BG62771B1 - Хетероциклилкарбоксамидни производни, метод за получаването и използването им като терапевтични средства - Google Patents

Хетероциклилкарбоксамидни производни, метод за получаването и използването им като терапевтични средства Download PDF

Info

Publication number
BG62771B1
BG62771B1 BG102145A BG10214597A BG62771B1 BG 62771 B1 BG62771 B1 BG 62771B1 BG 102145 A BG102145 A BG 102145A BG 10214597 A BG10214597 A BG 10214597A BG 62771 B1 BG62771 B1 BG 62771B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
benzodioxan
carboxamide
ylmethyl
pyridine
Prior art date
Application number
BG102145A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102145A (bg
Inventor
Alan BIRCH
David Heal
Frank Kerrigan
Keith Martin
Patricia Needham
Bruce Sargent
Original Assignee
Knoll Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Gmbh filed Critical Knoll Gmbh
Publication of BG102145A publication Critical patent/BG102145A/bg
Publication of BG62771B1 publication Critical patent/BG62771B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Хетероциклилкарбоксамидните производни намират приложение за лечение на заболявания на централната нервна система, например депресия, тревога, психози, като шизофрения, тардивна дискинезия, болестта на Паркинсон, пълнота, хипертензия, синдром на Tourette, сексуални нарушения, наркотична зависимост,злоупотреба с лекарства, наследствени заболявания, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, маниакално-натрапчиви състояния, панически страх, социални фобии, нарушения в храненето и безапетитие, кардио- и цереброваскуларни нарушения, независещ от инсулин диабетис мелитус, хипергликемия, запек, аритмия, нарушения на невроендокринната система, стрес, хипертрофия на простатата и спазми. Съединениятаимат формула, в която А е метилен или -О-, В е метилен или -О-, g има стойност 0, 1, 2, 3 или 4, R1е в даден случай наличен заместител, U - алкиленова верига, в даден случай заместена с една или повече алкилови групи, Q - дивалентна група, съдържаща азотни атоми и Т е групатаСО.НЕТ. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливите соли на посочените съединения.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови хетероарилкарбоксамиди, които проявяват афинитет към 5-НТ-|д и/или aj ,и/или а2,и/или D2-peUenTOP0> Д° метод за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържали до използването им за лечение на заболявания на централната нервна система, напр. депресия, тревога, психози (напр. шизофрения), тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, пълнота, хипертензия, синдром на Tourette, сексуални нарушения, зависимост от дрога, злоупотреба с лекарства, наследствени заболявания, болест на Алцхаймер, сенилна деменция, маниакално натрапчиво състояние, панически страх, социални фобии, нарушения в храненето и безапетитие, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, независещ от инсулин диабетис мелитус, хипергликемия, запек, аритмия, нарушения на невроендокринната система, стрес, хипертрофия на простатата и спазми.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са близки по структура и свойства съединения (WO 95/07274, J. of Med.Chemistry, vol. 28, № 9, 1995).
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението са осигурени съединения с формула
включително и техните фармацевтично приемливи соли, в която формула:
А е -0-,
В е метилен или -0-, g е 0, 1,2,3 или 4,
R-Ι означава а) халоген; Ь) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай замесена с един или повече халогенни атома; с) алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; d) алкилтиогрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; е) хидрокси група; f) алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома д) хидроксиметилова група; h) циано група; i) алканоилова група с 1 до 6 въглеродни атома; j) алкоксикарбонилна група с 2 дс 6 въглеродни атома; к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, в даден случай съответно N-заместени с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атома; I) сулфамоил или сулфамоилметилова група, в даден случай съответно N-заместени с една или две алкилови групи с по 1 до 3 въглеродни атома; т) алкилсулфонилокси група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми; п) фурилова група; о) амино група, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, съдържащи по 1 до 3 въглеродни атома; или две съседни R-| групи, заедно с въглеродния атом;към който са присъединени,образуват конде-зиран бензенов пръстен, като заместителите^представени с R-. ,са еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4;
R2 означава водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома,или алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома;
R3 и R4 са еднакви или различни и означават водород или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома;
U е алкиленова верига, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с ед-а или повече алкилови групи, съдържащи поотделно 1 до 3 въглеродни атома;
Q е дивалентна група с фсомула Па, ПЬ или Пс
в които V е връзка или алкиленова верига, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с една или повече алкилови групи с по 1 до 3 въглеродни атома,
V е алкиленова верига, съдържаща 2 до 6 въглеродни атома, в даден случай заместена с една или повече алкилови групи с по 1 до 3 въглеродни атома,
X е алкиленова верига, съдържаща 0 до 2 въглеродни атома, и X’ е алкиленова верига, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, подбрани така, че общият брой на въглеродните атоми в X и X' да бъде 3 или 4, R5 е Н или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома и
Т означава групата СО.НЕТ, в която НЕТ е 2-, 3- или 4пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3фурил, 2-, 3- или 7-бензо[Ь]фуранил, 2,3-дихидро-7-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 3- или 4-пиперидил, 3-, 4или 5-пиразолил, 4- или 5-триазолил, 5-тетразолил, 2-, 3-, 4- или 8-хинолинил, 2- или 4-хиназолинил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил или 2-, 4- или 5тиазолил, всеки от които в даден случай може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от а) халоген; Ь) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; с) алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; d) алкилтиогрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; е) хидрокси група; f) алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома; д) хидроксиметилова група; h) циано група; i) алканоилова група с 1 до 6 въглеродни атома; j) алкоксикарбонилна група с 2 до 6 въглеродни атома; к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, в даден случай съответно Nзаместени с една или две алкилови групи с по 1 до 3 въглеродни атома; I) сулфамоил или сулфамоилметилова група, в даден случай съответно N-заместени с една или две алкилови групи, съдържащи съответно по 1 до 3 въглеродни атома; т) аминогрупа, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, съдържащи от 1 до 5 въглеродни атома, п) 1-пиролил или
о) 1-пиролидинил или пиперидино.
В предпочитаните съединения с формула I А е О.
В предпочитаните съединения с формула I В е О.
По-предпочитани съединения с формула I са тези, в които и А и В са О.
В предпочитаните съединения с формула t g е 0, 1 или 2.
В предпочитаните съединения с формула I, в които g е 1 или 2, R-j е халоген (напр. флуоро, хлоро или бромо), алкил с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместен с един или повече халогенни атома, алкокси група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, алкансулфонилоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместени с един или повече халогенни атома,или хидрокси групи. В по-предпочитаните съединения с формула I, в които g е 1 или 2, Rj е бромо, хлоро, флуоро, трифлуорметил, трифлуорметансулфонилокси, метил или метокси.
В предпочитаните съединения с формула I R2 θ водород или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома. В по-предпочитаните съединения с формула I R2 θ водород.
В предпочитаните съединения с формула I R3 и R4 са еднакви или различни и означават водород или метил. В попредпочитаните съединения с формула I R3 и R4 са и двата водород.
В предпочитаните съединения с формула I U е метилен.
В предпочитаните съединения с формула I, в които Q е група с формулата Па или lie, V е метилен или етилен и X и X’ са и двата етилен.
В предпочитаните съединения с формула I, в които Q е група с формулата lib, V’ е алкиленоеа група с 2 до 4 въглеродни атома.
В по-предпочитаните съединения с формула I, в които Q е група с формулата На или Не, V е метиленова група.
В предпочитаните съединения с формула I, R5 е водород или метил. В по-предпочитаните съединения с формула I, R5 е Н.
В предпочитаните съединения с формула I НЕТ е 2-, 3- или 4-пиридил, 8-хинолинил или 2-тиенил, всеки от които в даден случай е заместен с един или псвече заместители, избрани от метил, метокси, трифлуоромети~, халоген, метилтио, 1-пиролил, или амино група, в даден случай заместена с една или две алкилови групи с по 1 до 3 въглеродни атома. В по-предпочитаните съединения с формула I, НЕТ е 2-пиридил, 3-пиридил, 8хинолинил или 2-тиенил, всеки в даден случай заместен с аминогрупа, метил, метокси, 1-пиролил, трифлуорометил, метилтио или бромо. В най-предпочитаните съединения с формула I НЕТ е 2пиридил или 3-пиридил, в даден случай заместени с аминогрупа.
По-предпочитани съединения с формула I са тези, в които и А и В са О; g е 0, 1 или 2; R^ е халоген (напр. флуоро, хлоро или бромо), алкил с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместен с един или повече халогенни атома, алкокси група с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфонилоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома или хидрокси групи; R2 е водород или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома; R3 и R4 са еднакви или различни и означават водород или метил; U е метилен; Q е група с формула Па или lie, V е метилен: R5 е водород или метил; X и X' са и двата етилен и НЕТ е 2-, 3- или 4-пиридил, 8-хинолинил или
2-тиенил, всеки в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани от метил, метокси, трифлуорометил, халоген, метилтио, 1-пиролил или амино група, в даден случай заместена с една или две алкилови групи с по 1 до 3 въглеродни атома.
Трябва да се разбира, че всяка от споменатите групи, която съдържа верига от три или повече атома,представлява група, чиято верига може да бъде права или разклонена. Така напр. алкиловата група може да бъде пропилова, която включва ппропил и изопропил,и бутилова. която включва п-бутил, сек. бутил, изобутил или трет. бутил Терминът халоген се използва за означаване на флуоро, хлорс, бромо или йодо.
Съединенията с формула I могат да бъдат под формата на соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери за такива соли са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, метансулфонати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартарати (като ( + )-тартарати, (-)-тартарати или техни смеси, включително рацемични смеси), сукцинати, бензсати и соли с аминокиселини, като глутаминова киселина. Съединенията с формула I и техните соли могат да бъдат също под формата на солвати (напр. хидрати).
Съединенията с формула I съдържат един или повече хирални центрове и съществуват в различни оптично-активни форми. Когато съединението с формула I съдържа един хирален център, съединенията съществуват в две енантиомерни форми и настоящето изобретение включва и двата енантиомера и смеси от енантиомерите. Енантиомерите могат да се разделят по познатите за специалиста в тази област методи, напр. чрез образуване на диастереомерни соли, които могат да се разделят,напр. чрез кристализация; чрез образуване на диастереомерни производни или комплекси, които могат да се разделят,напр. чрез кристали8 зация, газово-течни или течна хроматография; чрез селективна реакция на единия енантиомер с енантиомер-специфичен реагент, напр. ензиматична естерификация; или чрез газовотечна или течна хроматография с хирална техника, напр. върху хирален носител, като силициев диоксид със свързана хирална лиганда или в присъствие на хирален разтворител. Трябва да се разбира, че когато желаният енантиомер се превръща в друга химическа група чрез един от методите за разделяне, следващият необходим етап е да се освободи желаната енантиомерна форма. Алтернативно, специфичните енантиомери могат да се синтезират чрез асиметричен синтез при използване на оптичноактивни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители или чрез превръщане на един енантиомер в друг чрез асиметрична трансформация.
Когато съединението с формула I съдържа повече от един хирални центъра то може да съществува като диастереомерни форми. Диастереомерните двойки могат да се разделят по методи, познати на специалистите в тази област, напр. чрез хроматография или кристализация^ индивидуалните енантиомери във всяка двойка могат да се разделят по начина, описан по-горе. Настоящето изобретение включва всички диастереомери на съединенията с формула I и техните смеси.
Някои съединения с формула I и техните соли могат да съществуват в повече от една кристална форма и настоящето изобретение обхваща всички кристални форми и техни смеси. Някои съединения с формула I и техните соли могат да съществуват също под формата на солвати, напр. хидрати,и настоящето изобретение обхваща всички солвати и техни смеси.
Специфични съединения с формула I са следните:
2-амино-1М-{[1 - (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
2-амино-1М-{[1 -(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-ил метилапипер ид ил ]метил}пиридин-3-карбоксамид
2-ами но-N-{[1 -(8-флуоро-1,4-бензо диоксан-2-ил метил )-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
2-амино-Гф-{[1-(1,4-бензодио ксан-2-ил метила- пипер идил] метил }пиридин-3-карбоксамид
2-амино-М-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
N-{[1 -(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-2-карбоксамид
2-амино-1М-{[1 -(7-метокс и-1,4-бе нзодиоксан-2-ил метилапипе ри дил] метил} пиридин-3-карбоксамид
М-{[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}хинолин-8-карбоксамид
Гф-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метилпи ри дин-3-карбоксамид
2-амино-М-{[1 -(7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
2-амино-М-{[1-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-пиридин-2-карбоксамид
2-амино-Гф-{[1-(8-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
2-амино-1Ч-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-ил метилапипери дил] метил}-6-метил пиридин-3-карбоксамид
3-амино-1М-{[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]- метил}-тиофен-2-карбоксамид
3- aMHHO-N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодио ксан-2-ил метилапипери дил]метил}-тиофе н-2-карбоксам и д
N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2- ил метил)-4-пиперидил]метил }-2-метилпиридин-3-карбоксамид
-(2-аминоникотиноил)-4-[1М - (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2илметил)аминометилпиперидин
2-амино-М-{[1-(8-трифлуорметил-1,4-бензодиоксан-2- илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
2-амино-1Ч-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид [М-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил }хинол ин-8-карбоксамид
М-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид [\[-{[1-(7-хлоро-1]4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил }-6- метил пиридин-2-карбоксамид
М-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метоксипиридин-3-карбоксамид
2-амино-М-{[1-(7,8-дифлуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
2-амино-1М-{[1-(8-трифлуорометансулфонилокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
4- [М-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил]-1-(2пиридилкарбонил)пиперидин
М-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил) лири дин-3-карбо «сами д
2-Μθτπη-Ν-{[1 -(7-метил-1,4-бензодио ксан-2-ил метилапипери дил]метил}п и ри дин-3-карбо кс амид
1Ч-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-(1-пиролил)пиридин-3-карбоксамид
1\[-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид
5-6poMO-N-{[1 -(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
ГЧ-{[1 -(7-бромо-1,4-бензодио ксан-2-ил метил )-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
N-{[1 -(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-и л метил )-4-пипери дил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид
N.-{[1 -(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-(1-пиролил)пиридин-3-карбоксамид
ГМ-{[1 -(7-бромо-1,4-бензодио ксан-2-ил метил )-4-пипери дил]метил}-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид
5-бромо-1Ч-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
Гф-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил }-6- (1 - пиролил)пиридин-3-карбоксамид ?Ч-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил }-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид
5-6ροΜθ-Ν-([1-(7-χπορο-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
М-{[1-(7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил }пиридин-3-карбоксамид
N-{[1 -(7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-ил метил )-4-пиперидил]метил}-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид
N-{[1 -(8-трифлуоро метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
2-метил-М-{[1-(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
6-(1-пиролил)'ГЧ-{[1-(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
2-(метилтио)-М-{[1-(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил }пиридин-3-карбоксамид
5-бромо-1М-{[1 -(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан-2ил метил )-4-пиперидил]метил }пиридин-3-карбоксамид
N-{[1 -(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}-6 - (1 - пирол ил )пиридин-3-карбоксамид
N-{[1 -(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид
5-бромо-Ь4-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}-пиридин-3-карбоксамид и техни фармацевтично приемливи соли под формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
Специфични енантиомерни форми на съединения с формула I са следните:
(S)-2-aMHHO-Nf {[1 - (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (8)-2-амино-ЬЕ([1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (S)-2-амино-hl· {[1 -(8-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-
4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (3)-2-амино-М-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (3)-2-амино-Ь[-{[1-(7-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)4-пиперидил]метил}пиридин-3- карбоксамид, (S)-N-{[1 -(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пипери· дил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид, (S) - {[1 - (7-хл о ро-1,4-бензо дио кс ан-2-ил мети л)-4-п и перидил]метил}пиридин-2-карбоксамид, (в)-2-ам ино-N-{[1 -(8-метил-1,4-бензодиоксан-2-ил метилапипери дил] метил} лири дин-3-карбоксамид, (в)-2-амино-1Ч-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}-6-метилпиридин-3-карбоксамид, (в)-2-амино-Ь[-{[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]м ет ил }п и ридин-3-карбоксамид, (S)-3-ами но-N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодио ксан-2-ил метилапипе ридил]метил}-тиофен-2-карбоксамид, (S)-b[-{[1 - (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]мет ил }-2-метилпиридин-3-карбоксамид, (в)-2-амино-^-{[1-(8-трифлуорметил-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (в)-2-амино-Н-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (в)-1Ч-{[1-(7-хлоро-1|4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид, (2)-Гф-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}хинол и н-8-карбоксамид,
- (8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (S)-IM-{[1 - (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-мето кси пиридин-3-карбоксамид, (S)-2-ами но-N-{[1 - (7,8-дифлуоро-1,4-бензодиоксан-2ил метил)-4-пиперидил] метил} пиридин-3-карбоксамид, (8)-2-амино-1М-{[1-(8-трифлуорометансулфонилокси-1,4бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3карбоксамид, (S)-N-{[1 -(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3- карбоксамид, (S)-2-метил-N-{[1 -(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (S)-N-{[1 -(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-(1 -пиролил)пиридин-3- карбоксамид, (S)-IM-{[1 -(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-ил метил )-4-пипе ридил] метил }-2- (метилтио) пи ри дин-3- карбоксамид, (8)-5-бромо-Ь£-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (5)-Ц'{[‘,'(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (8)-1М-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид, (3)-Ц-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пипери- дил]метил}-6-(1-пиролил)пири дин-3-карбоксамид, (в)-(\[-{[1 -(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-(мет и лтио)пири дин-3-карбоксамид, (8)-5-бромо-{Ч-{['1-(7’бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (S)-N-{[1 - (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-(1 -пирол ил) пиридин-3-карбоксамид, (8)-Гф-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]м етил}-2-(метил тио)пири дин-3-карбоксамид, (S)-5-6powo-N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (8)-Гу-{[1-(7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (в)-1М-{[1-(7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид, (S)-N-{[1 -(8-трифлуоро метил-1,4-бензодиоксан-2-ил метилапипе рид и л] метил }пиридин-3-карбоксамид, (8)-2-метил-1М-{[1 -(8-трифлуоро метил-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид, (S)-6-(1-пиролил)-Ь[-{[1 - (8-трифлуоро метил-1,4-бензо από ксан-2-ил метил)-4-пипе рид ил ] метил } пи ридин-3-карбоксамид, (8)-2-(метилтио)-1М-{[1-(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан2-илметил)-4-пи пери дил] метил }пиридин-3-карбоксамид, (S)-5-6poMO-N-{[1 -(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан-2ил метил )-4-пипери дил] метил} пи ридин-3-карбоксамид, (8)-1М-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-(1 - пиролил)пиридин-3-карбоксамид, (8)-М-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид, (S)-5-6poMO-!4-{[1 -(8-хлоро-1,4-бензодио ксан-2-ил метилапипе ридил]метил}пиридин-3-карбоксамид и техни фармацевтично приемливи соли.
