JPH0692367B2 - ピロリジンジオン誘導体 - Google Patents
ピロリジンジオン誘導体Info
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- JPH0692367B2 JPH0692367B2 JP3516047A JP51604791A JPH0692367B2 JP H0692367 B2 JPH0692367 B2 JP H0692367B2 JP 3516047 A JP3516047 A JP 3516047A JP 51604791 A JP51604791 A JP 51604791A JP H0692367 B2 JPH0692367 B2 JP H0692367B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、酵素アルドース還元酵素を阻害するピロリジ
ンジオンエステル及びカルボキサミドに関する。これら
の化合物は神経症、ネフロパシー、網膜症及び白内障の
ような合併症を伴う糖尿病の治療及び予防に有用であ
る。
ンジオンエステル及びカルボキサミドに関する。これら
の化合物は神経症、ネフロパシー、網膜症及び白内障の
ような合併症を伴う糖尿病の治療及び予防に有用であ
る。
サウスウィック等のJ.Am.Chem.Soc.、75、3413（1953）
は、ピロリジンジオンエステルエチル１−ベンジル−4,
5−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートに関す
るものであり、アルドース還元酵素の阻害活性に関する
ものではない。カディン，ソウルB.のJ.Med.Chem.、1
9、（1976）はＮ−アルキル側鎖を有する特定のカルボ
キサミドに関するものであり、やはりアルドース還元酵
素の阻害活性に関するものではない。
は、ピロリジンジオンエステルエチル１−ベンジル−4,
5−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレートに関す
るものであり、アルドース還元酵素の阻害活性に関する
ものではない。カディン，ソウルB.のJ.Med.Chem.、1
9、（1976）はＮ−アルキル側鎖を有する特定のカルボ
キサミドに関するものであり、やはりアルドース還元酵
素の阻害活性に関するものではない。
発明の概要 本発明は、式 （式中、 Ｒは９−フルオレニル又はアラルキル（ここで、アルキ
ル部分の炭素原子数は１又は２であり、アリール部分は
フェニル、フリル、チエニル、ピリジル及びナフチルか
ら選ばれる芳香族又はヘテロ芳香族環であって、該芳香
族又はヘテロ芳香族環は臭素、塩素、弗素、（C1-C3）
アルキル及び（C1-C3）アルコキシから個々に選ばれる
１又は２個の置換基で任意に置換されている）であり； R1はOR2又はNHR3（R2は（C1-C3）アルキルであり、そし
てR3はフリル、チエニル、２−チアゾリル、２−ベンゾ
チアゾリル、３−メチル−５−イソチアゾリル及び５−
フェニル−1,3,4−チアゾリルから選ばれる）であり； R4及びR5は水素、臭素、塩素、弗素及び（C1-C3）アル
コキシから個々に選ばれ；そして Ｘはメチレン、酸素又は硫黄であり； 但し、化合物が式Ｉで表され、R1CH3CH2Oであるとき
は、Ｒがフェニル、フェニルエチル、４−メトキシフェ
ニルエチルまたはβ−フェニルイソプロピルではなく;R
のアルキル部分が−CH2−であり、アリール部分が置換
されたフェニルであるときは、該置換基は２−、３−ま
たは４−クロル、３−または４−メチルまたは3,4−ジ
メトキシではなく；R1がメトキシであるときはＲはベン
ジルまたは３−メトキシフェニルではない。） の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩に関する。
ル部分の炭素原子数は１又は２であり、アリール部分は
フェニル、フリル、チエニル、ピリジル及びナフチルか
ら選ばれる芳香族又はヘテロ芳香族環であって、該芳香
族又はヘテロ芳香族環は臭素、塩素、弗素、（C1-C3）
アルキル及び（C1-C3）アルコキシから個々に選ばれる
１又は２個の置換基で任意に置換されている）であり； R1はOR2又はNHR3（R2は（C1-C3）アルキルであり、そし
てR3はフリル、チエニル、２−チアゾリル、２−ベンゾ
チアゾリル、３−メチル−５−イソチアゾリル及び５−
フェニル−1,3,4−チアゾリルから選ばれる）であり； R4及びR5は水素、臭素、塩素、弗素及び（C1-C3）アル
コキシから個々に選ばれ；そして Ｘはメチレン、酸素又は硫黄であり； 但し、化合物が式Ｉで表され、R1CH3CH2Oであるとき
は、Ｒがフェニル、フェニルエチル、４−メトキシフェ
ニルエチルまたはβ−フェニルイソプロピルではなく;R
のアルキル部分が−CH2−であり、アリール部分が置換
されたフェニルであるときは、該置換基は２−、３−ま
たは４−クロル、３−または４−メチルまたは3,4−ジ
メトキシではなく；R1がメトキシであるときはＲはベン
ジルまたは３−メトキシフェニルではない。） の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩に関する。
式IIIの化合物はキラル中心を含み、それ故、異なる立
体化学形が存在する。式Ｉ及びIIの化合物は、Ｒの値に
よってキラル中心を含み、それ故、異なる立体化学形が
存在する。本発明は、式Ｉ、II及びIIIの化合物のあら
ゆる立体異性体を含むものである。
体化学形が存在する。式Ｉ及びIIの化合物は、Ｒの値に
よってキラル中心を含み、それ故、異なる立体化学形が
存在する。本発明は、式Ｉ、II及びIIIの化合物のあら
ゆる立体異性体を含むものである。
式Ｉ、II及びIIIの化合物はまた、それらの相当するエ
ノール形でも存在する。
ノール形でも存在する。
例えば、式Ｉの化合物は、式 で表される相当するエタノール形でも存在する。
本発明は、式Ｉ、II及びIIIの化合物のあらゆるエノー
ル形を含むものである。
ル形を含むものである。
人間を含めた糖尿病の哺乳動物における神経症、ネフロ
ーパシー、網膜症及び白内障のような合併症を伴う糖尿
病を予防及び軽くするために、予防又は軽くするのに有
効な量の式Ｉ、II又はIIIの化合物を薬学的に許容され
る担体と組合せて薬剤組成物とすることができ、哺乳動
物に投与することによって、人間を含めた糖尿病の哺乳
動物における合併症を伴う糖尿病を予防及び軽くでき
る。
ーパシー、網膜症及び白内障のような合併症を伴う糖尿
病を予防及び軽くするために、予防又は軽くするのに有
効な量の式Ｉ、II又はIIIの化合物を薬学的に許容され
る担体と組合せて薬剤組成物とすることができ、哺乳動
物に投与することによって、人間を含めた糖尿病の哺乳
動物における合併症を伴う糖尿病を予防及び軽くでき
る。
本発明の好ましい化合物は、R1がエトキシであり、そし
てＲが９−フロレニルである式１の化合物である。さら
に好ましい化合物は、R1がエトキシであり、そしてＲが
アラルキル（アルキル部分はメチレンであり、アリール
部分はフェニル、ナフチル、２−チエニル、２−ピリジ
ル、２−フリル、４−ブロモフェニル及び3,4−ジクロ
ロフェニルから選ばれる）である、式Ｉの化合物であ
る。
てＲが９−フロレニルである式１の化合物である。さら
に好ましい化合物は、R1がエトキシであり、そしてＲが
アラルキル（アルキル部分はメチレンであり、アリール
部分はフェニル、ナフチル、２−チエニル、２−ピリジ
ル、２−フリル、４−ブロモフェニル及び3,4−ジクロ
ロフェニルから選ばれる）である、式Ｉの化合物であ
る。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒがアラルキル（アル
キル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニル、
3,4−ジクロロフェニル及び４−メトキシフェニルから
選ばれる）であり、そしてR1が３−メチルイソチアゾー
ル−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５−メチ
ルイソチアゾール−３−イル、チアゾール−２−イル及
び３−フェニル−1,2,4−チアゾール−５−イルから選
ばれる、式IIの化合物である。
キル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニル、
3,4−ジクロロフェニル及び４−メトキシフェニルから
選ばれる）であり、そしてR1が３−メチルイソチアゾー
ル−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５−メチ
ルイソチアゾール−３−イル、チアゾール−２−イル及
び３−フェニル−1,2,4−チアゾール−５−イルから選
ばれる、式IIの化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、R4が６−フルオロ、R5
が水素、Ｘが酸素、そしてR1がエトキシである式IIの化
合物である。
が水素、Ｘが酸素、そしてR1がエトキシである式IIの化
合物である。
本発明の特に好ましい化合物には以下のものがある： エチル１−（チエン−２−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（ピリド−２−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（ピリド−４−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（ナフト−１−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（４−ブロモベンジル）−4,5−ジオキソピ
ロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（フラン−２−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（3,4−ジクロロベンジル）−4,5−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキシレート； プロピル１−（ベンジル）−4,5−ジオキソピロリジン
−３−カルボキシレート； エチル１−（９−フルオレニル）−4,5−ジオキソピロ
リジン−３−カルボキシレート； Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−ベ
ンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミ
ド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−
4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１−
ベンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサ
ミド； Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（3,4−ジクロロ
ベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カルボキ
サミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（3,4−ジ
クロロベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド； Ｎ−（３−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル）−１−（3,4−ジクロロベンジル）−2,4−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−フェ
ニルエチル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カルボ
キサミド； Ｎ−（３−メチル−イゾチアゾール−５−イル）−１−
（４−メトキシベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン
−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−メト
キシベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カル
ボキサミド；及び スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,2′−ピロリジン］
３′−カルボン酸,6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−４′,
5′−ジオキソ−，エチルエステル。
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（ピリド−２−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（ピリド−４−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（ナフト−１−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（４−ブロモベンジル）−4,5−ジオキソピ
ロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（フラン−２−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（3,4−ジクロロベンジル）−4,5−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキシレート； プロピル１−（ベンジル）−4,5−ジオキソピロリジン
−３−カルボキシレート； エチル１−（９−フルオレニル）−4,5−ジオキソピロ
リジン−３−カルボキシレート； Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−ベ
ンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミ
ド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−
4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１−
ベンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサ
ミド； Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（3,4−ジクロロ
ベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カルボキ
サミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（3,4−ジ
クロロベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド； Ｎ−（３−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル）−１−（3,4−ジクロロベンジル）−2,4−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−フェ
ニルエチル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カルボ
キサミド； Ｎ−（３−メチル−イゾチアゾール−５−イル）−１−
（４−メトキシベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン
−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−メト
キシベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カル
ボキサミド；及び スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,2′−ピロリジン］
３′−カルボン酸,6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−４′,
5′−ジオキソ−，エチルエステル。
本発明の他の化合物には以下のものが含まれる： エチル１−（４−フルオロベンジル）−4,5−ジオキソ
ピリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（3,4−ジフルオロベンジル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（3,4−ジフルオロチエン−２−イルメチ
ル）−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレー
ト； エチル１−（3,4−ジフルオロピリド−２−イルメチ
ル）−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレー
ト； メチル１−（3,4−ジメトキシベンジル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（２−フルオロフロレン−９−イル）−4,5
−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（2,6−ジフルオロフロレン−９−イル）−
4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート； Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−1,4−
フルオロベンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド；及び Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（3,4−ジ
フルオロチエン−２−イルメチル）−4,5−ジオキソピ
ロリジン−３−カルボキサミド。
ピリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（3,4−ジフルオロベンジル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（3,4−ジフルオロチエン−２−イルメチ
ル）−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレー
ト； エチル１−（3,4−ジフルオロピリド−２−イルメチ
ル）−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレー
ト； メチル１−（3,4−ジメトキシベンジル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（２−フルオロフロレン−９−イル）−4,5
−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（2,6−ジフルオロフロレン−９−イル）−
4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート； Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−1,4−
フルオロベンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド；及び Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（3,4−ジ
フルオロチエン−２−イルメチル）−4,5−ジオキソピ
ロリジン−３−カルボキサミド。
発明の詳細な説明 式Ｉ、II及びIIIの化合物の製造について、以下の反応
式及び記載で説明する。以下の反応式及び記載におい
て、断りがなければ、R1、R2、R3、R4、R5及びＸは上で定義
した通りである。
式及び記載で説明する。以下の反応式及び記載におい
て、断りがなければ、R1、R2、R3、R4、R5及びＸは上で定義
した通りである。
反応式１は、式Ｉの化合物の製造法を説明するものであ
る。反応式１では、式RNH2のアラルキルアミンと式 のアルキルアクリレートとを反応させることによって、
式IVの出発物質を製造する。この反応は一般に、ジメチ
ルホルムアミド（DMF）又はアルコール（例えば、エタ
ノール）又はエーテル（例えば、ジグリム）溶媒中で、
約０℃ないし室温付近にで行う。反応をメタノール又は
エタノール中、室温で行うのが好ましい。反応は通常、
12時間で完了する。
る。反応式１では、式RNH2のアラルキルアミンと式 のアルキルアクリレートとを反応させることによって、
式IVの出発物質を製造する。この反応は一般に、ジメチ
ルホルムアミド（DMF）又はアルコール（例えば、エタ
ノール）又はエーテル（例えば、ジグリム）溶媒中で、
約０℃ないし室温付近にで行う。反応をメタノール又は
エタノール中、室温で行うのが好ましい。反応は通常、
12時間で完了する。
R1がOR2である式Ｉの化合物は、式IVの化合物から、こ
れらを式 の適当なジアルキルオキサレートと反応させることによ
って製造しうる。一般に、この反応は、アルカリ金属ア
ルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドの存在
下、約０℃−約60℃にてアルコール溶媒中で行われる。
反応は室温で行うのが好ましい。適したアルカリ及びア
ルカリ土類金属アルコキシドには、ナトリウム、カリウ
ム及びカルシウムエトキシドが含まれる。好ましい金属
はナトリウムである。好ましいアルコキシド及びアルコ
ール溶媒は、R2中の炭素の数によって変わる。アルキル
部分中の炭素原子数の数がR2と同じアルコキシド及びア
ルコールを用いると、収率が増す。
れらを式 の適当なジアルキルオキサレートと反応させることによ
って製造しうる。一般に、この反応は、アルカリ金属ア
ルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドの存在
下、約０℃−約60℃にてアルコール溶媒中で行われる。
反応は室温で行うのが好ましい。適したアルカリ及びア
ルカリ土類金属アルコキシドには、ナトリウム、カリウ
ム及びカルシウムエトキシドが含まれる。好ましい金属
はナトリウムである。好ましいアルコキシド及びアルコ
ール溶媒は、R2中の炭素の数によって変わる。アルキル
