、収率３４．３２％、純度９４．８３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８８～７．７６（ｍ，１Ｈ）、６．９６～６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６～６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．６９～３．５５（ｍ，１２Ｈ）、３．３０～３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９２～２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５４～２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１８～１．９５（ｍ，７Ｈ）、１．７５～１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９４．８３％（２２０ｎｍ）、９７．７０％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ３に関して、５５０．２５ｍ／ｚ 実測値５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８
スキーム２４の化合物を調製するための一般的な手順
２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム２４のステップ１）
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の９－ブロモ－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ、１当量）、水素化トリフルオロ（ビニル）ホウ素カリウム（２．７３ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９６．８４ｍｇ、６７９．０１μｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（３．７５ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで得られた混合物をＮ２雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物にＤＣＭ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を加え、次いでセライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とともに粉砕し、次いで減圧下で乾燥させて、２．７ｇの２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルを得た。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％（酢酸エチル：ＤＣＭ＝４：１）／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分）によってさらに精製した。溶離液を減圧下で除去して、０．２６ｇの２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルを得た。化合物２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２．９６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、収率６９．０３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７０～３．５６（ｍ，８Ｈ）。
２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸の調製（スキーム２４のステップ２）
２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（１．９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．０５）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。有機溶媒を減圧下で除去した。水層を０℃で２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４にしたところ、いくらかの黄色固体が形成された。濾過後、この固体を収集し、減圧下で濃縮した。化合物２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（１．７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、収率９３．６４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０～３．６６（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドの調製（スキーム２４のステップ３）
２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（１．７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－メチルメタンアミン（１．３８ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、３当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（３．６５ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、５当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．７９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で分割して加えた。次いで、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．１）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～２３％ＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配＠３０ｍＬ／分）によって精製した。溶離液を減圧下で除去した。化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率８０．９６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０～３．６６（ｍ，８Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）。
９－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドの調製（スキーム２４のステップ４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１．４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１５７．０９ｍｇ、４２６．３５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ４（２．７４ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、７０８．７５μＬ、３当量）を０℃で分割して加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．１２）およびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に水層をＤＣＭおよびｉ－ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物９－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率７１．００％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．６９（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、３．７０～３．６６（ｍ，８Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）。
スキーム２４のステップ５の化合物の調製
９－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（４５４．０８μｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＨ（１３．６２ｍｍｏｌ、７７９．０７μＬ、３０当量）およびインドリン（５９０．３０μｍｏｌ～６９８．４６μｍｏｌ、１．３当量～２．０当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ～８ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（９０８．１６μｍｏｌ、２当量）を０℃で分割して加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。前記混合物を０℃で氷水を用いてクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５５％、８分間）によって精製した。溶出液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
９－（（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドの調製（スキーム２４のステップ５）
９－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（０．３ｇ、４５４．０８μｍｏｌ、純度５０％、１当量）、ＡｃＯＨ（８１８．０３ｍｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、７７９．０７μｌ、３０当量）および４，６－ジフルオロインドリン（１５２．６４ｍｇ、５９０．３０μｍｏｌ、純度６０％、１．３当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５７．０７ｍｇ、９０８．１６μｍｏｌ、２当量）を０℃で分割して加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。前記混合物を０℃で氷水（１ｍＬ）を用いてクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８にし、次いでＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、８分間）によって精製した。溶離液を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［（４，６－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（３７ｍｇ、７７．３０μｍｏｌ、収率１７．０２％、純度９８．０８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨ） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、６．３３～６．２６（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．６９～３．６２（ｍ，８Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．０８％（２２０ｎｍ）、９７．９７％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に関して、４６９．１９ｍ／ｚ 実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９９
９－（（４，７－ジフルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドを、スキーム２４のステップ５に記載の手順に準じて調製した。
化合物９９（１４．８ｍｇ、３０．１７μｍｏｌ、収率１６．６１％、純度９５．７２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．９５～６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．６９～３．６６（ｍ，８Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．７２％（２２０ｎｍ）、９８．２６％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に関して、４６９．１９ｍ／ｚ 実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１００
９－（（４－クロロ－７－フルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドを、スキーム２４のステップ５に記載の手順に準じて調製した。
化合物１００（１３．６ｍｇ、２７．２７μｍｏｌ、収率９．０１％、純度９７．４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．９６～６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６５～６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，８Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：９７．４５％（２２０ｍ）、９８．４３％（２５４ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３に関して、４８５．１６ｍ／ｚ 実測値４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０１
（Ｒ）－９－（（４－フルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドの調製（スキーム２５のステップ１～６）
（Ｒ）－９－ブロモ－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム２５のステップ１）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の９－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（４．３ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（２．９１ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、２当量）の混合物に、ＭｓＣｌ（３．６３ｇ、３１．６９ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ、２．２０当量）をＮ２下０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、（２Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（２．００ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３．７６ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ、５．０６ｍＬ、２当量）を２５℃で加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応はほぼ完了していることが示された。前記混合物を０℃に冷却し、次いで２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調整した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）とともに２５℃で３０分間粉砕した。化合物９－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２．６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、収率４６．８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、３．９５～３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５６～３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３６～３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．７５～２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－９－ビニル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルの調製（スキーム２５のステップ２）