Настоящето изобретение се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или негова сол, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Както се използва тук терминът активно съединение се отнася до съединение с формула I или негова сол. За терапевтична употреба активното съединение може да се прилага орално, ректално, парентерално или локално, за предпочитане орално. Така че терапевтичният състав съгласно изобретението може да бъде под формата на всеки от познатите фармацевтични състави за орално, ректално, парентерално или локално приложение, фармацевтично приемливи носители, подходящи за използване в такива съставите добре познати на специалистите в тази област на фармацията. Съставите съгласно изобретението могат да съдържат от 0.1 до 99 тегл. % от активното вещество. Съставите съгласно изобретението обичайно се изготвят като форми за еднократно дозиране. За предпочитане формите за еднократно дозиране съдържат 1 до 500 mg от активното съединение. Носителите, които се използват за получаване на тези състави,са познатите на специалистите в областта на фармацията.
Съставите за орално приложение са предпочитаните състави съгласно изобретението и са в познатите форми за такова приложение, напр. таблети, капсули, сиропи и водни или маслени суспензии. Носителите, използвани за получаване на тези състави,са познатите на специалистите в тази област. Таблети могат да се приготвят чрез смесване на активните вещества с инертен разредител като калциев фосфат в присъствие на разпределящо вещество, напр. царевично нишестени смазващо вещество, като напр. магнезиев стеарат.и сместа се таблетира по познатите методи. Таблетите могат да се приготвят по начина, познат на специалистите в тази областно получаване на таблети с поддържащо освобождаване на съединенията съгласно изобретението. Такива таблети могат при желание да бъдат осигурени с покритие за освобождаване в чревния тракт по познатите методи, напр. при използване на целулозен ацетат фталат. По подобен начин, капсулите, напр.меки или твърди желатинови капсули, съдържащи активното вещество с или без добавка на носители^могат да бъдат приготвени по познатите методи и при желание да бъдат осигурени с покритие за освобождаване в чревния тракт. Таблетите и капсулите могат да съдържат обикновено по 1 до 500 mg от активното вещество всяка. Други състави за орално приложение са напр. водни суспензии, съдържащи активното вещество във водна среда в присъствие на нетоксично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза и маслени суспензии, съдържащи съединение съгласно изобретението в подходящо растително масло, напр. фастъчено масло.
Активното вещество може да се приготви във вид на гранули с или без добавка на носител. Гранулите могат да се поглъщат директно от пациента или преди приемането те могат да се добавят към подходящ течен носител (напр. вода). Гранулите могат да съдържат разредители (напр. фармацевтично приемливи ефервесцентни двойки, състоящи се от киселина и карбонат или бикарбонатна сол), за да се улесни дисперсията в течна среда.
Състави съгласно изобретението, подходящи за ректално приложение;са в познатата фармацевтична форма за подобно приложение, напр. като супозитории с какаово масло или полиетиленгликолови бази.
Състави съгласно изобретението, подходящи за парентерално приложение,са в познатата фармацевтична форма за подобно приложение, напр. като стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.
Съставите за локално приложение могат да имат подложка, на която са диспергирани фармакологично активните съединения съгласно настоящето изобретение, така че съединението да се държи в контакт с кожата на тялото, за да се осигурява трансдермално приложение на съединенията. Подходящи трансдермални състави могат да се приготвят чрез смесване на активното съединение с носители за локално приложение, като минерално масло, вазелин и/или восък, като парафинов восък или пчелен восък, заедно с подходящи трансдермални ускорители, като диметилсулфоксид или пропиленгликол. Алтернативно, активното вещество може да бъде диспергирано във фармацевтично приемлив крем или мазило. Количеството на активното вещество, съдържащо се в формата за локално приложение, трябва да бъде такова, че да осигурява терапевтично ефективно количество от съединението за период от време, за който тази форма е предвидено да бъде разположена върху кожата.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат също чрез непрекъсната инфузия или от външен източник, напр. чрез интравенозна инфузия или чрез източник на съединението, разположен в тялото. Вътрешни източници са напр. имплантирани резервоари, съдържащи съединението, което трябва да бъде въведено, което се освобождава непрекъснато, напр. чрез осмоза и имплантанти, които могат да бъдат (а) течни, като суспензия или разтвор във фармацевтично приемливо масло на съединението, което трябва да бъде въведено, напр. под формата на много умерено разтворими производни, като додеканоатна сол или естер или Ь) твърдо вещество под формата на имплантирана подложка, напр. синтетична гума или восъчен материал за съединението, което ще бъде въвеждано. Подложката може да бъде единично тяло, съдържащо всичкото количество от съединението или серия от няколко тела, всяко съдържащо част от съединението, което трябва да бъде доставено. Количеството на активното съединение, налично във вътрешния източникдрябва да бъде такова, че да осигури терапевтично ефективно количество от активното съединение, което да бъде освободено за определен период от време.
В някои от формите за приложение може да е изгодно да се използват съединения съгласно изобретението, които да са под формата на частички с много малък размер, получени напр. чрез смилане чрез флуидна енергия.
В съставите съгласно изобретението, активното съединение може при желание да се съчетава с други съвместими фармакологичноактивни компоненти.
Изобретението се отнася също до използване на съединенията с формула I като медикаменти.
Съединенията с формула I и техните соли или фармацевтични състави, които съдържат терапевтично ефективни количества от тях могат да се използват за лечение на депресия, тревога, психози (напр. шизофрения), тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, пълнота, хилертензия, синдром на Tourette, сексуални нарушения, зависимост от дрога, злоупотреба с лекарства, наследствени заболяванея, болест на Алцхаймер, сенилна демеция, маниакално-натрапчиви състояния, панически страх, социални фобии, хранителни нарушения и безапетитие, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, независещ от инсулин диабетис мелитус, хипергликемия, запек, аритмия, нарушения на невроендокринната система, стрес, хипертрофия на простатата и спазматични пристъпи при човека. Тъй като конкретното количество на активния компонент, прилаган при такова лечение?е в зависимост от много фактори, напр. от възрастта на пациента, от сериозността на състоянието и от предишното медицинско третирането винаги трябва да бъде съобразено с предписанията на лекуващия лекар, като количеството на активното вещество, което се прилага като дневна доза,е в граници 1 до 1000 mg, за предпочитане от 5 до
500 mg, прилагани в единични или разделни дози в един или няколко приема на ден.
За предпочитане, съединенията с формула I или техни соли или фармацевтично приемливи състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от тях,се използват за лечение на депресия, тревога, психози (напр. шизофрения), тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, хипертензия, синдром на Tourette, маниакално-натрапчиви състояния, панически страх, социални фобии, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, стрес и хипертрофия на простатата при бозайници и по-специално при човека.
Друг аспект на изобретението е да осигури използване на съединение с формула I или на негова сол за получаване на медикаменти за лечение на депресия, тревога, психози (напр. шизофрения), тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, пълнота, хипертензия, синдром на Tourette, сексуални нарушения, зависимост от дрога, злоупотреба с лекарства, наследствени заболяванея, болест на Алцхаймер, сенилна деменция, маниакално-натрапчиви състояния, панически страх, социални фобии, хранителни нарушения и безапетитие, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, независещ от инсулин диабетис мелитус, хипергликемия, запек, аритмия, нарушения на невроендокринната система, стрес, хипертрофия на простатата и спазматични пристъпи при бозайници и по-специално при човека.
За предпочитане съединенията с формула I или техни соли се използват за получаване на медикаменти за лечение на депресия, тревога, психози (напр. шизофрения), тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, хипертензия, синдром на Tourette, маниакално-натрапчиви състояния, панически страх, социални фобии, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, стрес и хипертрофия на простатата.
Друг аспект на изобретението е да осигури метод за лечение на депресия, тревога, психози (напр. шизофрения), тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, пълнота, хипертензия, синдром на Tourette, сексуални нарушения, зависимост от дрога, злоупотреба с лекарства, наследствени заболяванея, болест на Алцхаймер, сенилна демеция, маниакално натрапчиво държание, панически страх, социални фобии, хранителни нарушения и безапетитие, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, независещ от инсулин диабетис мелитус, хипергликемия, запек, аритмия, нарушения на невроендокринната система, стрес, хипертрофия на простатата и спазматични пристъпи, който се състои в това, че се прилага терапевтично ефективно количество от съединение с формула I върху бозайника и по-специално при човека, който се нуждае от такова лечение.
За предпочитане, методът е по-специално за лечение на заболяванията депресия, тревога, психози (напр. шизофрения), тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, хипертензия, синдром на Tourette, маниакално натрапчиво състояние, панически страх, социални фобии, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, стрес и хипертрофия на простатата.
Методът за получаване на съединенията с формула I ще бъде описан по-долу. Този метод представлява друг обект на настоящето изобретение. Методът се провежда за предпочитане при атмосферно налягане.
Съединенията с формула I, в която Q е група с формула Па, в която R5 е Н и V е (СН2)п + 1- където η е 0, 1 или 2?могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула III
III
nh2 със съединение c формула iV
Ο
II нс—(сн2)-
IV последвано от взаимодействие на междинния имин с редуциращ реагент, например натриев борхидрид.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула На, в която R5 е Н и V е (СН2)п + 1> където η е 0, 1 или 2,могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула III със съединение с формула V
Y-CH-
N— Т в която Y е напускаща група, напр, толуен-4-сулфонилокси, в даден случай в присъствие на подходящ разтворител, в даден случай в присъствие на база, напр. на калиев карбонат.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула На, в която R5 е Н и V е (СН2)п + 1· където η е 0, 1 или 2,могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула VI
VI със съединение с формула VII
VII
в която Z е напускаща група, напр. толуен-4-сулфонилокси, в даден случай в присъствие на подходящ разтворител и понякога в присъствие на база, напр. калиев карбонат.
Съединения с формула I, в която U е метилен и Q е група с формула Па, в която R5 е Н и V е (СН2)п + 1 > където η е 0, 1 или 2, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула VIII
СНО
VIII със съединение с формула VI, последвано от редукция на междинния имин с подходящ редуциращ реагент, например натриев борхидрид.
Съединения с формула I, в която R5 е алкилова група,могат да се получат при алкилиране на съединение с формула I, в която R5 е водород,напр. с формалдехид или с мравчена кисе лина или с алдехид и с редуциращ реагент, например натриев цианоборхидрид.
Съединения с формула III, в която U е (СН2)т + 1· където m е
0, 1 или 2,могат да се получат при редукция на съединение с формула IX
IX с редуциращ реагент, напр. литиевоалуминиев хидрид.
Съединения с формула IX, в които А и В са едновременно О могат да се получат при взаимодействие на съединение с
формула X
^ОН
^он
с дисубституиран при съседни въглеродни атоми нитрил с формула XI
Y Y
I I
R3 —С — CR2— (CH2)m— CN
XI
в която Y е напускаща група, като халоген, напр. бром, в присъствие на база, напр.
калиев карбонат.
Съединения с формула II могат да се получат от съединения с формула XII
XII в която Е, заедно с азотния атом, към който е присъединен, представлява цикличен имид, напр. фталимид, при киселинно или базично катализирана хидролиза или при разграждане с реагент, напр. с хидразинхидрат.
Съединения с формула XII, в която Е, заедно с азотния атом, към който е присъединен^означава фталимид,могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула VII, в което Z е напускаща група, напр. толуен-4-сулфонилокси^с калиев фталимид.
Съединения с формула III, в които U е метилен,могат да се получат при редукция на съединение с формула XIII
conh2
XIII с подходящ редуциращ реагент, напр. литиевоалуминиев хидрид.
Съединения с формула XIII могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XIV
и L е алкилова група с 1
XIV в която m е 0 до 6 въглеродни атома с амоняк.
Съединения с формула IV могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XV
в която R6 е алкокси група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома с редуциращ реагент, напр. натриев бис(2-метоксиетокси)алуминиев хидрид;в разтворител, напр. толуен.
Съединения с формула XV могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XVI
XVI
с ацилиращ реагент с формула Х-СО.НЕТ, в която X е напускаща група, напр. халоген, алкокси, хидрокси или алкоксикарбонилокси, в присъствие на база, напр. триетиламин, или реагент, образуващ амидна връзка, напр, карбонилдиимидазол, в подходящ разтворител като дихлорметан.
Съединения с формула IV могат също да се получат при окисление на съединение с формула XVII
N— т
XVII с подходящ окислител, напр. оксалилхлорид/диметилсулфоксид.
Съединения с формула V, в която Y е толуен-4-сулфонилокси, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XVII с тозилиращ реагент, напр. толуен-4-сулфонилхлорид.
Съединения с формула XVII могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XVIII
XVIII с ацилиращ реагент с формула Х-СО.НЕТ, в която X е напускаща група, напр. халоген, алкокси, хидрокси или алкоксикарбонилокси, в присъствие на база, напр. триетиламин, или реагент, образуващ амидна връзка, напр. карбонилдиимидазол, в подходящ разтворител като дихлорметан.
Съединения с формула XVIII могат да се получат при редукция на съединение с формула XVI, в която Rg е алкоксигрупа, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, с редуциращ реагент, напр. литиевоалуминиев хидрид.
Съединения с формула VI могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XIX
D=N —СН—(СН2)-
XIX в която D е защитна група, напр. 5-бромо-2-хидроксибензилиден^с ацилиращ реагент с формула Х-СО.НЕТ, в която X е напускаща група, напр. халоген, алкокси, хидрокси или алкоксикарбонилокси, в присъствие на база, напр. триетиламин, или реагент, образуващ амидна връзка, напр. карбонилдиимидазол, в подходящ разтворител като дихлорметан, последвано от отстраняване на защитната група, напр. чрез киселинно-катализирана хидролиза.
Съединения с формула XIX могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XX ^м—сн— <CH2)j—<Cx^NH XX със защитно средство, напр. с 5-бромо-2-хидроксибенз алдехид.
Съединения с формула XX могат да се получат при редукция на съединение с формула XVI, в която Rg е NH^c редуциращ реагент, напр. литиевоалуминиев хидрид.
Съединения с формула VII, в която Z е толуен-4-сулфонилокси могат да се получат при взаимодействие на съединение
XXI с толуен-4-сулфонилхлорид, в даден случай в присъствие на база, напр. пиридин.
Съединения с формула XXI, в която U е (СН2)т + 1 могат да при редукция на съединение с формула XIV, в която L се получат е алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома и m е 0, 1 или 2;с реагент, напр. литиевоалуминиев хидрид.
редуциращ
Съединения с формула XXI, в която А и -0-, R2> R3 и R4 са всичките водород и U е получат при взаимодействие на съединение
В са едновременно сн— сн—CHLZ XXII \7 о
в която Z е напускаща група, напр. хлоро или толуен-4сулфонилокси, със съединение с формула X в подходящ разтворител, напр. вода или диметилформамид, в присъствие на база, напр. натриев хидроксид. Когато се използва енантиомерно чиста форма от съединение с формула XXII, напр. (Р)-глицидил-4толуенсулфонат, може да се получи чист (в)-енатиомер на съединението с формула XXI.
Съединения с формула XXI, в която А и В са едновременно -0-, R2, R3 и R4 са всичките водород и R-j е алкокси група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, могат да се получат при алкилиране на съответни съединения с формула XXI, в които R-j е хидрокси при взаимодействие с алкилиращ реагент, напр. метилйодид, в присъствие на база, напр. натриев хидроксид.
Съединения с формула XXI, в която А и В са едновременно -0-, U е метилен и R2, R3 и R4 са всичките водород*могат да се получат също при циклизиране на съединение с формула XXIII
XXIII в която R е водород или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, при използване на база, като напр. натриев метоксид.
Съединения с формула XXIII могат да се получат при окисление на съединения с формула XXIV
XXIV с пероксиацид, напр. 3-хлоропероксибензоена киселина.
Съединения с формула XXIV могат да се получат при алкилиране на съединения с формула XXV
XXV със съединения с формула XXII, в които Z е напускаща група, като хлоро или толуен-4-сулфонилокси, в подходящ разтворител, напр. диметилформамид, в присъствие на база, напр. калиев карбонат.
Съединения с формула XXI, в която А и В са едновременно
-0-, U е метилен, Rg е алкил и R3 и R4 са водород;могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XXVI
ОН
OCH2COR2
XXVI с реагент, който е подходящ да превърне карбонилно съединение в епоксид, напр. диметилсулфоксониев метилид.
Съединения с формула XXVI могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула X с халометилкетон, напр. CICHgCORg, в присъствие на база, напр. калиев карбонат.
Съединения с формула XXI, в които А и U са метилен, В е -Ои Rg θ Н;могат да се получат при редукция на съединение с формула XXVII
XXVII с редуциращ реагент, напр. боран-диметилсулфиден комплекс.
Съединения с формула XXVII могат да се получат при редукция на съединение с формула XXVIII
XXVIII в която L е водород с редуциращ реагент, напр. водород в присъствие на катализатор паладий върху въглен.
Съединения с формула XXVIII ,в които L е водород;могат да се получат при киселинна или базична хидролиза на съединение с формула XXVIII, в която L е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома.
Съединения с формула XXVIII, в които L е алкилова група, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XXIX
^сно
i’i’.'V ^он XXIX
със съединение с формула XXX
XXX в която L е алкилова група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, в присъствие на база, напр. 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO).
Съединения с формула XXIX могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XXXI
XXXI о— М в която М е О-защитна група, напр. 1-етоксиетилова с метализиращ реагент, напр. n-бутиллитий, последвано група, от формилиращо средство, напр. диметилформамид.
Съединения с формула XXI, в които А, В и U са метилен и R£,
R3 и R4 са водород;могат да се получат при редукция на съединение с формула XXXII
XXXII
с редуциращ реагент, напр. боран-диметилсулфиден комплекс.
Съединения с редукция по Birch формула XXXII могат да се получат чрез на съединение с формула XXXIII
XXXIII
ОМе
напр. с литий в течен амоняк.
Съединения с формула XXXIII могат да се получат при
взаимодействие на съединение с формула XXXIV
XXXIV
ОМе с метализиращ реагент, напр. n-бутиллитий, последвано от прибавяне на въглероден диоксид и следващо подкисляване на междинната сол на карбоксилна киселина.
Съединения с формула VIII могат да се получат при окисление на съединение с формула XXI, в които U е метилен^с подходящ окислителен реагент, напр. пиридинхлорохромат?или чрез редукция на съединение с формула XIV, в която m е 0, с подходящ редуциращ реагент, напр. натриев бис(2-метоксиетокси)алуминиев хидрид в разтворител, напр. толуен.
Съединения с формула XIV, в която и А и В означават -Ο- , могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XXXV
R3 — c — cr2— (CH2)m— co2l
XXXV
в която Y е напускаща група, напр. бромо,и L е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома,със съединение с формула X, в присъствие на база, напр. на калиев карбонат.