部分中の炭素原子数の数がR2と同じアルコキシド及びア
ルコールを用いると、収率が増す。
R1がOR2である式Ｉの化合物は、これらを式R3NH2の適当
なアミンの存在下で加熱することによって、R1がNHR3で
ある式Ｉの相当する化合物に変換させうる。この反応は
通常、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素溶媒中で行う。トルエン及びキシレンが好まし
い。適当な反応温度は約50℃ないし溶媒の還流温度であ
り、還流温度が好ましい。
なアミンの存在下で加熱することによって、R1がNHR3で
ある式Ｉの相当する化合物に変換させうる。この反応は
通常、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素溶媒中で行う。トルエン及びキシレンが好まし
い。適当な反応温度は約50℃ないし溶媒の還流温度であ
り、還流温度が好ましい。
反応式２は、式IIの化合物の製法を示す。反応式２の最
初の２つの反応（すなわち、式VI及びXIIIの化合物の製
造）及び式Ｖの出発物質の製造については、J.Chem.So
c.、2121（1972）に記載がある。
初の２つの反応（すなわち、式VI及びXIIIの化合物の製
造）及び式Ｖの出発物質の製造については、J.Chem.So
c.、2121（1972）に記載がある。
反応式２では、式RNH2のアラルキルアミンと式Ｌ−CH2
−CO2Y（Ｌは臭素、塩素又はヨウ素であり、Ｙは（C1-C
3）アルキルである）の化合物とを反応させることによ
って、式Ｖの出発物質を製造しうる。この反応に適した
溶媒には、エチルエーテル及びジグリムのようなエーテ
ル並びに塩化メチレン及びクロロホルムのような炭化水
素が含まれる。この反応は一般に、ピリジン、キノリ
ン、又は各アルキル部分の炭素原子数が１−６のトリア
ルキルアミンのようなｔ−アミンの存在下で行う。好ま
しい溶媒はエチルエーテルであり、好ましいアミンはト
リエチルアミンである。反応温度は約０ないし室温付近
である。
−CO2Y（Ｌは臭素、塩素又はヨウ素であり、Ｙは（C1-C
3）アルキルである）の化合物とを反応させることによ
って、式Ｖの出発物質を製造しうる。この反応に適した
溶媒には、エチルエーテル及びジグリムのようなエーテ
ル並びに塩化メチレン及びクロロホルムのような炭化水
素が含まれる。この反応は一般に、ピリジン、キノリ
ン、又は各アルキル部分の炭素原子数が１−６のトリア
ルキルアミンのようなｔ−アミンの存在下で行う。好ま
しい溶媒はエチルエーテルであり、好ましいアミンはト
リエチルアミンである。反応温度は約０ないし室温付近
である。
このように形成された式Ｖの化合物は、これらを式 の塩化マロニルと、塩化メチレン又はクロロホルムのよ
うな炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレン中、約０℃
−約50℃、好ましくは室温付近で反応させることによっ
て、Ｙが上で定義した通りの式VIの相当する化合物に変
換しうる。
うな炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレン中、約０℃
−約50℃、好ましくは室温付近で反応させることによっ
て、Ｙが上で定義した通りの式VIの相当する化合物に変
換しうる。
得られた式VIの化合物を、アルカリ金属アルコキシド又
はアルカリ土類金属アルコキシドを用いて環化すると、
R1がOR2である式XIIIの相当する化合物が得られる。環
化は通常、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳
香族炭化水素溶媒、好ましくはベンゼン中、室温付近な
いし約120℃、好ましくは約50℃−約100℃で行う。適し
た金属アルコキシドには、ナトリウム、カリウム及びカ
ルシウムアルコキシドが含まれる。ナトリウムが好まし
い金属である。アルキル部分の炭素原子数がR2と同じア
ルコキシドを選択すると、収率が増加する。
はアルカリ土類金属アルコキシドを用いて環化すると、
R1がOR2である式XIIIの相当する化合物が得られる。環
化は通常、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳
香族炭化水素溶媒、好ましくはベンゼン中、室温付近な
いし約120℃、好ましくは約50℃−約100℃で行う。適し
た金属アルコキシドには、ナトリウム、カリウム及びカ
ルシウムアルコキシドが含まれる。ナトリウムが好まし
い金属である。アルキル部分の炭素原子数がR2と同じア
ルコキシドを選択すると、収率が増加する。
式XIIIの化合物は、これらを式R2NH2の適当なアミンの
存在下で加熱することによって、式IIの化合物に変換し
うる。この反応は一般に、ベンゼン、トルエン又はキシ
レンのような芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエン
又はキシレン中で行う。反応温度は約80℃ないし溶媒の
還流温度付近である。反応を溶媒の還流温度で行うのが
好ましい。
存在下で加熱することによって、式IIの化合物に変換し
うる。この反応は一般に、ベンゼン、トルエン又はキシ
レンのような芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエン
又はキシレン中で行う。反応温度は約80℃ないし溶媒の
還流温度付近である。反応を溶媒の還流温度で行うのが
好ましい。
反応式IIIは、式IIIの化合物の製法を示す。反応式III
では、式VIIの出発生物質を、合成、979（1979）に記載
の方法で製造する。次いで、これらの化合物を、当業界
で公知の方法で水性炭化水素ナトリウム又はカリウムと
反応させることにより、それらの相当するナトリウム又
はカリウム塩に変える。次に、これらの塩を、式PhCH2U
（Ph＝フェニル）（Ｕはブロモ、クロロ又はヨードであ
る）の化合物と反応させて、相当する式VIIIの化合物得
る。この反応は一般に、塩化メチレン、クロロホルム又
はジクロロエタンのようなハロカーボン溶媒中、約20℃
−約60℃で行う。好ましい溶媒は塩化メチレンであり、
好ましい温度は約30℃である。
では、式VIIの出発生物質を、合成、979（1979）に記載
の方法で製造する。次いで、これらの化合物を、当業界
で公知の方法で水性炭化水素ナトリウム又はカリウムと
反応させることにより、それらの相当するナトリウム又
はカリウム塩に変える。次に、これらの塩を、式PhCH2U
（Ph＝フェニル）（Ｕはブロモ、クロロ又はヨードであ
る）の化合物と反応させて、相当する式VIIIの化合物得
る。この反応は一般に、塩化メチレン、クロロホルム又
はジクロロエタンのようなハロカーボン溶媒中、約20℃
−約60℃で行う。好ましい溶媒は塩化メチレンであり、
好ましい温度は約30℃である。
式IXの化合物は、前記反応からの式VIIIの相当する化合
物と、式WCH2CO2R2（Ｗはブロモ、クロロ又はヨードで
ある）の化合物とを、アルカリ金属水素化物の存在下で
反応させることによって形成しうる。この反応に適した
溶媒には、ジメチルホルムアミド（DMF）及びジグリム
のようなエーテルがある。反応は一般に、約０℃−約60
℃で行う。DMF中、水素化ナトリウムの存在下、室温で
行うのが好ましい。
物と、式WCH2CO2R2（Ｗはブロモ、クロロ又はヨードで
ある）の化合物とを、アルカリ金属水素化物の存在下で
反応させることによって形成しうる。この反応に適した
溶媒には、ジメチルホルムアミド（DMF）及びジグリム
のようなエーテルがある。反応は一般に、約０℃−約60
℃で行う。DMF中、水素化ナトリウムの存在下、室温で
行うのが好ましい。
式IXの化合物の水素化で、式Ｘの相当する化合物が生じ
る。水素化は通常、約0.5−約５気圧、好ましくは約3.0
気圧にて、メタノール又はエタノールのようなアルコー
ル溶媒、好ましくはメタノール中で行う。本発明の実施
の際に用いうる他の溶媒には、テトラヒドロフラン及び
ジオキサンのような環状エーテル並びに酢酸エチルのよ
うな（C1-C6）アルカン酸と（C1-C6）アルキルアルコー
ルとのエステルが含まれる。温度は約10℃−約50℃、好
ましくは室温付近である。
る。水素化は通常、約0.5−約５気圧、好ましくは約3.0
気圧にて、メタノール又はエタノールのようなアルコー
ル溶媒、好ましくはメタノール中で行う。本発明の実施
の際に用いうる他の溶媒には、テトラヒドロフラン及び
ジオキサンのような環状エーテル並びに酢酸エチルのよ
うな（C1-C6）アルカン酸と（C1-C6）アルキルアルコー
ルとのエステルが含まれる。温度は約10℃−約50℃、好
ましくは室温付近である。
このようにして形成した式Ｘの化合物は、これらをまず
ジフェニルホスホリルアジドと、次にベンジル又はパラ
−メトキシベンジルアルコール、好ましくはパラ−メト
キシベンジルアルコールと反応させることによって、式
XIの相当する化合物に変えうる。一般に、これらの反応
は約０℃−約60℃、好ましくは約30℃で行う。これらの
反応に適した溶媒には、ベンゼン、トルエン及びキシレ
ンが含まれる。ベンゼンが好ましい。
ジフェニルホスホリルアジドと、次にベンジル又はパラ
−メトキシベンジルアルコール、好ましくはパラ−メト
キシベンジルアルコールと反応させることによって、式
XIの相当する化合物に変えうる。一般に、これらの反応
は約０℃−約60℃、好ましくは約30℃で行う。これらの
反応に適した溶媒には、ベンゼン、トルエン及びキシレ
ンが含まれる。ベンゼンが好ましい。
式XIIの化合物は、式IXの化合物の水素添加で上に記し
たように式XIの相当する化合物を水素添加することによ
って製造しうる。R1＝COR2である式IIIの化合物は、反
応式１で説明した及びR1がOR2である式Ｉの化合物を式I
Vの化合物から製造することについて先に記載した手順
によって、式XIIの相当する化合物から製造しうる。R1
がNHR3である式IIIの化合物は、反応式１で説明した及
びR1がNHR3である式Ｉの化合物をR1がOR2である式Ｉの
相当する化合物から製造することについて先に記載した
手順によって、R1がOR2である式IIIの相当する化合物か
ら製造しうる。
たように式XIの相当する化合物を水素添加することによ
って製造しうる。R1＝COR2である式IIIの化合物は、反
応式１で説明した及びR1がOR2である式Ｉの化合物を式I
Vの化合物から製造することについて先に記載した手順
によって、式XIIの相当する化合物から製造しうる。R1
がNHR3である式IIIの化合物は、反応式１で説明した及
びR1がNHR3である式Ｉの化合物をR1がOR2である式Ｉの
相当する化合物から製造することについて先に記載した
手順によって、R1がOR2である式IIIの相当する化合物か
ら製造しうる。
上記の各反応において、断りがなければ、圧力は限定さ
れない。約0.5−約５気圧の圧力が一般に許容され、周
囲圧、すなわち約１気圧が都合上好ましい。
れない。約0.5−約５気圧の圧力が一般に許容され、周
囲圧、すなわち約１気圧が都合上好ましい。
式、Ｉ、II及びIIIの化合物並びにこれらの薬学的に許
容される塩（以後、「活性化合物」と呼ぶ）は、酵素ア
ルドース還元酵素の阻害剤であり、神経症、ネフロパシ
ー、網膜症及び白内障のような合併症を伴う糖尿病の予
防及び治療に有用である。これらの化合物の活性は、J.
