DE69116162T2 - Pyrrolidin-dionderivate - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft Pyrrolidindionester und -carboxamide, die Inhibitoren für Enzymaldosereduktase darstellen. Diese Verbindungen sind verwendbar bei der Behandlung und Verhinderung von mit Diabetes verbundenen Komplikationen, wie Nervenleiden, Nierenleiden, Netzhauterkrankung und Linsentrübungen.
- Southwick et al., J. Am. Chem. Soc., 75, 3413 (1953) berichten über den Pyrrolidindionester 1-Benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester, ohne Bezug auf Aldosereductaseinhibitoraktivität zu nehmen. Kadin, Saul B., J. Med. Chem. 19, 172 (1976) berichtet von bestimmten Carboxamiden mit N-Alkylseitenketten, ebenfalls ohne Bezug auf Aldosereductaseinhibitoraktivität zu nehmen.
- Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
- worin entweder
- (1) R 9-Florenyl oder Aralkyl darstellt, worin der Alkylrest ein oder zwei Kohlenstoffatome enthält und worin der Arylrest einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring darstellt, ausgewählt aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl und Naphthyl und der aromatische oder heteroaromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit einen oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;-C&sub3;)- Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
- R&sup6; und R&sup7; zusammen eine Oxogruppe bilden;
- R&sup8; Wasserstoff darstellt;
- R&sup9; COR¹ darstellt;
- R¹ OR² oder NHR³ darstellt, worin R² (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt und R³ ausgewählt ist aus Furyl, Thienyl, 2-Thiazo- lyl, 2-Benzothiazolyl, 3-Methyl-5-isothiazolyl und 5-Phenyl- 1,3,4-thiazolyl;
- und R¹&sup0; und R¹¹ jeweils Wasserstoff darstellen; oder
- (2) R wie vorstehend definiert ist;
- R&sup6; Wasserstoff darstellt;
- R&sup7; CONHR³ darstellt, worin R³ wie vorstehend definiert ist;
- R&sup8; und R&sup9; zusammen eine Oxogruppe bilden; und
- R¹&sup0; und R¹¹ jeweils Wasserstoff darstellen; oder
- (3) R Wasserstoff darstellt;
- R&sup6; und R&sup7; zusammen eine Oxogruppe bilden;
- R&sup8; Wasserstoff darstellt;
- R&sup9; COR¹ darstellt, worin R¹ wie vorstehend definiert ist;
- R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gegebenenfalls substituiertes spirokondensiertes, bicyclisches System bilden der Formel:
- worin X Methylen, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R&sup4; und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
- mit der Maßgabe, daß wenn R¹ Ethoxy oder Methoxy ist, R nicht Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin die Substituenten 2-, 3- oder 4-Chlor, 4-Methoxy oder 3,4-Dimethoxygruppen sind; Phenethyl oder substituiertes Phenethyl darstellt, worin die Substituenten 4-Chlor oder 4-Methyl sind;
- und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
- Somit umfaßt in ihren unterschiedlichen Aspekten die Erfindung Verbindungen der Formeln:
- worin die Substituentengruppen R, R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und X wie vorstehend definiert sind.
- Die Verbindungen der Formel III enthalten chirale Zentren und können deshalb in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Die Verbindungen der Formeln I und II können chirale Zentren in Abhängigkeit von dem Wert für R enthalten und können deshalb in unterschiedlichen stereochemischen Formen vorkommen. Die vorliegende Erfindung schließt alle Stereoisomeren der Verbindungen mit den Formeln I, II und III ein.
- Die Verbindungen der Formeln I, II und III können ebenfalls in deren entsprechenden Enolformen vorkommen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I ebenfalls in der entsprechenden Enolforn vorkommen, wiedergegeben durch die Formel
- Die vorliegende Erfindung schließt alle Enolformen der Verbindungen der Formeln I, II oder III ein.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung oder Linderung einer mit Diabetes verbundenen Komplikation, wie Nervenleiden, Nierenleiden, Netzhauterkrankung und Linsentrübungen bei einem diabetischen Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung mit der Formel I, II oder III, wirksam zur Verhinderung oder Linderung solcher Komplikation und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Formel I, worin R¹ Ethoxy darstellt und R 9-Florenyl darstellt. Bevorzugtere Verbindungen sind jene mit der Formel I, worin R¹ Ethoxy darstellt und R Aralkyl darstellt, worin der Alkylrest Methylen ist und der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 2-Furyl, 4-Bromphenyl und 3,4-Dichlorphenyl.
- Andere, bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene mit der Formel II, worin R Aralkyl darstellt, worin der Alkylrest Methylen ist und der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl, 3,4-Dichlorphenyl und 4-Methoxyphenyl und R¹ ausgewählt ist aus 3-Methylisothiazol-5-yl, Benzothiazol-2-yl, 5- Methylisothiazol-3-yl, Thiazol-2-yl und 3-Phenyl-1,2,4-thiazol-5-yl.
