SK2498A3 - Heterocyclylcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents - Google Patents

Heterocyclylcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents Download PDF

Info

Publication number
SK2498A3
SK2498A3 SK24-98A SK2498A SK2498A3 SK 2498 A3 SK2498 A3 SK 2498A3 SK 2498 A SK2498 A SK 2498A SK 2498 A3 SK2498 A3 SK 2498A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzodioxan
ylmethyl
methyl
carboxamide
pyridine
Prior art date
Application number
SK24-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan M Birch
David J Heal
Frank Kerrigan
Keith F Martin
Patricia L Needham
Bruce J Sargent
Original Assignee
Knoll Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Ag filed Critical Knoll Ag
Publication of SK2498A3 publication Critical patent/SK2498A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Deriváty heterocyklylkarboxamidu a ich použitie ako terapeutických činidiel.
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín heteroarylkarboxamidu, ktoré majú afinitu k 5-HT1A alebo αχ alebo a2 receptorom D2, procesu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri liečení porúch centrálnej nervovej sústavy, napríklad depresie, pocitov úzkostí, psychóz (napríklad schizofrénie), tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, obezity, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, sexuálnej dysfunkcie, závislosti na drogách, zneužívania drog, kognitívnych porúch, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, obsesívneho správania, návalov paniky, sociálnych fóbií, porúch stravovania a anorexie, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, diabetes mellitus nezávislého na inzulíne, hyperglykémie, zápchy, arytmie, porúch neuroendokrinnej sústavy, stresu, hypertrofie prostaty a spastickej obrny.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
vrátane ich farmaceutický prijateíných solí, v ktorých
A je metylén alebo 0;
je metylén alebo 0;
g je O, 1, 2, 3 alebo 4;
je a) halogén; b) alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi; c) alkoxyskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi; d) alkyltioskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi; e) hydroxy; f) acyloxyskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; g) hydroxymetyl; h) kyano; i) alkanoylová skupina s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka; j) alkoxykarbonylová skupina s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka; k) karbamoylová skupina alebo karbamoylmetylová skupina, každá prípadne N-substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; 1) sulfamoylová alebo sulfamoylmetylová skupina, každá prípadne N-substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka;
m) alkylsulfonyloxyskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi;
n) furylová skupina; o) aminoskupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, každá s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; alebo dve susediace skupiny R1 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria spojený benzénový kruh, substituenty predstavované R1 sú rovnaké alebo rôzne, a g je 2, 3 alebo 4;
R2 je H, alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, alebo alkoxyskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi;
R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú H alebo alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi;
U je alkylénový reťazec s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;
kde je divalentná skupina všeobecného líc
N—
vzorca Ha, llb alebo lla llb llc je väzba alebo alkylénový reťazec obsahom 1 až 3 atómov alebo viacerými alkyz ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy s uhlíka prípadne substituovaný jednou lovými skupinami, uhlíka;
V’ je alkylénový reťazec s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;
je alkylénový reťazec s obsahom 0 až 2 atómov uhlíka a X' je alkylénový reťazec s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka s tou podmienkou, že celkový počet atómov uhlíka v skupinách X a X' je 3 alebo 4; R5 je H alebo alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; a
T predstavuje skupinu CO.HET, kde HET je 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2- alebo 3-tienyl, 2alebo 3-furyl, 2-, 3- alebo 7-benzo[b]furanyl, 2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl, 2,3-dihydro-7-benzo[b]tienyl, 2-,
3- alebo 4-piperidyl, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 4- alebo
5-triazolyl, 5-tetrazolyl, 2-, 3-, 4- alebo 8-chinolinyl,
2- alebo 4-chinazolinyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-,
4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl alebo 2-,
4- alebo 5-tiazolyl, každý z nich môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými
z a) halogénu; b) alkylovej skupiny s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi; c) alkoxyskupiny s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi; d) alkyltioskupiny s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi; e) hydroxy; f) acyloxyskupiny s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; g) hydroxymetyl; h) kyano; i) alkanoylovej skupiny s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka; j) alkoxykarbonylovej skupiny s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka; k) karbamoylovej skupiny alebo karbamoylmetylovej skupiny, každej prípadne N-substituovanej jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; 1) sulfamoylovej alebo sulfamoylmetylovej skupiny, každej prípadne N-substituovanej jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; m) aminoskupiny prípadne substituovanej jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, každej s obsahom 1 až 5 atómov uhlíka; n) pyrolyl alebo o) pyrolidinyl alebo piperidino.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, A je 0.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, B je O.
Vo výhodných 0. zlúčeninách všeobecného vzorca I, A aj B je
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, g je 0, 1
alebo 2.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, kde g je
alebo 2, R1 je halogén (napríklad fluór, chlór, bróm), alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, alkánsulfonyloxyskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, alebo hydroxy. Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca I, kde g je 1 alebo 2, R1 je fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl, trifluórmetánsulfonyloxy, metyl alebo metoxy.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, R2 je H alebo alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka. Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca I, R2 je H.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú H alebo metyl. Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca I, sú R3 aj R4 obidve H.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, U je metylén.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, v ktorých Q je skupina všeobecného vzorca Ha alebo líc, V je metylén alebo etylén, X a X' sú obidva etylén.
Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca I, v ktorých Q je skupina všeobecného vzorca Ha alebo líc, V je metylén.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, R5 je H alebo metyl. Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca I, R5 je H.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, HET je 2-,
3- alebo 4-pyridyl, 8-chinolinyl alebo 2-tienyl, každý prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z metylu, metoxy, trifluórmetylu, halogénu, metyltio, 1-pyrolyl, alebo aminoskupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, každá z nich s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka. Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca I, HET je 2-pyridyl, 3-pyridyl, 8-chinolinyl alebo 2-tienyl, každý prípadne substituovaný aminoskupinou, metylom, metoxy,
1-pyrolylom, trifluórmetylom, metyltio alebo brómom. V najvýhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca I, HET je 2-pyridyl, 3-pyridyl, prípadne substituovaný aminoskupinou.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, A a B sú obidve O; g je 1 alebo 2, R1 je halogén (napríklad fluór, chlór, bróm), alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, alkoxyskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka, alkylsulfonyloxyskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, alebo hydroxy; R2 je H alebo alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú H alebo metyl; U je metylén; Q je skupina všeobecného vzorca Ha alebo líc; V je metylen; R je H alebo metyl; X a X' sú obidve etylén; a HET je 2-, 3- alebo
4-pyridyl, 8-chinolinyl alebo 2-tienyl, každý prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z metylu, metoxy, trifluórmetylu, halogénu, metyltio, 1-pyrolyl, alebo aminoskupiny, prípadne substituovanej jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka.
V tomto dokumente chápeme akúkoľvek tu uvedenú skupinu, ktorá obsahuje reťazec troch alebo viacerých atómov, ako skupinu, v ktorej reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený. Napríklad alkylová skupina môže obsahovať propyl, čo zahŕňa n-propyl a izopropyl, a butyl, čo zahŕňa n-butyl, sek.-butyl, izobutyl, a terc.-butyl. Tu použitý termín halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať ako soli farmaceutický vhodných kyselín. Príklady týchto solí sú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, metánsulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fulmaráty, tartráty (napríklad (+)-tartráty, (-)-tartráty alebo ich zmesi, vrátane racemických) , sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, ako je kyselina glutámová. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu existovať vo forme solvátov (napríklad hydrátov).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno alebo viacero stredov chirality, a existujú v rôznych opticky aktívnych formách. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jeden stred
chirality, zlúčeniny existujú v dvoch enantiomérnych formách a predkladaný vynález zahŕňa obidva enantioméry a zmesi enantiomérov. Enantioméry sa môžu rozlíšiť metódami známymi v odbore, napríklad tvorbou diastereoizomérnych solí, ktoré sa môžu separovať, napríklad kryštalizáciou; tvorbou diastereomérnych derivátov alebo komplexov, ktoré sa môžu separovať, napríklad kryštalizáciou, plynovo-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou; selektívnou reakciou jedného enantioméra s reakčným činidlom špecifickým pre tento enantiomér, napríklad enzymatickou esterifikáciou; alebo plynovou alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnej podložke, napríklad na kremeni s viazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Sme si vedomí, že ak je žiadaný enantiomér konvertovaný jedným alebo viacerými separačnými postupmi uvedenými vyššie do inej chemickej entity, na uvoľnenie žiadanej enantiomérnej formy je potrebný ďalší krok. Alternatívne sa môžu špecifické enantioméry syntetizovať asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych reakčných činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo riedidiel, alebo konverziou jedného enantioméra na iný pomocou asymetrickej transformácie.
Ak zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje viac ako jeden stred chirality, môže existovať vo viacerých diastereomérnych formách. Diastereomérne páry sa môžu separovať metódami známymi v odbore, napríklad chromátografiou alebo kryštalizáciou a jednotlivé enantioméry v každom páre sa môžu separovať tak, ako je opísané vyššie. Predkladaný vynález zahŕňa všetky diastereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu existovať vo viac ako jednej kryštalickej forme a predkladaný vynález zahŕňa všetky kryštálové formy a ich zmesi. Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu existovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov, a predkladaný vynález zahŕňa všetky solváty a ich zmesi.
Špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú:
2-amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}pyridín-3-karboxamid;
2-amino-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
2-amino-N-{[1-(8-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
2-amino-N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
2-amino-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
N-{[l-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-2-karboxamid;
2-amino-N-{[1-(7-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] metyl } pyr idí n- 3 -karboxamid ;
N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}chinolin-8-karboxamid;
N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-2-metylpyridín-3-karboxamid;
2-amino-N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridin-3-karboxamid;
2-amino-N-{[1-(8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]metyl}pyridin-3-karboxamid;
N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-2-karboxamid;
2-amino-N-{[l-(8-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}pyridin-3-karboxamid;
2- amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] metyl}-6-metylpyridín-3-karboxamid;
3- amino-N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}tiofén-2-karboxamid;
3-amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] metyl}tiofén-2-karboxamid;
N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-2-metylpyridín-3-karboxamid;
1-(2-aminonikotinoyl)-4-[N-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl) amino]metylpiperidín
2-amino-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]metyl}pyridín-3-karboxamid;
2-amino-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] metyl}pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}chinolín-8-karboxamid;
N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-6-metylpyridín-2-karboxamid;
N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl} -2-metoxypyridín-3-karboxamid;
2-amino-N-{[1-(7,8-difluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]metyl}pyridíη-3-karboxamid;
2-ámino-N-{[1-(8-trifluórmetánsulfonyloxy-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
4- N-[(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)aminometyl]-1-(2-pyridylkarbonyl)piperidín
N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid;
2-metyl-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
5- bróm-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] metyl}pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-metylpyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJ metyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
5-bróm-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl } pyr id í n- 3 -karboxamid ;
N-{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl} -2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
5-bróm-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyrid ín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
2-metyl-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] metyl} pyridín-3 -karboxamid;
6-(1-pyrolyl)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid;
2-(metyltio)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid;
5-bróm-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]metyl}pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJ metyl}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
5-bróm-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJ metyl}pyridín-3-karboxamid;
a ich farmaceutický vhodné soli vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov.
Medzi špecifickými formami zlúčenín všeobecného vzorca
I sú:
(S)-2-amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}pyridín-3-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidy1]mety1}pyridín-3-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[1-(8-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}pyridín-3-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}pyridín-3-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[1-(7-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety 1 }-2-metylpyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl)pyridín-2-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[l-(8-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]mety1}pyridín-3-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]metyl }-6-metylpyridín-3-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
(S)-3-amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}tiofén-2-karboxamid;
(S)-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-2-metylpyridín-3-karboxamid;
(s)-2-amino-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] mety 1 Ipyridí n- 3 -karboxamid ;
(S)-N-{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}chinolín-8-karboxamid;
(S)-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}pyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl] mety 1 }-2-metoxypyridín-3-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[l-(7,8-difluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidy1]metyl}pyridín-3-karboxamid;
(S)-2-amino-N-{[1-(8-trifluórmetánsulfonyloxy-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}pyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
(S)-2-metyl-N-{[l-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidy1]metyl}pyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[l-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl }-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
(S)-5-bróm-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metylIpyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1—(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karb°xamid;
(S)-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety 1 }-2-metylpyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-6-(l-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety 1 }-2-(metyltio)pyridín-3-kärboxämid;
(S)-5-bróm-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]mety1}pyridin-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-kärboxämid;
(S)-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-2-(metyltio)pyridin-3-kärboxämid;
(S)-5-bróm-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]metyl }pyridín-3-karboxamid ;
(S)-N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety 1 }pyridín-3-kärboxämid;
(S)-N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl] mety1}-2-(metyltio)pyridin-3-kärboxämid;
(S)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyDpyridín-3-kärboxamid;
(S)-2-metyl-N-{[l-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}pyridin-3-kärboxämid;
(S)-6-(1-pyrolyl)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridiη-3-kerboxämid;
(S)-2-(metyltio)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid;
(S)-5-bróm-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidýlJmety1}pyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-6-(l-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
(S)-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl }-2-(metyltio)pyridin-3-karboxamid;
(S)-5-bróm-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa farmaceutické zloženia, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli spoločne s farmaceutický vhodným rozpúšťadlom alebo nosičom.