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の９－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（２．６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロ（ビニル）ボラヌイドカリウム（１．３７ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４８．８７ｍｇ、３４０．１３μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下２５℃で加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、９－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチルは完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下４５℃で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｒｏｔａｇｅ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠８０ｍＬ／分）によって精製した。溶媒を真空中で濃縮した。化合物２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率４０．１７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９３～３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．５８～３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－９－ビニル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸の調製（スキーム２５のステップ３）
２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸メチル（０．９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４４．０２ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、反応は完了していた。前記混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。黄色の沈殿物を濾過後に収集した。化合物２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（０．６６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率７６．６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３～３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５５～３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．０４～２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６９～２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－９－ビニル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドの調製（スキーム２５のステップ４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸（０．６６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｍｅ２ＮＨ（５１２．０４ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、５７５．３３μＬ、純度１００％、３当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１．３５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ、５当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下０℃で分割して加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボン酸は完全に消費されたことが示された。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；８ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４５ｍＬ／分）によって精製した。溶媒を真空中で濃縮した。化合物Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（０．４３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率６０．００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９～３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５５～３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２３～３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．９９～２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７０～２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－９－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドの調製（スキーム２５のステップ５）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－９－ビニル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（０．２ｇ、５８４．１３μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（２１．５２ｍｇ、５８．４１μｍｏｌ、０．１当量）を加え、得られた混合物を２５℃で３０分撹拌した。次いで、ＮａＩＯ４（３７４．８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、９７．１０μＬ、３当量）を前記混合物に０℃で分割して加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物９－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（０．１ｇ、２９０．３９μｍｏｌ、収率４９．７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ １０．７０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９２～３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５３～３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．９７～２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７３～２．７１（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－９－（（４－フルオロインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－メチルモルホリノ）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミドの調製（スキーム２５のステップ６）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（０．１ｇ、２９０．３９μｍｏｌ、１当量）および４－フルオロインドリン（３９．８３ｍｇ、２９０．３９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（５２３．１６ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ、４９８．２４μＬ、３０当量）を２５℃で加え、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、前記混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（３６．５０ｍｇ、５８０．７８μｍｏｌ、２当量）を分割して加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された。反応混合物を氷水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下４５℃で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分間）によって精製した。溶媒を凍結乾燥下で除去した。化合物９－［（４－フルオロインドリン－１－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１８．０ｍｇ、３７．０８μｍｏｌ、収率１２．７７％、純度９５．８９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．０２～６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．４１～６．３４（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．４２～４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７～３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、２．９５～２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６４～２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．８９％（２２０ｎｍ）、９９．５５％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２５Ｈ２８Ｏ３Ｎ５Ｆに関して、４６５．２２ｍ／ｚ 実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０２および化合物１０３
（Ｓ）－８－（（４－フルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミドおよび（Ｒ）－８－（（４－フルオロ－２－メチルインドリン－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド
２５７ｍｇの化合物３３をキラル分離した。（キラル分取装置：Ｔｈａｒ ８０分取ＳＦＣ；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５５％～５５％、６分間）２つの異性体が得られ、キラル中心がランダムに割り当てられた。
化合物１０２は、８－［［（２Ｓ）－４－フルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミドとして割り当てられた（白色固体、１０８．１ｍｇ、２３２．２２μｍｏｌ、収率４２．０６％、純度１００％、キラルＨＰＬＣでＲｔ＝１．４５２分、ｅｅ ９９．７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６３～４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，４Ｈ）、３．５３（ｓ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６８～２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４に関して、４６５．２１ｍ／ｚ 実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３は、８－［［（２Ｒ）－４－フルオロ－２－メチル－インドリン－１－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－モルホリノ－４－オキソ－クロメン－６－カルボキサミドとして割り当てられた（白色固体、９７ｍｇ、２０８．３７μｍｏｌ、収率３７．７４％、純度１００％、キラルＨＰＬＣで、Ｒｔ＝１．８００分、ｅｅ ９８．５２％）。
キラル分析機器：ＰＤＡを備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ 内径、３μｍ；移動相：［ＣＯ２－ＥｔＯＨ（０．０５％ ＩＰ Ａｍ）］；Ｂ％：５％～５０％、３分間；流量：３．４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；ＡＢＰＲ：１８００ｐｓｉ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．６４～４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，４Ｈ）、３．５３（ｓ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６８～２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４に関して、４６５．２１ｍ／ｚ 実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
細胞アッセイ
ＰＩ３Ｋβ阻害剤の細胞活性を、ＨＣＣ７０細胞におけるＡＫＴのリン酸化を定量することによって決定した。Ｓｅｒ４７３およびＴｈｒ３０８でリン酸化されたＡＫＴを、ウェスタンブロッティングとマサチューセッツ州ダンバーズのＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（ＣＳＴ）の特異的一次抗体を使用して測定した。１日目に、ＨＣＣ７０細胞（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ－２３１５）を、１０％熱不活化ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ ＃１０４３８０２６）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ ＃１５１４０１２２）を含む１ｍｌの完全培地（ＲＰＭＩ－１６４０、ＧＩＢＣＯ ＃１１８７５０９３）中で、ウェルあたり１００，０００細胞でＦａｌｃｏｎ１２ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３５３０４３）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、化合物（５００ｎＭ）またはＤＭＳＯ（０．１％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８４１８）を添加し、細胞を総量１ｍｌの新鮮な培地中、３７℃、５％ＣＯ２で６０分間さらにインキュベートした。
細胞処理期間の終わりに、培地を吸引により除去し、付着細胞を１００μＬのＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＃ Ｒ０２７８）中で溶解した。等量（１５μＬ）のタンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離し、イムノブロット分析のためにＰＶＤＦ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃ＩＰＦＬ０００１０）膜に移した。以下のタンパク質に対する一次抗体をイムノブロッティングに使用した：蛍光体－ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（ＣＳＴ ＃４０６０）、蛍光体－ＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）（ＣＳＴ ＃２９６５）、総ＡＫＴ（ＣＳＴ ＃９２７２）。二次ヤギ抗ウサギＩｇＧフルオロフォア結合抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ａ２１１０９）を使用して、Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ イメージングシステム（Ｌｉ－Ｃｏｒ）で示されたタンパク質を視覚化した。バンド強度の定量化は、Ｏｄｙｓｓｅｙ ３．０ソフトウェアを使用して実行した。ＡＫＴ活性の阻害は、以下の数式を使用してバンド強度によって算出した。
指数をＡｌの％によって評価した。データは、指数＋（２０～６０％）、＋＋（６０％～８０％）、＋＋＋（８０％～９０％）、および＋＋＋＋（＞９０％）を表す。