- Andere, bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene mit der Formel III, worin R&sup4; 6-Fluor darstellt, R&sup5; Wasserstoff darstellt, x Sauerstoff darstellt und R¹ Ethoxy darstellt.
- Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung schließen die nachstehenden ein:
- 1-(Thien-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(Pyrid-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(Pyrid-4-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(Naphth-1-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(4-Brombenzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(Furan-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(3,4Dichlorbenzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(Benzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäurepropylester;
- 1-(9-Florenyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- N-(3-Methylisothiazol-5-yl)-1-benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
- N-(Benzothiazol-2-yl)-1-benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3- carboxamid;
- N-(5-Methylisoxazol-3-yl)-1-benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
- N-(Thiazol-2-yl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
- N-(Benzothiazol-2-yl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
- N-(3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
- N-(Benzothiazol-2-yl)-1-(2-phenylethyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
- N-(3-Methylisothiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-2,4- dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
- N-(Benzothiazol-2-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid; und
- Spiro-[4H-1-benzopyran-4,2'-pyrrolidin]-3'-carbonsäure-6-fluor-2,3-dihydro-4',5'-dioxo-ethylester.
- Andere Verbindungen dieser Erfindung schließen die nachstehenden ein:
- 1-(4-Fluorbenzyl)-4,5-dioxopyrridin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(3,4-Difluorbenzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(3,4-Difluorthien-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin- 3-carbonsäureethylester;
- 1-(3,4-Difluorpyrid-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin- 3-carbonsäureethylester;
- 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäuremethylester;
- 1-(2-Fluorfloren-9-yl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- 1-(2,6-Difluorfloren-9-yl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
- N-(3-Methylisothiazol-5-yl)-1,4-fluorbenzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
- und
- N-(Benzothiazol-2-yl)-1-(3,4-difluorthien-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carboxamid.
- Die Herstellung von Verbindungen der Formeln I, II und III wird in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion beschrieben. In den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion sind, sofern nicht anders ausgewiesen, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X wie vorstehend definiert. Schema 1 Schema 2 Schema 3
- Schema 1 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Bezugnehmend auf Schema 1 wird das Ausgangsmaterial der Formel IV durch Umsetzen eines Aralkylamins der Formel RNH&sub2; mit einem Alkylacrylat der Formel
- hergestellt.
- Diese Umsetzung wird im allgemeinen in Dimethylformamid (DMF) oder einem alkoholischen (beispielsweise Ethanol) oder Ether-(beispielsweise Diglym) Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur in Methanol oder Ethanol durchgeführt. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb von 12 Stunden vollständig.
- Verbindungen der Formel I, worin R¹ OR² darstellt, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen derselben mit dem geeigneten Dialkyloxalat der Formel
- Typischerweise wird diese Reaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids oder Erdalkalimetallalkoxids bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 60ºC durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur ausgeführt. Geeignete Alkali- und Erdalkalimetallalkoxide schließen Natrium-, Kalium- und Calciumethoxide ein. Das bevorzugte Metall ist Natrium. Das bevorzugte Alkoxid und alkoholische Lösungsmittel hängt von der Anzahl an Kohlenstoffatomen in R² ab. Unter Verwendung eines Alkoxids und Alkohols mit der gleichen Anzahl an Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil wie R² steigt die Ausbeute.
- Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ OR² darstellt, können zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R¹ NHR³ darstellt, durch Erhitzen derselben in Gegenwart des geeigneten Amins der Formel R³NH&sub2; umgewandelt werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylolen, durchgeführt. Toluol und Xylole sind bevorzugt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen in Bereich von etwa 50ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösumgsmittels, wobei die Rückflußtemperatur bevorzugt ist.
- Schema 2 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II. Die ersten zwei Umsetzungen, erläutert in Schema 2 (das heißt die Herstellung von Verbindungen mit den Formeln VI und XIII) und die Herstellung des Ausgangsmaterials von Formel V werden in J. Chem. Soc., 2121 (1972) beschrieben.
- Bezugnehmend auf Schema 2 kann das Ausgangsmaterial von Formel V durch Umsetzen eines Aralkylamins der Formel RNH&sub2; mit einer Verbindung der Formel L-CH&sub2;-CO&sub2;Y, worin L Bron, Chlor oder Jod darstellt und Y (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung schließen Ether, wie Ethylether und Diglym und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, ein. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Chinolin oder eines Trialkylamins mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in jedem der Alkylreste durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Ethylether und das bevorzugte Amin ist Triethylamin. Die Umsetzungstemperatur kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur liegen.