Termín aktívna zlúčenina, ako sa bude používať ďalej, označuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej sol. Pri terapeutickom využití sa môže aktívna zlúčenina podávať orálne, rektálne, parenterálne alebo topicky, najmä orálne. Terapeutické zloženia podlá predkladaného vynálezu môžu mať teda formu ktoréhokoľvek známeho farmaceutického zloženia na orálne, rektálne, parenterálne alebo topické podávanie. Farmaceutický vhodné nosiče na použitie v týchto zloženiach sú vo farmácii dobre známe. Zloženia podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 99 % hmotn. aktívnej zlúčeniny. Zloženia podľa vynálezu sa vo všeobecnosti pripravujú vo forme dávkovacích jednotiek. Odporúčame, aby dávkovacia jednotka obsahovala aktívnu zložku v množstve 1 až 500 mg. Excipienty používané pri príprave týchto zložení sú excipienty vo farmácii dobre známe.
Zloženia na orálne podávanie sú zloženia v tomto vynáleze a sú to známe farmaceutické formy na toto podávanie, napríklad tablety, kapsule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Excipienty použité pri príprave týchto zložení sú excipienty známe vo farmácii. Tablety sa môžu pripraviť miešaním aktívnej zložky s inertným riedidlom, ako je fosforečnan vápenatý v prítomnosti dezintegračných činidiel, napríklad kukuričného škrobu, a lubrikačných činidiel, napríklad stearátu horečnatého, a výrobou tabliet zo zmesi pomocou známych metód. Tablety sa môžu pripraviť spôsobom známym v odbore, aby umožňovali dlhodobé uvoľňovanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Také tablety sa môžu, ak je to žiadúce, vybaviť pomocou známych metód enterickým povlakom, napríklad použitím acetátftalátu celulózy. A podobne kapsule, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule, ktoré obsahujú aktívnu zložku s pridaným excipientom alebo bez neho, sa môžu pripraviť pomocou konvenčných prostriedkov a, ak je to žiadúce, vybaviť pomocou známych metód enterickým povlakom. Je vhodné, aby každá tableta alebo kapsula obsahovala 1 až 500 mg aktívnej zložky. Ďalšie zloženia na orálne podávanie zahŕňajú napríklad vodné suspenzie s obsahom aktívnej zložky vo vodnom médiu v prítomnosti nejedovatého suspenzného činidla, ako sodík karboxymetylcelulóza, a olejnaté suspenzie s obsahom zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad podzemnicovom oleji.
Aktívna zložka sa môže upraviť do granúl s pridanými excipientami alebo bez nich. Granule môže pacient priamo zjesť alebo sa môžu pred zjedením pridávať do vhodného tekutého nosiča (napríklad vody). Granule môžu obsahovať dezintegračné činidlá (napríklad farmaceutický vhodnú šumivú dvojicu, ktorá sa skladá z kyseliny alebo kyslého uhličitanu), ktorá zlepší disperziu v tekutom médiu.
Zloženia podľa tohto vynálezu vhodné na rektálne podávanie, sú na toto podávanie známe farmaceutické formy, napríklad čapíky s kakaovým maslom alebo zásadou polyetylénglykolu.
Zloženia podľa tohto vynálezu vhodné na parenterálne podávanie, sú na toto podávanie známe farmaceutické formy, naprí klad sterilná suspenzia alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.
Zloženia na topickú aplikáciu môžu obsahovať maticu, v ktorej sú farmakologicky aktívne zlúčeniny podlá tohto vynálezu rozptýlené tak, že zlúčeniny sa držia v kontakte s pokožkou, aby došlo k transdermálnej aplikácii. Vhodné transdermálne zloženie sa môže pripraviť miešaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s topickým vehikulom, ako je minerálny olej, vazelína z ropy alebo vosk, napríklad parafínový vosk alebo včelí vosk, spoločne s prípadným transdermálnymm akcelerantom, ako je dimetylsulfoxid alebo propylénglykol. Alternatívne sa môžu aktívne zlúčeniny rozptýliť vo farmaceutický vhodnom kréme alebo masti. Množstvo aktívnej zlúčeniny, ktoré sa nachádza v topickom zložení by malo byť také, aby bolo terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vydané počas časového obdobia, pre ktoré je topické zloženie určené na aplikáciu na pokožku.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať trvalou infúziou bud z vonkajšieho zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny, ktorý je umiestnený v tele. Medzi vnútorné zdroje patria implantované zásobárne s obsahom zlúčeniny, ktorá sa má podávať infúziou a ktorá sa trvalo uvoľňuje napríklad pomocou osmózy, a implanty, čo môžu byť tekutiny, ako je (a) suspenzia alebo roztok zlúčeniny, ktorá sa má podávať infúziou, vo farmaceutický vhodnom oleji, napríklad vo forme veľmi málo vodou rozpustného derivátu, ako je soľ alebo ester dodekanoátu, alebo (b) tuhá látka vo forme implantovanej podpory, napríklad syntetickej živice alebo voskovitého materiálu, v zlúčenine, ktorá sa má podávať infúziou. Podpora môže byť v jednej časti, ktorá obsahuje všetku zlúčeninu, alebo v niekoľkých častiach, pričom každá z nich obsahuje diel zlúčeniny, ktorá sa má podávať. Množstvo aktívnej zlúčeniny prítomnej v inertnom zdroji by malo byť také, aby bolo terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vydané počas dlhého časového obdobia.
V niektorých zloženiach môže byť užitočné použiť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vo forme čiastočiek s veľmi malou veľkosťou, napríklad získaných mletím v tekutine.
V zloženiach podľa predkladaného vynálezu sa môže aktívna zlúčenina v prípade potreby spojiť s inými zlučiteľnými farmakologicky aktívnymi ingredienciami.
Predkladný vynález tiež zahŕňa použitie zlúčeniny všeobec ného vzorca I ako liečiva.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a farmaceutické zloženia, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo týchto látok, sa môžu použiť pri liečení depresie, pocitov úzkostí, psychóz (napríklad schizofrénie), tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, obezity, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, sexuálnej dysfunkcie, závislosti na drogách, zneužívania drog, kognitívnych porúch, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, obsesívneho správania, návalov paniky, sociálnych fóbií, porúch stravovania, anorexie, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, diabetes mellitus nezávislého na inzulíne, hyperglykémie, zápchy, arytmie, porúch neuroendokrinnej sústavy, stresu, hypertrofie prostaty a spastickej obrny u človeka. Zatiaľ čo presné množstvo aktívnej zlúčeniny podávané pri tomto liečení bude závisieť na mnohých faktoroch, napríklad veku pacienta, veľkosti ťažkostí a histórie choroby, a vždy záleží na rozumnom zvážení ošetrujúceho lekára, množstvo aktívnej zlúčeniny podávané za deň je v rozsahu od 1 do 1000 mg, najlepšie 5 až 500 mg, podávaných v jednej alebo viacerých delených dávkach jeden alebo viackrát denne.
Odporúčame, aby sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a farmaceutické zloženia, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo týchto látok, použili pri liečení depresie, pocitov úzkostí, psychóz (napríklad schizofrénie), tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, obsesívneho správania, návalov paniky, sociálnych fóbií, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, stresu a hypertrofie prostaty u cicavcov, najmä u človeka.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je využitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí pri výrobe liečiv na liečenie depresie, pocitov úzkostí, psychóz (napríklad schizofrénie), tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, obezity, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, sexuálnej dysfunkcie, závislosti na drogách, zneužívania drog, kognitívnych porúch, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, obsesívneho správania, návalov paniky, sociálnych fóbií, porúch stravovania, anorexie, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, diabetes mellitus nezávislého na inzulíne, hyperglykémie, zápchy, arytmie, porúch neuroendokrinnej sústavy, stresu, hypertrofie prostaty
a spastickej obrny u cicavcov, najmä u človeka.
Odporúčame, aby sa zlúčeniny všeobecného vzorca I použili pri výrobe liečiv na liečenie depresie, pocitov úzkostí, psychóz (napríklad schizofrénie), tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, obsesívneho správania, návalov paniky, sociálnych fóbií, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, stresu a hypertrofie prostaty.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa metódu na liečenie depresie, pocitov úzkostí, psychóz (napríklad schizofrénie), tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, obezity, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, sexuálnej dysfunkcie, závislosti na drogách, zneužívania drog, kognitívnych porúch, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, obsesívneho správania, návalov paniky, sociálnych fóbií, porúch stravovania, anorexie, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, diabetes mellitus nezávislého na inzulíne, hyperglykémie, zápchy, arytmie, porúch neuroendokrinnej sústavy, stresu, hypertrofie prostaty a spastickej obrny, čo zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcovi, najmä človeku, ktorý ho potrebuje.
Táto metóda je najvhodnejšia ako metóda na liečenie depresie, pocitov úzkostí, psychóz (napríklad schizofrénie), tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, obsesívneho správania, návalov paniky, sociálnych fó bií, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, stresu a hypertrofie prostaty.
Teraz budú opísané postupy na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Tieto postupy tvoria ďalší aspekt predkladaného vynálezu. Najvhodnejšie je uskutočňovať tieto postupy za atmosférického tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobecného vzorca Ha, v ktorom R5 je H a kde V je (CH2)n+1, ^de n je 0, 1 alebo 2, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III
so zlúčeninuu všeobecného vzorca IV
nasledovanou reakciou prechodného imínu s redukčným činidlom, napríklad borohydridom sodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobecného vzorca Ha, v ktorom R5 je H a kde V je (CH2)n+1, kde n je 0, 1 alebo 2, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca V
N—T kde Y je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, prípadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobecného vzorca Ha, v ktorom R5 je H a kde V je (CH2)n+1, ^de n je 0, 1 alebo 2, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI
Φ so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
kde Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, prípadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca skupina všeobecného vzorca Ha, v (CH2)n+ľ ^de n je °/ 1 alebo 2, zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
I, kde U je metylén a Q je ktorom R5 je Ha kde V je sa môžu pripraviť reakciou
VIII so zlúčeninou všeobecného vzorca
VI, nasledovanou redukciou prechodného imínu vhodným redukčným činidlom, napríklad borohy22 dridom sodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je alkylová skupina, sa môžu pripraviť, alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je H, napríklad s formaldehydom alebo kyselinou mravčou alebo aldehydom a redukčným činidlom, ako je kyanoborohydrid sodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U je (CH2^n+ľ ^de n je 0, 1 alebo 2, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX
redukčným činidlom, napríklad hydridohlinitanom lítnym.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, kde A aj B sú O, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X
s vicinálne disubstituovanou nitrilovou zlúčeninou všeobecného vzorca XI
Y Y
I I X
R—C-CR—(CH2)m—CN X(
R* kde Y je odstupujúca skupina, ako je halogénová, napríklad bróm, v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XII
kde E spoločne s atómom dusíka, na ktorý je pripojená, je cyklický imid, napríklad ftalimid, kyselinou alebo zásadou katalyzovanou hydrolýzou alebo štiepením reaktívnym činidlom, napríklad hydrazínhydrátom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, kde E spoločne s atómom dusíka, na ktorý je pripojená, je ftalimid, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Z je odstupujúca skupina, ako je toluén-4-sulfonylepoxy, s ftalimidom draslíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U je metylén, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
XIII vhodným redučným činidlom, napríklad hydridohlinitanom lítnym.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
XIV kde m jeOa Lje alkylová skupina s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, s amoniakom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV
XV kde R6 je alkoxyskupina s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka s redukčným činidlom, napríklad bis-( 2-metoxyetoxy )alumíniumhydridom sodným v rozpúšťadle, napríklad toluéne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI
XVI
s acylačným činidlom všeobecného vzorca X-CO.HET, kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogénová, alkoxy, hydroxy alebo alkoxykarbonyloxy, v prítomnosti zásady, napríklad triety1amínu, alebo činidla tvoriaceho amidovú väzbu, napríklad karbonyldiimidazolu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa tiež môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII
XVII vhodným oxidačným činidlom, napríklad oxalylchlorid/dimetylsulfoxidom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde Y je toluén-4-sulfonyloxy, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII s tozylačným činidlom, napríklad toluén-4-sulfonylchloridom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII
HO—CH—(CH
NH
XVIII
s acylačným činidlom všeobecného vzorca X-CO.HET, kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogénová, alkoxy, hydroxy alebo alkoxykarbonyloxy, v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, alebo činidla tvoriaceho amidovú väzbu, napríklad karbonyldiimidazolu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI, kde R6 je alkoxyskupina s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka redukčným činidlom, napríklad hydridohlinitanom lítnym.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIX
XIX kde D je chrániaca skupina, napríklad 5-bróm-2-hydroxybenzylidén, s acylačným činidlom všeobecného vzorca X-CO.HET, kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogénová, alkoxy, hydroxy alebo alkoxykarbonyloxy, v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, alebo činidla tvoriaceho amidovú väzbu, napríklad karbonyldiimidazolu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, s následným odstránením chrániacej skupiny, napríklad pomocou kyselinou katalyzovanej hydrolýzy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XX
XX s chrániacim činidlom, napríklad 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XX sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorcäXVI, kde je NH2 s redukčným činidlom, napríklad hydridohlinitanom lítnym.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Z je toluén-4-sulfonyloxy, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI
XXI
s toluén-4-sulfonylchloridom, napríklad pyridínu.