Med.Chem.、33、1859−1865（1990）に記載のアルドー
ス還元酵素試験官内検定方法を用いて測定しうる。これ
らの活性は、Metab.Clin.Exp.、28（Suppl.1）、456−4
61（1979）に記載の手順を用いて生体内で測定すること
もできる。
容される塩（以後、「活性化合物」と呼ぶ）は、酵素ア
ルドース還元酵素の阻害剤であり、神経症、ネフロパシ
ー、網膜症及び白内障のような合併症を伴う糖尿病の予
防及び治療に有用である。これらの化合物の活性は、J.
Med.Chem.、33、1859−1865（1990）に記載のアルドー
ス還元酵素試験官内検定方法を用いて測定しうる。これ
らの活性は、Metab.Clin.Exp.、28（Suppl.1）、456−4
61（1979）に記載の手順を用いて生体内で測定すること
もできる。
式Ｉ、II及びIIIの化合物の薬学的に許容される塩は、
従来の方法で形成しうる。好ましい塩は、中和によって
又は付加によって塩基を用いて形成されるもの（例え
ば、メグルミニウム塩）が好ましい。すなわち、陽イオ
ン塩は、式Ｉ、II及びIIIの化合物を好ましい薬学的に
許容される陽イオンの塩基性塩の水溶液で処理し、得ら
れた溶液を、好ましくは減圧下、蒸発させて乾燥するこ
とによって容易に製造しうる。あるいは、式Ｉ、II及び
IIIの化合物の低級アルカノール溶液を、好ましい陽イ
オンのアルコキシドと混合し、その後溶液を蒸発させて
乾燥する。この目的に適した薬学的に許容される陽イオ
ンには、カリウム及びナトリウムのようなアルカリ金属
陽イオン、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカ
リ土類金属陽イオン、アンモニウム及び低級アルカノー
ルアンモニウムのような置換アンモニウムが含まれる
が、これらに限定されない。塩基性付加塩は、Ｎ−メチ
ルグルカミン（メグルミン）及びグルコサミンのような
薬学的に許容されるアミンから形成しうる。一般に、ナ
トリウム及びメグルミン塩が好ましい。
従来の方法で形成しうる。好ましい塩は、中和によって
又は付加によって塩基を用いて形成されるもの（例え
ば、メグルミニウム塩）が好ましい。すなわち、陽イオ
ン塩は、式Ｉ、II及びIIIの化合物を好ましい薬学的に
許容される陽イオンの塩基性塩の水溶液で処理し、得ら
れた溶液を、好ましくは減圧下、蒸発させて乾燥するこ
とによって容易に製造しうる。あるいは、式Ｉ、II及び
IIIの化合物の低級アルカノール溶液を、好ましい陽イ
オンのアルコキシドと混合し、その後溶液を蒸発させて
乾燥する。この目的に適した薬学的に許容される陽イオ
ンには、カリウム及びナトリウムのようなアルカリ金属
陽イオン、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカ
リ土類金属陽イオン、アンモニウム及び低級アルカノー
ルアンモニウムのような置換アンモニウムが含まれる
が、これらに限定されない。塩基性付加塩は、Ｎ−メチ
ルグルカミン（メグルミン）及びグルコサミンのような
薬学的に許容されるアミンから形成しうる。一般に、ナ
トリウム及びメグルミン塩が好ましい。
本発明の活性化合物は、糖尿病性白内障、網膜症及び神
経症のような糖尿病の慢性合併症の治療における酵素ア
ルドース還元酵素の阻害剤として有用である。ここで用
いるように、「治療」という語は、そのような症状の予
防及び軽減の両方を含めたものを意味する。化合物は、
経口、非経口及び局所投与を含めた様々な一般的な投与
ルートで治療を要する患者に投与しうる。一般に、これ
らの化合物は、１日当たり約0.5−25mg/治療する患者の
体重kg、好ましくは約1.0−10mg/kgの投与量で経口又は
非経口投与する。治療をする患者の病状によっては、あ
る程度の投与量の変更が必然的に生じる。投与を行う人
は、個々の患者に適切な投与量を決定する。
経症のような糖尿病の慢性合併症の治療における酵素ア
ルドース還元酵素の阻害剤として有用である。ここで用
いるように、「治療」という語は、そのような症状の予
防及び軽減の両方を含めたものを意味する。化合物は、
経口、非経口及び局所投与を含めた様々な一般的な投与
ルートで治療を要する患者に投与しうる。一般に、これ
らの化合物は、１日当たり約0.5−25mg/治療する患者の
体重kg、好ましくは約1.0−10mg/kgの投与量で経口又は
非経口投与する。治療をする患者の病状によっては、あ
る程度の投与量の変更が必然的に生じる。投与を行う人
は、個々の患者に適切な投与量を決定する。
本発明の活性化合物は単独で、又は薬学的に許容される
担体と組み合わせて、１回又は何回かで投与する。適当
な薬学的な担体には、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅
菌水溶液及び各種有機溶媒が含まれる。本発明の活性化
合物及び薬学的に許容される担体を組み合わせることに
よって形成した薬剤組成物は、錠剤、粉剤、トローチ、
シロップ、注射溶液等のような様々な投与形態で容易に
投与される。必要ならば、これらの薬剤組成物に香味
料、結合剤、賦形剤等のような添加成分を含めてもよ
い。すなわち、経口投与のためには、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及び燐酸カルシウムのような各種賦
形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、サッカ
ロース、ゼラチン及びアラビヤゴムのような結合剤と共
に、澱粉、アルギン酸及び特定の複合体シリケートを同
時に用いてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤
が錠剤用にしばしば有用である。類似の種類の固体組成
物を充填剤として、軟質及び硬質充填剤入りゼラチンカ
プセル中に用いてもよい。これに適した物質には、ラク
トースすなわちミルクシュガー及び高分子量ポリエチレ
ングリコールが含まれる。水性懸濁液又はエリキシル剤
が経口投与に適しているとき、それらの中の基本的に活
性な成分は、様々な甘味剤又は芳香剤、着色剤又は染
料、及び必要ならば、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれら
の組み合わせのような希釈剤と共に、混合することもで
きる。
担体と組み合わせて、１回又は何回かで投与する。適当
な薬学的な担体には、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅
菌水溶液及び各種有機溶媒が含まれる。本発明の活性化
合物及び薬学的に許容される担体を組み合わせることに
よって形成した薬剤組成物は、錠剤、粉剤、トローチ、
シロップ、注射溶液等のような様々な投与形態で容易に
投与される。必要ならば、これらの薬剤組成物に香味
料、結合剤、賦形剤等のような添加成分を含めてもよ
い。すなわち、経口投与のためには、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及び燐酸カルシウムのような各種賦
形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、サッカ
ロース、ゼラチン及びアラビヤゴムのような結合剤と共
に、澱粉、アルギン酸及び特定の複合体シリケートを同
時に用いてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤
が錠剤用にしばしば有用である。類似の種類の固体組成
物を充填剤として、軟質及び硬質充填剤入りゼラチンカ
プセル中に用いてもよい。これに適した物質には、ラク
トースすなわちミルクシュガー及び高分子量ポリエチレ
ングリコールが含まれる。水性懸濁液又はエリキシル剤
が経口投与に適しているとき、それらの中の基本的に活
性な成分は、様々な甘味剤又は芳香剤、着色剤又は染
料、及び必要ならば、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれら
の組み合わせのような希釈剤と共に、混合することもで
きる。
非経口投与の場合、ゴマ油、ピーナッツ油、水性プロピ
レングリコール又は滅菌水溶液に活性化合物を含む溶液
を用いうる。そのような水溶液は必要ならば適切に緩衝
剤を加えるべきであり、液体希釈剤をまず十分な食塩水
又はグルコースで等浸透圧性にする。これらの個々の水
溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適
している。これに関連して、用いる滅菌水性媒体はいず
れも、当業者に公知の標準的な方法で容易に入手しう
る。
レングリコール又は滅菌水溶液に活性化合物を含む溶液
を用いうる。そのような水溶液は必要ならば適切に緩衝
剤を加えるべきであり、液体希釈剤をまず十分な食塩水
又はグルコースで等浸透圧性にする。これらの個々の水
溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適