- Die so gebildeten Verbindungen der Formel V können in die entsprechenden Verbindungen der Formel VI, worin Y wie vorstehend definiert ist, durch Umsetzen derselben mit einem Malonylchlorid der Formel
- in einen Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgewandelt werden. Cyclisierung der erhaltenen Verbindungen der Formel VI unter Verwendung von Alkalimetallalkoxiden oder Erdalkalimetallalkoxiden liefert die entsprechenden Verbindungen der Formel XIII, worin R¹ OR² darstellt. Die Cyclisierung wird gewöhnlich in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylolen, vorzugsweise Benzol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 120ºC, vorzugsweise von etwa 50ºC bis etwa 100ºC, durchgeführt. Geeignete Metallalkoxide schließen Natrium-, Kalium- und Calciumalkoxide ein. Natrium ist das bevorzugte Metall. Wählt man ein Alkoxid mit der gleichen Anzahl an Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil wie R² erhöht sich die Ausbeute.
- Verbindungen der Formel XIII können in Verbindungen der Formel II durch Erhitzen derselben in Gegenwart des geeigneten Amins der Formel R³NH&sub2; umgewandelt werden. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einen aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylolen, vorzugsweise in Toluol oder Xylolen, durchgeführt. Umsetzungstemperaturen können im Bereich von etwa 80ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen. Es ist bevorzugt, die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchzuführen.
- Schema III erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III. Bezugnehmend auf Schema 3 kann das Ausgangsmaterial von Formel VII gemäß dem Verfahren beschrieben in Svnthesis, 979 (1979) hergestellt werden. Diese Verbindungen werden dann in deren entsprechende Natrium- oder Kaliumsalze durch Umsetzen mit wässerigen Natrium- oder Kaliumbicarbonat durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, umgewandelt. Diese Salze werden anschließend mit einer Verbindung der Formel PhCH&sub2;U (Ph=Phenyl), worin U Brom, Chlor oder Jod darstellt, unter Erhalt der entsprechenden Verbindungen der Formel VIII umgesetzt. Vorzugsweise ist PHCH&sub2;U Benzylbromid. Diese Umsetzung wird typischerweise in einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis etwa 60ºC durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid und die bevorzugte Temperatur ist etwa 30ºC.
- Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel VIII aus der vorhergehenden Umsetzung mit einer Verbindung der Formel WCH&sub2;CO&sub2;R², worin W Brom, Chlor oder Jod darstellt, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids gebildet werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung schließen Dimethylformamid (DMF) und Ether, wie Diglym, ein. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 60ºC durchgeführt. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid bei Raumtemperatur in DMF durchgeführt.
- Hydrierung der Verbindungen der Formel IX ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel X. Die Hydrierung wird gewöhnlich bei einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 5 atm, vorzugsweise bei etwa 3,0 atm, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, vorzugsweise Methanol, ausgeführt. Andere Lösungsmittel, die in der Praxis der Erfindung verwendet werden können, schließen cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan und Ester von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkansäuren und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylalkoholen, wie Essigsäureethylester, ein. Die Temperatur kann im Bereich von etwa 10ºC bis etwa 50ºC liegen und ist vorzugsweise etwa Raumtemperatur.
- Die so gebildeten Verbindungen der Formel X können in die entsprechenden Verbindungen der Formel XI durch Umsetzen derselben, zuerst mit Diphenylphosphorylazid und anschließend mit Benzyl- oder p-Methoxybenzylalkohol, vorzugsweise p-Methoxybenzylalkohol, umgewandelt werden. Typischerweise werden diese Umsetzungen bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 60ºC, vorzugsweise etwa 30ºC, ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzungen schließen Benzol, Toluol und Xylole ein. Benzol ist bevorzugt.
- Verbindungen der Formel XII können durch Hydrieren der entsprechenden Verbindungen der Formel XI, wie vorstehend beschrieben für die Hydrierung der Verbindungen mit der Formel IX, hergestellt werden. Verbindungen der Formel III, worin R¹ = COR², können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XII durch das Verfahren, erläutert in Schema 1 und vorstehend beschrieben, zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R¹ OR² darstellt, aus Verbindungen der Formel IV hergestellt werden. Verbindungen der Formel III, worin R¹ NHR³ darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin R¹ OR² darstellt, durch das Verfahren, erläutert in Schema 1 und beschrieben vorstehend zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ NHR³ darstellt, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R¹ OR² darstellt, hergestellt werden.
- In jeder der vorstehenden Umsetzungen, sofern nicht anders ausgewiesen, ist der Druck nicht kritisch. Drücke von etwa 0,5 bis etwa 5 atm sind im allgemeinen akzeptabel und Umgebungsdruck, das heißt etwa 1 atm ist zweckmäßigerweise bevorzugt.