prípadne v prítomnosti zásady,
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde U je (CH2)m+1, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, kde
L je alkylová skupina s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka a m je 0, alebo 2, redukčným činidlom, napríklad hydridohlinitanom lít nym.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde A aj B sú obidve -0-, R2, R3 a R4 všetky sú H, U je metylén, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXII
CH—CH—CH2Z \ / o
XXII
kde Z je odstupujúca skupina, napríklad chlór alebo toluén-4-sulfonyloxy so zlúčeninou všeobecného vzorca X vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vode alebo dimetylformamide v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu sodného. Ak sa použije enantiomérne čistá zlúčenina všeobecného vzorca XXII, napríklad (R)-glycidyl-4-toluénsulfonát, potom sa môže pripraviť jediný (S)-enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca XXI.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde A aj B sú obidve -0-, U je metylén, R2, R3 a R4 sú všetky H a R1 je alkoxyskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka, sa môžu pripraviť alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde R1 je hydroxyskupina, reakciou s vhodným alkylačným činidlom, napríklad metyljodidom v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu sodného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde A aj B sú obidve -0-, U je metylén a R2, R3 a R4 sú všetky H, sa môžu tiež pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII
v ktorom R je H alebo alkylová skupina s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, s použitím zásady, napríklad metoxidu sodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV
XXIV peroxykyselinou, napríklad kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV sa môžu pripraviť alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca XXV
zlúčeninami všeobecného vzorca XXII, kde Z je odstupujúca skupina, napríklad chlór alebo toluén-4-sulfonyloxy, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde A aj B sú obidve -0-, U je metylén, R2 je alkyl a R3 a R4 sú H, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI
s vhodným činidlom na konverziu karbonylových zlúčenín do epoxidov, napríklad dimetylsulfoxóniummetylidénom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X s halogénmetylketónom, napríklad C1CH2COR2, v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde A a U sú metylén, B je -O- a R2 je H, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny XXVII
XXVII redukčným činidlom, napríklad bór-dimetylsulfidovým komplexom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII
/ (R)
XXVIII kde L je H, s redukčným činidlom, napríklad vodíkom, v prítomnosti paládia na uhlíku ako katalyzátora.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, kde L je H, sa môžu pripraviť kyselinou alebo zásadou katalyzovanou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, kde L je alkylová skupina s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, kde L je alkylová skupina, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX
XXIX so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX
XXX kde L je alkylová skupina s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, v prítomnosti zásady, napríklad l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu (DABCO).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXI
kde M je O-chrániaca skupina, napríklad 1-etoxyetylová skupina s metalízujúcim činidlom, napríklad n-butyllítiom, a potom s formylujúcim činidlom, napríklad dimetylformamidom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde A, B a U je metylén a R2, R3 a R4 je H, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII
redukčným činidlom, napríklad bór-dimetylsulfidovým komplexom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII sa môžu pripraviť Birchovou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII
CO2H
XXXIII napríklad lítiom v tekutom čpavku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV
XXXIV
OMe metalizujúcim činidlom, napríklad n-butyllítiom, a potom oxidom uhličitým, a potom okyslením prechodovej karboxylovej kyslej soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde U je metylén, vhodným oxidačným činidlom, napríklad pyridiumchlórchromátom alebo redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, kde m je 0, vhodným redukčným činidlom, napríklad bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumhy~ dridom sodným v rozpúšťadle, napríklad toluéne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, kde A a B sú obidve -0-, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXV
Y Y
XXXV
kde Y je odstupujúca skupina, napríklad bróm, kde L je alkylová skupina s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka so zlúčeninou všeobecného vzorca X, v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, kde A je metylén, B je -0-, mjeO, R2 je H a L je alkylová skupina s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII vhodným redukčným činidlom, napríklad vodíkom, v prítomnosti paládia na uhlíku ako katalyzátora.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, kde A aj B je metylén, m je 0, R2 je H a L je alkylová skupina s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, sa môžu pripraviť esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII alkoholom všeobecného vzorca LOH, prípadne v prí tomnosti kyslého alebo zásaditého katalyzátora.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobecného vzorca Ha, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI
XXXVI kde D' je H, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, kde Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného, prípadne v rozpúšťadle, napríklad acetonitrile.
Zlúčeniny všeobecného 'vzorca XXXVI, kde D' je H, sa môžu pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI, kde D' je chrániaca skupina, napríklad terc.-butoxykarbonyl, napríklad kyslou hydrolýzou, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI, kde D' je chrániaca skupina, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVII
XXXVII kde D' je chrániaca skupina, napríklad terc.-butoxykarbonyl, so zlúčeninou všeobecného vzorca X.CO.HET, kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogénová, alkoxy, hydroxy alebo alkoxykarbonyloxy, v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, alebo činidla tvoriaceho amidovú väzbu, napríklad karbonyldiimidazolu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI, kde D' je chrániaca skupina a HET je skupina všeobecného vzorca XXXVIII
/ R
XXXVIII
kde Y ukončuje heteroaromatický kruh a R je H alebo alkyl, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVII so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXIX
XXXIX kde Y ukončuje heteroaromatický kruh a R je H alebo alkylová skupina, v rozpúšťadle, napríklad 1,2-dimetoxyetáne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobec34 ného vzorca llb, sa môžu pripraviť, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XL
s acylačným činidlom všeobecného vzorca X.CO.HET, kde kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogénová, alkoxy, hydroxy ale-
bo alkoxykarbonyloxy, v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, alebo činidla tvoriaceho amidovú väzbu, napríklad karbonyldiimidazolu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobecného vzorca llb, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, so zlúčeninou všeobecného vzorca XLI
R5NH-V'-NH.T
XLI prípadne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XL čeniny všeobecného vzorca XLII sa môžu pripraviť zo zlú-
kde E spoločne s atómom dusíka, na ktorý je pripojená, je cyklický imid, napríklad ftalimid, kyslou alebo zásaditou hydrolýzou alebo štiepením činidlom, napríklad hydrazínhydrátom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLII, kde E spoločne s atómom dusíka, na ktorý je pripojená, je ftalimid a R5 je H, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III s halogénalkylftalimidom, napríklad N-(3-brómpropyl)ftalimidom, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobecného vzorca Ilb, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLIII
V—N —CO.HET
XLIII
kde D' je H, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, kde Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného, a prípadne v rozpúšťadle, napríklad acetonitrile.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLIII, kde D' je H, sa môžu pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca XLIII, kde D' je chrániaca skupina, napríklad terc.-butoxykarbonyl, napríklad kyslou hydrolýzou v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLIII, kde D' je chrániaca skupina, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLIV
N—V—NH
XLIV kde D’ je chrániaca skupina, napríklad terc.-butoxykarbonyl, so zlúčeninou všeobecného vzorca X.CO.HET, kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogénová, alkoxy, hydroxy alebo alkoxykarbonyloxy, v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, alebo činidla tvoriaceho amidovú väzbu, napríklad karbonyldiimidazolu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLIII, kde D* je chrániaca skupina a HET je všeobecného vzorca XXXVIII, kde Y ukončuje heteroaromatický kruh a R je H alebo alkyl, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLIV, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXIX, kde Y ukončuje heteroaromatický kruh a R je H alebo alkylová skupina, v rozpúšťadle, napríklad 1,2-dimetoxyetáne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobecného vzorca líc, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLV
NH.CO.HET
XLV kde D' je H, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, kde Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného, a prípadne v rozpúšťadle, napríklad acetonitrile.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLV, kde D' je H, sa môžu pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca XLV, kde D' je chrániaca skupina, napríklad terc.-butoxykarbonyl, napríklad kyselinou katalyzovanou hydrolýzou v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLV, kde D' je chrániaca skupina, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
XLVI
XLVI kde D' je chrániaca skupina, napríklad terc.-butoxykarbonyl, so zlúčeninou všeobecného vzorca X.CO.HET, kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogénová, alkoxy, hydroxy alebo alkoxykarbonyloxy, v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, alebo činidla tvoriaceho amidovú väzbu, napríklad karbonyldiimidazolu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLV, kde D' je chrániaca skupina a Het má všeobecný vzorec XXXVIII, kde Y ukončuje heteroaromatický kruh a R je H alebo alkyl, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLVI so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXIX, kde Y ukončuje heteroaromatický kruh a R je H alebo alkyl, v rozpúšťadle, napríklad 1,2-dimetoxyetáne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobecného vzorca líc, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII
XLVII so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXIX, napríklad pyrido[2,3-d][1,3]oxazín-2,4(lH)-dióriom, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad 1,2-dimetoxyetánu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII, kde R5 je H, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLVIII
kde D je chrániaca skupina, napríklad 5-bróm-2-hydroxybenzylidén, kyselinou alebo zásadou katalyzovanou hydrolýzou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLVIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLIX
XLIX kde D je chrániaca skupina, napríklad 5-bróm-2-hydroxybenzylidén, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLIX ciou zlúčeniny všeobecného vzorca L sa môžu pripraviť reak-
s chrániacim činidlom, napríklad 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q je skupina všeobecného vzorca líc, sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII s acylačným činidlom všeobecného vzorca X-CO.HET, kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogén, alkoxy, hydroxy alebo alkoxykarbonyloxy, v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, alebo činidla tvoriaceho amidovú väzbu, napríklad karbonyldiimidazolu alebo N,N'-diizopropylkarbodiimidu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I interagovať s receptormi 5-hydroxytryptamínu (5-HT) sa demonštrovala pomocou nasledujúceho testu, ktorý stanoví schopnosť zlúčenín inhibovať väzbu tríciovaného ligandu na receptory 5-HT in vitro, a najmä na receptory 5-HT1A·
Tkanivo hippocampu z mozgov samcov krýs chovu Sprague-Dawley (Charles River; hmotnosť medzi 150 až 250 g) sa homogenizovalo v ladovo chladnom tlmiacom roztoku 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 pri meraní pri 25 ’C, 1 : 40 hmotn.) a odstredilo sa pri 30000 g pri 4 ’C počas 10 minút. Peleta sa homogenizovala v rovnakom tlmiacom roztoku, inkubovala sa pri 37 ’C počas 10 minút a odstredila sa pri 30000 g pri 4 ’C počas 10 minút. Výsledná peleta sa opätovne suspendovala v tlmiacom roztoku 50 mM Tris-HCl (pH 7,7) s obsahom 4 mM CaCl2, 0,1 % kyseliny L-askorbovej a 10 μΜ pargylínhydrochloridu (ekvivalent 6,25 g mokrej hmotnosti tkaniva/ml) a ihneď sa použila na skúšku na väzbu. Do skúmaviek, ktoré obsahovali ligand (50 μΐ; 2 nM) a destilovanú vodu (50 μΐ úplne viazanú) alebo 5-HT (50 μΐ; 10 μΜ; nešpecifická väzba) alebo skúšobnú zlúčeninu (50 μΐ; s jednou koncentráciou 10-6 M alebo s 10 koncentráciami od 10“11 do 103 M), sa pridalo alikvotné množstvo tejto suspenzie (400 μΐ; ekvivalent 2,5 mg mokrej hmotnosti tkaniva/skúmavku). Ligandom bol [3H]8-hydroxy-2-(dipropylamino)tetralín ([3H]8-OH-DPAT) a zmes sa inkubovala pri 25 ’C počas 30 minút, potom sa inkubácia ukončila rýchlou filtráciou.