Съединения с формула XIV, в която А е метилен, В е -0-, m е 0, Rg е Н и L е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома,могат да се получат при редукция на съединение с формула XXVIII, в която L е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома,с подходящ редуциращ реагент, напр. водород, в присъствие на паладий върху въглен като катализатор.
Съединения с формула XIV, в която А и В означават едновременно метилен, m е 0, Rg е Н и L е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атомаумогат да се получат при естерификация на съединение с формула XXXII с алкохол с формула LOH, в даден случай в присъствие на киселина или база като катализатор.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула На0 могат да се получат чрез реакция на съединение с формула XXXVI
N--СО.НЕТ
XXXVI в която D' е Н, със съединение с формула VII, в което Z е напускаща група, напр. толуен-4-сулфонилокси, в даден случай в присъствие на база, напр. калиев карбонари в даден случай в разтворител, напр. ацетонитрил.
Съединения с обща формула XXXVI, в която D' е Н^могат да се получат от съединение с формула XXXVI, в която D’ е защитна група, напр. трет. бутоксикарбонил, напр. чрез киселинна хидролиза в присъствие на киселина, напр. трифлуорооцетна киселина.
Съединения с формула XXXVI, в които D’ е защитна група, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XXXVII
XXXVII в която D' е защитна група, напр. трет. бутоксикарбонил, със съединение с формула Х.СО.НЕТ, в което X е напускаща група, напр. халоген, алкокси, хидрокси или алкоксикарбонилокси, в присъствие на база, напр. триетиламин,или на реагент, образуващ амидна връзка, напр. карбонилдиимидазол, в подходящ разтворител, като дихлорметан.
Съединения с формула XXXVI, в които D' е защитна група и НЕТ е група с формула XXXVIII
XXXVIII в която Y образува хетероароматен пръстен и R е Н или алкил, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XXXVII със съединение с формула XXXIX
XXXIX в която Y образува хетероароматен пръстен и R е Н или алкилова група, в разтворител, напр. 1,2-диметоксиетан.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула ПЬ могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XL
с ацилиращ реагент с формула Х-СО.НЕТ, в която X е напускаща група, напр. халоген, алкокси, хидрокси или алкоксикарбонилокси, в присъствие на база, напр. триетиламин, или реагент,образуващ амидна връзка, напр. карбонилдиимидазол, в подходящ разтворител, като дихлорметан.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула ПЬ, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула VII, в която Z е напускаща група, напр. толуен-4-сулфонилокси, със съединение с формула XLI
R5NH - V’ - NH.T XLI в даден случай в присъствие на база, напр. калиев карбонат.
Съединения с формула XL могат да се получат от съединение с формула XLII
XLII в която Е, заедно с азотния атом,към който е присъединен, образува цикличен имид, напр. фталимид, чрез киселинна или базична хидролиза или чрез разцепване с реагент, напр. хидразинхидрат.
Съединения с формула XLII, в която Е заедно с азотния атом, към който е присъединен;означава фталимид,и R5 е Н може да се получи при реакция на съединение с формула III с халогеналкилфталимид, напр. М-(3-бромопропил)фталимид, в даден случай в присъствие на база, напр. калиев карбонат.
Съединения с формула I, в които Q е група с формула ПЬ, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XLIII
D — V-N-СОНЕТ
XLIII в която D' е Н, със съединение с формула VII, в която Z е напускаща група, напр. толуен-4-сулфонилокси, в даден случай в присъствие на база, напр. калиев карбонари по избор в разтворител, напр. ацетонитрил.
Съединения с формула XLIII, в която D’ е Н?могат да се получат чрез отстраняване на защитната група от съединение с формула XLIII, в която D’ е защитна група, напр. трет. бутоксикарбонил, напр. чрез киселинна хидролиза в присъствие на киселина, напр. трифлуорооцетна киселина.
Съединения с формула XLIII, в която D’ е защитна група_, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XLIV
-V—NH XL IV D'^ в която D’ е защитна група, напр. трет. бутоксикарбонил със съединение с формула Х.СО.НЕТ, в която X е напускаща група, напр. халоген, алкокси, хидрокси или алкоксикарбонилокси, в присъствие на база, напр. триетиламин или на реагент, образуващ амидна връзка, напр. карбонилдиимидазол, в подходящ разтворител, като дихлорметан.
Съединения с формула XLIII, в която D* е защитна група и НЕТ е съединение с формула XXXVIII, в която Y образува хетероароматен пръстен.и R е Н или алкил^могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XLIV със съединение с формула XXXIX, в която Y образува хетероароматен пръстен и R е Н или алкил, в разтворител, напр. 1,2-диметоксиетан.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула lief могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XLV
NH.COHET
XLV в която D’ е Н, със съединение с формула VII, в която Z е напускаща група, напр. толуен-4-сулфонилокси, в даден случай в присъствие на база, напр. калиев карбонари по избор в разтворител, напр. ацетонитрил.
Съединения с формула XLV, в която D’ е Н^могат да се получат чрез отстраняване на защитната група от съединение с формула XLV, в която D’ е защитна група, напр. трет. бутоксикарбонил, напр. чрез киселинна хидролиза в присъствие на киселина, напр. трифлуорооцетна киселина.
Съединения с формула XLV, в която D’ е защитна група, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XLVI
XL VI в която D’ е защитна група, напр. трет. бутоксикарбонил,със съединение с формула Х.СО.НЕТ, в която X е напускаща група, напр. халоген, алкокси, хидрокси или алкоксикарбонилокси, в присъствие на база, напр. триетиламин или на реагент, образуващ амидна връзка, напр. карбонилдиимидазол, в подходящ разтворител, като дихлорметан.
Съединения с формула XLV, в която D’ е защитна група и НЕТ е съединение с формула XXXVIII, в която Y образува хетероароматен пръстен и R е Н или алкил,могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XLVI със съединение с формула XXXIX, в която Y образува хетероароматен пръстен и R е Н или алкил, в разтворител, напр. 1,2-диметоксиетан.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула Не, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XLVII
XLVII със съединение с формула XXXIX, напр. пиридо[2,3-б][1,3] оксазин-2,4-(1 Н)-дион, в даден случай в присъствие на разтво рител, напр. 1,2-диметоксиетан.
Съединения с формула XLVII, в която R5 е Н2могат да се получат от съединения с формула XLVIII
XL VIII в която D е защитна група, напр. 5-бромо-2-хидроксибензи лиден, при киселинна или базична хидролиза.
Съединения с формула XLVIII могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула XLIX h<A>—v-n=d xlix в която D е защитна група, напр. 5-бромо-2-хидроксибензилиден,със съединение с формула VII, в даден случай в присъствие на база, напр. триетиламин.
Съединения с формула XLIX могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула L
V-NH2 със защитно средство, напр. 5-бромо-2-хидроксибенз алдехид.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула Не, могат също да се получат при взаимодействие на съединение с формула XLVII с ацилиращ реагент с формула Х.СО.НЕТ, в която
X е напускаща група, напр. халоген, алкокси хидрокси или алкоксикарбонилокси, в присъствие на база, напр. триетиламин, или на реагент, образуващ амидна връзка, напр. карбонилди имидазол или Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид, в подходящ разтворител като дихлорметан.
Способността на съединенията с формула I да взаимодействат с 5-хидрокситриптамин (5-НТ) рецептори се демонстрира със следните опити, които определят възможността на съединенията да инхибират лиганди, съдържащи тритий като радиоактивен индикатор, които се свързват към 5-НТ рецептори ин витро и по-специално към 5-НТ-|д рецептори.
Хипокампална тъкан от мозък на мъжки плъхове от вида Sprague-Dawley (Charles River, с тегло 150-250 g) се хомогенизира в 50 тМ леденостуден трис-HCI буфер (pH 7.7, измерено при 25°С, 1:40 тегло/обем) и се центрофугира при 30,000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Гранулите се рехомогенизират в същия буфер, инкубират се при 37°С за 10 минути и се центрофугират при 30,000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Получените гранули се суспендират отново 50 тМ трис-HCI буфер (pH 7.7), съдържащ 4 тМ калциев хлорид, 0.1 % L-аскорбинова киселинаи 10 μΜ паргилин (Н-метил-Н-2-пропинил-бензиламин) хидрохлорид (еквивалентен на 6.25 mg тегло в мокро състояние от тъканта/ml) и се използва веднага в опита за свързване. Проби (400 μΙ, еквивалентни на 2.5 mg тегло в мокро състояние от тъканта/епруветка) от тази суспензия се прибавят в епрувет ки, съдържащи лигандата (50 μ!, 2 пМ) и дестилирана вода (50 μΙ, общо свързване) или 5-НТ ( (50 μΙ, 10 μΜ, неспецифично свързване) или изследваното съединение (50 μ!, с единична концентрация 10’θ М или с конценрации в граници от 10'11 - 10'3 М). Лигандата представлява [3Н]8-хидрокси-2-(дипропиламино)тетралин ([3H]8-OH-DPAT) и сместа се инкубира при 25°С в продължение на 30 минути преди приключване на инкубирането чрез бързо филтриране.
Филтрите се промиват с леденостуден трис-HCI буфер, сушат се и се поставят в епруветки, добавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се определя чрез течно сцинтилационно броене. Процентът на отместване вследствие на специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди се изчислява за единица конценрация (10'θ М) на изследваното съединение. След това се получава кривата на отместване за тези съединения, които отместват > 50 % от специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди при концентрация 106 М, като за получаване на кривата се използва обхват от концентрации на съединението. Концентрацията, която осигурява 50 % инхибиране на специфичното свързване (IC50) се получава от кривата. Инхибиционният коефициент К; се изчислява след това по формулата |С50
Kj = ..............----------------- + ([лиганда]/К[)) в която [лиганда] означава концентрацията на използваната лиганда, съдържаща тритий^и Kq е равновесната дисоциационна константа на лигандата.
Способността на съединенията с формула I да взаимодействат с адренорецептор-свързващите места се демонстрира със следните опити, чрез определяне възможността на съединенията да инхибират лиганди, съдържащи тритий като радиоактивен индикатор, които се свързват към адренорецептори ин витро и по-специално към а-|- адренорецептори.
Цялостна кортикална тъкан от мозък на мъжки плъхове от вида Charles River CD, с тегло 150-250 g^ce хомогенизира в 50 тМ леденостуден трис-HCI буфер pH 7.6 (измерено при 25°С, 1:40 тегло/обем) и се центрофугира при 1,000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Супернатантната течност се центрофугира при 30,000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Гранулите се рехомогенизират в 50 тМ трис-HCI буфер pH 7.6 (1:40 тегло/обем) и се центрофугират при 30,000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Получените гранули се суспендират отново в 50 тМ трис-HCI буфер с pH 7.6 (еквивалентен на 12.5 mg тегло в мокро състояние от тъканта/ml) и се използват веднага в опита за свързване. Проби (400 μΙ, еквивалентни на 5 mg тегло в мокро състояние от тъканта/епруветка) от тази суспензия се прибавят в епруветки, съдържащи лигандата (50 μΙ, 0.1 пМ) и дестилирана вода (50 μΙ, общо свързване) или фентоламин (50 μΙ, 5 μΜ, неспецифично свързване) или изследваното съединение (50 μΙ, с единична концентрация 10'θ М или с 10 конценрации в граници от 10*11 . iq-3 м). Лигандата представлява [7-метокси-ЗН]празозин и сместа се инкубира при 30°С в продължение на 30 минути преди приключване на инкубирането чрез бързо филтриране.
филтрите се промиват с леденостуден трис-HCI буфер, сушат се и се поставят в епруветки, добавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се определя чрез течно сцинтилационно броене. Процентът на отместване вследствие на специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди се изчислява за единица конценрация (10'θ М) на изследваното съединение. След това се получава кривата на отместване за тези съединения, отместването на които е > 50 % от специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди при концентрация 10' θ М, като за получаване на кривата се използва обхват от концентрации на съединението. Концентрацията, която осигурява 50 % инхибиране на специфичното свързване (IC5Q)?ce получава от кривата. Инхибиционният коефициент Kj се изчислява след това по формулата |С50
Kj =..........-....................
+ ([лиганда]/Ко) в която [лиганда] означава концентрацията на използваната лиганда, съдържаща тритий,и е равновесната дисоциационна константа на лигандата.
Способността на съединенията с формула I да взаимодействат с ag-рецептор-свързващите места се демонстрира със следните опити, които определят способността на съединенията да инхибират лиганди, съдържащи тритий, свързващи ag-адренорецептори ин витро и по-специално към agA- адренорецептори.
Човешка церебрална кортикална тъкан, взета след смъртта, се хомогенизира в леденостудена 0.25 М сукроза (1:30 тегло/обем) и се центрофугира при 1,000 g при 4°С в продължение на 12 минути. Супернатантата се съхранява върху лед и гранулите се рехомогенизират в 0.25 М сукроза (1:15 тегло/обем) и се центрофугират при 850 g при 4°С в продължение на 12 минути. Обединените супертатанти се разрежда с 5 тМ трис-HCI буфер (pH 7.5), съдържащ 5 тМ етилендиамин тетраоцетна киселина (EDTA), pH на средата се нагласява отново на 7.5 (при 25°С) с 1 М разтвор на натриев хидроксид до 1:80 обем/тегло и се центрофугира при 11,000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Получените гранули се суспендират отново в 50 mM трис-НО буфер (pH 7.5), съдържащ 5.68 шМ L-аскорбинова киселина и 0.5 mM EDTA, pH на средата се нагласява отново на 7.5 (при 25°С) с 1М разтвор на натриев хидроксид до 1:80 обем/тегло и се центрофугира при 11,000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Гранулите се съхраняват при -80сС. В деня на провеждане на опита гранулите се размразяват, ресуспендират се в 50 mM трис-HCI буфер (pH 7.5), съдържащ 5.68 mM L-аскорбинова киселина и 5 mM EDTA до 1:80 обем/тегло и суспензията се центрофугира при 11,000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Получените гранули се ресуспендират в 50 mM трис-HCI буфер (pH 7.5), съдържащ 5.68 mM L-аскорбинова киселина и 5 mM EDTA (еквивалентно на 25 mg мокро тегло на тъканта на ml).
Проби (400 μΙ, еквивалентни на 10 mg тегло в мокро състояние от тъканта/епруветка) от тази суспензия се прибавят в епруветки, съдържащи лигандата (50 μΙ, 0.2 пМ) и дестилирана вода (50 μΙ, общо свързване) или фентоламин (50 μΙ, 50 μΜ, неспецифично свързване) или изследваното съединение (50 μΙ, с единична концентрация 10*6 М или с 10 конценрации в граници от Ю’11 - 10’3 М). Лигандата представлява съдържащ тритий RX 821002 (2-(2-метокси-1,4-[6,7(п)'3Н]бензодиоксан-2-ил)-2имидазолин) и сместа се инкубира при 0°С в продължение на 75 минути преди приключване на инкубирането чрез бързо филтриране.
филтрите се промиват с леденостуден трис-HCI буфер, сушат се и се поставят в епруветки, добавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се определя чрез течно сцинтилационно броене. Процентът на отместване на специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди се изчислява за единица конценрация (10θ М) на изследваното съединение. След това се получава кривата на отместване за тези съединения, отместването на които е > 50 % от специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди при концентрация 10'θ М, като за получаване на кривата се използва обхват от концентрации на съединението. Концентрацията, която осигурява 50 % инхибиране на специфично свързване (ICgQ^ce получава от кривата. Инхибиционният коефициент К; се изчислява след това по формулата |С50
Ki = -----.........-.......-.......
+ ([лиганда]/К0) в която [лиганда] означава ко-центрацията на използваната лиганда, съдържаща тритий,и Κβ е равновесната дисоциационна константа за лигандата.
Способността на съединенията с формула I да взаимодействат с адренорецептор-свързващите места се демонстрира със следните опити, при които се определя способността на съединенията да инхибират лиганди, съдържащи тритий, свързващи адренорецептори ин витро и по-специално α2β- адренорецептори.
Фронтална кортикална тъкан ст мозък на мъжки плъхове от вида Charles River CD, с тегло 1 50-250 g,ce хомогенизира в леденостудена 0.25 М сукроза (1:3 3 тегло/обем) и се центрофугира при 1,000 g при 4°С в продължение на 12 минути. Супернатантата се съхранява върху лед и гранулите се рехомогенизират в 0.25 М сукроза (1:15 тегло/обем) и се центрофугират при 850 g при 4°С в продължение на 12 минуи. Обединената супернатанта се разрежда с 5 тМ трис-HCI буфер (pH 7.5), съдържащ 5 тМ етилендиамин тетраоцетна киселина (EDTA), pH на средата се нагласява отново на 7.5 (при 25°С) с 1М разтвор на натриев хидроксид до 1:80 обем/тегло и се центрофугира при 30,000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Получените гранули се суспендират отново в 50 тМ трис-HCI буфер (pH 7.5), съдържащ
5.68 тМ L-аскорбинова киселина и 0.5 mM EDTA, pH на средата се нагласява отново на 7.5 (при 25°С) с 1М разтвор на натриев хидроксид и се центрофугира при 30,000 g в продължение на 10 минути. Получените гранули се ресуспендират в 50 тМ трис-HCI буфер (pH 7.5), съдържащ 5.68 тМ L-аскорбинова киселина и 5 тМ EDTA (еквивалентно на 12.5 mg мокро тегло на тъканта/ml) и се използват веднага в опитите за свързване. Проби (400 μΙ, еквивалентни на 5 mg тегло в мокро състояние от тъканта/епруветка) от тази суспензия се прибавят в епруветки, съдържащи лигандата (50 μΙ, 1 пМ) и дестилирана вода (50 μΙ, общо свързване) или фентоламин (50 μΙ, 5 μΜ, неспецифично свързване); или изследваното съединение (50 μΙ, с единична концентрация 10'θ М или с 10 конценрации в граници от 10’11 _ ю-З М). Лигандата представлява съдържащ тритий идазоксан ((1,4-[6,7(п)-ЗН]бензодиоксан-2-ил)-2-имидазолин хидрохлорид) и сместа се инкубира при 0°С в продължение на 75 минути преди приключване на инкубирането чрез бързо филтриране.
Филтрите се промиват с леденостуден трис-HCI буфер, сушат се и се поставят в епруветки, добавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се определя чрез течно сцинтилационно броене. Процентът на отместване на специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди се изчислява за единица конценрация (10θ М) на изследваното съединение. След това се получава кривата на отместване за тези съединения, отместването на които е > 50 % от специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди при концентрация 10’ 6 М, като за получаване на кривата се използва обхват от концентрации на съединението. Концентрацията, която осигурява 50 % инхибиране на специфично свързване (Ю50) се получава от кривата. Инхибиционният коефициент Kj се изчислява след това по формулата |С50
Kj = ......................-.....
+ ([лиганда]/К0) в която [лиганда] означава концентрацията на използваната лиганда, съдържаща тритий,и Kq е равновесната дисоциационна константа за лигандата.