- Die Verbindungen der Formeln I, II und III und deren pharmazeutisch verträgliche Salze (nachstehend als "Wirkstoffe" bezeichnet) sind Inhibitoren der Enzymaldosereductase und sind zur Verhinderung und Behandlung mit Diabetes verbundener Komplikationen, wie Nervenleiden, Nierenleiden, Netzhauterkrankung und Linsentrübungen, verwendbar. Die Aktivität dieser Verbindungen kann unter Verwendung des Aldosereductase in vitro Assays, beschrieben in J. Med. Chem., 33, 1859 bis 1865 (1990), bestimmt werden. Ihre Aktivität kann ebenfalls in vivo unter Verwendung des Verfahrens, beschrieben in Metab. Clin. Exp., 28, (Suppl. 1), 456 bis 461 (1979), bestimmt werden.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formeln I, II oder III können durch übliche Verfahren gebildet werden. Bevorzugte Salze sind jene, gebildet mit Basen, entweder durch Neutralisation oder durch Addition (z.B. Megluminiumsalze). Somit können kationische Salze leicht durch Behandeln einer Verbindung der Formeln I, II oder III mit einer wässerigen Lösung eines basischen Salzes des gewünschten, pharmazeutisch verträglichen Kations und Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ kann eine Niederalkanollösung einer Verbindung der Formel I, II oder III mit einem Alkoxid des gewünschten Kations gemischt und die Lösung allmählich zur Trockne eingedampft werden. Geeignete, pharmazeutisch verträgliche Kationen für diesen Zweck schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Alkalimetallkationen, wie Kalium und Natrium, Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium, Ammonium und substituiertes Ammonium, wie Niederalkanolammonium. Basenadditionssalze können aus pharmazeutisch verträglichen Aminen, wie N-Methylglucamin (Meglumin) und Glucosamin gebildet werden. Im allgemeinen sind die Natrium- und Megluminsalze bevorzugt.
- Die Wirkstoffe dieser Erfindung sind als Inhibitoren der Enzymaldosereductase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen von Diabetes, wie diabetische Linsentrübung, Netzhauterkrankung und Nervenleiden, verwendbar. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" schließt sowohl Verhinderung, als auch Linderung solcher Zustände ein. Die Verbindung kann bei Bedarf an einen Patienten über eine Vielzahl von üblichen Verabreichungswegen, einschließlich oral, parenteral oder örtlich, verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral mit Dosierungen zwischen etwa 0,5 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag verabreicht, vorzugsweise etwa 1,0 bis 10 mg/kg. Etwas Veränderung in der Dosierung kann notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des zu behandelnden Patienten vorkommen. Die zur Verabreichung verantwortliche Person wird die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern in entweder Einzel- oder Mehrfachdosierungen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte, feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, gebildet durch Kombinieren der Wirkstoffe der Erfindung und pharmazeutisch verträglicher Träger, werden dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dergleichen, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erforderlich, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Exzipienten und dergleichen, enthalten. Somit können für Zwecke oraler Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind oft für Tablettierungszwecke Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, nützlich. Feste Zusammensetzungen von ähnlichem Typ können ebenfalls als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien dafür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole hohen Molekulargewichts ein. Wenn wässerige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der essentielle Wirkstoff darin mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Substanzen oder Farbstoffen und falls erwünscht, emulgierenden und suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen davon vereinigt sein.
- Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl, wässerigem Propylenglycol oder in steriler wässeriger Lösung angewendet werden. Solche wässerigen Lösungen sollten geeignet gepuffert sein, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese einzelnen wässerigen Lösungen sind insbesondere zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung geeignet. In diesem Zusammenhang werden sterile wässerige Medien angewendet, die leicht durch Standardverfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, erhältlich sind.
- Die Wirkstoffe können nicht nur vorteilhafterweise für die Herstellung von wässerigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung, wie vorstehend beschrieben, angewendet werden, sondern besonders zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung als ophthalmische Lösungen geeignet sind. Solche ophthalmischen Lösungen sind von Hauptinteresse für die Behandlung von diabetischen Linsentrübungen zur örtlichen Verabreichung und die Behandlung von solchen Zuständen in dieser Weise ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Somit werden zur Behandlung von diabetischen Linsentrübungen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe an das Auge in Form einer ophthalmischen Zubereitung, hergestellt gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis (siehe beispielsweise "Remington's Pharmaceutical Sciences", 15. Ausgabe, Seiten 1488 bis 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)) verabreicht. Die ophthalmische Zubereitung wird einen Wirkstoff in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 %, in einer pharmazeutisch verträglichen Lösung, Suspension oder Salbe enthalten. Einige Veränderung in der Konzentration wird notwendigerweise vorkommen, in Abhängigkeit von der besonderen angewendeten Verbindung, dem Zustand des Patienten und dergleichen und die für die Behandlung verantwortliche Person wird die am meisten geeignete Konzentration für den einzelnen Patienten bestimmen.