Filtre sa premyli ľadovo chladným tlmiacim roztokom Tris-HCl a vysušili sa. Filtre sa vložili do liekoviek, pridala sa scintilačná tekutina a pomocou scintilačného merania tekutiny sa stanovila rádioaktivita. Percentuálny presun špecifickej väzby tríciovaného ligandu sa spočítal pre jedinú koncentráciu (106 M) skúšobnej zlúčeniny.
Potom sa určili závislosti presunu pre tie zlúčeniny, u ktorých došlo k presunu > 50 % špecifickej väzby tríciovaného ligandu pri 10“^ M s použitím rozsahu koncentrácií zmesi. Z krivky sa odvodila koncentrácia, ktorá poskytovala 50 % inhibíciu špecifickej väzby (ic5q)· Potom sa spočítal inhibičný koeficient s použitím vzorca
IC l+((ligand]/KD) kde [ligand] je koncentrácia použitého tríciovaného ligandu a KD je rovnovážna konštanta disociácie tohto ligandu.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I interagovať s väzbovými miestami adrenoreceptorov sa demonštrovala pomocou nasledujúceho testu, ktorý stanoví schopnosť zlúčenín inhibovať väzbu tríciovaného ligandu na adrenoreceptory in vitro, a najmä na a-^-adrenoreceptory.
Celé tkanivo mozgovej kôry samcov krýs chovu Charles River CD s hmotnosťou medzi 150 až 250 g sa homogenizovalo v ľadovo chladnom roztoku 50 mM Tris-HCl pH 7,6 (pri meraní pri 25 “C, 1 : 40 hmotn.) a odstredilo sa pri 1000 g pri 4 °C počas 10 minút. Suernatant (pri povrchu plávajúcej časti) sa odstredil pri
30000 g pri 4 °C počas 10 minút. Peleta sa opätovne homogenizovala v 50 mM Tris-HCl pH 7,6 (1 : 40 hmotn.) a odstredila sa pri 30000 g pri 4 ’C počas 10 minút. Výsledná peleta sa opätov ne suspendovala v roztoku 50 mM Tris-HCl pH 7,6 (ekvivalent 12,5 mg mokrého tkaniva/ml) a ihneď sa použila pri skúške na väzbu. Do skúmaviek, ktoré obsahovali ligand (50 μ1; 0,1 nM) a destilovanú vodu (50 μΐ; úplne viazanú) alebo fentolamín (50 μΐ; 5 μΜ; nešpecifická väzba) alebo skúšobnú zlúčeninu (50 μΐ; s jednou koncentráciou 10-6 M alebo s 10 koncentráciami od 10“11 do 10“3 M), sa pridalo alikvotné množstvo (400 μΐ; ekvivalent 5 mg mokrej hmotnosti tkaniva/skúmavku) tejto suspenzie. Ligandom bol [7-metoxy-3H]prazosín a zmes sa inkubovala pri 30 ’C. počas 30 minút, potom sa inkubácia ukončila rýchlou filtráciou.
Filtre sa premyli ľadovo chladným tlmiacim roztokom Tris-HCl a vysušili sa. Filtre sa vložili do liekoviek, pridala sa scintilačná tekutina a pomocou scintilačného merania tekutiny sa stanovila rádioaktivita. Percentuálny presun špecifickej väzby tríciovaného Ugandu sa spočítal pre jedinú koncentráciu (10-6 M) skúšobnej zlúčeniny. Potom sa určili závislosti presunu pre tie zlúčeniny, u ktorých došlo k presunu > 50 % špecifickej väzby tríciovaného ligandu pri 10-6 M s použitím rozsahu koncentrácií zmesi. Z krivky sa odvodila koncentrácia, ktorá poskytovala 50 % inhibíciu špecifickej väzby (IC50). Potom sa spočítal inhibičný koeficient s použitím vzorca
l+([ligandJ/Kp) kde [ligand] je koncentrácia použitého tríciovaného ligandu a KD je rovnovážna konštanta disociácie tohto ligandu.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I interagovať s väzbovými miestami a2 _adrenoreceptorov sa demonštrovala pomocou nasledujúceho testu, ktorý stanoví schopnosť zlúčenín inhibovať väzbu tríciovaného ligandu na a2-adrenoreceptory in vitro, a najmä na a2A-adrenoreceptory.
Ľudská mozgová kôra získaná posmrtne sa homogenizovala v ľadovej 0,25 M sacharóze (1 : 30 hmotn.) a odstredovala sa pri 1000 g pri 4 ’C počas 12 minút. Supernatant (pri povrchu plávajúcej časti) sa uložil na ľad a peleta sa opätovne homogenizovala v 0,25 M sacharózy (1 : 15 hmotn.) a odstredila sa pri 850 g pri 4 °C počas 12 minút. Zmiešané supernatanty sa zriedili 5 mM Tris-HCl (pH 7,5) s obsahom 5 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA), upravili sa na pH 7,5 (pri 25 °C) pomocou 1 M hydroxidu sodného na 1 : 80 hmotn., a odstreďovali sa pri 11000 g pri 4 “C počas 10 minút. Výsledná peleta sa opätovne suspendovala v roztoku 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) s obsahom 5,68 mM kyseliny L-askorbovej a 0,5 mM EDTA na 1 : 80 hmotn. a znovu sa upravila na pH 7,5 (pri 25 ’C) pomocou 1 M hydroxidu sodného a odstred’ovala sa pri 11000 g počas 10 minút. Peleta sa uložila pri -80 ’C. V deň rozboru sa peleta rozmrazila, opätovne suspendovala v 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) s obsahom 5,68 mM kyseliny L-askorbovej a 5 mM EDTA pri 1 : 80 hmotn. a odstred’ovala sa pri 11000 g počas 10 minút. Výsledná peleta sa opätovne suspendovala v 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) s obsahom 5,68 mM kyseliny L-askorbovej a 5 mM EDTA (ekvivalent 25 mg mokrej hmotnosti tkaniva/ml).
Pomerné časti (400 μΐ, ekvivalent 10 mg mokrej hmotnosti tkaniva/skúmavka) tejto suspenzie sa pridali do skúmaviek, ktoré obsahovali ligand (50 μΐ, 0,2 nM) a destilovanú vodu (50 μΐ, celková väzba) alebo fentolamín (50 μΐ, 50 μΜ, nešpecifická väzba) alebo skúšobnú zlúčeninu (50 μΐ, v jedinej koncentrácii 10-6 M alebo pri 10 koncentráciách medzi 10-11 až 103 M). Ligandom bol tríciovaný RX 821002 (2-(2-metoxy-l,4-[6,7(n)-3H]benzodioxán-2-yl)-2-imidazolín) a zmes sa inkubovala pri 0 ’C počas 75 minút, predtým ako sa inkubácia prerušila rýchlou filtráciou.
Filtre sa premyli ladovo chladným tlmiacim roztokom Tris-HCl a vysušili sa. Filtre sa vložili do liekoviek, pridala sa scintilačná tekutina a pomocou scintilačného merania tekutiny sa stanovila rádioaktivita. Percentuálny presun špecifickej väzby tríciovaného ligandu sa spočítal pre jedinú koncentráciu (10-6 M) skúšobnej zlúčeniny. Potom sa určili závislosti presunu pre tie zlúčeniny, u ktorých došlo k presunu > 50 % špecifickej väzby tríciovaného ligandu pri 10-6 M s použitím rozsahu koncentrácií zmesi. Z krivky sa odvodila koncentrácia, ktorá poskytovala 50 % inhibíciu špecifickej väzby (IC5q). Potom sa spočítal inhibičný koeficient s použitím vzorca l+([ligand]/KD) kde [ligand] je koncentrácia použitého tríciovaného ligandu a KD je rovnovážna konštanta disociácie tohto ligandu.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I interagovať s väzbovými miestami adrenoreceptorov sa demonštrovala pomocou nasledujúceho testu, ktorý stanoví schopnosť zlúčenín inhibovať väzbu tríciovaného Ugandu na adrenoreceptory in vitro, a najmä na a2D~adrenoreceptory.
Predné koronárne tkanivo hmotnosťou medzi sacharóze
0,25 M pri 4 z mozgov samcov krýs Charles Ri150 až 250 g, sa homogenizovalo (1 : 30 hmotn.) a odstred’ovalo sa minút. Supernatant sa uložil na homogenizovala v 0,25 M sacharózy
C počas 12 5 mM Tris-HCl ver CD, s v ľadovej pri 1000 g ľad a peleta sa (1 : 15 hmotn.) a minút. Zmiešané °C počas opätovne odstrekovala sa pri 850 g pri supernatanty sa zriedili
(pH 7,5) s obsahom 5 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA) vopred upravenej na pH 7,5 (pri 25 ’C) pomocou 1 M hydroxidu sodného na 1 : 80 hmotn., a odstrekovali sa pri 30000 g pri 4 °C počas 10 minút. Výsledná peleta sa opätovne suspendovala v roztoku 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) s obsahom 5,68 mM kyseliny L-askorbovej a 0,5 mM EDTA a znovu sa upravila na pH 7,5 (pri 25 °C) pomocou 1 M hydroxidu sodného a odstrekovala sa pri 30000 g počas 10 minút. Výsledná peleta sa opätovne suspendovala v 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) s obsahom 5,68 mM kyseliny L-askorbovej a 5 mM EDTA (ekvivalent 12,5 mg mokrej hmotnosti tkaniva/ml) a ihneď sa použila pri skúške na väzbu.
Do skúmaviek, ktoré obsahovali ligand (50 μΐ; 1 nM) a destilovanú vodu (50 μΐ; úplne viazanú) alebo fentolamín (50 μΐ; 1 nM; nešpecifická väzba) alebo skúšobnú zlúčeninu (50 μΐ; s jednou koncentráciou 10-6 M alebo s 10 koncentráciami od 10-11 do 103 M), sa pridalo alikvotné množstvo tejto suspenzie (400 μΐ; ekvivalent 2,5 mg mokrej hmotnosti tkaniva/skúmavku). Ligand bol tvorený idazoxánom ((l,4-[6,7(n)-3H]benzodioxán-2-yl)-2-imidazolínhydrochlorid) a zmes sa inkubovala pri 0 °C počas 75 minút, potom sa inkubácia ukončila rýchlou filtráciou.
Filtre sa premyli ľadovo chladným tlmiacim roztokom Tris-HCl a vysušili sa. Filtre sa vložili do liekoviek, pridala sa scintilačná tekutina a pomocou scintilačného merania tekutí ny sa stanovila rádioaktivita. Percentuálny presun špecifickej väzby tríciovaného ligandu sa spočítal pre jedinú koncentráciu (10-6 M) skúšobnej zlúčeniny. Potom sa určili závislosti presunu pre tie zlúčeniny, u ktorých došlo k presunu > 50 % špecifickej väzby tríciovaného ligandu pri 10-6 M s použitím rozsahu koncentrácií zmesi. Z krivky sa odvodila koncentrácia, ktorá poskytovala 50 % inhibíciu špecifickej väzby (IC5Q). Potom sa spočítal inhibičný koeficient s použitím vzorca l+([ligand]/KD) • ....
kde [ligand] je koncentrácia použitého tríciovaného ligandu a KD je rovnovážna konštanta disociácie tohto ligandu.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I interagovať s receptormi dopamínu sa demonštrovala pomocou nasledujúceho testu, ktorý stanoví schopnosť zlúčenín inhibovať väzbu tríciovaného ligandu na receptory dopamínu in vitro, a najmä na receptory dopamínu D2.