Способността на съединенията с формула I да взаимодействат с допаминови рецептори се демонстрира със следните опити, при които се определя способността на съединенията да инхибират лиганди, съдържащи тритий, свързващи допаминови рецептори ин витро и по-специално допаминови рецептори.
Набраздена тъкан от мозък на мъжки плъхове от вида Charles River CD, с тегло 1 40-250 g(ce хомогенизира в леденостуден 50 гпМ трис-HCI буфер (pH 7.7, измерено при 25°С) и се центрофугира при 40,000 g при в продължение на 10 минути. Гранулите се суспендират отново в съдържащ соли трис-буфер (50 тМ трис-HCI буфер (pH 7.5), съдържащ 120 тМ натриев хлорид, 5 тМ калиев хлорид, 2 тМ калциев хлорид и 1 тМ магнезиев хлорид с добавка на 6 тМ аскорбинова киселина, с pH 7.7 при 25°С,и се центрофугира отново при 40,000 g в продължение на 10 минути. Получените гранули се съхраняват при -80°С. Преди всеки опит гранулите се ресуспендират в съдържащия соли трие буфер (еквивалент на 2 mg мокро тегло на тъканта на ml). Проби (720 μΙ, еквивалентни на 1.44 mg тегло в мокро състояние от тъканта/епруветка) от тази суспензия се прибавят в епруветки, съдържащи лигандата (40 μΙ, 1 пМ) и съдържащият соли трие буфер (40 μΙ, общо свързване)>или спироперидол (40 μΙ, 10 пМ, неспецифично свързване)#или изследваното съединение (40 μΙ, с единична концентрация 10'6 М или с 10 конценрации в граници от 10'11 _ iq-4 м). Лигандата представлява съдържащ тритий (в)-сулпирид и сместа се инкубира при 4°С в продължение на 40 минути преди приключване на инкубирането чрез бързо филтриране.
Филтрите се промиват с леденостуден трис-HCI буфер, сушат се и се поставят в епруветки, добавя се сцинтилационна течност и се оставя около 20 часа?.преди да се определи радиоактивността чрез сцин*илационна спектрофотометрия. Процентът на отместване на специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди се изчислява за единица конценрация (10'θ М) на изследваното съединение. След това се получава кривата на отместване за тези съединения, отместването на които е > 50 % от специфичното свързване на съдържащите тритий лиганди с концентрация 10θ М, при използване на обхвата от концентрации на съединението. Концентрацията, която осигурява 50 % инхибиране на специфично свързване (1С5о),се получава от кривата. Инхибиционният коефициент Kj се изчислява след това по формулата |с50
К, = ...............................
+ ([лиганда]/Ко) в която [лиганда] означава концентрацията на използваната лиганда, съдържаща тритий;и Kd е равновесната дисоциационна константа за лигандата
Стойностите на Kj, получени при опитите, описани по-горе7 за свързване на б-НТ^д, а-| , а2Д ,o-2D и D2'РеЦепт0Рите>
получени за всеки от крайните продукти от Примери 1 до 52 са дадени в Таблица 1 по-долу.
‘Процентите %, посочени в Таблица 1,са % на отместване от съответните коефициенти на лигандата при ΊΟ'θ М.
NT означава, че съединението не е изследвано.
Таблица 1
Пример No. Стойност на Kj (пМ) за
5-НТ1Д К2А «2D d2 «1
1 41.5 NT 97% 32.2 89%
2 97% NT 98% 104% 100%
3 18 NT 99% 32.9 5.3
4 90% NT 98% 84% 89%
5 94 98% 96% 55.6 65
6 27 100% 4.4 67 21
7 38 2.8 3.6 197 104
8 12 99% 100% 95 8
9 54 99% 97% 37 20
10 57 100% 6.4 109 140
11 19 99% 98% 41 18
12 16 99% 95% 21 132
13 38 100% 99% 33 10
14 26 NT 97% 43.9 75
15 40.8 100% 99% 64.6 17
16 63 100% 99% 68 2
17 32 99% 27 36 70
18 83 NT 89% 110 298
19 30 NT NT 11.4 49
20 41 101% 98% 12 4
'7Г·
Пример No. Стойност на Kj (nM) за
5-НТ1А α2Α a2D d2 «1
21 35 NT NT 18 99
22 35 99% 99% 15 172
23 70 98% 95% 80 44
24 34 NT NT 16 9
25 47 NT NT 33 233
26 7 NT NT 43 130
27 90% NT NT 99.9% 68%
28 96% NT NT 100.9% 98%
29 95% NT NT 101.9 85%
30 78% NT NT 85% 61%
31 63% NT NT 68% 41%
32 92% NT NT 80% 71%
33 81% NT NT 81% 41%
34 87% NT NT 86% 68%
35 95% NT NT 101% 73%
36 80% NT NT 98% 54%
37 85% NT NT 97% 66%
38 88% NT NT 99% 51%
39 85% NT NT 87% 43%
40 87% NT NT 91% 60%
41 68% NT NT 70% 29%
42 92% NT NT 91% 62%
43 76% NT NT 68% 59%
44 64% NT NT 57% 38%
45 80% NT NT 97% 94%
46 86% NT NT 104% 98%
47 75% NT NT 100% 94%
48 80% NT NT 101% 93%
49 88% NT NT 99% 93%
50 97% NT NT 101% 98%
51 95% NT NT 101% 98%
‘ 52 95% NT NT 101% 97%
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се пояснява от следващите примери, които служат само за илюстрация. Крайният продукт на всеки пример е охарактеризиран чрез един или повече показатели от анализ: като газовотечна хроматография, високоефективна течна хроматография, елементен анализ, ЯМР-спектроскопия и инфрачервена спектроскопия.
Пример 1
Смес от (FO-глицидил 4-толуенсулфонат (10.0 д), 5-хлоро-2хидроксибензалдехид (8.92 д) и калиев карбонат (7.87 д) в диметилформамид (200 ml) се бърка при загряване при 60°С в продължение на 5 часа и след това се оставя да престои 18 часа. Прибавя се вода (200 ml) и получената смес се екстрахира с етер (3 х 150 ml). Обединените етерни екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (3 х 150 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Полученият маслен остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, при елуиране с смес от петролев етер (т.к. 40 - 60°С) и етилацетат в съотношение 25:1 и след това 10:1 до получаване на (П)-5-хлоро-2-(2,3-епоксипропокси)бензалдехид (8.1 д), съдържаща около 10 % непознати онечиствания, който се използва без следващо пречистване.
Смес от продукта от предишната реакция (8.1 д) и 3-хлоропероксибензоена киселина (85 %, 9.2 д) в дихлорметан (100 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 20 часа и след това се охлажда с ледена вода. Утайката се филтрира и филтратът се промива с наситен воден разтвор на натриев метабисулфит (100 ml), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 100 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml) и след това се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на (R)-5-xnopo-2-(2,3епоксипропокси)фенилформиат (7.98 д), съдържащ около 10 % от неидентифицирани онечиствания, във вид на оранжево масло, което се използва без следващо пречистване.
Метален натрий (0.25 д) се разтваря в метанол (20 ml) под азот и се прибавя на капки разтвор на продукта от предишната реакция (2.0 д) в метанол (30 ml). Получената смес се бърка в продължение на 1 час и след това се загрява под обратен хладник 2 часа и се оставя да стои при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разпределя между етер (100 ml) и вода (100 ml). Етерният слой се промива с вода (100 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на (в)-7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметанол във вид на жълто масло (1.67 д)
4-Толуенсулфонилхлорид (5.9 д) се прибавя към разтвор на (Б)-7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметанол (6.0 д, получен по метода, описан по-горе) в пиридин (40 ml) и сместа се бърка 4 часа. Добавя се още 4-толуенсулфонилхлорид (250 mg) и разбъркването продължава още 2 часа, след което се добавя още 4толуенсулфонилхлорид (250 mg) и разбъркването продължава още 1 час. Сместа се излива във вода (200 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 200 ml). Обединените екстракти се промиват със солна киселина (2М, 2 х 200 ml), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 200 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml) и след това се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (Р)-7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил-4-толуенсулфонат (7.00 g) с т.т. 90-91°С.
Смес от 5-бромо-2-хидроксибензалдехид (170 д) и 4-аминометил)пиперидин (96.9 д) в етанол (2.5 I) се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 4-бромо-2-[!М-(4· пиперидилметил)иминометил]фенол (267 д) като жълто твърдо вещество с т.т. 35-38°С.
Смес на продукта от предишната реакция (6.87 g), (R)-7хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил-4-толуенсулфонат (4.1 д) и калиев карбонат (1.6 д) в ацетонитрил (160 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. След охлаждане и филтриране разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография със силициев диоксид, при елуиране със смес от етилацетат и петролев етер (т.к. 60 80°С) в съотношение 1:2 и след това само с етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (S)-4-6poMO-2-{IM-[1-(7-хлоро-1,4бензодиоксан-2-илметил)пиперид-4-илметил]иминометил}фенол (4.0 д) във вид на жълто масло.
Продуктът от предишната реакция (4.0 д) в смес от воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (1 Μ, 30 ml) и метилиран за индустриални нужди спирт (5 ml) се нагрява до 70°С за 5 минути и след това се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. Сместа се промива с етер (3x50 ml), след това се прибавя наситен воден разтвор на натриев карбонат до получаване на pH 11. Сместа се екстрахира с дихлорметан (3x50 ml), обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява до получаване на (в)-4-(аминометил)-1-(7-хлоро-1,4 бензодиоксан-2-илметил)пилеридин (1.94 g) във вид на безцветно масло.
Смес от продукта от предишната реакция (1.0 д) и пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-(1 Н)-дион (0.55 д) в 1,2-диметоксиетан (30 ml) се загрява при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, при елуиране с смеси от дихлорметан и метанол в съотношение 97:3 и след това 95:5. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се тритурира с етер до получаване на (S)-(-)-2-амино-в[-{[1 -(7хлоро-1,4-бензодиоксан-2- ил метил)-4-пиперидил] метил }пиридин-
3- карбоксамид (0.80 д), 150-152=С, [а]0 -50.65° (с = 0.918, МеОН).
Пример 2
Смес от 2-хлоро-6-хидроксибензалдехид (4.4 д), (Я)-глицидил
4- толуенсулфонат (5.0 д) и калиев карбонат (3.9 д) в диметилформамид (120 ml) се загрява при бъркане при 60°С в продължение на 5 часа и след това се оставя да стои при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, прибавя се вода (60 ml) и сместа се екстрахира с етер (3x100 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография със силициев диоксид при елуиране с 1:1 смес от петролев етер (т.к. 60-80°С) и дихлорметан, последвано от смес 19:1 от дихлорметан и метилиран за индустриални нужди спирт. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (Я)-2-хлоро-6(2,3-епоксипропокси)бензалдехид (2.8 д), т.т. 62-64°С.
Разтвор на продукта от предишната реакция (2.8 д) и 3хлоропероксибензоена киселина (85 %, 4.8 д) в дихлорметан (200 ml) се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа. Добавя се още 3-хлоропероксибензоена киселина (4.8 д) и кипенето продължава още 6 часа. Сместа се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (3x200 ml) и след това се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (Я)-2-хлоро-6-(2,3епоксипропокси)фенил формиат (2.8 д) във вид на жълто твърдо вещество.
Разтвор на продукта от предишната реакция (2.8 д) във воден разтвор на натриев хидроксид (2.5 М, 20 ml) се загрява при бъркане под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Охладеният разтвор се екстрахира с дихлорметан (2x30 ml), обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (в)-8-хлоро1 ,4-бензодиоксан-2-илметанол И.63 д) като жълто масло.
Разтвор на 4-толуенсулфонилхлорид (1.7 д) в пиридин (10 ml) се прибавя на капки към разтвор на продукта от предишната реакция (1.63 д) в пиридин (30 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа и след това се загрява до 50°С за 30 минути. Охладеният разтвор се излива в солна киселина (5М, 50 ml) и след това се екстрахира с дихлорметан (3x50 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (R)-8хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат като оранжево масло (2.33 д),
Смес от 4-(аминометил)-1-(трет. бутоксикарбонил)пиперидин (2.0 д) и пиридо[2,3-0][1,3]оксазин-2,4-(1 Н)-дион (1.53 д) в 1,2диметоксиетан (30 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при елуиране с дихлорметан и след това с 19:1 смес от дихлорметан и метилиран за индустриални нужди спирт. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2-амино-Г£-[(1-трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид (1.7 д).
Трифлуорооцетна киселина (9 ml ) се прибавя към разтвор на 2-амино-1М-[(1-трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид (2.2 д, получен по подобен на описания по-горе начин) в дихлорметан (50 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на суров 2-амино-!М-(4пиперидилметил)пиридин-3-карбоксамид трифлуороацетат.
Смес от този материал (R)-8-xnopo-1,4-бензодиоксан-2илметил 4-толуенсулфонат (2.3 д) и калиев карбонат (3.6 д) в ацетонитрил (70 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, към остатъка се добавя вода (50 ml) и сместа се екстрахира с дихлорметан (2x30 ml). Обединените органични екстракти се екстрахират със солна киселина (2.5 М, 2x30 ml) и след това обединените екстракти се алкализират с воден разтвор на натриев хидроксид (5 М) и се екстрахира с дихлорметан (2x30 ml). Обединените органични екстакти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография със силициев диоксид, при елуиране със смес 9:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (S)-2-aMHH0-N-{[1-(8-хлоро-1,4-бензо дио кс ан-2-ил метил )-4-пи перидил] метил} п ириди н-3-карбоксамид (1.0 д), 62-70°С, [а]0 -35.47° (с = 0.888, МеОН).
Пример 3
Разтвор на бутиллитий в хексан (2.5 М, 15,9 ml) се прибавя при разбъркване към разтвор на 3-флуоранизол (5.0 д) в сух тетрахидрофуран (100 ml) при -'8°С и сместа се бърка при тази температура в продължение на 30 минути. Прибавя се сух диметилформамид (3.1 ml) и сместа се бърка и се оставя да се затопли до стайна температура = продължение на 1 час. Прибавя се вода (150 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (3x100 ml). Обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml), суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. При дестилация на остатъка при понижено налягане се получава 2-флуоро-6-метоксибензалдехид (4.6 д) като масло с т.к. 120°С при 10.66 mbar.
Разтвор на борен трибромид в дихлорметан (1 М, 20.15 ml) се прибавя на капки при бъркане към разтвор на 2-флуоро-6метоксиалдехид (4.66 д, получе- както е описано по-горе) в дихлорметан (40 ml) при -78°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и тогава се прибавя вода (150 ml) и сместа се екстрахира с дихлорметан (3x100 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (100 ml), след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml) и разтворителят се изпарява. След дестилация на остатъка при понижено налягане се получава 2-флуоро-6-хидроксибензалдехид (2.0 д), съдържащ 7 % от изходното метокси-съединение, като масло с т.к. 60°С при 4.66 mbar, което се използва без следващо пречистване.
Смес от продукта от предишната реакция (1.7 g), (R)глицидил 4-толуенсулфонат (2.1 д) и калиев карбонат (1.68 д) в диметилформамид (50 ml) се бърка при нагряване до 60°С в продължение на 5 часа. След бъркане при стайна температура още 18 часа сместа се излива във вода (150 ml) и се екстрахира с етилацетат (3x100 ml). Обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и масленият остатък се пропуска през слой от силикагел, при елуиране с 1:2 смес от етилацетат и петролев етер (т.к. 60-80°С). Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (R)-2(2,3-епоксипропокси)-6-флуоробензалдехид (0.71 д) като масло.
Смес от продукта от предишната реакция (0.71 д) и 3-хлоропероксибензоена киселина (85 %, 0.87 д) в дихлорметан (100 ml) се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 3 дни. Добавя се ново количество 3-хлоропероксибензоена киселина (0.87 д) и кипенето се продължава още 18 часа. Сместа се излива в наситен воден разтвор на натриев карбонат (250 ml) и се екстрахира с дихлорметан (3x100 ml). Обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (Р)-2-(2,3-епоксипропокси)-6флуорофенил формиат (0.34 д) като масло.
Метален натрий (0.89 д) се разтваря в метанол (100 ml) и се прибавя на капки разтвор на (R)-2-(2,3-епоксипропокси)-6-флуорофенил формиат (6.56 д), получен както е описано по-горе) в метанол (100 ml). Получената смес се бърка в продължение на 1 час и след това се загрява под обратен хладник 2 часа, оставя се да стои в продължение на 3 дни и след това се загрява до кипене под обратен хладник 4 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, прибавя се вода (100 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (4x100 ml). Комбинираните екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на (Б)-8-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметанол (3.85 д), който се използва без следващо пречистване.
4-Толуенсулфонилхлорид (4.1 д) се прибавя към разтвор на суровия продукт от предишната реакция (3.85 д) в пиридин (50 ml) и сместа се бърка 18 часа;преди да се излее в солна киселина (5М, 100 ml). Сместа се екстрахира с етилацетат (3x100 ml) и обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на суров продукт (Я)-8-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-ил метил 4-толуенсулфонат (4.1 д) като полутвърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване.
Смес от суровия 2-амино-N_-(4-пиперидилметил)пиридин-3карбоксамид (7.21 д, получен по подобен начин на този, описан в Пример 2), калиев карбонат (4.15 д) и (П)-8-флуоро-1,4бензодиоксан-2-илметил толуен-4-сулфонат (2 д) в ацетонитрил (100 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа. След охлаждане и филтриране разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране с етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на твърдо вещество (1.5 д). Това вещество (0.78 д) се суши във вакуум до получаване на (S)-(-)-2-амино-1Ч{[1 - (8-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид 0.5 хидрат 0.15 етилацетат солват (610 mg), 11 5-116°С, [cc]D -39.093 (с = 0.967, МеОН).
Пример 4
Смес на 1,4-бензодиоксан-2-илметил толуен-4-сулфонат (0.82 д), 2-амино-ГМ-(4-пиперидилметил)пиридин-3-карбоксамид трифлуорацетат (0.905 д, получен по същия начин както е описано в Пример 2) и калиев карбонат (1.4 д) в ацетонитрил (50 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 6 часа. След охлаждане разтворителят се отстранява във вакуум, към остатъка се прибавя вода (60 ml) и продуктът се екстрахира с дихлорметан (2x30 ml). Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на масло. Маслото се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 9:1 и след това 1:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителите се отстраняват във вакуум до получаване на масло. Добавя се етерна малеинова киселина (20 ml) до получаване на бяло твърдо вещество. То се отделя чрез филтриране, промива се с етер и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2-амино-ГМ-{[1 -(1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид 0.5 малеат (95 mg), т.т. 104-106°С.