Figure 2024508045000270

Figure 2024508045000271

Figure 2024508045000272
酵素結合アッセイ（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ）
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性は、米国カリフォルニア州サンディエゴのＥｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （ｗｗｗ．ｅｕｒｏｆｉｎｓｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｅｒｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ）によって実施されるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ技術を使用して決定された。表４は、阻害剤結合定数であるＰＩＫ３β Ｋｄを用いて得られたＰＩＫ３β Ｋｄ値（ｎＭ）を示す。表５は、阻害剤の結合定数であるＫｄを用いて得られたＫｄ値（ｎＭ）を示す。

Figure 2024508045000274
本出願人の開示は、図面を参照して好ましい実施形態において本明細書に記載されており、図中、同様の番号は同一または同様の要素を表す。本明細書全体を通じて「一実施形態」、「実施形態」、または同様の用語への言及は、その実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる「一実施形態において」、「実施形態において」という語句、および同様の表現の出現は、必ずではないが、すべて同じ実施形態を指す場合がある。
本出願人の開示の記載された特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。本明細書の説明では、本発明の実施形態の完全な理解を提供するために、多くの特定の詳細が記載されている。しかしながら、当業者は、本出願人の組成物および／または方法が、１つ以上の特定の詳細なしで、または他の方法、構成要素、材料などを使用して実施され得ることを認識するであろう。他の場合には、本開示の態様を曖昧にすることを避けるために、周知の構造、材料、または動作については、詳細に図示または説明されていない。
本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈上明らかに別段の指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数の言及を含む。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料も本開示の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書に記載の方法は、開示された特定の順序に加えて、論理的に可能な任意の順序で実行することができる。
参照による援用
この開示では、特許、特許出願、特許刊行物、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書への参照および引用が行われている。このような文書はすべて、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により本明細書に組み込まれると言われているが、本明細書に明示的に記載されている既存の定義、記述、または他の開示資料と矛盾する資料またはその一部は、その組み込まれた資料と本開示資料との間に矛盾が生じない範囲でのみ組み込まれる。矛盾が生じた場合には、本開示を優先する開示として矛盾が解決されるものとする。
均等物
代表的な実施例は、本発明を説明することを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、また、そのように解釈されるべきではない。実際、本明細書に示し説明したものに加えて、本発明の様々な修正およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書に含まれる実施例および科学文献および特許文献への参照を含む本文書の全内容から当業者には明らかになるであろう。これらの実施例には、本発明の様々な実施形態およびその均等物における実施に適用できる重要な追加情報、例示および指針が含まれている。