- Die ophthalmische Zubereitung wird vorzugsweise in Form einer sterilen wässerigen Lösung, enthaltend, falls erforderlich, zusätzliche Bestandteile, beispielsweise Konservierungsstoffe, Puffer, Tonizitätsmittel, Antioxidantien und Stabilisierungsmittel, nichtionische Feuchthalte- oder Klärungsmittel, viskositätserhöhende Mittel und dergleichen, vorliegen. Geeignete Konservierungsstoffe schließen Benzylalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal und dergleichen ein. Geeignete Puffer schließen Borsäure, Natrium- und Kaliumbicarbonat, Natrium- und Kaliumborat, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriumbiphosphat und dergleichen in Mengen, ausreichend zum Beibehalten des pH-Werts zwischen etwa 6 bis etwa 8, vorzugsweise zwischen etwa 7 und etwa 7,5, ein. Geeignete Tonizitätsmittel schließen Dextran 40, Dextran 70, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid, Propylenglycol, Natriumchlorid und dergleichen ein, so daß das Natriumchloridäquivalent der ophthalmischen Lösung im Bereich von 0,9 plus oder minus 0,2 % ist. Geeignete Antioxidantien und Stabilisierungsmittel schließen Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Thioharnstoff und dergleichen ein. Geeignete Feuchthalte- und Klärungsmittel schließen Polysorbat 80, Polysorbat 20 ein. Geeignete viskositäterhöhende Mittel schließen Dextran 40, Dextran 70, Gelatine, Glycerin, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Lanolin, Methylcellulose, Petrolatum, Poly(ethylenglycol), Poly(vinylalkohol), Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose und dergleichen ein. Die ophthalmische Zubereitung wird dem Auge des Patienten bei Bedarf der Behandlung durch übliche Verfahren örtlich verabreicht, beispielsweise in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der ophthalmischen Lösung.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die Erfindung nicht durch die besonderen Einzelheiten dieser Beispiele eingeschränkt wird. Protonenkernmagnetische Resonanzspektren (¹H NMR) wurden in Lösungen in Deuterochloroform (CDCl&sub3;) gemessen und die Peakstellungen werden in parts per million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Peakformen werden wie folgt angegeben: s Singulett; d Dublett, t Triplett, q Quartett, m Multiplett, br breit.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, begrenzen aber deren Schutzbereich nicht.
- Zu einer eiskalten Lösung von Thien-2-ylmethylamin (16,1 g) in Ethanol (30 ml) wurde Acrylsäureethylester (15,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Überschüssiges Ethanol wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Ausreichend 20 %-iges Kaliumhydroxid wurde dazugegeben, um den pH-Wert auf etwa 10 einzustellen und anschließend wurde das erhaltene Gemisch mit Essigsäureethylester (2 x 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde destilliert unter Erhalt der Titelverbindung (Ausbeute: 17,0 g; Sdp. 126ºC bei 3 mmHg Druck).
- Zu einer Lösung von Natriumethoxid, hergestellt aus Natriummetall (2,2 g) und Ethanol (20 ml), wurde eine Lösung von β-(2-Thien-2-ylmethylamino)-propionsäureethylester (17,0 g) in Diethyloxalat (11,6 g) gegeben. Das Reaktionsgenisch wurde auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene, schwere, weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde in Wasser gelöst. Ausreichend 10 %-ige Salzsäure wurde zugegeben, um den pH-Wert auf etwa 2,0 einzustellen. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol kristallisiert unter Erhalt der Titelverbindung (Ausbeute: 4,5 g; Fp. 98 bis 100ºC)
- Die Verbindungen von Beispielen 3 bis 14 sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ = OR². Sie wurden gemäß den Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. Beispiel Produkt (isoliert als Natriumsalz)
- Ein Gemisch von 1-Benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester (1,0 g), 5-Amino-3-methylisothiazol (0,60 g) und Xylol (15 ml) wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene orange Feststoff, erhalten nach Kühlen, wurde filtriert unter Erhalt der Titelverbindung (Ausbeute: 0,67 g; Sdp. 244 bis 246ºC (zersetzt sich beim Schmelzen))
- Die Verbindungen von Beispielen 16 und 17 mit der Formel I, worin R¹ = NHR³, wurden genäß den Verfahren von Beispiel 15 hergestellt. Beispiel Produkt (beim Schmelzen zersetzt)
- Triethylamin (27,7 ml) wurde allmählich zu einer eiskalten Lösung von 3,4-Dichlorbenzylamin (35,1 g) in Ether (400 ml) gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurde langsam Bronessigsäureethylester (29,0 ml) innerhalb eines 1-Stunden- Zeitraums gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zuerst eingeengt unter Entfernung überschüssigen Ethers und anschließend destilliert unter Erhalt der Titelverbindung (Ausbeute: 33,9 g; Sdp. 175º bei 2 mmHg Druck).