Пример 5
Смес от 2-хидрокси-5-метилбензалдехид (7.1 д), (Я)-глицидил 4-толуенсулфонат (11.9 д) и калиев карбонат (7.25 д) в безводен
1,2-диметоксиетан (150 ml) се бърка при нагряване при 60°С в продължение на 5 часа, оставя се да стои при стайна температура в продължение на 18 часа, нагрява се при 60°С за още 8 часа и се оставя да се охлади в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разпределя между вода (250 ml) и етер (250 ml). Сместа се филтрира през целит, етерният слой се отделя, промива се с вода и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография през силициев диоксид, при елуиране със смес от етер и петролев етер (т.к. 40-60°С). Съответните фракциии се обединяват и разтворителят се изпарява до получаване на (Р)-2-(2,3-епоксипропокси)-5-метилбензалдехид (8.91 д) като масло.
Разтвор на продукта от предишната реакция (8.91 д) и 3хлоропероксибензоена киселина (86 %, 19.6 д) в дихлорметан (250 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворът се промива с разреден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2x200 ml), след това с вода (150 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и полученият суров (Р)-2-(2,3-епоксипропокси)-5-метилфенил формиат (14.0 д), който все още съдържа малко З-хлоробензоена киселина4се използва без следващо пречистване.
Суровият продукт от предишната реакция (14.0 д) се разтваря във воден разтвор на натриев хидроксид (2.5 М, 100 ml) и сместа се бърка и се нагрява при 95-100°С в продължение на 1.5 часа. Охладеният разтвор се екстрахира с дихлорметан (2x200 ml), обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 1:1 от етер и петролев етер (т.к. 40-60°С). Съответните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява до получаване на (S)-7метил-1,4-бензодиоксан-2-илметанол (4.71 д) като масло.
Разтвор на 4-толуенсулфонилхлорид (5.5 д) в безводен пиридин (50 ml) се прибавя на капки към разтвор на продукта от предишната реакция (4.7 д) в безводен пиридин (50 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и след това-при 50°С за 2 часа. Сместа се излива върху лед, подкислява се със солна киселина (5М), след това се екстрахира с дихлорметан (2x200 ml). Обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, след това се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 1:1 от етер и петролев етер (т.к. 40-60°С). Съответните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява до получаване на (Р)-7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4толуенсулфонат (4.53 д) като твърдо вещество.
Трифлуороцетна киселина (5 ml) се прибавя към разтвор на 2-амино-И-[(1-трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]-пиридин-3-карбоксамид (0.92 д, получен по подобен начин на този, описан в Пример 2) в дихлорметан (10 ml), след това сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и разтворителят се отстранява във вакуум. Суровият продукт 2амино-N -(4-пиперидилметил)пиридин-3-карбоксамид трифлуороацетат, получен по този начин,се разтваря в безводен ацетонитрил (10 ml) и се прибавя калиев карбонат (1.5 д), последван от разтвор на (А)-7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (0.9 д) в безводен ацетонитрил (5 ml). Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа, излива се във вода и се екстрахира с етер (2x100 ml). Обединените екстракти се промиват с вода и се екстрахират със солна киселина (1 М, 50 ml). Киселинните екстракти се промиват с етер (100 ml), алкализират се с натриев хидроген карбонат и се екстрахират с етер (2x100 ml). Тези екстракти се обединяват, промиват се с вода и се сушат над магнезив сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 20:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и изпаряват до получаване на (5‘-2-амино-М-{[1-(7-метил-1,4бензодиоксан-2-илметил)-4-пигеридил]метил}пиридин-3карбоксамид като безцветно ТЕЪрдо вещество (0.36 д), т.т. 143146°С. [«)□ -46.23° (с = 0.53, МеОН).
Пример 6
Смес от пиридин-2-карбок:ллна киселина (2.7 д) и 4-(аминометил)-1 -трет. бутоксикарбонилпиперидин (5.0 д) в сух ксилен (50 ml) се нагрява при кипене год обратен хладник с апаратче на Дийн и Старк за отделяне на водата в продължение на 6 часа. Охладеният разтвор се разрежда с етилацетат (150 ml), промива се с воден разтвор на оксалов= киселина (2М, 2x100 ml), след това с воден разтвор на натриев хидроген карбонат (5М , 2x100 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на N'[(1'TPeT· бутоксикарбонил-4пиперидил)ме-тил]пиридин-2-каобоксамид (2.53 д) като масло.
Трифлуорооцетна киселина (16 ml) се прибавя към разтвор на продукта от предишната реакция (2.5 д) в дихлорметан (50 ml) и сместа се бърка при стайна ~емпература в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (25 ml). Прибавя се калиев карбонат (7.0 д) и 1,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (2.4 д) и сместа се нагрява при кипене лод обратен хладник в продължение на 18 часа, след това се охлажда и се изсипва във вода. Получената смес се екстрахира с дихлорметан (2x100 ml) и обединените екстракти се промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид, при елуиране с етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на N-{[1(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3карбоксамид като безцветно твърдо вещество (2.43 д), т.т. 95-97 °C.
Пример 7
Смес от 2-хидрокси-5-метоксибензалдехид (6.65 g), (R)глицидил 4-толуенсулфонат (10.0 д) и калиев карбонат (6.1 д) в сух диметилформамид (100 ml) се бърка и се загрява при 60°С в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, прибавя се вода към остатъка и сместа се екстрахира с етер (2x200 ml). Обединените екстракти се промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид, при елуиране със смес 2:1 от етер и петролев етер (т.к. 40-60°С). Съответните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява до получаване на (R)-2-(2,3-епоксипропокси)-5метоксибензалдехид (7.25 д) като прозрачно масло.
Разтвор на продукта от предишната реакция (7.25 д) и 3хлоропероксибензоена киселина (86 %, 14.85 д) в дихлорметан (200 ml) се бърка при стайна температура за 20 часа. Прибавя се вода (200 ml), органичният слой се отделя, промива се с разтвор на натриев хидроген карбонат (5М, 3x200 ml) и след това с вода и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на (Р)-2-(2,3-епоксипропокси)-5метоксифенилформиат (7.1 д) като прозрачно масло.
Разтвор на продукта от предишната реакция (7.1 д) във воден разтвор на натриев хидроксид (2.5М, 100 ml) се нагрява при 95-100°С за 1.5 часа. Охладената смес се екстрахира с етер (2x200 ml) и обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат. Разтворът се изпарява до получаване на (в)-7-метокси1 ,4-бензодиоксан-2-ил метанол (3.64 д) като твърдо вещество.
Разтвор на 4-толуенсулфонилхлорид (3.54 д) в сух пиридин (35 ml) се прибавя към разтвор на продукта от предишната реакция (3.64 д) в сух пиридин (60 ml), сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа и след това се изсипва в лед. Сместа се подкислява със солна киселина (5М) и се екстрахира с дихлорметан (200 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява до получаване на (И)-7-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4толуенсулфонат (5.1 д) като безцветно твърдо вещество.
Трифлуороцетна киселина (10 ml) се прибавя към разтвор на 2-амино-1М-[(1 - трет. буто кси карбон ил- 4- пи пери дил) метил ]п и ридин-3-карбоксамид (2.5 д, получен по начина, описан в Пример
2) в дихлорметан (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура 2 часа, след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетонитрил (75 ml), след това се прибавя калиев карбонат (15 д), както и продуктът от предишната реакция (2.5 д),и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 20 часа. Охладената смес се излива върху вода (200 ml) и се екстрахира с дихлорметан (2x200 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография със силициев диоксид, при елуиране с етилацетат и след това със смес 9:1 от етилацетат/метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се прекристализира из етилацетат до получаване на (в)-2-амино-1М-{[1 -(7-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид като безцветно твърдо вещество (1.15 д), т.т. 156-158°С. [α]β -46.23° (с = 0.505, МеОН).
Пример 8
Хинолин-8-карбоксилна киселина (0.74 g) и тионилхлорид (10 ml) се бъркат и нагряват заедно при 50°С за 2 часа. Излишният тионилхлорид се отстранява във вакуум и остатъкът се суспендира в дихлорметан (20 ml). Прибавя се разтвор на 4-(аминометил)-1-трет. бутоксикарбонилпиперидин (0.98 д) в дихлорметан (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа, след което се излива във воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (1 Μ, 50 ml). Органичният слой се отделя и промива с воден разтвор на оксалова киселина (2М, 2x50 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на N_-[(1 -трет. бутоксикарбонил-4пиперидил)метил]хинол ин-8-карбоксамид (0.59 д) като безцветно твърдо вещество.
Трифлуороцетна киселина (5 ml) се прибавя към разтвор на N-[(1 - трет. бутокс и карбон ил-4-пиперидил) метил ]хинолин-8карбоксамид (1.11 д, получен по начина, описан по-горе) в дихлорметан (20 ml) и сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа, след което се охлажда и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (50 ml), след това се прибавя калиев карбонат (3.0 д) и 1,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (0.92 д) и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 20 часа. Охладената смес се излива върху вода (100 ml) и се екстрахира с дихлорметан (2x100 ml). Обединените екстракти се промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография със силициев диоксид, при елуиране с етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на масло, което се разтваря в метанол (10 ml) и се прибавя фумарова киселина (0.4 д). Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на N-{[1-(1,4бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}хинол ин-8карбоксамид 2.5 фумарат (1.12 д), т.т. 11 7-1 20°С (омекване при 78°С).
Пример 9
Смес на 2-хлоро-6-хидроксибензалдехид (4.4 д), (Р)-глицидил 4-толуенсулфонат (5.0 д) и калиев карбонат (3.9 д) в диметилформамид (120 ml) се бърка и нагрява до 60°С в продължение на 5 часа и се оставя да се охлади в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, към остатъка се добавя вода (60 ml) и сместа се екстрахира с етер (3x100 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът е във вид на масло, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид със смес от 1:1 от петролев етер (т.к. 40-60°С) и дихлорметан, последвано от нагрят дихлорметан и с 19:1 смес от дихлорметан и метилиран за индустриални нужди спирт. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (R)2-хлоро-6-(2,3-епоксипропокси)бензалдехид като слабо жълто твърдо вещество (2.8 д). От други, ненапълно пречистени фракциите получава материал, който се подлага повторно на хроматография до получаване на второ количество от продукта (0.5 д).
Разтвор на продукта от предишната реакция (2.8 д) и 3-хлорпероксибензоена киселина (86 %, 4.8 д) в дихлорметан (200 ml) се бърка и се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа. Добавя се още 3-хлорпербензоена киселина (86 %, 4.8 д) и разтворът се нагрява под обратен хладник още 6 часа. Сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (3x200 ml), суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява до получаване на (R)-2-xnopo-6-(2,3епоксипропокси)фенил формиат (2.8 д) като жълто твърдо вещество.
Разтвор на продукта от предишната реакция (2.8 д) във воден разтвор на натриев хидроксид (2.5М, 20 ml) се бърка и нагрява под обратен хладник за 1.5 часа. Охладеният разтвор се екстрахира с дихлорметан (2x30 ml), обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява до получаване на (в)-8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметанол (1.63 д) като жълто масло.
Разтвор на 4-толуенсулфонилхлорид (3.15 д) в сух пиридин (15 ml) се прибавя към разтвор на (в)-8-хлоро-1,4-бензодиоксан2-илметанол (3.32 д, получен по подобен начин на описания погоре^в сух пиридин (40 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа, след което се излива в лед и се разрежда със солна киселина до получаване на pH 4. Сместа се екстрахира с дихлорметан (2x200 ml) и обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на (R)-8-xnopo-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (5.21 д) като бледожълто твърдо вещество.
Смес от продукта от предишната реакция (2.5 д), N-бензилиден-1 -(4-пиперидил)метиламин (1.42 д) и калиев карбонат (2.0 д) в сух ацетонитрил (50 ml) се бърка при нагряване до кипене под обратен хладник в продължение на 24 часа. Охладената смес се излива във вода (100 ml) и се екстрахира с дихлорметан (2x100 ml). Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се отделя от полярните вещества чрез прекарване през слой от силициев диоксид при елуиране с етер. Разтворителят се изпарява до получаване на частично пречистен (в)-М-бензилиден-1 - [1 -(8-хлоро-1,4-бензоди океан-2-илметил)-4пиперидил]метиламин (1.72 д) във вид на кремаво твърдо вещество.
Продуктът от предишната реакция (1.7 д) се бърка във воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (1 М, 100 ml) в продължение на 2 часа при стайна температупа. Разтворът се промива с етер (100 ml), алкализира се с воден разтвор на натриев хидроксид (5М) и се екстрахира с дихлорметан (2x200 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (100 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на (S)-4(аминометил)-1 -(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперидин (0.65 д) като масло.
Към разтвор на 2-метилпиридин-З-карбоксилна киселина (0.3 д) в дихлорметан (20 ml) се прибавя триетиламин (0.22 д) и след това етилхлорформиат (0.24 д) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Прибавя се на капки разтвор на продукта от предишната реакция (0.65 д) в дихлорметан (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура 24 часа, след това се промива с вода (100 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 15:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (Б)-М-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид (0.37 д), т.т. 147-149°С [a]D -37.9° (с = 1.0035, МеОН).
Пример 1 0
Епихлорхидрин (38 g) се прибавя при разбъркване към разтвор на 5’-флуоро-2'-хидроксиацетофенон (20.9 д) в етанол (20 ml). След това се прибавя разтвор на калиев хидроксид (9.5 д) в смес от етанол (30 ml) и веда (5 ml) и разбъркването продължава още 1 час. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 9:1 и след това 3:2 от петролев етер (т.к. 40-60°С) и етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2'-(2,3-епоксипропокси)-5’флуороацетофенон (4.68 д) въе вид на масло.
Разтворът на продукта от предишната реакция (4.68 д) и 3хлоропероксибензоена киселина (80 %, 5.86 д) в хлороформ (50 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа. След охлаждане сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това с воден разтвор на натриев хлорид и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на суров 2-(2,3-епоксипропокси)-5флуорофенил ацетат (4.44 д), който се използва без следващо пречистване.
Суровият продукт от предишната реакция (4.0 д) и воден разтвор на натриев хидроксид (10 %, 7.3 ml) се нагряват заедно до кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа. Охладената смес се излива върху вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворите лят се отстранява във вакуум до получаване на 7-флуоро-1,4бензодиоксан-2-илметанол (2.0 д).
4-Толуенсулфонилхлорид (2.14 д) се прибавя към разтвор на продукта от предишната реакция (2.0 д) в пиридин (50 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се излива в смес от лед и разредена солна киселина, след това се екстрахира с етилацетат. Обединените органични слоеве се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява до получаване на продукт, съдържащ значително количество от изходния материал. Този суров продукт взаимодейства с допълнително количество 4-толуенсулфонилхлорид (2.14 д) в пиридин (50 ml), както е описано по-горе,и сместа се разработва по описания по-горе начин до получаване на нечист продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 20:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (0.78 д) във вид на прозрачно масло.
Трифлуорооцетна киселина (5 ml) се прибавя към разтвор на 2-амино-ГМ-[(1 - трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид (0.78 д, получени по същия начин, както е описано в Пример 2) в дихлорметан (25 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в ацетонитрил (20 ml). Към този разтвор се прибавя калиев карбонат (3.0 д) и разтвор на продукта от предишната реакция (0.75 д) в ацетонитрил (10 ml), след това сместа се бърка и се нагрява под обратен хладник при кипене в продължение на 18 часа. Охладената смес се филтрира и полученото твърдо вещество се промива с дихлорметан (100 ml), филтратът и промивните води се обединяват, промиват се с вода (2x100 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, при елуиране със смес 25:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2-амино-Ь4-{[1 -(7-флуоро-1,4-бе нзодиоксан-2- ил метил )-4-пиперидил ]метил}п иридин-3карбоксамид (0.56 д) като безцветно твърдо вещество с т.т. 141143°С.
Пример 11
Трифлуорооцетна киселина (10 ml) се прибавя към разтвор на 2-aMHHO-N-[(1 -трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид (2.5 д, получен по същия начин, както е описано в Пример 2) в дихлорметан (50 ml) и сместа се бърка при стайна температура два часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в ацетонитрил (50 ml). Към този разтвор се прибавя калиев карбонат (3.0 д) и разтвор на 8метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (2.5 д, получен по начин, подобен на описания в WO95/07274) в ацетонитрил (20 ml). Получената суспензия се бърка и се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа, охлажда се, след което се излива във вода (100 ml) и сместа се екстрахира с дихлорметан (2x100 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (100 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява до получаване на масло. Продуктът се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при използване на смес 9:1 от етилацетат и метанол като елуент. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2-амино-М-{[1-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиаидин-3-карбоксамид 0.4 етилацетат солват 0.5 хидрат, като безцветно твърдо вещество (1.55 д), т.т. 57-60°С.
Пример 1 2
Трифлуорооцетна киселина (25 ml) се прибавя към разтвор на Ν-[(1-τρθτ. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-2карбоксамид (5.2 д) в дихлорме-ан (50 ml) и сместа се бърка при стайна температура два часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (50 ml). Към този разтвор се прибавя калиев карбонат (25 д) и (й)-7-хлоро1 ,4-бензодиоксан-2-илметил ^--слуенсулфонат (6.0 д, получен по начин, подобен на описания в Пример 1) и сместа се бърка и се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 часа. Охладената реакционна смес се филтрира и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се сазтваря в етилацетат и разтворът се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при използване на смес 20:1 от етилацетат и метанол като елуент. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (S)-N-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-2-каобоксамид (4.42 д), т.т. 110-112° С, [a]D 47.7° (с = 1 .005, МеОН).
Пример 1 3
Смес от 2-бензилокси-З-хидроксибензалдехид (60.0 g), (R)глицидил 4-толуенсулфонат (60.0 д) и калиев карбонат (74 д) в сух диметилформамид (600 ml) се бърка и нагрява при 60°С в продължение на 14 часа. След охлаждане разтворителят се отстранява във вакуум, прибавя се вода (250 ml) и сместа се екстрахира с етер (2x200 ml), след това с етилацетат (2x400 ml). Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (2x500 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, адсорбира се предварително през силициев диоксид,първоначално чрез изпаряване из разтвор в дихлорметан, след това се елуира със смес 3:1 от петролев етер (т.к. 40-60°С) и етер. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (Р)-2-бензилокси-3-(2,3-епоксипропокси)бензалдехид (14.22 д). Друга порция от продукта (33.37 д) се получава чрез екстракция на силициевия диоксид, използван при хроматографията с етер (6x500 ml), последвано от концентриране на обединените екстракти до обем около 500 ml и охлаждане в продължение на една нощ, филтриране, промиване на утайката със смес 1:1 от петролев етер (т.к. 40-60°С) и етер. Разтворителят се отстранява от филтрата във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография по метода, описан погоре?до получаване на трета реколта (9.68 д) от продукта. Общото количество на продукта е 57.27 д.