Claims (45)

  1. 構造式（Ｉ）：
    Figure 2024508045000276
     を有する化合物、
    式中、
    Ａは炭素を表しかつＢは酸素を表すか、ＡとＢのそれぞれは窒素を表し；
    Ｗは、－ＣＨＲ－Ｑ－または－Ｑ－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｑは結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’を表し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
    ＲｗはＡｒまたは置換もしくは非置換のインドリン基を表し、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換の６員芳香環もしくは複素芳香環を含む基であり；
    Ｒ２はＣ１～３アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＦまたはＣＯＮＨ２を表し；
    Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ１～４アルキル、Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、
    Figure 2024508045000277
     Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ただし、Ａが炭素であり、Ｂが酸素であり、かつＲｗがＡｒである場合、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ＡとＢが窒素である場合、ＲｗはＡｒであり、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒを表し、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシル、ＯＭｅ、ＣＮ、フルオロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｎおよびＲ１ｏは、任意に一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
    Ｃ１～４アルキルは非置換であるか、ＯＨ、Ｆ、ＮＲ１ｄＲ１ｅからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
    ＨｅｔはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員の飽和または部分飽和の単環式、架橋またはスピロのヘテロシクリルを表し；置換されるヘテロシクリルはハロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し；
    ｎは０、１、２、３または４を表し；そして
    ｐは１または２を表す；
    またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体。
  2. Ａは炭素でありかつＢは酸素である、構造式（Ｉａ）：
    Figure 2024508045000278
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. ＲｗはＡｒである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｗは－ＣＨＲ４－ＮＲ５－であり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｈ、メチルまたはエチルから選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒｗは置換または非置換のインドリン基である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｗは－ＣＨＲ４であり、Ｒ４はＨ、メチルまたはエチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. ＡとＢのそれぞれは窒素である、構造式（Ｉｂ）：
    Figure 2024508045000279
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  8. ＲｗはＡｒである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｗは－ＣＨＲ４－ＮＲ５－であり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｈ、メチルまたはエチルから選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒｗは置換または非置換のインドリン基である、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｗは－ＣＨＲ４であり、Ｒ４はＨ、メチルまたはエチルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨである、請求項４、６、９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはメチルまたはエチルである、請求項４、６、９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ａｒまたは前記インドリン基は、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ａｒまたは前記インドリン基は、少なくとも１個のＦ原子で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ａｒまたは前記インドリン基は、２個のＦ原子で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｗ－Ｒｗは、以下：
    Figure 2024508045000280
     から選択され、
    式中、Ｒは独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択される、請求項１、２、５、７または１０のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ｎは０である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ｎは１である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ２はＣ１～３アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ２はＣＨ２ＯＨ、ＣＮまたはＣＯＮＨ２である、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｒ１はＣ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１はＣ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒであり、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂのうちの１つまたは複数で任意に置換された３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、ＮＲ３ａＲ３ｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
  26. Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれはメチルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ１は、任意にヒドロキシで置換される、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルおよびＮＲ１ｃＲ１ｄである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 以下からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体。
    Figure 2024508045000281
    Figure 2024508045000282