- Zu einer eiskalten Lösung von N-(3,4-Dichlorbenzyl)glycinsäureethylester (33,90 g) in Methylenchlorid (500 ml) und Triethylamin (17,9 ml) wurde eine Lösung von Malonsäureethylestermonochlorid (16,5 ml) in Methylenchlorid (100 ml) allmählich gegeben. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (300 ml) gestoppt und die Methylenchloridschicht wurde gesammelt und mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde eingedampft und die Titelverbindung wurde als Öl erhalten (Ausbeute: 43,3 g; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) δ 1,20 (t, J=7,2 Hz, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,2 (q, J=7,2 Hz, 4H), 4,80 (s, 2H) 7,4 (m, 3H)).
- Natriumethoxid, hergestellt durch Auflösen von Natriummetall (2,6 g) in Ethanol (250 ml) wurde zu einer Lösung von N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-(ethoxycarbonylacetyl)-glycinsäureethylester (43,3 g) in Benzol (400 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt und mit Eiswasser (300 ml) vermischt. Die wässerige Schicht wurde gesammelt und ausreichend konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben, um den pH-Wert auf etwa 2 zu bringen. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und luftgetrocknet (Ausbeute: 23,3 g; Fp. 128 bis 131ºC).
- Die Verbindungen von Beispielen 21 bis 25 sind Zwischenprodukte für die Verbindungen der Formel II und wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 20 hergestellt. Beispiel Produkt
- Ein Gemisch von 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester (0,6 g), 5-Amino-3-methylisothiazol (0,26 g) und Toluol (50 ml) wurde für 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt (Ausbeute: 0,51 g; Fp. > 23ºC).
- Die Verbindungen von Beispielen 27 bis 37 mit der Formel II wurden gemäß den Verfahren von Beispiel 26 hergestellt. Beispiel Produkt
- Eine Lösung von 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran- 4-carbonsäure (50,0 g) in gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (200 ml) wurde zu einer Lösung von Benzylbromid (42,8 g) in Methylenchlorid (200 ml), welches Benzyltributylamntoniumchlorid (78,2 g) enthält, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser (3 x 30 ml) gewaschen und die Methylenchloridschicht wurde gesammelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt (Ausbeute: 74 %; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,1 (m, 2H), 3,6 (t, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (s, 5H)).
- Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,05 g, 22 mMol) in Dimethylformamid (DMF) (15 ml) wurde eine Lösung von 2H-1-Benzopyran-4-essigsäure-6-fluor-3,4-dihydro-4-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-ethylester (5,72 g) in DMF (5 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde langsam Bromessigsäureethylester (3,34 g) zugegeben. Die Umsetzung war unmittelbar nach der Zugabe vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde in kaltes Wasser (50 ml) gegossen. Ausreichend Salzsäure wurde zugegeben, um den pH-Wert auf etwa 4,0 einzustellen und anschließend wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (2 x 25 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, gesammelt, getrocknet und anschließend eingedampft zu einem schwachgelben Öl (Ausbeute: 80 %, ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,8 - 3,2 (m, 2H), 4,1 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,9 - 7,2 (m, 8H)).