Обединеният продукт от предишната реакция (57.27 д), паладий върху въглен (10 %, 2.75 д), циклохексен (81.4 ml) и етилацетат (2 I) се нагряват до кипене при разбъркване под обратен хладник в атмосфера на азот в проадължение на 24 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат (1 I) и се филтрира през слой от целит. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на оранжево масло, което се разтваря в смес от етанол (500 ml), вода (500 ml) и триетиламин (55.2 ml). Тази смес се бърка и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане етанолът се отстранява във вакуум и оставащата смес, съдържаща вода се екстрахира с етилацетат (2x250 ml). Обединените екстракти се промиват със солна киселина (1 Μ, 2x250 ml), след това с вода и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 3:1 и след това 1:1 от петролев етер (т.к. 40-60°С) и етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отделя във вакуум до получаване на (в)-2-хидроксиметил-1,4-бензодиоксан-8-карбоксалдехид (8.02 д).
Смес от продукта от предишната реакция (2.0 д), калиев хидроксид (0.16 д), хидразинхидрат (1.0 ml) и етан-1,2-диол (50 ml) се бърка и нагрява при кипене под обратен хладник един час. Излишъкът от хидразинхидрат се отдестилира до получаване на вътрешна температура 1 85°С и след това останалата реакционна смес се нагрява под обратен хладник още 2 часа, охлажда се и се излива във вода. Сместа се екстрахира с етилацетат (100 ml) и обединените екстракти се промиват с разредена солна киселина (100 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография със силициев диоксид, при елуиране с 20:1 смес от дихлорметан и метанол до получаване на (Б)-8-метил-1,4бензодиоксан-2-илметанол (0.9 д).
Разтвор на 4-толуенсулфонилхлорид (0.96 д) в сух пиридин (10 ml) се прибавя към охладен с лед разтвор на продукта от предишната реакция (0.9 д) в сух пиридин (40 ml) и сместа се бърка и се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 18 часа, след което си излива в лед. Сместа се подкислява с разреден разтвор на солна киселина и се екстрахира с етер (2x200 ml). Обединените екстракти се промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 4:1 от петролив етер (т.к. 40-60° С) и етер. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява до получаване на щ)-8-метил-1,4-бензодиоксан-2илметил 4-толуенсулфонат (0.91 д).
Трифлуорооцетна киселина (5 ml) се прибавя към разтвор на N[-[(1 - трет. бутоксикарбонил-4-~иперидил)метил]пиридин-2карбоксамид (0.9 д) в дихлорметан (30 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (20 ml). Продуктът от предишната реакция (0.85 д) и калиев карбонат (2.0 д) се прибавят към този разтвор и реакционната смес се бърка при загряване дс кипене под обратен хладник в продължение на 24 часа. Охладеният разтвор се филтрира и филтратът се разпределя между дихлорметан (100 ml) и вода (100 ml). Органичният слой се промива с вода и се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 9:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява до получаване на (в)-2-амино-Н-{[1-(8-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид (0.42 д), т.т. 56-58°С [a]D -? (с = 0.869, МеОН).
Пример 1 4
Смес от 6-метилпиридин-2.3-дикарбоксилна киселина (19.75 д) и оцетен анхидрид (51 ml) се бърка и нагрява на маслена баня (температура на банята 11 0сС) в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и се прибавя смес 2:1 от дихлорметан и етер, при което се получава тъмнокафяво твърдо вещество. Разтвор на това вещество в дихлорметан се пропуска през слой от силикагел, при елуиране с дихлорметан и разтворителят се изпарява до получаване на частично пречистен анхидрид на 6-метилпиридин-2.3-дикарбоксилна киселина (12.1 д)·
Триметилсилилазид (1.63 mi) се прибавя към разтвор на продукта от предишната реакция (2.0 д) в хлороформ несъдържащ етанол (10 ml) в атмосфера на азот, при което се получава подобна на мляко суспензия, която се избистря чрез загряване в продължение на 10 минути. След престой един час при стайна температура сместа се нагрява до 95-100°С за един час, охлажда се и се прибавя етанол (0.72 ml). Сместа се охлажда в лед и се получава утайка от твърдо жълто вещество до получаване на
7-метилпиридо[2,3-б][1,3 ] о кс аз и н - 2,4 - (1 Н)-дион (1.2 д).
Смес от продукта от предишната реакция (0.35 д) и [1-(7хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)4-пиперидил]метиламин (0.58 д) в 1,2-диметоксиетан (15 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 95:5 от дихлорметан и метанол. Съответните фракциии се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (8)-2-амино-Гж{[1-(7хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6 метилпиридин-3-карбоксамид (0.3 g), т.т. 160-163°С [oc]q -50.7° (с = 0.036, метанол).
Пример 1 5
Трифлуорооцетна киселина (8 ml) се прибавя към разтвор на N-[(1 -трет. бутило кси карбон ил-4-пиперид ил)метил]пиридин-2карбоксамид (1.0 д) в дихлорметан (50 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (50 ml). Прибавят се калиев карбонат (1.5 д) и (R)-1,4бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (0.89 д) и сместа се бърка при нагряване до кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разпределя между вода (40 ml) и дихлорметан (40 ml). Органичната фаза се екстрахира със солна киселина (2М, 40 ml) и екстрактите се алкализират с воден разтвор на натриев хидроксид (5М) и се екстрахират с дихлорметан (3x20 ml). Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 9:1 от дихлорметан и метилиран за индустриални нужди спирт. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване като остатък на масло, което се обработва с етерен разтвор на малеинова киселина. Получената сол се отделя, но се установява, че е много хигроскопична и се разтваря във воден разтвор на натриев хидроксид (2М) и сместа се екстрахира с дихлорметан. Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (S)-2-aMHHO-N-{[1-(1,4бе нзо диоксан-2-ил метил )-4-пипе ри дил] метил }пиридин-379 карбоксамид като безцветна пяна (0.18 д), т.т. 102-105°С [α]β 29.36° (с = 0.6845, метанол).
Пример 1 6
Разтвор на 2Н-тиено[3,2-с1][1,3]оксазин-2,4(1 Н)-Дион (3.1 д) и 4-(аминометил)-1 -трет.бутоксикарбонилпиперидин (3.9 д) в 1,2диметоксиетан (50 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране с етер. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява до получаване на 3-аминоN-(1 -трет. бутоксикарбонил-4-пиперидилметил)тиофен-2карбоксамид като безцветно твърдо вещество (2.57 д).
Към суспензия на продукта от предишната реакция (2.0 д) в дихлорметан се прибавя трифлуорооцетна киселина (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в ацетонитрил (100 ml). Към този разтвор се прибавя калиев карбонат (3.1 д), триетиламин (2 ml) и 1,4-бензодиоксан2-илметил 4-толуенсулфонат (1.8 д). Сместа се бърка и нагрява под обратен хладник до кипене в продължение на 6 часа, прибавя се още триетиламин (4 ml) и кипенето продължава още 6 часа. Сместа след охлаждане се филтрира и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан, промива се с вода (2x50 ml), суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране с дихлорметан, последвано от смес 19:1 от дихлорметан и метилиран за индустриални нужди спирт. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на масло, от което при тритуриране с етер се получава 3-aMHHO-N-{[1 -(1 , 4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил }тиофен-2-карбоксамид като твърдо вещество (0.22 д), т.т.
144-14б°С.
Пример 1 7
Трифлуорооцетна киселина (5 ml) се прибавя към суспензия на 3-амино-Гф-(1-трет. бутоксикарбонил-4-пиперидилметил)тиофен-2-карбоксамид (3.8 д) в дихлорметан (100 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в ацетонитрил (100 ml). Към този разтвор се прибавя калиев карбонат (1.4 д), триетиламин (4 ml) и (R)-7-хлоро-1 ,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (3.5 д) и сместа се бърка и нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 3 дни. Сместа се охлажда и филтрира и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на масло, което се разтваря в дихлорметан (100 ml) и се промива с вода (2x50 ml). Разтворът се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране с дихлорметан, след това със смес 19:1 от дихлорметан и метилиран за индустриални нужди спирт. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на бледожълто твърдо вещество, което се тритурира с етер до получаване на (S)-3-aMHHO-N-{[1 - (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-ил метил )-4пиперидил]метил}тиофен-2-карбоксамид (100 mg), като бледожълто твърдо вещество с т.т. 200-202°С [а]р -30° (с = 0.224, етанол).
Пример 18
Триетиламин (0.47 ml) се прибавя към суспензия на 2метилпиридин-3-карбоксилна киселина (0.46 д) в дихлорметан и сместа се охлажда с ледена веда. Прибавя се при разбъркване етилхлорформиат (0.33 ml) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 18 часа. Прибавя се (S)-4(аминометил)-1 -(7-хлоро-1,4-бе-(ЗОДиоксан-2-илметил)пиперидин (1.0 д) и разбъркването продължава още 24 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се три-урира с вода, продуктът се отделя чрез филтриране, пречиства се чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 3:1 и след това 2:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява във вакуум, до получаване на все още недостатъчно чист продукт, флаш хроматографията се повтаря над силициев диоксид при елуиране със смес 10:1 от дихлорметан и метанол и след _ова със смес от дихлорметан, метанол и триетиламин = 18:1:', след което от съответните фракции се отстранява разтворителя във вакуум, до получаване на (S)-N-{[1 - (7-хлоро-1 ,4-бензсдиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид (330 mg) като безцветно твърдо вещество, т.т 1 33-1 36°С [а]0 -46.6° (с = 0.837, метанол).
Пример 19
Разтвор на 2-хлоропиридин-З-карбоксилна киселина (4.09 д) и 1-метилморфолин (2.7 ml) в дихлорметан (100 ml) се бърка при -5°С в атмосфера на азот и на капки се прибавя етилхлорформиат (2.4 ml). След 10 минути се г.оибавя разтвор на IN-бензилиден1-(4-пиперидил)метиламин (5.0 д) в дихлорметан (25 ml) и разбъркването продължава при -5'С за 2 часа и след това при стайна температура още 18 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се бърка с разтвор на калиев хидроген сулфат (1 М, 250 ml) в продължение на 5 часа. Сместа се филтрира и филтратът се промива с дихлорметан (2x150 ml), алкализира се с воден разтвор на натриев хидроксид (5М) и се екстрахира с дихлорметан (3x150 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява до получаване на 4-(аминометил)-1 - (2-хло ро-3-пиридил карбонил)пиперидин (4.81 д), съдържащ малко количество от 1-метилморфолин. Продуктът се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
Смес от суровия продукт от предишната реакция (4.75 д), калиев карбонат (12.93 д) и (R)-7-xnopo-1 ,4-бензодиоксан-2илметил 4-толуенсулфонат (6.64 д) в сух ацетонитрил (100 ml) се бърка при нагряване до кипене под обратен хладник в продължение на 48 часа. Сместа се охлажда и филтрира и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на масло, което се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид, при елуиране със смес 25:1 от дихлорметан и метилиран за индустриални нужди спирт. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (S)4-[N-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил]-1 -(2хлороникотиноил)пиперидин етанол солват (2.49 д) във вид на смола.
Смес от продукта от предишната реакция (2.49 д), метилиран за индустриални нужди спирт (10 ml), воден разтвор на амоняк (S.G. 0.88, 100 т1)7уплътнена медна пудра (0.5 д) се бърка и се нагрява в съд под налягане при 150°С в продължение на 18 часа. След охлаждане се прибавя дихлорметан (400 ml) и вода (400 ml) и сместа се филтрира през целит, промива се с вода (4x50 ml) и след това с дихлорметан (4x50 ml). Слоевете от филтрирането се отделят и водният слой се екстрахира с дихлорметан (400 ml). Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, след това разтворителят се изпарява до получаване на червено масло, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при елуиране със смес 9:1 от дихлорметан и етанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на продукт във вид на червена смола, който се резтваря в горещ етанол (20 ml) и се прибавя горещ разтвор на фумарова киселина (340 mg) в етанол (5 ml). Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се тритурира с етер до получаване на рацемичен 1 -(2-аминоникотиноил)-4-[Г\[-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил]пиперидин 1.6 фумарат 0.7 хидрат 0.7 етанолсолват (0.85 д), т.т. 110°С (разлагане). [cxJd 0°.
Пример 20
Смес от 2-флуоро-6-трифлуорометилбензалдехид (25 д) и воден разтвор на натриев хидроксид (0.5М, 866 ml) се бърка и се нагрява при 80°С под азот в продължение на 43 часа. Охладеният разтвор се промива с етер (2x350 ml), подкислява се с концентрана солна киселина и се екстрахира с етер (2x500 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 95:5 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2-хидрокси-6-трифлуорометилбензалдехид (6.2 д) във вид на масло.
Смес от продукта от предишната реакция (5.95 g), (R)глицидил 4-толуенсулфонат (6.05 д) и калиев карбонат (4.3 д) в диметилформамид (150 ml) се бърка и се нагрява при 60°С в продължение на 24 часа. Охладеният разтвор се излива в ледена вода (600 ml) и се екстрахира с етер (3x300 ml). Обединените екстракти се промиват с воден оазтвор на натриев хлорид (2x400 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до полу-аване на твърдо вещество (7.0 д), което се прекристализира и:- етер (30 ml) до получаване на (Р)-2-(2,3-епоксипропокси)-6-тр.1флуорометилбензалдехид като твърдо вещество (5.4 д).
Смес от продукта от предишната реакция (5.4 д) и 3-хлоропероксибензоена киселина (57 %, 13.84 д) в хлороформ (300 ml) при разбъркване се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа и се оставя да стои при стайна температура в продължение на 3 дни. след което се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (400 ml). Сместа се екстрахира с дихлорметан (200 ml), органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3x400 ml), суши се над магнезиев сулоат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на суров 2-(2,3-епоксипропокси)-6трифлуорометилфенил формиат 6.26 д) като жълто твърдо вещество.
Разтвор на суровия продукт от предишната реакция (6.26 д) в метанол (75 ml) се прибавя на капки към разтвор на натриев метоксид, получен чрез разтваряне на метален натрий (0.69 д) в метанол (75 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа, след това се оставя да престои 24 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се прибавя към вода (300 ml). Сместа се екстрахира с етилацетат (3x200 ml), обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на кафяво масло, което се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид, при елуиране със смес 1:1 от петролев етер (т.к, 40-60°С) и етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (в)-8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан-2-илметанол (1.80 д) като жълто масло.
4-Толуенсулфонилхлорид (1.29 д) се прибавя към разтвор на продукта от предишната реакция (1.26 д) в сух пиридин (50 ml) при -10°С под атмосфера на азот и сместа се оставя да се затопли до стайна температура при разбъркване в продължение на 18 часа. Прибавя се още 4-толуенсулфонилхлорид (0.7 д) и разбъркването продължава още 3 дни, след което сместа се излива в разредена солна киселина (200 ml) и се екстрахира с етилацетат (2x300 ml). Обединените екстракти се промиват с разредена солна киселина (2x200 ml), сушат се над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на суров (П)-8-трифлуорметил-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4толуенсулфонат (1.27 д).
Трифлуорооцетна киселина (15 ml) се прибавя към разтвор на 2-aMHHO-N-[(1 -трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид (1.5 д), получен по подобен начин на този, описан в Пример 2;ув дихлорметан (15 ml), след това сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетонитрил (100 ml), добавя се калиев карбонат (4.5 д) и продуктът от предишната реакция (1.27 д) и сместа се бъркат при нагряване до кипене под обратен хладник в продължение на 72 часа. Охладеният разтвор се филтрира и твърдото вещество
ЛУГЛг t-c zn - rr се промива с етилацетат (200 ml). Филтратът се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография през силициев диоксид при елуиране със смес 3:1 от етилацетат и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (S)-2-aMHHO-N-{[1-(8три флуо ром етил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-пиридин-3-карбоксамид (870 mg) като безцветно твърдо вещество с т.т. 101-103°С [α]β -16.2° (с = 0.56, дихлорметан).
Пример 21
Смес от 5-бромо-2-хидроксибензалдехид (68,75 g), (R)глицидил 4-толуенсулфонат (65 д) и калиев карбонат (47.3 д) в сух диметилформамид (1.5 I) се бърка и се нагрява при 60°С под азот в продължение на 24 часа, след това се охлажда и се оставя да стой още 24 часа при стайна температура. Сместа се излива във вода (2 I) и се екстрахира с етер (4x400 ml). Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (4x500 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на масло, което се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 4:1 от петролев етер (т.к. 60-80°С) и етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява във вакуум до получаване на масло, което се тритурира с етер до получаване на (Н)-5-бромо-2-(2,3-епоксипропокси)бензалдехид като безцветно твърдо вещество 43.3 д',.
Разтвор на продукта от предишната реакция (42.6 д) и 3хлорпероксибензоена киселина (86 %, 69.4 д) в хлороформ (1.5
I) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 часа и се оставя да престои при стайна температура 48 часа. Разтворът се промива с вода (5x300 ml), с наситен воден
8’ разтвор на натриев бикарбона“ (600 ml) и с воден разтвор на натриев хлорид (2x500 ml) и се гуши над магнезиев сулфат, Разтворителят се отстранява въз вакуум до получаване на суров (R)-5-6poMO-2-(2,3-enoKcnnpon: кси)фенил формиат (47.8 д) като жълто масло, което кристализира при стоене.
Разтвор на суровия продук- от предишната реакция (47.8 д) в метанол (400 ml) се прибавя -а капки към разтвор на натриев метоксид, получен при разтвар-не на метален натрий (5.3 д) в метанол (400 ml) и сместа се бъока при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтз: рителят се отстранява във вакуум, към остатъка се прибазя вода (800 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (4х50С ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на кафязо масло, което се пречиства чрез флаш хроматография върху сигициев диоксид при елуиране със смес 5:1 от петролев етер (т.к 60-80°С) и етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява във вакуум до получаване на (S)-7-6poMo-1,4-бензодиоксан-2илметанол (29.2 д) като оранжезо масло.
4-Толуенсулфонилхлорид (063 д) се прибавя към охладен с лед разтвор на продукта от предишната реакция (7.0 д) в пиридин (50 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 20 часа, след което се излива в солна киселина (1М, 200 ml). Сместа се екстрахира с етилацетат (3x200 ml) и обединените екстракти се промиват със солна киселина (1 М, 200 ml), след това се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се прекристализира из смес 3:1 от етер и етилацетат до получаване на (R)-7-6poMo-1,4бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (6.9 д) като безцветно твърдо вещество.
Трифлуорооцетна киселина (17 ml) се прибавя към разтвор на 2-амино-1Ч-[(1 -трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид (2.5 д, получен по подобен начин на този, описан в Пример 2) в дихлорметан (17 ml), след това сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетонитрил (170 ml), добавя се калиев карбонат (7.6 д) и продуктът от предишната реакция (2.21 д) и сместа се бърка при нагряване до кипене под обратен хладник в продължение на 24 часа, след това се оставя да престои при стайна температура в продължение на 36 часа, преди да се излее във воден разтвор на натриев хидроксид (5М, 300 ml). Сместа се екстрахира с етилацетат (100 ml) и органичната фаза се промива със солна киселина (1 М, 2x300 ml). Комбинираните кисели екстракти се алкализират с воден разтвор на натриев хидроксид (5М, 200 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (3x200 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на безцветно твърдо вещество (1.3 д), което се прекристализира из смес 5:1 от етилацетат и петролев етер (т.к. 40-60°С) (7 ml) до получаване на (S)-2-aMHHO-N-{[1 -(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид (0.82 д) с т.т. 1 58-1 60° С [а]0 -25.5° (с = 79, дихлорметан).