Ryhované tkanivo z mozgov samcov krýs chovu Charles River CD, s hmotnosťou medzi 140 až 250 g, sa homogenizovalo v ľadovo chladnom tlmiacom roztoku Tris-HCl (pH 7,6, pri meraní pri 25 ’C) a odstred’ovalo sa pri 40000 g počas 12 minút. Peleta sa opätovne suspendovala v tlmiacom roztoku solí Tris (50 mM tlmiaceho roztoku Tris-HCl s obsahom 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 a 1 mM MgCl2 s prídavkom 6 mM kyseliny askorbovej; pH 7,7, pri meraní pri 25 °C) a opäť sa odstredila pri 40000 g počas 12 minút. Výsledná peleta sa uložila pri -80 'C. Pred každým testom sa peleta opäť suspendovala v tlmiacom roztoku solí Tris (ekvivalent 2 mg mokrej hmotnosti tkaniva/ml).
Do skúmaviek, ktoré obsahovali ligand (40 μΐ; 1 nM) a tlmiaci roztok solí Tris (40 μΐ, úplne viazaný) alebo spiroperidol (40 μΐ; 10 μΜ; nešpecifická väzba) alebo skúšobnú zlúčeninu (40 μΐ; s jednou koncentráciou 10-6 M alebo so 6 koncentráciami od 10-11 do 10-4 M), sa pridalo alikvotné množstvo tejto suspenzie (720 μΐ; ekvivalent 1,44 mg mokrej hmotnosti tkaniva/skúmavku). Ligandom bol triciovaný (S)-sulpirid a zmes sa inkubovala pri 4 ’C počas 40 minút, potom sa inkubácia ukončila rýchlou filtráciou.
Filtre sa premyli ladovo chladným tlmiacim roztokom Tris-HCl a vysušili sa. Filtre sa vložili do liekoviek, pridala sa scintilačná tekutina a uložili sa na 20 hodín. Potom sa na
nich uskutočnila scintilačná spektrofotometria. Percentuálny presun špecifickej väzby tríciovaného ligandu sa spočítal pre jedinú koncentráciu (10-6 M) skúšobnej zlúčeniny. Potom sa určili závislosti presunu pre tie zlúčeniny, u ktorých došlo k presunu > 50 % špecifickej väzby tríciovaného ligandu pri 10-6 M s použitím rozsahu koncentrácií zmesi. Z krivky sa odvodila koncentrácia, ktorá poskytovala 50 % inhibíciu špecifickej väzby (IC5Q). Potom sa spočítal inhibičný koeficient s použitím vzorca
IC l+([ligand]/KD) kde [ligand] je koncentrácia použitého tríciovaného ligandu a KD je rovnovážna konštanta disociácie tohto ligandu.
Tabulka 1 uvádza hodnoty testov pre väzby 5-HT1A, α1ζ a2A, ných produktov z príkladov 1 až 52 získané z vyššie uvedených a2D a D2 pre každý z konečuvedených d’alej .
Tabulka 1
Príklad (nM) hodnota pre
Číslo 5-HTia a2A a2D D2 al
1 41,5 NT 97 % 32,2 89 %
2 97 % NT 98 % 104 % 100 %
3 18 NT 99 % 32,9 5,3
4 90 % NT 98 % 84 % 89 %
5 94 98 % 96 % 55,6 65
6 27 100 % 4,4 67 21
7 38 2,8 3,6 197 104
8 12 99 % 100 % 95 8
9 54 99 % 97 % 37 20
10 57 100 % 6,4 109 140
11 19 99 % 98 % 41 18
12 16 99 % 95 % 21 132
13 38 100 % 99 % 33 10
14 26 NT 97 % 43,9 75
15 40,8 100 % 99 % 64,6 17
16 63 100 % 99 % 68 2
17 32 99 % 27 36 70
18 83 NT 89 % 110 298
19 30 NT NT 11,4 49
Príklad K_ĺ (nM) hodnota pre
Číslo 5-HT1A a2A a2D D2 al
20 41 101 % 98 % 12 4
21 35 NT NT 18 99
22 35 99 % 99 % 15 172
23 70 98 % 95 % 80 44
24 34 NT NT 16 9
25 47 NT NT 33 233
26 7 NT NT 43 130
27 90 % NT NT 99,9 % 68 %
28 96 % NT NT 100,9 % 98 %
29 95 % NT NT 101,9 85 %
30 78 % NT NT 85 % 61 %
31 63 % NT NT 68 % 41 %
32 92 % NT NT 80 % 71 %
33 81 % NT NT 81 % 41 %
34 87 % NT NT 86 % 68 %
35 95 % NT NT 101 % 73 %
36 80 % NT NT 98 % 54 %
37 85 % NT NT 97 % 66 %
38 88 % NT NT 99 % 51 %
39 85 % NT NT 87 % 43 %
40 87 % NT NT 91 % 60 %
41 68 % NT NT 70 % 29 %
42 92 % NT NT 91 % 62 %
43 76 % NT NT 68 % 59 %
Príklad (nM) hodnota pre
Číslo 5-HTiA a2A a2D D2 al
44 64 % NT NT 57 % 38 %
45 80 % NT NT 97 % 94 %
46 86 % NT NT 104 % 98 %
47 75 % NT NT 100 % 94 %
48 80 % NT NT 101 % 93 %
49 88 % NT NT 99 % 93 %
50 97 % NT NT 101 % 98 %
51 95 % NT NT 101 % 98 %
52 95 % NT NT 101 % 97 %
Percentuálne hodnoty v tabuľke 1 sú percentuálnym presunom príslušného podielu ligandu pri 10-6 M.
NT znamená netestované.
Vynález ilustrujeme nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvádzané len ako príklady. Konečný produkt každého z týchto príkladov bol charakterizovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich procedúr: plynovo-kvapalinová chromátografia, kvapalinová chromatografia s vysokým rozlíšením, analýza prvkov, spektroskopia pomocou jadrovej magnetickej rezonancie a infračervená spektroskopia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmes (R)-glycidyl-4-toluénsulfonátu (10,0 g), 5-chlór-2-hydroxybenzaldehydu (8,92 g) a uhličitanu draselného (7,87 g) v dimetylformamide (200 ml) sa miešala a zahrievala pri 60 °C počas 5 hodín, potom sa nechala odstáť počas 18 hodín. Pridalo sa 200 ml vody a výsledná zmes sa extrahovala éterom (3 x 150 ml). Zmiešané extrakty éteru sa premyli solným roztokom (3 x 150 ml), vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Olejnatý zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou petroléteru (bod varu 40 až 60 °C) a potom etylacetátu v pomere 25 : 1 a potom 10 : 1, čím vznikol (R)-5-chlór-2-(2,3-epoxypropoxy)benzaldehyd (8,1 g) znečistený približne 10 % neznámou nečistotou, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (8,1 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (85 %, 9,2 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 20 hodín a potom sa ochladila v ladovej vode. Precipitát sa filtroval a filtrát sa premyl nasýteným vodným roztokom metabisulfitu sodného (100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a solným roztokom (100 ml), potom sa vysušil nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (R)-5-chlór-2-(2,3-epoxypropoxy)fenylformiát (7,98 g), s obsahom približne 10 % neidentifikovanej nečistoty, vo forme oranžového oleja, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Kovový sodík (0,25 g) sa rozpustil v metanole (20 ml) v atmosfére dusíka a po kvapkách sa pridal roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (2,0 g) v metanole (30 ml). Výsledná zmes sa miešala počas 1 hodiny, potom sa ohrievala pod refluxom počas 2 hodín a nechala sa odstáť pri teplote okolia počas 18 hodín.'Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi éter (100 ml) a vodu (100 ml). Éterová vrstva sa premyla vodou (100 ml) a vysušila sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (S)-7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetanol vo forme žltého oleja (1,67 g).
4-toluénsulfonylchlorid (5,9 g) sa pridal k roztoku (S)-7-chlór-1,4-benzodioxán-2-ylmetanolu (6,0 g, pripravenému vyššie uvedenou metódou) v pyridíne (40 ml) a zmes sa miešala počas hodín. Pridalo sa viac 4-toluénsulfonylchloridu (250 ml), miešanie pokračovalo počas 2 hodín, potom sa pridal ešte ďalší 4-toluénsulfonylchlorid (250 mg) a miešanie pokračovalo počas 1 hodiny. Zmes sa naliala do vody (200 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 200 ml). Zmiešané extrakty sa premyli kyselinou chlorovodíkovou (2 M, 2 x 200 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a soľným roztokom (200 ml), potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizoval z éteru, čím vznikol (R)-7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (7,00 g), bod topenia 90 až 91 °C.
Zmes 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydu (170 g) a 4-(aminometyl)piperidínu (96,9 g) v etanole (2,5 1) sa miešala pri teplote okolia počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 4-bróm-2-[N-(4-piperidylmetyl)iminometyl]fenol (267 g) vo forme žltej látky, s bodom topenia 35 až 38 °C.
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (6,87 g), (R)-7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonátu (4,1 g) a uhličitanu draselného (1,6 g) v acetonitrile (160 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 18 hodín. Po vychladení a filtrovaní sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou etylacetátu a petroléteru (bod varu 60 až 80 C) v pomere 1:2, potom čistým etylacetátom. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-4-bróm-2-{N-[l-(7-chlór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperid-4-ylmetyl]iminometyl}fenol (4,0 g) vo forme žltého oleja.
Produkt z predchádzajúcej reakcie (4,0 g) v zmesi vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného (IM, 30 ml) a priemyselného denaturovaného liehu (5 ml) sa ohrieval na 70 °C počas 5 minút, potom sa miešal pri teplote okolia počas 1 hodiny. Zmes sa premyla éterom (3 x 50 ml), potom sa pridal nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného na získanie pH 11. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 50 ml), zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (S)-4-(aminometyl)-1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperidín (1,94 g) vo forme bezfarebného oleja.
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (1,0 g) a pyrido[2,3-d][1,3]oxazín-2,4-(1H)-dión (0,55 g) v 1,2-dimetoxyetáne (30 ml) sa ohrievala pod refluxom počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou.na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 a potom v pomere 95 : 5. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozotrel s éterom, čím vznikol (S)-(-)-2-amino-N-{[1~(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid (0,80 g) s bodom topenia 150 až 152 °C, [a]D~50,65° (c = 0,918, MeOH).
Príklad 2
Miešaná zmes 2-chlór-6-hydroxybenzaldehydu (4,4 g), (R)-glycidyl-4-toluénsulfonátu (5,0 g) a uhličitanu draselného (3,9 g) v dimetylformamide (120 ml) sa ohrievala pri 60 °C počas 5 hodín, potom sa nechala odstáť pri teplote okolia počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, pridala sa voda (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom (3 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním zmesou petroléteru (bod varu 60 až 80 C) a dichlórmetánu v pomere 1:1a zmesou dichlórmetánu a priemyselného denaturovaného liehu. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal (R)-2-chlór-6-(2,3-epoxypropoxy)benzaldehyd (2,8 g) s bodom topenia 62 až 64 ’C.
Roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (2,8 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (85 %, 4,8 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 18 hodín. Pridalo sa viac kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (4,8 g) a reflux pokračoval ďalších 6 hodín. Zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 100 ml) a potom sa vysušila nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo a tým sa získal (R)-2-chlór-6-(2,3-epoxypropoxy)fenylformiát (2,8 g) vo forme žltej tuhej látky.
Miešaný roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (2,8 g) vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (2,5 M, 20 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 1,5 hodiny. Vychladený roztok sa extrahoval dichlórmetánom (2 x 30 ml), zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a tým sa získal (S)-8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetanol (1,63 g) vo forme žltého oleja.
Po kvapkách sa k roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (1,63 g) v pyridíne (30 ml) pridal roztok 4-toluénsulfonylchloridu (1,7 g) v pyridíne (10 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 4 hodín, potom sa ohrievala na 50 °C počas 30 minút. Vychladený roztok sa nalial do kyseliny chlorovodíkovej (5 M, 50 ml), potom sa extrahoval dichlórmetánom (3 x 50 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (R)-8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát vo forme oranžového oleja (2,33 g).
Zmes 4-(aminometyl)-1-(terc.-butoxykarbonyl)piperidínu (2,0 g) a pyrido[2,3-d][l,3]oxazín-2,4-(lH)-diónu (1,53 g) v 1,2-dimetoxyetáne (30 ml) sa miešala pri teplote okolia počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním dichlórmetánom, potom zmesou dichlórmetánu a priemyselného denaturovaného liehu v pomere 19 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 2-amino-N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamid (1,7 g).