している。これに関連して、用いる滅菌水性媒体はいず
れも、当業者に公知の標準的な方法で容易に入手しう
る。
活性化合物は、上記のように、非経口投与用の水性薬剤
組成物の製造に用いるのに有用であるばかりでなく、目
薬溶液として用いるのに適した薬剤組成物の製造にさら
に有用である。そのような目薬溶液は、局所投与による
糖尿病性白内障の治療に主に重要なものであり、そのよ
うな症状をこのように治療することは、本発明の好まし
い具体例である。すなわち、糖尿病性白内障の治療で
は、本発明の活性化合物を、従来の薬学的慣行（例え
ば、「レミングトンの薬科学」、15版、第1488−1501
（マック・パブリッシング社、ペンシルベニア州イース
トン）を参照）に従って製造した目薬製剤の形で投与す
る。目薬製剤は、活性化合物を約0.01−約１重量％、好
ましくは約0.05−約0.5％の濃度で、薬学的に許容され
る溶液、懸濁液又は軟膏に含まれる。用いる個々の化合
物、治療を受ける患者の症状等によって必然的に濃度は
ある程度変化し、治療に責任をもつ人は、個々の患者に
最も適した濃度を決定する。
組成物の製造に用いるのに有用であるばかりでなく、目
薬溶液として用いるのに適した薬剤組成物の製造にさら
に有用である。そのような目薬溶液は、局所投与による
糖尿病性白内障の治療に主に重要なものであり、そのよ
うな症状をこのように治療することは、本発明の好まし
い具体例である。すなわち、糖尿病性白内障の治療で
は、本発明の活性化合物を、従来の薬学的慣行（例え
ば、「レミングトンの薬科学」、15版、第1488−1501
（マック・パブリッシング社、ペンシルベニア州イース
トン）を参照）に従って製造した目薬製剤の形で投与す
る。目薬製剤は、活性化合物を約0.01−約１重量％、好
ましくは約0.05−約0.5％の濃度で、薬学的に許容され
る溶液、懸濁液又は軟膏に含まれる。用いる個々の化合
物、治療を受ける患者の症状等によって必然的に濃度は
ある程度変化し、治療に責任をもつ人は、個々の患者に
最も適した濃度を決定する。
目薬製剤は、必要ならば、添加成分、例えば防腐剤、緩
衝剤、等張剤、酸化防止剤及び安定剤、非イオン性湿潤
剤又は清澄剤、増粘剤等を含有する滅菌水溶液の形であ
るのが好ましい。適した防腐剤には、塩化ベンズアルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメ
ロサール等がある。適した緩衝剤には、pHを約６−約
８、好ましくは約７−約7.5に維持するのに十分な量の
硼酸、炭酸水素ナトリウム及びカリウム、硼酸ナトリウ
ム及びカリウム、炭酸ナトリウム及びカリウム、酢酸ナ
トリウム、重燐酸ナトリウム等がある。適した等張剤
は、デキストラン40、デキストラン70、デキストロー
ス、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコー
ル、塩化ナトリウム等であり、目薬溶液の塩化ナトリウ
ムの当量は0.9±0.2％である。適した酸化防止剤及び安
定剤は、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリ
ウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素等である。適した
湿潤剤及び清澄剤はポリソルベート80、ポリソルベート
20等である。適した増粘剤は、デキストラン40、デキス
トラン70、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラノ
リン、メチルセルロース、ペトロラクタム、ポリ（エチ
レングリコース）、ポリ（ビニルアルコール）ポリビニ
ルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等である。
目薬製剤は、一般的な方法、例えば滴の形で、又は目を
目薬溶液に浸すことによって、治療を必要とする患者の
目に局所投与する。
衝剤、等張剤、酸化防止剤及び安定剤、非イオン性湿潤
剤又は清澄剤、増粘剤等を含有する滅菌水溶液の形であ
るのが好ましい。適した防腐剤には、塩化ベンズアルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメ
ロサール等がある。適した緩衝剤には、pHを約６−約
８、好ましくは約７−約7.5に維持するのに十分な量の
硼酸、炭酸水素ナトリウム及びカリウム、硼酸ナトリウ
ム及びカリウム、炭酸ナトリウム及びカリウム、酢酸ナ
トリウム、重燐酸ナトリウム等がある。適した等張剤
は、デキストラン40、デキストラン70、デキストロー
ス、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコー
ル、塩化ナトリウム等であり、目薬溶液の塩化ナトリウ
ムの当量は0.9±0.2％である。適した酸化防止剤及び安
定剤は、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリ
ウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素等である。適した
湿潤剤及び清澄剤はポリソルベート80、ポリソルベート
20等である。適した増粘剤は、デキストラン40、デキス
トラン70、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラノ
リン、メチルセルロース、ペトロラクタム、ポリ（エチ
レングリコース）、ポリ（ビニルアルコール）ポリビニ
ルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等である。
目薬製剤は、一般的な方法、例えば滴の形で、又は目を
目薬溶液に浸すことによって、治療を必要とする患者の
目に局所投与する。
本発明を以下の実施例によって説明する。しかしなが
ら、本発明がこれらの実施例の細部に限定されるもので
ないことは無論のことである。プロトン核磁気共鳴スペ
クトル（1H NMR）をジューテロクロロホルム（CDCl3）
中の溶液について測定し、ピークの位置をテトラメチル
シラン（TMS）からダウンフィールドした百万当たりの
部（ppm）で表す。ピークの形は以下のように表示する:
s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;br,ブ
ロード。
ら、本発明がこれらの実施例の細部に限定されるもので
ないことは無論のことである。プロトン核磁気共鳴スペ
クトル（1H NMR）をジューテロクロロホルム（CDCl3）
中の溶液について測定し、ピークの位置をテトラメチル
シラン（TMS）からダウンフィールドした百万当たりの
部（ppm）で表す。ピークの形は以下のように表示する:
s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;br,ブ
ロード。
以下に実施例を示すが、これらは本発明の範囲を限定す
るものではない。
るものではない。
実施例１ エチルβ−（チエン−２−イルメチルアミノ）−プロピ
オネート エタノール（30ml）にチエン−２−イルメチルアミン
（16.1g）を含む氷冷溶液に、アクリル酸エチル（15.5m
l）を加え、この混合物を一晩撹拌した。過剰のエタノ
ールを除去し、残留物を水で希釈した。十分な20％水酸
化カリウムを加えて、pHを約10.0に調整し、次いで、得
られた混合物を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。
有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、残留物を蒸留して、表
題化合物を得た（収量:17.0g;沸点 3mmHg圧で126
℃）。
オネート エタノール（30ml）にチエン−２−イルメチルアミン
（16.1g）を含む氷冷溶液に、アクリル酸エチル（15.5m
l）を加え、この混合物を一晩撹拌した。過剰のエタノ
ールを除去し、残留物を水で希釈した。十分な20％水酸
化カリウムを加えて、pHを約10.0に調整し、次いで、得
られた混合物を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。
有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、残留物を蒸留して、表
題化合物を得た（収量:17.0g;沸点 3mmHg圧で126
℃）。
実施例２ エチル１−（チエン−２−イルメチル）−4.5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート ナトリウム金属（2.2g）及びエタノール（20ml）から製
造したナトリウムエトキシドの溶液に、シュウ酸ジエチ
ル（11.6g）にエチルβ−（２−チエン−２−イルメチ
ルアミノ）−プロピオネート（17.0g）を含む溶液を加
えた。反応混合物を蒸気浴上で１時間加熱し、次に室温
に冷却した。得られた重質の白色沈殿を濾過した。沈殿
物を水に溶解した。十分な10％塩酸を加えて、pHを約2.