Пример 22
Разтвор на 3-пиридинкарбонилхлорид хидрохлорид (3.87 д) в дихлорметан (100 ml) се прибавя към суспензия от 4-(аминометил)-1-трет. бутоксикарбонилпиперидин (5.0 д) и калиев карбонат (10 д) в дихлорметан (100 ml) и сместа се бърка при стайна температура 2 часа, след което се излива във вода (500 ml). Органичният слой се промива с вода (250 ml), суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография със силициев диоксид при използване като елуент на смес 20:1 дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум, до получаване на Ь£-[(1-трет. бутоксикарбонил4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид (3.22 д) като оранжево масло.
Трифлуорооцетна киселина (10 ml) се прибавя към разтвор на продукта от предишната реакция (0.95 д) в дихлорметан (25 ml) и сместа се бърка 2 часа, след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (25 ml), прибавя се калиев карбонат (5.0 д) и (R)-7-xnopo-1,4бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (1.0 д) и сместа се бърка и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 часа. Охладената смес се филтрира, филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 20:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват, разтворителят се изпарява във вакуум и се получава (S)-N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид (0.75 д) с т.т. 1 72-1 74° С [cc]d -48° (с = 9945, метанол).
Пример 23
Трифлуорооцетна киселина (10 ml) се прибавя към разтвор на Ν-[(1-τρβτ. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]хинолин-8карбоксамид (1.51 д, получен по подобен начин на този, описан в Пример 8) в дихлорметан (50 ml) и сместа се бърка 2 часа, след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (30 ml), прибавя се калиев карбонат (3.0 д) и (И)-7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-ил метил 4толуенсулфонат (1.51 д) и сместа се бърка и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 часа. Сместа се филтририра и разтворителят се изпарява във вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан и разтворителят се промива с вода (2x50 ml), след което се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 100:1 и след това 20:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват, разтворителят се изпарява във вакуум и се получава (S)-h[-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}хинолин-8-карбоксамид (1.33 д) с т.т. 51-54°С [α]β -39.7° (с = 0.7230, метанол).
Пример 24
Трифлуорооцетна киселина (10 ml) се прибавя към разтвор на 14-((1 -трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3карбоксамид (1.56 д) в дихлорметан (25 ml) и сместа се бърка 2 часа, след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (10 ml), прибавя се калиев карбонат (5.0 д) и (Б)-7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4толуенсулфонат (1.7 д) в сух ацетонитрил (15 ml) и сместа се бърка и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 6 часа. Охладената смес се излива във вода и се екстрахира с дихлорметан (2x100 ml). Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (100 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 20:1 от дихлорметан и метанол.
Съответните фракции се обединяват, разтворителят се изпарява във вакуум и се получава (S)-N-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан2-ил метил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид (1.04 д) като безцветно твърдо вещество с т.т. 52-54°С [α]β -35.3° (с = 1.024, метанол).
Пример 25
Смес от (S)-4-(аминометилМ-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2илметил)-пиперидин (0.57 д) и 6-метилпиридин-2-карбоксилна киселина (0.27 д) в ксилен (50 ml) се нагрява под апаратче на Дийн и Старк за отделяне на Еода в продължение на 6 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум от охладената смес и остатъкът се разтваря в дихлорметан (100 ml). Разтворът се промива с вода (2x100 ml), суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 20:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват, разтворителят се изпарява във вакуум и се получава масло (0.15 д), което се разтваря с метанол (10 ml), след което се прибавя фумарова киселина (0.04 д). Разтворителят се отстранява във вакуум и се получава (S)-N-{[1 -(7-хлоро-1,4бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-метилпиридин-2карбоксамид дифумарат (0.19 д) като бежово твърдо вещество с т.т. 81-83°С [а]0 -39.6° (с = 0.389, метанол).
Пример 26
2-Метоксипиридин-З-карбоксилна киселина (4.86 д) се прибавя на порции към тионилхлорид (50 ml), след това сместа се бърка при нагряване до кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане излишъкът от тионил хлорид се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорметан (100 ml). Прибавя се разтвор на 4-(аминометил)-1 трет. бутилоксикарбонилпиперидин (7.3 д) в дихлорметан (100 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа и се излива във вода (200 ml), Органичната фаза се промива с вода (100 ml), воден разтвор на оксалова киселина (2М, 2x100 ml), солна киселина (1 М, 100 ml), воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2М, 2x150 ml), след това с вода и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография през силициев диоксид при елуиране със смес 1:1 от етилацетат и петролев етер (т.к. 60-80°С). Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на N-[(1 - трет. буто кс и карбон ил-4- пи пери дил) метил ]-2-мето кси пиридин-3-карбоксамид (2.06 д).
Трифлуорооцетна киселина (10 ml) се прибавя към разтвор на продукта от предишната реакция (2.06 д) в дихлорметан (25 ml) и сместа се бърка 2.5 часа, след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (50 ml), прибавя се калиев карбонат (12 д) и разтвор на (R)-7хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (2.33 д) в сух ацетонитрил (15 ml) и сместа се бърка и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 часа. Охладената смес се филтрира и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (200 ml). Разтворът се промива с вода (2x200 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид при елуиране със смес 20:1 от дихлорметан и метанол. Съответните фракции се обединяват, разтворителят се изпарява във вакуум и се получава (S)-N-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-ил метил )-4пиперидил]метил}-2-метоксипиридин-3-карбоксамид 0.6 хидрохлорид 0.9 хидрат (1.21 д) като твърдо вещество с т.т. 72-75°С MD *47.3° (с = 0.226, метанол).
Пример 27
От разтвор на бутиллитий в хексани (2.5 М, 55.6 ml) разтворителят се изпарява във вакуум при стайна температура до получаване на вискозно масло, което се охлажда до -78°С под азот и бавно се прибавя предварително охладен разтвор на калиев трет. бутоксид (15.6 д) в тетрахидрофуран (280 ml). След това на капки се прибавя 3,4-дифлуороанизол (20.0 д) при задържане на реакционната температура под -60°С, при което се получава кафяв разтвор. След бъркане още 2 часа при -78°С се добавя сух диметилформамид (10.8 ml) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 18 часа. Прибавя се вода (200 ml) и сместа се екстрахира с етер (3x300 ml). Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на литиев хлорид (40 %, 100 ml), с = ода (200 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на оранжево масло (23.0 д), което се пречиства чрез флаш хроматография със силициев диоксид при елуиране със смес 9:1 от петролев етер (т.к. 40-60°С) и етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2,3-дифлуоро-б-метоксибензалдехид (10.1 д) като жълто твърдо вещество.
Разтвор на борен трибромид в дихлорметан (1.0 М, 197.4 ml) се прибавя към разтвор на 2,3-дифлуоро-6-метоксибензалдехид (10.4 д, получен по начина описан по-горе) в дихлорметан (100 ml) под азот и се бърка при температура,по-ниска от -20°С.
Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ, след това се прибавя метанол (200 ml), последван от вода (100 т1);и сместа се загрява при 40° С в продължение на 2 часа. Водният слой се отделя и се екстрахира с дихлорметан (2x300 ml). Обединените органични разтвори се екстрахират с воден разтвор на натриев хидроксид (1 М, 3x400 ml) и обединените екстракти се подкисляват с концентрирана солна киселина и се екстрахират с етилацетат (3x300 ml). Тези обединени екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2,3дифлуоро-6-хидроксибензалдехид (8.12 д) като твърдо вещество.
Смес на продукта от предишната реакция (8.1 g), (R)глицидил 4-толуенсулфонат (11.4 д) и калиев карбонат (7.03 д) е диметилформамид (250 ml) се бърка и нагрява при 60°С под азот в продължение на 3 дни. Прибавя се вода (300 ml) и сместа се екстрахира с етер (3x400 ml). Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на литиев хлорид (40 %, 200 ml), вода (200 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на масло, към което се прибавя смес 1:1 от етер и петролев етер (т.к. 40-60°С) до получаване на оранжев разтвор, който се отделя чрез декантиране от тъмнокафявото масло. Разтворителят се отстранява във вакуум от оранжевия разтвор до получаване на (Р)-6-(2,3-епоксипропокси)-2,3дифлуоробензалдехид (9.0 д) като масло.
Разтвор на продукта от предишната реакция (9.0 д) и 3хлоропероксибензоена киселина (57 %, 26.47 д) в хлороформ (500 ml) се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа. Прибавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (300 ml) и дихлорметан (500 ml), след това органичните слоеве се отделят и се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (3x300 ml), с воден разтвор на натриев хлорид (300 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на суров (Р)-6-(2,3-епоксипропокси)-2,3-дифлуорофенил формиат (11.9 д) като твърдо вещество.
Разтвор на суровия продукт от предишната реакция (11.9 д) в метанол (140 ml) се прибавя на капки под атмосфера на азот при разбъркване към разтвор на натриев метоксид, получен при разтваряне на метален натрий (1.22 д) в метанол (140 ml) и разтворът се оставя да стои при стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, към остатъка се прибавя вода (500 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (3x400 ml). Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (300 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография през силициев диоксид, при елуиране с 1:1 смес от етилацетат и петролев етер (т.к. 40-60°С). Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (в)-7,8-дифлуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметанол ((Т.7 д) като масло.
Разтвор на 4-толуенсулфонилхлорид (0.74 д) в дихлорметан (10 ml) се прибавя на капки към разтвор на продукта от предишната реакция (0.7 д) и 4-(диметиламино)пиридин (0.52 д) в дихлорметан (10 ml) при 0°С под азот. Разтворът се бърка 2 часа при 0°С и след това 1 час при стайна температура. Прибавя се вода (50 ml) и сместа се екстрахира с дихлорметан (3x100 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява до получаване на (Р)-7,8-дифлуоро-1,4бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (1.1 д) като жълто масло, коета кристализира при стоене.
Трифлуорооцетна киселина ПО ml) се прибавя към разтвор на 2-амино-1ж[(1-трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид (1.48 д. получен по подобен начин на този, описан в Пример 2) в дихлорметан (10 ml), след това сместа се бърка при стайна температура в продължение на 5 часа и разтворителят се отстра-ява във вакуум. Остатъкът се прибавя към смес от калиев карбонат (4.3 д), калиев йодид (10 mg) и продуктът от предишната оеакция (1.1 д) в ацетонитрил (100 ml) и сместа се бърка при -агряване до кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум от охладената смес и остатъкът се разпределя между наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (300 ml) и етилацетат (300 ml). Водният слой се екстрахира допълнително с етилацетат (3x300 ml) и обединените органичнни слоеве се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (400 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез фл = ш хроматография над силициев диоксид, при елуиране със смес 9:1 от етилацетат и метанол. Съответните фракции се обеди-=ват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване -a (S)-2-aMHHo-N-{[1 -(7,8дифлуоро-1,4-бензодиоксан-2-итметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид 0.2 етилацетат солват във вид на бежово твърдо вещество (0.47 д) с т.т. ' 27-1 28°С [α]β -25.8° (с = 0.80, дихлорметан).
Пример 28
Смес от пирогалол карбонат (8.2 д), (в)-епихлорхидрин (5.0 д) и сух пиридин (0.2 ml) в сух етилацетат (50 ml) се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, добавя се вода (30 ml) и сместа се нагрява до кипене под обратен хладник за 30 минути. Прибавя се на капки разтвор на калиев хидроксид (10 д) във вода (20 т1)и сместа се нагрява до кипене под обратен хладник в атмосфера на азот за още 30 минути. Охладената смес се разрежда с вода (100 ml), подкислява се със солна киселина (5 М) и се екстрахирра с етилацетат (3x200 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (2x100 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид, при елуиране със смес 1:1 от етилацетат и петролев етер (т.к. 60-80 = С) и след това с нагрят етилацетат. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (в)-8-хидрокси-1,4-бензодиоксан-2-илметанол (0.8 д).
Анхидрид на трифлуорметансулфонова киселина (2.48 д) се прибавя на капки под азот при разбъркване към разтвор на продукта от предишната реакция (0.8 д) и 4-(диметиламино)пиридин (0.64 д) в дихлорметан (50 ml) при 0°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура при разбъркване в продължение на 18 часа, след това се промива с вода (100 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография през силициев диоксид при елуиране с дихлорметан. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (И)-8-(трифлуорметансулфонилокси)1,4-бензодиоксан-2-илметил трифлуорометансулфонат (1.10 д).
Трифлуорооцетна киселина (5 ml) се прибавя към разтвор на 2-ами но-N-[(1 - трет. бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид (0.9 д, получен по подобен начин на този, описан в Пример 2) в дихлорметан (25 ml), след това сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в сух ацетонитрил (25 ml), прибавя се калиев карбонат (5.0 д) и след това разтвор на продукта от предишната реакция (1.03 д) в сух ацетонитрил (10 ml). Сместа се бърка при нагряване до кипене под обратен хладник в продължение на 1.5 часа, охлажда се и се филтрира и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (100 ml) и се промива с вода (2x100 ml), след което се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография над силициев диоксид, при елуиране със смес 20:1 от етилацетат и метанол. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на (в)-2-амино-|\[-{[1 -(8-трифлуорометансулфонилокси-1,4-бензодиоксан-2-ил метил )-4-пи перидил]метил }п иридин-
3-карбоксамид във вид на безцветно твърдо вещество (0.17 д) с т.т. 52-55°С [α]β -21.9° (с = 0.2925, метанол).
Пример 29
Ν,Ν’-Карбонил диимидазол (6.58 д) се прибавя към суспензия на пиридин-2-карбоксилна киселина (5.0 д) в дихлорметан (75 ml) при разбъркване под азот при стайна температура. Разбъркването продължава докато престане отделянето на газ (около 2 часа), след което се прибавя Г\[-бензилиден-1 -(4пиперидил)метиламин (8.2 д) и реакционната смес се бърка 18 часа. Разтворителят се изпарява до получаване на вискозно жълто масло, което след това се бърка с воден разтвор на калиев хидрогенсулфат (1 М, 200 ml) в продължение на 18 часа. Сместа се промива с дихлорметан (2x250 ml) и pH на разтвора се нагласява на pH 14 с воден разтвор на натриев хидроксид (5 М), след което се екстрахира с дихлорметан (3x250 ml).
Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 4-(аминометил)-1 -(2-пиридилкарбонил)пиперидин (5.2 д) като жълто вискозно масло.
Смес от продукта от предишната реакция (3.0 g), (R)-7хлоро-1 ,4-бензодиоксан-2-илметил 4-толуенсулфонат (4.86 д), калиев йодид (200 mg) и калиев карбонат (9.45 д) в сух ацетонитрил се бърка и нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа. Сместа се охлажда и филтрира и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография през силициев диоксид при елуиране със смес 20:1 от дихлорметан и метилиран за индустриални нужди спирт. Съответните фракции се обединяват и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на вискозно жълто масло (2.87 д), което се разтваря в горещ етанол (10 ml) и се обработва с разтвор на фумарова киселина (0.76 д) в горещ етанол (10 ml). Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се тритурира с етер (250 ml) до получаване на 4-[Гю(7хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил]-1 - (2-пиридилкарбонил)пиперидин 1.2 фумарат 0.5 хидрат 0.4 етанолсолват във вид на твърдо вещество с т.т. прибл. 55°С (с разлагане), [α]β -42.9° (с = 0.81 35, метанол).
Примери 30-52
Следните съединения с формула I се получават по метода, описан по-долу:
Пример Наименование
No (в)-1М-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил] метил }пиридин-3-карбоксамид
100 (в)-2-метил-14-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3- карбоксамид (8)-Ь[-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}-6-(1-пиролил)пиридин-3-карбоксамид (8)-(4-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пипер идил]метил}-2-(м етил тио)пиридин-3-карбоксамид (в)-5-бромо-1М-{[1-(7-метил-114-бензодиоксан-2-илметил)-
4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид (8)-14-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил] метил} пи ридин-3-карбоксамид (S)-N-{[1-(7-6poMO-1,4-6eH зо диоксан-2-ил метилапипер ид ил ]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид (S)-N-{[1 -(7-бро мо-1,4-бензодиоксан-2-ил метилапипери дил] метил }-6-(1 -пирол ил)пиридин-3-карбоксамид (S)-f4-{[1-(7-6poMO-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид (S)-5-6poMo-f4-{[1 -(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид (S)-IM-{[1 -(7-хлоро-1,4-бе нзоди океан-2-ил метилапипери дил] метил }-6-(1 -пирол и л)п и рид ин-3-карбоксам и д (S)-N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}-2-(метилтио)пиридин-3-карбоксамид (S)-5-6poMO-N-{[1 - (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид (8)-М-{[1-(7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид (S)-N-{[1 -(7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пи перидил] метил }-2-(м етил тио) пи ри дин-3-карбоксамид (8)-14-{[1-(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
101 (S)-2-метил-N-{[1 -(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан-
2-ил метил )-4-пиперидил]метил} пи ридин-3-карбоксамид (S)-6-(1 -пиролил)-1М-{[1 -(8-трифлуорометил-1,4бензодиоксан-2-ил метил )-4-пиперидил]метил }пиридин-3карбоксамид (в)-2-(метилтио)-1М-{[1-(8-трифлуорометил-1,4-бензо- диоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3карбоксамид (8)-5-бромо-М-{[1-(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид (8)-1М-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}-6-(1-пиролил)пиридин-3-карбоксамид (S)-IM-{[1 - (8-хлоро-1,4-бе нзодиоксан-2-ил метилапипери д ил ]метил}-2- (метилтио)п и ридин-3-карбоксамид (8)-5-бромо-Г^-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-
4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
Като изходни съединения се използват 6 различни съединения с формула XLVII (д е 1; А е 0; В е О; U е метилен; X е етилен; X’ е етилен; V е метилен; R5 е Н; и R] е 7-метил, 7бромо, 7-хлоро, 7-флуоро, 8-трифлуорометил или 8-хлоро) и 5
102 различни съединения с формула R-HET-CO2H (НЕТ е 3-пиридил и R е водород, 2-метил, 6-(1-пиролил), 2-метилтио или 5-бромо.