K roztoku 2-amino-N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (2,2 g, pripravenému podobným spôsobom, aký bol opísaný vyššie) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (9 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vá53 kuu, čím sa získal surový 2-amino-N-(4-piperidylmetyl)pyridín-3-karboxamidtrifluóracetát.
Zmes tohto materiálu, (R)-8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonátu (2,3 g) a uhličitanu draselného (3,6 g) v acetonitrile (70 ml) sa ohrievala pod refluxom počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, -k zvyšku sa pridala voda (50 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 30 ml). Zmiešané organické látky sa extrahovali kyselinou chlorovodíkovou (2,5 M, 2 x 30 ml), potom sa k zmiešaným extraktom pridal vodný roztok hydroxidu sodného (5 M), čím sa stali zásaditými a extrahovali sa dichlórmetánom (2 x 30 ml). Zmiešané organické látky sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni . premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získal sa (S)-2-amino-N-{[l-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid (1,0 g) s bodom topenia 62 až 70 ’C, [α]β-35,47° (c = 0,888, MeOH).
Príklad 3
K miešanému roztoku 3-fluóranizolu (5,0 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri -78 'C pridal roztok butyllítia v hexánoch (2,5 M, 15,9 ml) a zmes sa miešala pri tejto teplote počas 30 minút. Pridal sa bezvodý dimetylforamid (3,1 ml) a zmes sa miešala a nechala sa ohriať na teplotu okolia počas jednej hodiny. Pridala sa voda (150 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa premyli soľným roztokom (100 ml), vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Destilácia zvyšku za zníženého tlaku vytvorila 2-fluór-6-metoxybenzaldehyd (4,6 g) vo forme oleja s bodom varu 120 °C pri 10,66 mbar.
Po kvapkách sa k miešanému roztoku 2-fluór-6-metoxybenzaldehydu (4,66 g pripravenému podľa vyššie uvedeného opisu) v dichlórmetáne (40 ml) pri -78 ’C pridal roztok tribromidu bó ritého v dichlórmetáne (IM, 20,15 ml). Zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia, potom sa pridala voda (150 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa premyli vodou (100 ml), potom solným roztokom a rozpúšťadlo sa odparilo. Destilácia zvyšku pri zníženom tlaku poskytla 2-fluór-6-hydroxybenzaldehyd (2,0 g) znečistený 7 % východiskovej metoxyzlúčeniny vo forme oleja s bodom varu 60 °C pri 4,66 mbar, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (1,7 g), (R)-glycidyl-4-toluénsulfonátu (2,1 g) a uhličitanu draselného (1,68 g) v dimetylformamide (50 ml) sa miešala a ohrievala pri 60 °C počas 5 hodín. Po miešaní pri teplote okolia počas 18 hodín sa zmes naliala do vody (150 ml), potom sa extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa premyli soľným roztokom (100 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a olejnatý zvyšok prešiel cez vložku zo silikagélu vyluhovaním zmesí etylacetátu a petroléteru (bod varu 60 až 80 °C) v pomere 1:2. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (R)-2-(2,3-epoxypropoxy)-6-fluórbenzaldehyd (0,71 g) vo forme oleja.
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (0,71 g) a kyseliny chlórperoxybenzoovej (85 %, 0,87 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 3 dní. Pridala sa ďalšia kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,87 g) a reflux pokračoval počas 3 dní. Pridala sa ďalšia kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,87 g) a reflux pokračoval počas ďalších 18 hodín. Zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného (250 ml) a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa premyli solným roztokom (100 ml), potom sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím vznikol (R)-2-(2,3-epoxypropoxy)-6-fluórfenylformiát (0,34 g) vo forme oleja.
Kovový sodík (0,89 g) sa rozpustil v metanole (100 ml) a po kvapkách sa pridal roztok (R)-2-(2,3-epoxypropoxy)-6-fluórfenylformiátu (6,56 g, pripravený podľa vyššie uvedeného opi su) v metanole (100 ml). Zmes sa miešala počas jednej hodiny pri teplote okolia a potom sa ohrievala pod refluxom počas dvoch hodín, nechala sa odstáť 3 dni a potom sa pod refluxom ohrievala počas 4 hodín. Rozpúšťadlo pridala sa voda (100 ml) a zmes sa (4 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa sa odstránilo vo vákuu, extrahovala etylacetátom premyli soIným roztokom (100 ml), vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a získal sa surový (S)-8-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetanol (3,85 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia .
K roztoku surového produktu z predchádzajúcej reakcie (3,85 g) v pyridíne (50 ml) sa pridal 4-toluénsulfonylchlorid (4,1 g) a zmes sa miešala počas 18 hodín predtým, ako sa naliala do kyseliny chlorovodíkovej (5 M, 100 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml) a zmiešané extrakty sa premyli soľným roztokom (100 ml), potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal surový (R)-8-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (4,1 g) vo forme napoly tuhej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Zmes surového 2-amino-N-(4-piperidylmetyl)pyridín-3-karboxamidu (7,21 g, pripraveného podobným spôsobom ako podľa príkladu 2), uhličitanu draselného (4,15 g) a (R)-8-fluór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (2 g) v acetonitrile (100 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín. Po ochladení a filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatografiou na kremeni premývaním čistým etylacetátom. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikla tuhá látka (1,5 g). Táto tuhá látka (0,78 g) sa vysušila vo vákuu a rozmelnila sa, čím vznikol (S)-(-)-2-amino-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl Jmetyl}pyridín-3-karboxamid 0,5 hydrát 0,15 etylacetát, solvát (610 mg) s bodom topenia 115 až 116 eC, [a]D-39,09° (c = 0,967, metanol).
Príklad 4
Miešaná zmes 1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-toluén-4-sulfonátu (0,82 g), 2-amino-N-(4-piperidyl)pyridín-3-karboxamidtrifluóracetátu (0,905 g, pripravený podobným spôsobom, aký bol opísaný v príklade 2) a uhličitanu draselného (1,4 g) v acetonitrile (50 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 6 hodín. Po vychladení sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, k zvyšku sa pridala voda (60 ml) a produkt sa extrahoval dichlórmetánom (2 x 30 ml). Extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol olej. Olej sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1a potom 1:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím vznikol olej. Pridala sa éterová kyselina maleínová (20 ml), čím sa získala biela tuhá látka. Tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla éterom a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získal sa 2-amino-N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid 0,5 maleát (95 mg) s bodom topenia 104 až 106 °C.
Príklad 5
Zmes 2-hydroxy-5-metylbenzaldehydu (7,1 g), (R)-glycidyl-toluénsulfonátu (11,9 g) a uhličitanu draselného (7,25 g) v bezvodom 1,2-dimetoxyetáne (150 ml) sa miešala a ohrievala pri 60 C počas 5 hodín, nechala sa odstáť pri teplote okolia počas 18 hodín, ohrievala sa pri 60 °C počas ďalších 8 hodín, potom sa nechala chladiť počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (250 ml) a éter (250 ml). Zmes sa filtrovala cez Celit, vrstva éteru sa oddelila, premyla sa vodou a vysušila sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou éteru a petroléteru (bod varu 40 až 60 ’C) v pomere 1 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal (R)-2-(2,3-epoxypropoxy)-5-metylbenzaldehyd (8,91 g) vo forme oleja.
Roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (8,91 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (86 %, 19,6 g) v dichlórmetáne (250 ml) sa miešal pri teplote okolia počas 18 hodín. Roztok sa premyl zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 200 ml), potom vodou (150 ml) a vysušil sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a výsledný surový (R)-2-(2,3-epoxypropoxy)-5-metylfenylformiát (14,0 g), ktorý obsahoval trošku kyseliny 3-chlórbenzoovej, sa použil bez ďalšieho čistenia .
Surový produkt z predchádzajúcej reakcie (14,0 g) sa rozpustil vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (2,5 M, 100 ml) a zmes sa miešala a ohrievala pri 95 až 100 °C počas 1 1/2 hodiny. Ochladený roztok sa extrahoval dichlórmetánom (2 x 200 ml), zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil chromatografiou na kremeni premývaním zmesou éteru a petroléteru (bod varu 40 až 60 ’C) v pomere 1:1, čím vznikol (S)-7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetanol (4,71 g) vo forme oleja.
Roztok 4-toluénsulfonylchloridu (5,5 g) v bezvodom pyridíne (50 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (4,7 g) v bezvodom pyridíne (50 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas dvoch hodín, potom pri 50 'C počas 2 hodín. Zmes sa naliala na íad, okyslila kyselinou chlorovodíkovou (5 M), potom sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 200 ml). Zmiešané extrakty sa premyli nasýteným solným roztokom, potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa čistil chromátografiou na kremeni premývaním zmesou éteru a petroléteru (bod varu 40 až 60 ’C) v pomere 1:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal (R)-7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (4,53 g) vo forme tuhej látky.
K roztoku 2-amino-N-[(l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (0,92 g, pripraveného podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 2) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová, zmes sa potom miešala pri teplote okolia počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Takto sa získaný 2-amino-N-(4-piperidylmetyl)pyridín-3-karboxamidtrifluóracetát sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (10 ml) a pridal sa uhličitan draselný (1,5 g), potom nasledoval roztok (R)-7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonátu (0,9 g) v bezvodom acetonitrile (5 ml). Zmes sa pod refluxom ohrievala počas 18 hodín a potom sa naliala na vodu a extrahovala sa éterom (2 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa premyli vodou a potom sa extrahovali kyselinou chlorovodíkovou (1 M; 50 ml). Kyslé extrakty sa premyli éterom (100 ml), potom sa urobili zásaditými pomocou hydrogénuhličitanu sodného a extrahovali sa éterom (2 x 100 ml). Tieto extrakty sa zmiešali, premyli sa vodou a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil chromátografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a odparili, čím sa získal (S)-2-amino-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid vo forme bezfarebnej tuhej látky (0,36 g) s bodom topenia 143 až 146 °C, [α]θ-46,23° (c = 0,53, metanol).
Príklad 6
Zmes kyseliny pyridín-2-karboxylovej (2,7 g) a 4-(aminometyl)-1-terc.-butoxykarbonylpiperidínu (5,0 g) v suchom xyléne (50 ml) sa ohrievala pod refluxom v odlučovači vody Dean a Stark počas 6 hodín. Vychladený roztok sa rozriedil etylacetátom (150 ml), premyl sa vodným roztokom kyseliny šťavelovej (2 M, 2 x 100 ml), potom vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (5 M, 2 x 100 ml) a vysušil sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a vznikol N-[(1-terc.-buto xykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-2-karboxamid (2,53 g) vo forme oleja.
Kyselina trifluóroctová (16 ml) sa pridala k roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (2,5 g) v dichlórmetáne (50 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v bez59 vodom acetonitrile (25 ml). Pridal sa uhličitan draselný (7,0 g) a 1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (2,4 g) a zmes sa ohrievala pod refluxom počas 18 hodín, potom sa ochladila a naliala sa do vody. Výsledná zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 100 ml) a zmiešané extrakty sa premyli vodou a potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou premývaním cez kremeň s etylacetátom. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu na N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-2-karboxamid (2,43 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky s bodom topenia 95 až 97 °C.
Príklad 7
Zmes 2-hydroxy-5-metoxybenzaldehydu (6,65 g), (R)-glycidyl-4-toluénsulfonátu (10,0 g) a uhličitanu draselného (6,1 g) v bezvodom dimetylformamide (100 ml) sa miešala a ohrievala na 60 °C počas piatich hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, k zvyšku sa pridala voda a zmes sa extrahovala éterom (2 x 200 ml). Zmiešané extrakty sa premyli vodou a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa očistil okamihovou chromatografiou na kremeni vymývaním zmesou éteru a petroléteru v pomere 2 : 1 (bod varu 40 až 60 ’C). Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (R)-2-(2,3-epoxypropoxy)-5-metoxybenzaldehyd (7,25 g) ako číry olej.
Roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (7,25 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (68 %, 14,85 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa miešal pri teplote okolia počas 20 hodín. Pridala sa voda (200 ml), organická vrstva sa oddelila, premyla roztokom hydrogénuhličitanu sodného (5 M; 3 x 200 ml), potom vodou a sušila sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal (R)-2-(2,3-epoxypropoxy)-5-metoxyfenylmravčan (7,1 g) ako číry olej.
Roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (7,1 g) vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (2,5 M; 100 ml) sa ohrieval na 95 až 100 ’C počas 1 1/2 hodiny. Ochladená zmes sa extrahovala éterom (2 x 200 ml) a zmiešané koncentráty sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal (S)-7-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetanol (3,64 g) ako tuhá látka .
Roztok 4-toluénsulfonylchloridu (3,54 g) v bezvodom pyridíne (35 ml) sa pridal do roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (3,64 g) v bezvodom pyridíne (60 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín, potom sa vyliala na ľad. Zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (5 M), potom sa extrahovala dichlórmetánom (200 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a roztok sa odparil, čím vznikol (R)-7-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (5,1 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
K roztoku 2-amino-N-[(l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (2,5 g, pripravenému podobným spôsobom, aký bol opísaný v príklade 2) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml), potom sa zmes miešala pri teplote okolia počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (75 ml), potom v uhličitane draselnom (15 g) a pridal sa produkt z predchádzajúcej reakcie (2,5 g) a zmes sa ohrievala pod refluxom počas 20 hodín. Ochladená zmes sa naliala do vody (200 ml), potom sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 200 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil chromatografiou na kremeni vymývaním etylacetátom a potom zmesou 9 : 1 etylacetátu a metanolu. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získal (S)-2-amino-N-{[l-(7-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-2-karboxamid (1,15 g), teplota topenia 156 až 158 ’C, [α]θ-46,5° (c = 0,505, metanol).
Príklad 8
Kyselina chinolín-8-karboxylová (0,74 g) sa zmiešala s tionylchloridom (10 ml) a zmes sa zahrievala na 50 °C počas 2 hodín. Prebytočný tionylchlorid sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa suspendoval v dichlórmetáne (20 ml). Pridal sa roztok 4-(aminometyl)-l-terc.-butoxykarbonylpiperidínu (0,98 g) v dichlórmetáne (10 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 4 hodín, potom sa naliala na vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (1 M; 50 ml). Organická vrstva sa oddelila a premyla sa vodným roztokom kyseliny šťavelovej (2 M; 2 x 50 ml), potom sa vysušila nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal N-[(l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]chinolín-8-karboxamid (0,59 g) ako bezfarebná tuhá látka.
K roztoku N-[(l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]chinolín-8-karboxamidu (1,11 g; pripraveného podobným spôsobom ako bolo opísané vyššie) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (5 ml) a zmes sa ohrievala pod refluxom počas 2 hodín, potom sa ochladila a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (50 ml) a pridal sa uhličitan draselný (3,0 g) a 1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (0,92 g), zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 20 hodín. Ochladená zmes sa naliala do vody (100 ml) a extrahovala sa dichlórmetánom (2 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa premyli vodou a vysušili sa nad síranom horečnatým. Roztok sa odparil a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni a vymýval etylacetátom. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal olej, ktorý sa rozpustil v metanole (10 ml) a pridala sa kyselina fumarová (0,4 g). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal N-{[1—(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}chinolín-8-karboxamidfumarát (1,12 g), bod topenia 117 až 120 °C (mäkne pri 78 °C).
Príklad 9
Zmes 2-chlór-6-hydroxybenzaldehydu (4,4 g), (R)-glycidyl
-4-toluénsulfonátu (5,0 g) a uhličitanu draselného (3,9 g) v dimetylformamide (120 ml) sa miešala a ohrievala pri 60 °C počas 5 hodín a nechala sa chladnúť viac ako 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, k zvyšku sa pridala voda (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom (3 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyškový olej sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni s vymývaním zmesou 1 : 1 petroléteru (bod varu 40 až 60 ’C) a dichlórmetánu, potom neriedeným dichlórmetánom, potom zmesou 19 : 1 dichlórmetánu a priemyselného denaturovaného liehu. Zmiešali sa príslušné frakcie a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal (R)-2-chlór-6-(2,3-epoxypropoxy)benzaldehyd ako svetlo žltá tuhá látka (2,8 g). Ostatné nedokonalo vyčistené frakcie poskytli materiál, ktorý sa podrobil opakovanej chromatografii a tým vznikla druhá časť produktu (0,5 g).
Roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (2,8 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (86 %, 4,8 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa miešal a ohrieval pod refluxom počas 18 hodín. Pridala sa ďalšia kyselina 3-chlórperoxybenzoová (86 %, 4,8 g) a roztok sa ohrieval pod refluxom počas 6 hodín. Zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 200 ml), sušila sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (R)-2-chlór-6-(2,3-epoxypropoxy)fenylmravčan (2,8 g) vo forme žltej tuhej látky.
Roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (2,8 g) vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (2,5 M, 20 ml) sa miešal a ohrieval sa pod refluxom počas 1 1/2 hodiny. Ochladený roztok sa extrahoval dichlórmetánom (2 x 30 ml), zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (S)-8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetanol (1,63 g) vo forme žltého oleja.
Roztok 4-toluénsulfonylchloridu (3,15 g) v bezvodom pyridíne (15 ml) sa pridal do roztoku (S)-8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetanolu (3,32 g; pripraveného podobným spôsobom ako je vyššie opísaný) v bezvodom pyridíne (40 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín, potom sa vyliala na ľad a pridala sa zriedená kyselina chlorovodíková, aby látka mala pH 4. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 200 ml) a zmiešané extrakty sa premyli soľným roztokom a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (R)-8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (5,21 g) vo forme bledo žltej tuhej látky.
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (2,5 g), N-benzylidén-1-(4-piperidyl)metylamínu (1,42 g) a uhličitanu draselného (2,0 g) v bezvodom acetonitrile (50 ml) sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 24 hodín. Ochladená zmes sa vyliala do vody (100 ml), potom sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa premyli soľným roztokom a potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa oddelil od polárneho materiálu prechodom cez kremeninovú vrstvu s vymývaním éterom. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol čiastočne vyčistený (S)-N-benzylidén-l-[l-(8-chlór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4~piperidylJmetylamín (1,72 g) vo forme krémovej tuhej látky.
Produkt z predchádzajúcej reakcie (1,7 g) sa miešal vo vodnom roztoku hydrogénuhličitanu draselného (1 M; 100 ml) počas 2 hodín pri teplote okolia. Roztok sa premyl éterom (100 ml), urobil sa zásaditým vodným roztokom hydroxidu sodného (5 M) a extrahoval sa dichlórmetánom (2 x 200 ml). Zmiešané extrakty sa premyli vodou (100 ml), potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (S)-4-(aminometyl)-1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperidín (0,65 g) vo forme oleja.
K roztoku kyseliny 2-metylpyridín-3-karboxylovej (0,3 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal trietylamín (0,22 g) a potom etylchlórformiát (0,24 g) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Potom sa do dichlórmetánu (10 ml) po kvapkách pridal roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (0,65 g) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa premyla vodou (100 ml) a potom sa vysušila nad síranom drasel ným. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni s vymývaním zmesou 15 : 1 dichlórmetánu a metanolu. Príslušné frakcie sa zlúčili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-N-{[l-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-metylpyridín-3-karboxamid (0,37 g) vo forme tuhej látky, bod topenia 147 až 149 °C, [a)D-37,9° (c = 1,0035, metanol).
Príklad 10
Epichlórhydrín (38 g) sa pridal k miešanému roztoku 5 '-fluór-2'-hydroxyacetofenónu (20,9 g) v etanole (20 ml). Potom sa pridal roztok hydroxidu draselného (9,5 g) v zmesi etanolu (30 ml) a vody (5 ml) a miešanie pokračovalo počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa nalial do vody a potom sa extrahoval etylacetátom. Zmiešané extrakty sa premyli soľným roztokom a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil chromátografiou na kremeni prepieraním zmesou petroléteru (bod varu 40 až 60 °C) a etylacetátu v pomere 9:1a potom v pomere 3:2. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 2'-(2,3-epoxypropoxy)-5'-fluóracetofenón (4,68 g) vo forme oleja.
Roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (4,68 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (80 %, 5,86 g) v chloroforme (50 ml) sa ohrieval pod refluxom počas 18 hodín. Po ochladení sa zmes premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom soľným roztokom a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol surový 2-(2,3-epoxypropoxy)-5-fluórfenylacetát (4,44 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Surový produkt z predchádzajúcej reakcie (4,0 g) a vodný roztok hydroxidu sodného (10 %, 7,3 ml) sa ohrievali spoločne pod refluxom počas piatich hodín. Ochladená zmes sa naliala do vody a extrahovala sa etylacetátom. Zmiešané organické látky sa premyli soľným roztokom, potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 7-fluór65
-1,4-benzodioxán-2-ylmetanol (2,0 g).
4-toluénsulfonylchlorid (2,14 g) sa pridal k roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (2,0 g) v pyridíne (50 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa naliala do zmesi ľadu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, potom sa extrahovala etylacetátom. Zmiešané organické látky sa premyli soľným roztokom, sušili sa nad síranom horečnatým a roztok sa odparil, čím vznikol produkt kontaminovaný značnou dávkou východiskovej látky. Tento surový produkt sa nechal reagovať s ďalším 4-toluénsulfonylchloridom (2,14 g) v pyridíne (50 ml), ako je uvedené vyššie a spracoval sa rovnako, čím vznikol nečistý produkt, ktorý sa čistil okamihovou chromatograf iou na kremeni premývaním zmesou 20 : 1 dichlórmetánu a metanolu. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (0,78 g) vo forme číreho oleja.
K roztoku 2-amino-N-[(l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (0,78 g, pripraveného podobným spôsobom, aký bol opísaný v príklade 2) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (5 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (20 ml). K tomuto roztoku sa pridal uhličitan draselný (3,0 g) a roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (0,75 g) v acetonitrile (10 ml), potom sa zmes miešala a ohrievala pod refluxom počas 18 hodín. Ochladená zmes sa filtrovala a získaná tuhá látka sa premyla dichlórmetánom (100 ml). Filtrát aj zrazenina sa zmiešali, premyli sa vodou (2 x 100 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chormatografiou na kremeni, premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 25 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 2-amino-N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid (0,56 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky s bodom topenia 141 až 143 ’C.
Príklad 11
K roztoku 2-amino-N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (2,5 g, pripraveného podobným spôsobom, ako bolo opísané v príklade 2) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (50 ml). K tomuto roztoku sa pridal uhličitan draselný (3,0 g) a roztok 8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonátu (2,5 g, pripraveného podobným spôsobom ako je opísané vo W095/07274) v acetonitrile (20 ml). Výsledná suspenzia sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 20 hodín, ochladila sa a potom sa vliala do vody (100 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa premyli vodou (100 ml), vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol olej. Produkt sa čistil chromatografiou na kremeni s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 9 : 1 ako eluentu. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 2-amino-N-{[1-(8-metoxy-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyljmetyl}pyridín-3-karboxamid 0,4 etylacetát solvát 0,5 hydrát ako bezfarebná tuhá látka (1,55 g) s bodom topenia 57 až 60 °C.
Príklad 12
K roztoku N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-2-karboxamidu (5,2 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (25 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas dvoch hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (50 ml). Pridal sa uhličitan draselný (25 g) a (R)-7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (6,0 g, pripravený podobným spôsobom ako je opísané v príklade 1) a zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 24 hodín. Ochladená reakčná zmes sa filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl vodou, potom sa vysušil nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premytím etylacetátom a následne zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-N-{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-2-karboxamid (4,42 g), s bodom topenia 110 až 112 °C, [α]β-47,7° (c = 1,005, metanol).
Príklad 13
Zmes 2-benzyloxy-3-hydroxybenzaldehydu (60,0 g), (R)-glycidyl-4-toluénsulfonátu (60,0 g) a uhličitanu draselného (74 g) v bezvodom dimetylformamide (600 ml) sa miešala a ohrievala pri 60 “C počas 14 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, pridala sa voda (250 ml) a zmes sa extrahovala éterom (2 x 200 ml), potom etylacetátom (2 x 400 ml). Zmiešané extrakty sa premyli soľným roztokom (2 x 500 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni, s predadsorbciou na kremeni odparením z roztoku v dichlórmetáne, potom sa premylo zmesou petroléteru (bod topenia 40 až 60 ’C) a éteru v pomere 3:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (R)-2-benzyloxy-3-(2,3-epoxypropoxy)benzaldehyd (14,22 g). Ďalšia dávka produktu (33,37 g) sa získala extrakciou kremeňa použitého pri chromatografii éterom (6 x 500 ml), následne koncentráciou zmiešaných extraktov na objem približne 500 ml a ochladením cez noc, filtráciou, potom sa zrazenina premyla zmesou petroléteru (bod varu 40 až 60 °C) a éteru v pomere 1:1. Rozpúšťadlo sa odstránilo z filtrátu vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou metódou opísanou vyššie, čím sa získala tretia dávka (9,68 g) produktu. Celkom sa získalo 57,27 g produktu.