0に調整した。得られた固体を集め、メタノールから結
晶化したところ、表題化合物が得られた（収量:4.5g;融
点98-100℃）。
ソピロリジン−３−カルボキシレート ナトリウム金属（2.2g）及びエタノール（20ml）から製
造したナトリウムエトキシドの溶液に、シュウ酸ジエチ
ル（11.6g）にエチルβ−（２−チエン−２−イルメチ
ルアミノ）−プロピオネート（17.0g）を含む溶液を加
えた。反応混合物を蒸気浴上で１時間加熱し、次に室温
に冷却した。得られた重質の白色沈殿を濾過した。沈殿
物を水に溶解した。十分な10％塩酸を加えて、pHを約2.
0に調整した。得られた固体を集め、メタノールから結
晶化したところ、表題化合物が得られた（収量:4.5g;融
点98-100℃）。
実施例３−14の化合物はR1＝OR2の式Ｉの化合物であ
る。これらは実施例２の手順に従って製造した。
る。これらは実施例２の手順に従って製造した。
実施例15 Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−ベ
ンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミ
ド エチル１−ベンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−
カルボキシレート（1.0g）、５−アミノ−３−メチルイ
ソチアゾール（0.60g）及びキシレン（15ml）の混合物
を１時間還流した。冷却時に得られた沈殿したオレンジ
色の固体を濾過したところ、表題化合物が得られた（収
量:0.67g;融点244-246℃（溶融時に分解）。
ンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミ
ド エチル１−ベンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−
カルボキシレート（1.0g）、５−アミノ−３−メチルイ
ソチアゾール（0.60g）及びキシレン（15ml）の混合物
を１時間還流した。冷却時に得られた沈殿したオレンジ
色の固体を濾過したところ、表題化合物が得られた（収
量:0.67g;融点244-246℃（溶融時に分解）。
実施例16及び17の化合物はR1＝NHR3の式Ｉの化合物であ
り、実施例15の手順に従って製造した。
り、実施例15の手順に従って製造した。
実施例18 エチルＮ−（3,4−ジクロロベンジル）−グリシネート トリエチルアミン（27.7ml）をエーテル（400ml）に3,4
−ジクロロベンジルアミン（35.1g）を含む氷冷溶液に
加えた。得られた溶液に、１時間にわたってブロム酢酸
エチル（29.0ml）を徐々に加えた。一晩撹拌した後、反
応混合物を濾過し、濾液をまず濃縮して過剰のエーテル
を除去し、次いで蒸留したところ、表題化合物が得られ
た（収量:33.9g;沸点2mmHg圧で175°）。
−ジクロロベンジルアミン（35.1g）を含む氷冷溶液に
加えた。得られた溶液に、１時間にわたってブロム酢酸
エチル（29.0ml）を徐々に加えた。一晩撹拌した後、反
応混合物を濾過し、濾液をまず濃縮して過剰のエーテル
を除去し、次いで蒸留したところ、表題化合物が得られ
た（収量:33.9g;沸点2mmHg圧で175°）。
実施例19 エチルＮ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−（エトキ
シカルボニルアセチル）−グリシネート 塩化メチレン（500ml）にエチルＮ−（3,4−ジクロロベ
ンジル）グリシネート（33.90g）を含む氷冷溶液に、塩
化メチレン（100ml）にエチルマロニルモノクロリド（1
6.5ml）を含む溶液を加えた。５時間後、反応混合物を
水（300ml）で急冷し、塩化メチレン層を集め、希塩酸
及び水で洗浄した。有機抽出物を蒸発させ、表題化合物
を油として得た（収量:43.3g;1H NMR（CDCl3,60MHz）δ
1.20（t,J＝7.2Hz,6H）,3.60（s,2H）,4.2（q,J＝7.2H
z,4H）,4.80（s,2H）,7.4（m,3H）。
シカルボニルアセチル）−グリシネート 塩化メチレン（500ml）にエチルＮ−（3,4−ジクロロベ
ンジル）グリシネート（33.90g）を含む氷冷溶液に、塩
化メチレン（100ml）にエチルマロニルモノクロリド（1
6.5ml）を含む溶液を加えた。５時間後、反応混合物を
水（300ml）で急冷し、塩化メチレン層を集め、希塩酸
及び水で洗浄した。有機抽出物を蒸発させ、表題化合物
を油として得た（収量:43.3g;1H NMR（CDCl3,60MHz）δ
1.20（t,J＝7.2Hz,6H）,3.60（s,2H）,4.2（q,J＝7.2H
z,4H）,4.80（s,2H）,7.4（m,3H）。
実施例20 エチル１−（3,4−ジクロロベンジル）−2,4−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキシレート ナトリウム金属（2.6g）をエタノール（250ml）に溶解
することによって製造したナトリウムエトキシドを、ベ
ンゼン（400ml）にエチルＮ−（3,4−ジクロロベンジ
ル）−Ｎ−（エトキシカルボニルアセチル）−グリシネ
ート（43.3g）を含む溶液に加え、反応混合物を３時間
還流した。これを冷却し、氷水（300ml）と混合した。
水性層を集め、十分な濃塩酸を加えて、pHを約２にし
た。沈殿した固体を集め、空気乾燥した（収量:23.3g;
融点128-131℃）。
ピロリジン−３−カルボキシレート ナトリウム金属（2.6g）をエタノール（250ml）に溶解
することによって製造したナトリウムエトキシドを、ベ
ンゼン（400ml）にエチルＮ−（3,4−ジクロロベンジ
ル）−Ｎ−（エトキシカルボニルアセチル）−グリシネ
ート（43.3g）を含む溶液に加え、反応混合物を３時間
還流した。これを冷却し、氷水（300ml）と混合した。
水性層を集め、十分な濃塩酸を加えて、pHを約２にし
た。沈殿した固体を集め、空気乾燥した（収量:23.3g;
融点128-131℃）。
実施例21-25の化合物は式IIの化合物であり、実施例20
の手順にしたがって製造した。
の手順にしたがって製造した。
実施例26 Ｎ−（３−メイルイソチアゾール−５−イル）−１−
（3,4−ジクロロベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン
−３−カルボキサミド エチル１−（3,4−ジクロロベンジル）−2,4−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキシレート（0.6g）、５−アミ
ノ−３−メチルイソチアゾール（0.26g）及びトルエン
（50ml）の混合物を15分間還流した。反応混合物を室温
に冷却し、沈殿した固体を集めた（収量:0.51g;融点＞2
3℃）。
（3,4−ジクロロベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン
−３−カルボキサミド エチル１−（3,4−ジクロロベンジル）−2,4−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキシレート（0.6g）、５−アミ
ノ−３−メチルイソチアゾール（0.26g）及びトルエン
（50ml）の混合物を15分間還流した。反応混合物を室温
に冷却し、沈殿した固体を集めた（収量:0.51g;融点＞2
3℃）。
実施例27-37の化合物は式IIの化合物であり、実施例26
の手順に従って製造した。
の手順に従って製造した。
実施例38 2H−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸,6−フルオロ−
3,4−ジヒドロ−，フェニルメチルエステル 飽和水性炭酸水素ナトリウム（200ml）に６−フルオロ
−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボ
ン酸（50.0g）を含む溶液を、臭化ベンジル（42.8g）を
含むベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（78.2
g）含有塩化メチレン（200ml）の溶液に加えた。得られ
た混合物を一晩室温で撹拌した。次に、反応混合物を水
（３×30ml）で洗浄し、塩化メチレン層を集め、蒸発さ
せて乾燥した。塩化メチレンを用いてシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーすることによって、残留物
を精製した（収率:74％；1H NMR（CDCl3）δ2.1（m,2
H）、3.6（t,1H）、4.0（m,2H）、5.0（s,2H）、6.8
（m,3H）、7.1（s,5H）。
3,4−ジヒドロ−，フェニルメチルエステル 飽和水性炭酸水素ナトリウム（200ml）に６−フルオロ
−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボ
ン酸（50.0g）を含む溶液を、臭化ベンジル（42.8g）を
含むベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（78.2
g）含有塩化メチレン（200ml）の溶液に加えた。得られ
た混合物を一晩室温で撹拌した。次に、反応混合物を水
（３×30ml）で洗浄し、塩化メチレン層を集め、蒸発さ
せて乾燥した。塩化メチレンを用いてシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーすることによって、残留物
を精製した（収率:74％；1H NMR（CDCl3）δ2.1（m,2
H）、3.6（t,1H）、4.0（m,2H）、5.0（s,2H）、6.8
（m,3H）、7.1（s,5H）。
実施例39 2H−１−ベンゾピラン−４−酢酸,6−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル，エ
チルエステル ジメチルホルムアミド（DMF）（15ml）に水素化ナトリ
ウム（1.05g、22mmol）を含む懸濁液に、DMF（5ml）に2
H−１−ベンゾピラン−４−酢酸,6−フルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−，
エチルエステル（5.72g）を含む溶液を加えた。15分後
に、ブロム酢酸エチル（3.34g）を徐々に添加した。添
加後、反応は直ちに完了した。反応混合物を冷水（50m
l）に注いだ。十分な塩酸を加えて、pHを約4.0に調整
し、次いで、混合物を酢酸エチル（２×25ml）で抽出し
た。抽出物を水で洗浄し、集め、乾燥し、そして蒸発さ
せたところ、薄い黄色の油が得られた（収率:80％；1H
NMR（CDCl3）δ1.2（t,J＝8Hz,3H））、2.2（m,2H）、
2.8-3.2（m,2H）、4.1（m,4H）、5.1（s,2H）、6.9-7.2
（m,8H）。
ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル，エ
チルエステル ジメチルホルムアミド（DMF）（15ml）に水素化ナトリ
ウム（1.05g、22mmol）を含む懸濁液に、DMF（5ml）に2
H−１−ベンゾピラン−４−酢酸,6−フルオロ−3,4−ジ
ヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−，
エチルエステル（5.72g）を含む溶液を加えた。15分後
に、ブロム酢酸エチル（3.34g）を徐々に添加した。添
加後、反応は直ちに完了した。反応混合物を冷水（50m
l）に注いだ。十分な塩酸を加えて、pHを約4.0に調整
し、次いで、混合物を酢酸エチル（２×25ml）で抽出し
た。抽出物を水で洗浄し、集め、乾燥し、そして蒸発さ
せたところ、薄い黄色の油が得られた（収率:80％；1H
NMR（CDCl3）δ1.2（t,J＝8Hz,3H））、2.2（m,2H）、
2.8-3.2（m,2H）、4.1（m,4H）、5.1（s,2H）、6.9-7.2
（m,8H）。
実施例40 2H−１−ベンゾピラン−４−酢酸−カルボン酸 メタノール（40ml）に2H−１−ベンゾピラン−４−酢
酸,6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−，エチルエステル（5.0g）を含
む溶液に、パラジウム担持炭素触媒（0.5g）を加え、混
合物をパー装置中で50psiにて1.5時間、水素添加した。
混合物を濾過し、濾液を蒸発させて希望の化合物を得た
（収率:80％；1H NMR（CDCl3）δ1.2（t,J＝8Hz,3
H））、2.2（m,2H）、2.6-2.9（m,2H）、3.9-4.3（m,4
H）、5.1（s,2H）、6.8-7.2（m,8H）。
酸,6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−，エチルエステル（5.0g）を含
む溶液に、パラジウム担持炭素触媒（0.5g）を加え、混
合物をパー装置中で50psiにて1.5時間、水素添加した。
混合物を濾過し、濾液を蒸発させて希望の化合物を得た
（収率:80％；1H NMR（CDCl3）δ1.2（t,J＝8Hz,3
H））、2.2（m,2H）、2.6-2.9（m,2H）、3.9-4.3（m,4
H）、5.1（s,2H）、6.8-7.2（m,8H）。
実施例41 2H−１−ベンゾピラン−４−酢酸,6−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−４−［［［（４−メトキシフェニル）メトキ
シ］カルボニル］アミノ］−，エチルエステル ベンゼン（75ml）に2H−１−ベンゾピラン−４−酢酸−
カルボン酸（2.82g）を含む溶液に、ジフェニルホスホ
リルアジド（3.30g）を加えた。反応混合物を一晩撹拌
した後、ｐ−メトキシベンジルアルコール（1.66g）を
これに加え、その後、混合物を４時間還流した。反応混
合物を冷却し、炭酸ナトリウム溶液（10％、15ml）、希
塩酸（1N、5ml）及び水（20ml）で連続的に洗浄した。
有機部分を集め、乾燥し、次いでクロマトグラフし、表
題化合物を得た。（収率:82％；1H NMR（CDCl3）δ1.2
（t,J＝8Hz,3H）、2.2（m,2H）、2.6-3.2（m,2H）、3.1
（s,3H）、4.1-4.3（m,4H）、4.9（s,2H）、5.9（s,
H）、6.6-7.3（m,7H）。
ジヒドロ−４−［［［（４−メトキシフェニル）メトキ
シ］カルボニル］アミノ］−，エチルエステル ベンゼン（75ml）に2H−１−ベンゾピラン−４−酢酸−
カルボン酸（2.82g）を含む溶液に、ジフェニルホスホ
リルアジド（3.30g）を加えた。反応混合物を一晩撹拌
した後、ｐ−メトキシベンジルアルコール（1.66g）を
これに加え、その後、混合物を４時間還流した。反応混
合物を冷却し、炭酸ナトリウム溶液（10％、15ml）、希
塩酸（1N、5ml）及び水（20ml）で連続的に洗浄した。
有機部分を集め、乾燥し、次いでクロマトグラフし、表
題化合物を得た。（収率:82％；1H NMR（CDCl3）δ1.2
（t,J＝8Hz,3H）、2.2（m,2H）、2.6-3.2（m,2H）、3.1
（s,3H）、4.1-4.3（m,4H）、4.9（s,2H）、5.9（s,
H）、6.6-7.3（m,7H）。
実施例42 2H−１−ベンゾピラン−４−酢酸,4−アミノ−６−フル
オロ−3,4−ジヒドロ−，エチルエステル 2H−１−ベンゾピラン−４−酢酸,6−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−４−［［［（４−メトキシフェニル）メトキ
シ］カルボニル］アミノ］−，エチルエステル（3.3g、
7.49mmol）、メタノール（20ml）及びパラジウム担持炭
素触媒（0.5g）の混合物を、パー装置中で20psiにて１
時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。
残留物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を希塩酸で
抽出した。酸性部分を集め、10％水酸化カリウムでpH7.