Съединението с формула R-HET-CO2H (0.1 mmol) се претегля в 2 ml реакционен флакон. Съединението с формула XLVII (0.1 mmol) се разтваря в сух дихлорметан (0.5 ml) и се прибавя към флакона. След това се прибавя [М.ЬГ-диизопропилкарбодиимид (0.1 mmol) и сместа се бърка под азот при 20°С в продължение на 5.5 часа. Разтворителят се отстранява чрез поставяне на флакона при понижено налягане във вакуум десикатор в продължение на 20 минути. Прибавя се диетиленгликол (1 ml) и разбъркването продължава,докато реакционният остатък се разтвори или суспендира отново (0.1 М концентрация). 20 μΙ от този материал се прибавя към диетиленгликол (1.98 ml) до получаване на 0.001 М разтвор, който се изпитва за афинитет на свързване към рецепторите 5-НТ-|д, αή , и 02-рецептори.
Пример 53
Използването на съединенията съгласно изобретението за получаване на фармацевтични състави се илюстрира от следното описание. В него терминът активен компонент означава всяко съединение съгласно настоящето изобретение и по-специално всяко една съединение, което е краен продукт в един от предходните примери.
а) Капсули
За приготвяне на капсули се смесват 10 тегл. части от активното съединение и 240 тегл. части лактоза. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа единична доза или част от единична доза от активното съединение.
103
б) Таблети
Таблетите се приготвят от следните компоненти
Тегл. части
Активно вещество
Лактоза
190
Царевично нишесте
Поливинилпиролидон
Магнезиев стеарат
Активното съединение, лактозата и част от нишестето се смесват и получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиевия стеарат и остатъка от нишестето. Сместа се пресова в таблетираща машина до получаване на таблети, съдържащи единична доза или част от единична доза от активното съединение.
c) Таблети с покритие за разтваряне в чревния тракт
Таблетите се приготвят по метод б) описан по-горе. След това върху тях се нанася покритие по обичаен начин при използване на 20 % целулозен ацетат фталат и 3 % диетилфталат в етанол:дихлорметан (1:1).
d) Супозитории
За приготвяне на супозитории 100 тегл. части от активния компонент се смесва с 1300 тегл. части от триглицеридна база за супозитории и сместа се оформя във вид на супозитории, всяка от които съдържа терапевтично ефективно количество от активното съединение.

Claims (14)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула включително и техни фармацевтично приемливи соли, в която формула
    А означава -О-,
    В означава -О-, g е 0, 1, 2, 3 или 4,
    Ri означава а) халоген; Ь) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; с) алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома;
    d) алкилтиогрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; е) хидроксигрупа; f) алкоксигрупа cl до 3 въглеродни атома; g) хидроксиметилова група; h) цианогрупа; i) алканоилова група с 1 до 6 въглеродни атома; j) алкоксикарбонилна група с 2 до 6 въглеродни атома; к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, в даден случай съответно N-заместена с 1 или 2 алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атома; 1) сулфамоил или сулфамоилметилова група, в даден случай съответно N-заместени с една или две алкилови групи с по 1 до 3 въглеродни атома;
    105
    m) алкилсулфонилокси група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми; п) фурилова група; о) амино група, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, съдържащи по 1 до 3 въглеродни атома; или две съседни R-] групи, заедно с въглеродния атом?към който са присъединени^образуват кондензиран бензенов пръстен, като заместителите^представени с R-^ca еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4;
    R2 означава водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома,или алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома;
    Яз и R4 са еднакви или различни и означават водород или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома;
    U е алкиленова верига, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с една или повече алкилови групи, съдържащи поотделно от 1 до 3 въглеродни атома;
    Q е дивалентна група с формула Па или Не в която V е връзка или алкиленова верига, съдържаща 1 до 3
    106 въглеродни атома, в даден случай заместена с една или повече алкилови групи,всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атома,
    X е алкиленова верига, съдържаща 0 до 2 въглеродни атома, и X’ е алкиленова верига, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, подбрани така, че общият брой на въглеродните атоми в X и X’ да бъде 3 или 4, R5 е Н или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома и
    Т означава групата СО.НЕТ, в която НЕТ е 2-, 3- или 4пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3фурил, 2-, 3- или 7-бензо[Ь]фуранил, 2,3-дихидро-7-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 3- или 4-пиперидил, 3-, 4или 5-пиразолил, 4- или 5-триазолил, 5-тетразолил, 2-, 3-, 4- или
    8-хинолинил, 2- или 4-хиназолинил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил или 2-, 4- или 5тиазолил, всеки от които в даден случай може в даден случай да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от а) халоген; Ь) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; с) алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; d) алкилтиогрупа с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома; е) хидрокси група; f) алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома; д) хидроксиметилова група; h) циано група; i) алканоилова група с 1 до 6 въглеродни атома; j) алкоксикарбонилна група с 2 до 6 въглеродни атома; к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, в даден случай съответно Nзаместени с една или две алкилови групи с по 1 до 3 въглеродни атома; I) сулфамоил или сулфамоилметилова група, в даден случай съответно N-заместени с една или две алкилови групи,
    107 съдържащи съответно по 1 до 3 въглеродни атома; гп) аминогрупа, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, съдържащи по 1 до 5 въглеродни атома, п) 1-пиролил или о) 1пиролидинил или пиперидино.
  2. 2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и А и В са -О-; g е 0, 1 или 2; R-| е халоген (напр. флуоро, хлоро или бромо), алкилова група#съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома, алкокси група с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфонилоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома или хидрокси групи; R2 е водород или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома; R3 и R4 са еднакви или различни и означават водород или метил; U е метилен; Q е група с формула Па или lie, V е метилен; R5 е водород или метил; X и X' са и двата етилен и НЕТ е 2-, 3- или 4-пиридил, 8-хинолинил или 2тиенил, всеки в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани от метил, метокси, трифлуорометил, халоген, метилтио, 1-пиролил или амино група, в даден случай заместена с една или две алкилови групи с по 1 до 3 въглеродни атома,
  3. 3. Съединения с формула I съгласно претенции 1 или 2, характеризиращи се с това, че НЕТ е 2-пиридил, 3-пиридил, 8хинолинил или 2-тиенил, всеки в даден случай заместен с аминогрупа, метил, метокси, 1-пиролил, трифлуорометил, метилтио или бромо.
  4. 4. Съединения с формула I съгласно претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че НЕТ е 2-пиридил или 3-пиридил, в даден случай заместен с аминогрупа.
    108
  5. 5. Съединения с формула I съгласно претенция 1, характезиризащи се с това, че са избрани от групата на:
    2-амино-[М-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    2-амино-|М-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    2-амино-М-{[1-(8-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    2-ами но-N-{[1 - (1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    2-амино-М-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    1М-{[1 -(1,4-бензо диоксан-2-ил метил )-4-пи перидил]метил }пиридин-2-карбоксамид
    2-амино-М-{[1-(7-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    N_- {[ 1 -(1, 4-бензодиоксан-2-ил метил )-4-пи пери дил] метил }хинолин-8-карбоксамид
    М-{[1-(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид
    2-амино-(Ч-{[1 -(7-флуоро-1,4-бензо диоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    2-амино-Гф-{[1- (8-мето кс и-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил)-пиридин-2-карбоксамид
    2-амино-1М-{[1 -(8-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    109
    2- амино-1Ч-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-ил метилапипе ри дил] метил}-6-метил п и ридин-3-карбоксамид
    3- амино-(М-{[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-тиофен-2-карбоксамид
    3-амино-М-{[1 -(7-хлоро-1 Л-бензодио ксан-2-и л метилапипери дил] метил }-тиофен-2-карбоксамид
    ГМ-{[1-(7-хл°ро-1,4-бензодисксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид
    1- (2-аминоникотиноил)-4-[|У(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2илметил)ам инометилпиперидин
    2- амино-ГМ-{[1 -(8-трифлуорметил-1Л-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}п и ридин-3-карбоксамид
    2-амино-[Ч-{[1 -(7-бро мо-1 Л-бе нзодио кс ан-2-ил метилапипе ридил] метил }п и ридин-3-карбоксамид
    Гж{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    N-{[1 · (7-хлоро-1Л-бензодиоксан-2-ил мети л)-4-пи пери дил]метил}хинолин-8-карбоксамид
    1Ч-{[1-(8-хлоро-1Л-бензодисксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид fN-{[1-(7-хлоро-1,4-бензоди океан-2-илметил)-4-пипериди nJметил }-6-метил пиридин-2-карбоксамид
    N-{[1 - (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метоксипиридин-3-карбоксамид
    2-амино-М-{[1-(7,8-дифлуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    2-амино-ГМ-{[1 -(8-трифлуорометансулфонилокси-1,4-бензодио ксан-2-ил метил )-4-пиперидил]метил} пи ридин-3-карбоксамид
    110
    4- [Г£ - (7-хл ο ро -1 ,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил]-1-(2пиридилкарбонил)пиперидин
    М-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    2-метил-Гф-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    1Ч-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-(1-пиролил)пиридин-3-карбоксамид
    М-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]м етил}-2-(м етил ти о)пиридин-3-карбоксамид
    5- 6poMO-N-{[1 -(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    М-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил} пи ридин-3-карбоксамид
    М-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид
    М-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-(1- пирол ил)пиридин-3- карбоксамид
    Г^-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]мет ил }-2-(м етил ти о)пиридин-3-карбоксамид
    5-бромо-М-{[1-(7-бромо-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-(1 - пирол ил )пиридин-3-карбоксамид
    1М-{[1-(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-(метил тио) пи рид и н-3-карбоксамид
    5-6poMO-N-{[1 -(7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    111
    ГМ-{[1 - (7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    ГЧ-{[1-(7-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}- 2-(метил тио) пи рид и н-3- карбоксамид
    Гф-{[1-(8-трифлуорометил-1 4-бензодиоксан-2-илметил)-4пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    2-метил-1М-{[1-(8-трифлуорсметил-1,4-бензодиоксан-2и л метил )-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
  6. 6-(1 - пирол ил)-N-{[1-(8-трифлуоро метил-1,4-бензодиоксан-2и л метил )-4-пиперидил] метил} пи ри дин-3-карбоксамид
    2- (метилтио)-Гф-{[1 -(8-трифлуорометил-1,4-бензодиоксан-2илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    5-бромо-|М-{[1-(8-трифлуорсметил-1,4-бензодиоксан-2- ил метил )-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид
    N-{[1 -(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-(1- пирол ил)пиридин-3-карбоксамид
    N-{[1 -(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-(метил тио) пи рид и н-3-карбоксамид
    5-6poMO-N-{[1 -(8-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-ил метилапипе ри дил] метил}-пиридин-3-карбоксамид и техни фармацевтично приемливи соли под формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
    6. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула I. съгласно претенция 1 или негоза сол заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
    112
  7. 7. Съединения с формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че се използват за лечение на депресия, тревога, психози, тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, хипертензия, синдром на Tourette, маниакално-натрапчиви състояния, панически страх, социални фобии, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, стрес или хипертрофия на простатата при млекопитаещи, по специално при човека.
  8. 8. Съединения с формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че се използват за лечение на шизофрения.
  9. 9. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за получаване на медикаменти за лечение на депресия, тревога, психози, тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, хипертензия, синдром на Tourette, маниакалнонатрапчиви състояния, панически страх, социални фобии, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, стрес или хипертрофия на простатата при млекопитаещи, по-специално при човека.
  10. 10. Метод за лечение на депресия, тревога, психози, тардивна дискинезия, болест на Паркинсон, хипертензия, синдром на Tourette, маниакално-натрапчиви състояния, панически страх, социални фобии, кардиоваскуларни и цереброваскуларни нарушения, стрес или хипертрофия на простатата при човека, характеризиращ се с това, че на бозайника, по-специално върху човека, нуждаещ се от такова лечение се прилага терапевтично ефективно количество от съединение с формула I.
  11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на шизофрения.
  12. 12. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, в която Q е група с формула Па, характеризиращ се с това, че съединение с формула XXXVI
    XXXVI в която D' означава Н, взаимодейства със съединение с формула VII
    VH в която Z означава толуен-4-сулфонилоксигрупа, в даден случай в присъствие на основа и в даден случай в разтворител, при температура от около 80°С.
  13. 13. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, в която Q е група с формула Пс, характеризиращ се с това, че съединение с формула XLV
    NH.CO.HET
    XLV в която D' означава Н, взаимодейства със съединение с формула VII
    114 в която Z е толуен-4-сулфонилоксигрупа, в даден случай в присъствие на основа и в даден случай в разтворител, при температура от около 80°С.
  14. 14. Метод за получаване на съединение с формула I, съгласно претенция 1, в която Q е група с формула Пс, характеризиращ се с това, че съединение с формула XLVII
    V.NHR5
    XLVn взаимодейства а) със съединение с формула XXXIX което е пиридо[2,3-с!][1,3]оксазин-2,4-(1Н)-дион, в даден случай в присъствие на разтворител или Ь) с ацилиращ реагент с формула X.CO.НЕТ, в която X е халоген, алкокси, хидрокси или алкоксикарбонилокси, в присъствие на основа, или на реагент образуващ амидна връзка, в подходящ разтворител, при температура от около 85°C.
BG102145A 1995-07-13 1997-12-23 Хетероциклилкарбоксамидни производни, метод за получаването и използването им като терапевтични средства BG62771B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514380.6A GB9514380D0 (en) 1995-07-13 1995-07-13 Therapeutic agents
PCT/EP1996/002890 WO1997003071A1 (en) 1995-07-13 1996-07-02 Heterocyclylcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102145A BG102145A (bg) 1998-11-30
BG62771B1 true BG62771B1 (bg) 2000-07-31

Family

ID=10777626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102145A BG62771B1 (bg) 1995-07-13 1997-12-23 Хетероциклилкарбоксамидни производни, метод за получаването и използването им като терапевтични средства

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5935973A (bg)
EP (1) EP0839145B1 (bg)
JP (1) JPH11508599A (bg)
KR (1) KR19990028918A (bg)
CN (1) CN1071755C (bg)
AT (1) ATE253573T1 (bg)
AU (1) AU708890B2 (bg)
BG (1) BG62771B1 (bg)
BR (1) BR9609506A (bg)
CA (1) CA2223472A1 (bg)
CZ (1) CZ388497A3 (bg)
DE (1) DE69630604T2 (bg)
GB (1) GB9514380D0 (bg)
HR (1) HRP960348A2 (bg)
HU (1) HUP9901485A3 (bg)
IL (1) IL122540A (bg)
MX (1) MX9800084A (bg)
NO (1) NO980129L (bg)
NZ (1) NZ313164A (bg)
PL (1) PL324529A1 (bg)
RU (1) RU2169147C2 (bg)
SK (1) SK2498A3 (bg)
TR (1) TR199800041T1 (bg)
TW (1) TW454006B (bg)
WO (1) WO1997003071A1 (bg)
ZA (1) ZA965921B (bg)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9811879D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9915616D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
US6608058B2 (en) 2000-04-17 2003-08-19 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents
CA2428519A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel uses of combined selective dopamine d2 receptor antagonists and 5-ht1a receptor agonists
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US8106074B2 (en) 2001-07-13 2012-01-31 Pierre Fabre Medicament Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence
JP2004538289A (ja) 2001-07-26 2004-12-24 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびその生理学的に許容し得る塩の新規な使用
MXPA06000794A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Astex Therapeutics Ltd Compuestos 1h-pirazola 3,4-disustituida y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina (cdk) y quinasa-3 de sintasa de glicogeno (gsr-3).
EP1720874A4 (en) * 2004-02-24 2010-03-03 Bioaxone Therapeutique Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES IN POSITION 4
JP4604583B2 (ja) * 2004-07-20 2011-01-05 ダイソー株式会社 １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
MX2007008781A (es) 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
WO2006077424A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
CA2722978A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
MY169219A (en) * 2012-06-11 2019-03-19 Bristol Myers Squibb Co Phosphoramidic acid prodrugs of 5 - [5 - phenyl- 4 - (pyridin- 2 - ylmethylamino) quinazolin- 2 - yl] pyridine- 3 ? sulfonamide

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8302622D0 (en) * 1983-01-31 1983-03-02 Celltech Ltd Immunoassay
EP0200960A1 (en) * 1985-05-08 1986-11-12 Abbott Laboratories Total estriol fluorescence polarization immunoassay
AU639536B2 (en) * 1990-03-15 1993-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
US5240943A (en) * 1991-12-19 1993-08-31 G. D. Searle & Co. Benzopyran class iii antiarrhythmic agents
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2724383B1 (fr) * 1994-09-13 1996-10-18 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NO980129D0 (no) 1998-01-12
WO1997003071A1 (en) 1997-01-30
BG102145A (bg) 1998-11-30
AU6517296A (en) 1997-02-10
DE69630604D1 (de) 2003-12-11
SK2498A3 (en) 1998-09-09
HRP960348A2 (en) 1998-04-30
EP0839145B1 (en) 2003-11-05
HUP9901485A3 (en) 2001-03-28
HUP9901485A2 (en) 2000-07-28
IL122540A (en) 2001-10-31
MX9800084A (es) 1998-03-29
TR199800041T1 (xx) 1998-05-21
CN1071755C (zh) 2001-09-26
US5935973A (en) 1999-08-10
CA2223472A1 (en) 1997-01-30
NO980129L (no) 1998-01-12
AU708890B2 (en) 1999-08-12
BR9609506A (pt) 1999-06-01
IL122540A0 (en) 1998-06-15
TW454006B (en) 2001-09-11
GB9514380D0 (en) 1995-09-13
KR19990028918A (ko) 1999-04-15
ZA965921B (en) 1998-01-12
ATE253573T1 (de) 2003-11-15
CN1190967A (zh) 1998-08-19
JPH11508599A (ja) 1999-07-27
EP0839145A1 (en) 1998-05-06
DE69630604T2 (de) 2004-09-23
NZ313164A (en) 1999-07-29
PL324529A1 (en) 1998-06-08
RU2169147C2 (ru) 2001-06-20
CZ388497A3 (cs) 1998-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6107310A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives for treating CNS disorders
BG62771B1 (bg) Хетероциклилкарбоксамидни производни, метод за получаването и използването им като терапевтични средства
US5100902A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
KR100325964B1 (ko) 치료제로서의 이환식 방향족 화합물
JPH0678315B2 (ja) 新規なベンゾピリド‐ピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物、組成物、製造法および利用法
JP2001515485A (ja) ジオキシノ誘導体および治療薬としてのその使用
AU2003281194A1 (en) Mchir antagonists
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5428035A (en) 1-substituted azaoxindoles and pharmaceutical compositions
EP0288640B1 (en) 6,11-Dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridines and compositions and methods of use
JP2001522366A (ja) ドーパミンｄ▲上３▼受容体のモジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体
EP0325964A1 (en) Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
EP0441517A2 (en) Tricyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6136825A (en) Sulfonamide compounds having 5-HT receptor activity
US6562809B1 (en) 3-bicycloindole compounds
HRP970020A2 (en) Therapeutic agents
US5428043A (en) Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
CN117126146A (zh) 阿片受体激动剂及其制备方法和用途
KR20050016991A (ko) Ｍｃｈｉｒ 길항제
MXPA06000089A (en) Tricyclic delta opioid modulators