- Zu einer Lösung von 2H-1-Benzopyran-4-essigsäure-6- fluor-3,4-dihydro-4-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-ethylester (5,0 g) in Methanol (40 ml) wurde ein Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,5 g) gegeben und das Gemisch wurde in einer Parr-Apparatur bei 50 Psi für 1,5 h hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft unter Erhalt der gewünschten Verbindung (Ausbeute: 80 %; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,6 - 2,9 (m, 2H), 3,9 - 4,3 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,8 - 7,2 (m, 8H))
- Zu einer Lösung von 2H-1-Benzopyran-4-essigsäure-4carbonsäure (2,82 g) in Benzol (75 ml) und Triethylamin (1,7 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (3,30 g) gegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches über Nacht wurde p-Methoxybenzylalkohol (1,66 g) dazugegeben und anschließend das Gemisch für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, schrittweise mit Natriumcarbonatlösung (10 %, 15 ml), verdünnter Salzsäure (1N, 5 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Der organische Anteil wurde gesammelt, getrocknet und anschließend chromatographiert unter Erhalt der Titelverbindung (Ausbeute: 82 %; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,6 - 3,2 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 4H), 4,9 (s, 2H), 5,9 (s, H), 6,6 - 7,3 (m, 7H))
- Ein Gemisch von 2H-1-Benzopyran-4-essigsäure-6-fluor-3,4-dihydro-4-[[[(4-methoxyphenyl)methoxy]carbonyl]amino]ethylester (3,3 g, 7,49 mMol), Methanol (20 ml) und ein Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,5 g) wurden in einer Parr-Apparatur bei 20 Psi für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die Essigsäureethylesterschicht wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Anteil wurde gesammelt, auf mit 10 %igem Kaliumhydroxid pH 7 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde gesammelt, getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung als ein Öl (14 %); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 3,2 (q, J=8Hz, 2H), 4, 1 - 4,4 m, 4H), 6, 6 - 7, 2 (m, 3H)
- Zu einer Lösung von Natriumethoxid, hergestellt aus Natrium (11 mg) und Ethanol (5 ml), wurde eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 12 (75 mg) und Diethyloxalat (58 mg) in Ethanol (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und zu dein ausgefallenen weißen Feststoff wurde ausreichend 10 %-ige Salzsäure gegeben, um den pH-Wert auf etwa 2,0 einzustellen. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und luftgetrocknet (Ausbeute: 84 %; Fp. 211 bis 214ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,05 (t, J=8 Hz, 3H), 2,8 (m, 2H), 4,4 (q, J=8 Hz, 2H), 4,55 (m, 2H), 7, 1 (m, 1H), 7,4 (m, 2H))
Claims (19)
1. Verbindung der Formel
worin entweder
(1) R 9-Florenyl oder Aralkyl darstellt, worin der
Alkylrest ein oder zwei Kohlenstoffatoine enthält und worin
der Arylrest einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring
darstellt, ausgewählt aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl und
Naphthyl und der aromatische oder heteroaromatische Ring
gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei
Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;-C&sub3;)-
Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
R&sup6; und R&sup7; zusammen eine Oxogruppe bilden;
R&sup8; Wasserstoff darstellt;
R&sup9; COR¹ darstellt;
R¹ OR² oder NHR³ darstellt, worin R² (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl
darstellt und R³ ausgewählt ist aus Furyl, Thienyl, 2-Thiazo-
lyl, 2-Benzothiazolyl, 3-Methyl-5-isothiazolyl und 5-Phenyl-
1,3,4-thiazolyl;
und R¹&sup0; und R¹¹ jeweils Wasserstoff darstellen; oder
(2) R wie vorstehend definiert ist;
R&sup6; Wasserstoff darstellt;
R&sup7; CONHR³ darstellt, worin R³ wie vorstehend
definiert ist;
R&sup8; und R&sup9; zusammen eine Oxogruppe bilden; und
R¹&sup0; und R¹¹ jeweils Wasserstoff darstellen; oder
(3) R Wasserstoff darstellt;
R&sup6; und R&sup7; zusammen eine Oxogruppe bilden;
R&sup8; Wasserstoff darstellt;
R&sup9; COR¹ darstellt, worin R¹ wie vorstehend definiert
ist;
R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, ein gegebenenfalls sübstituiertes
spirokondensiertes, bicyclisches System bilden der Formel:
worin X Methylen, Sauerstoff oder Schwefel darstellt
und R&sup4; und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff,
Brom, Chlor, Fluor und (C-C&sub3;)-Alkoxy;
mit der Maßgabe, daß wenn R¹ Ethoxy oder Methoxy ist,
R nicht Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin die
Substituenten 2-, 3- oder 4-Chlor, 4-Methoxy oder
3,4-Dimethoxygruppen sind; Phenethyl oder substituiertes Phenethyl
darstellt, worin die Substituenten 4-Chlor oder 4-Methyl sind;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel I, worin
die Substituentengruppen R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert
sind
3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel II,
worin die Sübstituentengruppen R und R³ wie in Anspruch 1
definiert sind
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel III,
worin die Substituentengruppen R¹, R&sup4;, R&sup5; und X wie in
Anspruch 1 definiert sind
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Ethoxy oder
Propoxy darstellt und R 9-Florenyl oder Aralkyl darstellt,
worin
der Alkylrest Methylen ist und der Arylrest
ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 2-Thienyl, 4-Pyridyl,
2-Pyridyl, 2-Furyl, 4-Bromphenyl und 3,4-Dichlorphenyl.
6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R Aralkyl
darstellt, worin der Alkylrest Methylen ist und der Arylrest
ausgewählt ist aus Phenyl, 3,4-Dichlorphenyl und
4-Methoxyphenyl und R³ ist ausgewählt aus 3-Methylisothiazol-3-yl,
Benzothiazol-2-yl, 5-Methylisothiazol-3-yl, Thiazol-2-yl und
3-Phenyl-1,2,4-thiazol-5-yl.
7. Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sup4; 6-Fluor
darstellt, X Sauerstoff darstellt und R¹ Ethoxy darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ausgewählt ist aus:
1-(Thien-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Pyrid-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Pyrid-4-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Naphth-1-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(4-Brombenzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Fur-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Benzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäurepropylester;
1-(9-Florenyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
N-(3-Methylisothiazol-5-yl)-1-benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(Benzothiazol-2-yl)-1-benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-
carboxamid;
N-(5-Methylisoxazol-3-yl)-1-benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(Thiazol-2-yl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(Benzothiazol-2-yl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(Benzothiazol-2-yl)-1-(2-phenylethyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(3-Methylisothiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-2,4-
dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(Benzothiazol-2-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid; und
Spiro-[4H-1-benzopyran-4,2'-pyrrolidin]-3'-carbonsäure-6-fluor-2,3-dihydro-4',5'-dioxo-ethylester;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung
oder Linderung einer mit Diabetes verbundenen Komplikation,
wie Nervenleiden, Nierenleiden, Netzhauterkrankung und
Linsentrübung, bei einem diabetischen Säuger, wobei die
Zusammensetzung eine ausreichende Menge einer Verbindung nach
Anspruch 1, wirksam zur Verhinderung oder Linderung der
Komplikation und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
oder
worin R, R¹, R&sup4;, R&sup5; und X wie in Anspruch 1 definiert
sind
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon;
umfassend Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin R, R², R&sup4;, R&sup5; und X wie vorstehend definiert
sind und falls erwünscht, Herstellen einer Verbindung der
Formel I oder III, worin R¹ R³NH darstellt, durch Umsetzen
einer Verbindung der Formel I bzw. III, worin R¹ OR²
darstellt mit einer Verbindung der Formel R³NH&sub2;, worin R³
ausgewählt ist aus Furyl, Thienyl, 2-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl,
3-Methyl-5-isothiazolyl und 5-Phenyl-1,3,4-thiazolyl; und
gegebenenfalls Umwandeln der Verbindungen der Formeln I oder
III in pharmazeutisch verträgliche Salze.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
worin R und R³ wie in Anspruch I definiert sind,
umfassend a) Behandeln einer Verbindung der Formel
worin R und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und Y
(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, mit einen geeigneten Alkali- oder
Erdalkalialkoxid und b) Umsetzen des Produkts von Schritt a)
mit einer Verbindung der Formel R³NH&sub2;, worin R³ wie
vorstehend definiert ist; und gegebenenfalls Umwandeln des Produkts
der Reaktion in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
12. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel I, worin R¹ Ethoxy oder Propoxy
darstellt und R ausgewählt ist aus 9-Florenyl oder Aralkyl,
worin der Alkylrest Methylen darstellt und der Arylrest
ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 2-Thienyl, 4-Pyridyl,
2-Pyridyl, 2-Furyl und 4-Bromphenyl.
13. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel III, worin R¹ Ethoxy darstellt, R&sup4; 6-
Fluor darstellt, R&sup5; Wasserstoff darstellt und X Sauerstoff
darstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel I, worin R¹ NHR³ darstellt und R, R³
wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel II, worin R Aralkyl ist, worin der
Alkylrest Methylen darstellt und der Arylrest ausgewählt ist
aus Phenyl, 3,4-Dichlorphenyl und 4-Methoxyphenyl und R³
ausgewählt ist aus 3-Methylisothiazol-3-yl, Benzothiazol-2-yl,
5-Methylisothiazol-3-yl, Thiazol-2-yl und 3-Phenyl-1,2,4-
thiazol-5-yl.
16. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel I, ausgewählt aus
1-(Thien-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Pyrid-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Pyrid-4-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Naphth-1-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(4-Brombenzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Fur-2-ylmethyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
1-(Benzyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäurepropylester;
1-(9-Florenyl)-4,5-dioxopyrrolidin-3-carbonsäureethylester;
und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
17. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel I, ausgewählt aus
N-(3-Methylisothiazol-5-yl)-1-benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(Benzothiazol-2-yl)-1-benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-
carboxamid;
N-(5-Methylisoxazol-3-yl)-1-benzyl-4,5-dioxopyrrolidin-3-carboxamid; und pharmazeutisch verträglichen Salzen
davon.
18. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von
Spiro-[4H-1-benzopyran-4,2'-pyrrolidin]-3'-carbonsäure-6-fluor-2,3-dihydro-4',5'-dioxo-ethylester;
und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
19. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel II, ausgewählt aus
N-(Thiazol-2-yl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(Benzothiazol-2-yl)-1-(2-phenylethyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(3-Methylisothiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-2,4-
dioxopyrrolidin-3-carboxamid;
N-(Benzothiazol-2-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxamid; und pharmazeutisch verträglichen
Salzen davon.
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