    Figure 2024508045000283

    Figure 2024508045000284

    Figure 2024508045000285

    Figure 2024508045000286

    Figure 2024508045000287

    Figure 2024508045000288

    Figure 2024508045000289

    Figure 2024508045000290

    Figure 2024508045000291

    Figure 2024508045000292

    Figure 2024508045000293

    Figure 2024508045000294

    Figure 2024508045000295
  29. ヒトを含む哺乳動物における１つまたは複数の疾患または障害を治療または軽減するのに有効な、請求項１～２８のいずれかに一項に記載の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物。
  30. ヒトを含む哺乳動物における１つまたは複数の疾患もしくは障害を治療または軽減するのに有効な、構造式（Ｉ）：
    Figure 2024508045000296
     を有する化合物、
    式中、
    Ａは炭素を表しかつＢは酸素を表すか、ＡとＢのそれぞれは窒素を表し；
    Ｗは、－ＣＨＲ－Ｑ－または－Ｑ－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｑは結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’を表し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
    ＲｗはＡｒまたは置換もしくは非置換のインドリン基を表し、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換の６員芳香環もしくは複素芳香環を含む基であり；
    Ｒ２はＣ１～３アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＦまたはＣＯＮＨ２を表し；
    Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ１～４アルキル、Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ただし、Ａが炭素であり、Ｂが酸素であり、かつＲｗがＡｒである場合、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ＡとＢが窒素である場合、ＲｗはＡｒであり、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒを表し、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシル、ＯＭｅ、ＣＮ、フルオロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｎおよびＲ１ｏは、任意に一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
    Ｃ１～４アルキルは非置換であるか、ＯＨ、Ｆ、ＮＲ１ｄＲ１ｅからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
    ＨｅｔはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員の飽和または部分飽和の単環式、架橋またはスピロのヘテロシクリルを表し；置換されるヘテロシクリルはハロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し；
    ｎは０、１、２、３または４を表し；そして
    ｐは１または２を表す；
    またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体と、
    薬学的に許容されうる賦形剤、担体、もしくは希釈剤と、を含む医薬組成物。
  31. 前記医薬組成物は、経口投与に適している、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記医薬組成物は、癌を治療または軽減するのに有用である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  33. 前記医薬組成物は、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌または白血病を治療または軽減するのに有用である、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 請求項２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む単位剤形。
  35. 前記単位剤形は、経口投与に適している、請求項３４に記載の単位剤形。
  36. 前記単位剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項３５に記載の単位剤形。
  37. 前記単位剤形は、静脈内投与に適している、請求項３４に記載の単位剤形。
  38. 前記単位剤形は、液体製剤の形態である、請求項３７に記載の単位剤形。
  39. 疾患または障害を治療または軽減するための方法であって、それを要する対象に、ヒトを含む哺乳動物における癌、または関連する疾患もしくは障害を治療するのに有効な、構造式（Ｉ）：
    Figure 2024508045000297
     を有する化合物、
    式中、
    Ａは炭素を表しかつＢは酸素を表すか、ＡとＢのそれぞれは窒素を表し；
    Ｗは、－ＣＨＲ－Ｑ－または－Ｑ－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｑは結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ’を表し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、または－ＯＨもしくはハロで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
    ＲｗはＡｒまたは置換もしくは非置換のインドリン基を表し、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換の６員芳香環もしくは複素芳香環を含む基であり；
    Ｒ２はＣ１～３アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＦまたはＣＯＮＨ２を表し；
    Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ１～４アルキル、Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ただし、Ａが炭素であり、Ｂが酸素であり、かつＲｗがＡｒである場合、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅを表し；ＡとＢが窒素である場合、ＲｗはＡｒであり、Ｒ１はＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＨ２ＣＯＯＲ１ｃ、ＮＲ１ｄＲ１ｅ、Ｏ－Ｃ２～４アルキル、Ｈｅｔ、ＮＲ１ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｉ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、ＮＲ１ｊ（ＳＯ２）Ｒ１ｍ、ＳＯ２ＮＲ１ｎＲ１ｏ、ＮＲ１ｊ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＮ）Ｃ（ＯＨ）Ｒ１ｐ、Ｐ（Ｏ）ＭｅＭｅ、Ｐ（Ｏ）ＯＭｅＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ｑＲ１ｒを表し、ここで、Ｒ１ｑおよびＲ１ｒは一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシル、ＯＭｅ、ＣＮ、フルオロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～４アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｎおよびＲ１ｏは、任意に一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有する３～８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
    Ｃ１～４アルキルは非置換であるか、ＯＨ、Ｆ、ＮＲ１ｄＲ１ｅからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
    ＨｅｔはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員の飽和または部分飽和の単環式、架橋またはスピロのヘテロシクリルを表し；置換されるヘテロシクリルはハロ、ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基を有し；
    ｎは０、１、２、３または４を表し；そして
    ｐは１または２を表す；
    またはその薬学的に許容されうる形態もしくはアイソトープ誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  40. 前記癌は、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌および白血病から選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. 疾患または障害を治療するための薬剤の調製における、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤、担体、または希釈剤との使用。
  42. 前記疾患または障害は、癌、または関連する疾患または障害である、請求項４１に記載の使用。
  43. 前記癌は、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、甲状腺癌および白血病から選択される、請求項４１または４２に記載の使用。
  44. 前記薬剤は経口投与用である、請求項４１から４３のいずれか一項に記載の使用。
  45. 前記薬剤は静脈内投与用である、請求項４１から４３のいずれか一項に記載の使用。
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