0に調整し、エーテルで抽出した。エーテル層を集め、
乾燥し、蒸発させて、表題化合物を油として得た（14
％）；1H NMR（CDCl3）δ1.2（t,J＝8Hz,3H）、2.2（m,
2H）、3.2（q,J＝8Hz,2H）、4.1-4.4（m,4H）、6.6-7.2
（m,3H）。
オロ−3,4−ジヒドロ−，エチルエステル 2H−１−ベンゾピラン−４−酢酸,6−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−４−［［［（４−メトキシフェニル）メトキ
シ］カルボニル］アミノ］−，エチルエステル（3.3g、
7.49mmol）、メタノール（20ml）及びパラジウム担持炭
素触媒（0.5g）の混合物を、パー装置中で20psiにて１
時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。
残留物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を希塩酸で
抽出した。酸性部分を集め、10％水酸化カリウムでpH7.
0に調整し、エーテルで抽出した。エーテル層を集め、
乾燥し、蒸発させて、表題化合物を油として得た（14
％）；1H NMR（CDCl3）δ1.2（t,J＝8Hz,3H）、2.2（m,
2H）、3.2（q,J＝8Hz,2H）、4.1-4.4（m,4H）、6.6-7.2
（m,3H）。
実施例43 スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,2′−ピロリジン］
３′−カルボン酸,6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−４′,
5′−ジオキソ，エチルエステル ナトリウム（11mg）及びエタノール（5ml）から製造し
たナトリウムエキシドの溶液に、エタノール（2ml）に
実施例12の表題化合物（75mg）及びシュウ酸ジエチル
（58mg）を含む溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌
し、沈殿した白色固体に十分な10％塩酸を加えて、pHを
約2.0に調整した。得られた固体を集め、空気乾燥した
（収率:84％；融点211-214℃）；1H NMR（CDCl3）δ1.0
5（t,J＝8Hz,3H）、2.8（m,2H）、4.4（q,J＝8Hz,2
H）、4.55（m,2H）、7.1（m,1H）、7.4（m,2H）。
３′−カルボン酸,6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−４′,
5′−ジオキソ，エチルエステル ナトリウム（11mg）及びエタノール（5ml）から製造し
たナトリウムエキシドの溶液に、エタノール（2ml）に
実施例12の表題化合物（75mg）及びシュウ酸ジエチル
（58mg）を含む溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌
し、沈殿した白色固体に十分な10％塩酸を加えて、pHを
約2.0に調整した。得られた固体を集め、空気乾燥した
（収率:84％；融点211-214℃）；1H NMR（CDCl3）δ1.0
5（t,J＝8Hz,3H）、2.8（m,2H）、4.4（q,J＝8Hz,2
H）、4.55（m,2H）、7.1（m,1H）、7.4（m,2H）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 9051−4Ｃ 491/107 7019−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＰ 7431−4Ｃ 31/425 ＡＢＬ 7431−4Ｃ 31/44 ＡＡＨ 7431−4Ｃ (56)参考文献 Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．17（1965）Ｐ．498−503 薬学雑誌、98巻４号（1978）Ｐ．448ー 465 Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ，Ｖｏｌ40，Ｎ ｏ．21（1984）Ｐ．4513−4525
Claims (8)
- 【請求項１】式 （式中、 Ｒは９−フルオレニル又はアラルキル（ここで、アルキ
ル部分の炭素原子数は１又は２であり、アリール部分は
フェニル、フリル、チエニル、ピリジル及びナフチルか
ら選ばれる芳香族又はヘテロ芳香族環であって、該芳香
族又はヘテロ芳香族環は、臭素、塩素、弗素、（C1-
C3）アルキル及び（C1-C3）アルコキシから個々に選ば
れる１又は２個の置換基で任意に置換されている）であ
り； R1はOR2又はNHR3（R2は（C1-C3）アルキルであり、そし
てR3はフリル、チエニル、２−チアゾリル、２−ベンゾ
チアゾリル、３−メチル−５−イソチアゾリル及び５−
フェニル−1,3,4−チアゾリルから選ばれる）であり； R4及びR5は水素、臭素、塩素、弗素及び（C1-C3）アル
コキシから個々に選ばれ；そして Ｘはメチレン、酸素又は硫黄であり； 但し、化合物が式Ｉで表され、R1CH3CH2Oであるとき
は、Ｒがフェニル、フェニルエチル、４−メトキシフェ
ニルエチルまたはβ−フェニルイソプロピルではなく;R
のアルキル部分が−CH2−であり、アリール部分が置換
されたフェニルであるときは、該置換基は２−、３−ま
たは４−クロル、３−または４−メチルまたは3,4−ジ
メトキシではなく；R1がメトキシであるときはＲはベン
ジルまたは３−メトキシフェニルではない。） の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】式Ｉの請求項１の化合物。
- 【請求項３】式IIの請求項１の化合物。
- 【請求項４】式IIIの請求項１の化合物。
- 【請求項５】R1がエトキシ又はプロポキシであり、Ｒが
９−フルオレニル又はアラルキル（アルキル部分はメチ
レンであり、アリール部分はナフチル、２−チエニル、
４−ピリジル、２−ピリジル、２−フリル、４−ブロモ
フェニル及び3,4−ジクロロフェニルから選ばれる）で
ある、請求項２の化合物。 - 【請求項６】Ｒがアラルキル（アルキル部分はメチレン
であり、アリール部分はフェニル、3,4−ジクロロフェ
ニル及び４−メトキシフェニルから選ばれる）であり、
R3が３−メチルイソチアゾール−３−イル、ベンゾチア
ゾール−２−イル、５−メチルイソチアゾール−３−イ
ル、チアゾール−２−イル及び３−フェニル1,2,4−チ
アゾール−５−イルから選ばれる、請求項３の化合物。 - 【請求項７】R4が６−フルオロであり、Ｘが酸素であ
り、そしてR1がエトキシである、請求項４の化合物。 - 【請求項８】該化合物が： エチル１−（チエン−２−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（ピリド−２−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（ピリド−４−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（ナフト−１−イルメチル）−4,5−ジオキ
ソピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（４−ブロモベンジル）−4,5−ジオキソピ
ロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（フル−２−イルメチル）−4,5−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキシレート； エチル１−（3,4−ジクロロベンジル）−4,5−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキシレート； プロピル１−（ベンジル）−4,5−ジオキソピロリジン
−３−カルボキシレート； エチル１−（９−フルオレニル）−4,5−ジオキソピロ
リジン−３−カルボキシレート； Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−ベ
ンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミ
ド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−
4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１−
ベンジル−4,5−ジオキソピロリジン−３−カルボキサ
ミド； Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（3,4−ジクロロ
ベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カルボキ
サミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（3,4−ジ
クロロベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド； Ｎ−（３−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル）−１−（3,4−ジクロロベンジル）−2,4−ジオキソ
ピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−フェ
ニルエチル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カルボ
キサミド； Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−
（４−メトキシベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン
−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−メト
キシベンジル）−2,4−ジオキソピロリジン−３−カル
ボキサミド；及び スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,2′−ピロリジン］
３′−カルボン酸、６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−
４′,5′−ジオキソ−，エチルエステル； 及びこれらの薬学的に許容される塩 から選ばれる、請求項１の化合物。
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