Zmiešaný produkt z predchádzajúcej reakcie (57,27 g), paládium na uhlíku (10 %, 2,75 g), cyklohexén (81,4 ml) a etylacetát (2 1) sa ohrievali a miešali spoločne pod refluxom v dusíku počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (11), potom sa filtroval cez vrstvu z celitu. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získal sa oranžový olej, ktorý sa rozpustil v zmesi etanolu (500 ml), vody (500 ml) a trietylamínu (55,2 ml). Táto zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 3 hodín. Po ochladení sa etanol odstránil vo vákuu a zvyšná vodná zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 250 ml). Zmiešané extrakty sa premyli kyselinou chlorovodíkovou (IM, 2 x 250 ml), potom vodou, potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni s premývaním zmesou petroléteru (bod varu 40 až 60 °C) a etylcetátu, najskôr v pomere 3:1, potom v pomere 1:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal (S)-2-hydroxymetyl-l,4-benzodioxán-8-karboxaldehyd (8,02 g).
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (2,0 g), hydroxid draselný (0,16 g), hydrazínhydrát (1,0 ml) a etán-1,2-diol (50 ml) sa miešali a ohrievali pod refluxom počas jednej hodiny. Prebytočný hydrazínhydrát sa oddestiloval, až vnútorná teplota dosiahla hodnotu 185 'C, potom sa zvyšná zmes ohrievala pod refluxom počas ďalších dvoch hodín, ochladila sa a naliala do vody. Zmes sa extrahovala etylacetátom (100 ml) a zmiešané extrakty sa premyli roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml), potom nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil chromátografiou na kremeni s premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1, čím vznikol (S)-8-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetanol (0,9 g).
Do ladovo chladného roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (0,9 g) v bezvodom pyridíne (40 ml) sa pridal roztok 4-toluénsulfonylchloridu (0,96 g) v bezvodom pyridíne (10 ml) a zmes sa miešala a nechala sa ohriať na teplotu miestnosti počas 18 hodín, potom sa naliala na ľad. Zmes sa okyslila zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahovala éterom (2 x 200 ml). Zmiešané extrakty sa premyli vodou a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil chromátografiou na kremeni premývaním zo zmesou petroléteru (bod varu 40 až 60 ’C) a éteru v pomere 4:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (R)— -8-metyl-l, 4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (0,91 g).
K roztoku N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidýl)metylJpyridín-2-karboxamidu (0,9 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (5 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (20 ml). Do tohto roztoku sa pridal produkt z predchádzajúcej reakcie (0,85 g) a uhličitan draselný (2,0 g) a zmes sa miešala a zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Ochladený roztok sa filtroval a filtrát sa rozdelil medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, potom sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím vznikol (S)-2-amino-N-{[ 1-(8-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid (0,42 g), bod topenia 56 až 58 'C, [aJD (c = 0,869, metanol).
Príklad 14
Zmes kyseliny 6-metylpyridín-2,3-dikarboxylovej (19,75 g) a anhydridu kyseliny octovej (51 ml) sa miešala a zahrievala v olejovom kúpeli (teplota kúpela 110 °C) počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a pridala sa zmes dichlórmetánu a éteru v pomere 2:1, čím vznikla tmavo hnedá tuhá látka. Roztok tejto tuhej látky v dichlórmetáne sa prepustil cez silikagélovú vložku, premyl sa dichlórmetánom a rozpúšťadlo sa potom odparilo, čím vznikol čiastočne vyčistený anhydrid kyseliny
6-metylpyridín-2,3-dikarboxylovej (12,1 g).
Trimetylsilylazid (1,63 ml) sa pridal k roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (2,0 g) v chloroforme bez etanolu (10 ml) v atmosfére dusíka, čím vznikla mliečna suspenzia, ktorá sa vyčistila počas zahrievania počas 10 minút. Potom, čo sa jednu hodinu nechala pri teplote miestnosti, sa zmes ohrievala počas jednej hodiny pri 95 až 100 °C, ochladila sa a pridal sa etanol (0,72 ml). Zmes sa ochladila na lade a zabrala sa precipitovaná žltá tuhá látka - 7-metylpyrido[2,3-d][1,3]oxazín-2,4-(lH)-dión (1,2 g).
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (0,35 g) a [ 1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metylamin (0,58 g) v 1,2-dimetoxyetáne (15 ml) sa miešali pri teplote okolia počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chormatografiou na kremeni s premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-2-amino-N-{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-6-metylpyridín-3-karboxamid (0,3 g) s bodom topenia 160 až 163 °C, [a)D-50,7° (c = 0,036, metanol).
Príklad 15
K roztoku N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (1,0 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (8 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (50 ml). Pridal sa uhličitan draselný (1,5 g) a (R)-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (0,89 g) a zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (40 ml) a dichlórmetán (40 ml). Organická fáza sa extrahovala kyselinou chlorovodíkovou (2 M, 40 ml), potom sa extrakt urobil zásaditým pomocou vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M) a extrahoval sa dichlórmetánom (3 x 20 ml). Zmiešané organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a priemyselného denaturovaného liehu v pomere 9:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zostal olej, ktorý sa spracoval éterovým roztokom kyseliny maleínovej. Výsledná sol sa zachytí la, zistilo sa však, že je veľmi hygroskopická a preto sa zachytila vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (2 M) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-2-amino-N-{[l-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid vo forme bezfarebnej peny (0,18 g), s bodom topenia 102 až 105 °C, [a]p—29,36° (c = 0,6845, metanol).
Príklad 16
Roztok 2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazín-2,4(1H)-diónu (3,1 g) a 4-(aminometyl)-l-terc.-butoxykarbonylpiperidínu (3,9 g) v 1,2-dimetoxyetáne (50 ml) sa miešal pri teplote okolia počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním éterom. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odparilo na 3-amino-N-( l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidylmetyl)tiofén-2-karboxamid vo forme bezfarebnej tuhej látky (2,57 g).
K suspenzii produktu z predchádzajúcej reakcie (2,0 g) v dichlórmetáne sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (100 ml). K tomuto roztoku sa pridal uhličitan draselný (3,1 g), trietylamín (2 ml) a 1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (1,8 g). Zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 6 hodín, pridalo sa viac trietylamínu (4 ml) a reflux pokračoval počas dalších 6 hodín. Ochladená zmes sa filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl sa vodou (2 x 50 ml), vysušil sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním dichlórmetánu a priemyselného denaturovaného liehu. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol olej, ktorý rozotretím s éterom poskytol 3-amino-N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}tiofén-2-karboxamid vo forme tuhej látky (0,22 g) s bodom topenia 144 až
146 “C.
Príklad 17
K suspenzii 3-amino-N-(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidylmetyl)tiofén-2-karboxamidu (3,8 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (5 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (100 ml). K tomuto roztoku sa pridal uhličitan draselný (1,4 g), trietylamín (4 ml) a (R)-7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (3,5 g) a zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 3 dní. Zmes sa ochladila a filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol olej, ktorý sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a premyl sa vodou (2 x 50 ml). Roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním dichlórmetánom, potom zmesou dichlórmetánu a priemyselného denaturovaného liehu v pomere 19 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikla svetlo žltá tuhá látka, ktorá sa rozotrela s éterom a vznikol (S)-3-amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}tiofén-2-karboxamid vo forme svetlo žltej tuhej látky (100 mg) s bodom topenia 200 až 202 ’C (c = 0,224, etanol).
Príklad 18
K suspenzii kyseliny 2-metylpyridín-3-karboxylovej (0,46 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,47 ml) a zmes sa ochladila v ladovej vode. Za miešania sa pridal etylchlórformiát (0,33 ml) a zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia počas 18 hodín. Pridal sa (S)-4-(aminometyl)-l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperidín (1,0 g) a miešanie pokračovalo počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozotieral s vodou, zachytil sa filtráciou a čistil okamihovou chromatograf iou na kremeni premývaním zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 3:1, potom 2 : 1 a potom 1:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol stá le ešte nečistý produkt. Opakovaná okamihová chromatografia na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1, potom zmesou dichlórmetánu, metanolu a trietylamínu v pomere 18 : 1 : 1 a následne odstránením rozpúšťadla z príslušných frakcií vo vákuu poskytla (S)-N-{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán- 2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-metylpyridín-3-karboxamid (330 mg) vo forme bezfarebnej tuhej látky s bodom topenia 133 až 136 ’C, [aJD-46,6° (c = 0,837, metanol).
Príklad 19
Roztok kyseliny 2-chlórpyridín-3-karboxylovej (4,09 g) a 1-metylmorfolínu (2,7 ml) v dichlórmetáne (100 ml) sa miešal pri teplote -5 ’C v atmosfére dusíka a po kvapkách sa pridal chlórformiát (2,4 ml). Po 10 minútach sa pridal roztok N-benzylidén-l-(4-piperidylJmetylamínu (5,0 g) v dichlórmetáne (25 ml) a miešanie potom pokračovalo pri -5 ’C počas 2 hodín a pri teplote okolia počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa miešal s roztokom hydrogénsíranu draselného (IM, 250 ml) počas 5 hodín. Zmes sa filtrovala a filtrát sa premyl dichlórmetánom (2 x 150 ml), urobil sa zásaditým vodným roztokom hydroxidu sodného (5 M) a extrahoval sa dichlórmetánom (3 x 150 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol 4-(aminometyl)-l-(2-chlór-3-pyridylkarbonyl)piperidín (4,81 g) kontaminovaný určitým množstvom 1-metylmorfolinu. Tento materiál sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.
Zmes surového produktu z predchádzajúcej reakcie (4,75 g), uhličitan draselný (12,93 g) a (R)-7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (6,64 g) v bezvodom acetonitrile (100 ml) sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 48 hodín. Zmes sa ochladila a filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol olej, ktorý sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a priemyselného denaturovaného liehu v pomere 25 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-4-[N-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)aminometylJ-1-(274
-chlórnikotinoyDpiperidín etanol solvát (2,49 g) vo forme guZmes produktu z predchádzajúcej reakcie (2,49 g), priemyselný denaturovaný lieh (10 ml), vodný roztok amoniaku (špecifická hustota 0,88; 100 ml) a medený práškový povlak (0,5 g) sa miešali a ohrievali sa v tlakovej nádobe pri 150 °C počas 18 hodín. Po ochladení sa pridal dichlórmetán (400 ml) a voda (400 ml) a zmes sa filtrovala cez Celit, premyla sa vodou (4 x 50 ml) a následne dichlórmetánom (4 x 50 ml). Vrstvy filtrátu sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom
(400 ml). Zmiešané organické látky sa vysušili nad síranom horečnatým, potom sa rozpúšťadlo odparilo, zostal červený olej a ten sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a etanolu v pomere 9:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol produkt podobný červenej gume, ktorý sa rozpustil v horúcom etanole (20 ml) a pridal sa horúci roztok kyseliny fumarovej (340 g) v etanole (5 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozotieral s éterom, čím vznikol racemický roztok 1-(2-aminonikotinoyl)-4-[N-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)aminometylJpiperidín 1,6 fumarán 0,7 hydrát 0,7 etanol solvát (0,85 g) s bodom topenia 110 °C (dec.), [α]β0°
Príklad 20 •
Zmes 2-fluór-6-trifluórmetylbenzaldehydu (25 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (0,5 M; 866 ml) sa miešala a ohrievala pri 80 °C v atmosfére dusíka počas 43 hodín. Ochladený roztok sa premyl éterom (2 x 350 ml), okyslil sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom sa extrahoval éterom (2 x 500 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 2-hydroxy-6-trifluórmetylbenzaldehyd (6,2 g) vo forme oleja.
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (5,95 g), (R)-glycidyl-4-toluénsulfonátu (6,05 g) a uhličitanu draselného (4,3 g) v dimetylformamide (150 ml) sa miešala a ohrievala pri 60 “C počas 24 hodín. Ochladený roztok sa nalial do ladovej vody (600 ml) a extrahoval sa éterom (3 x 300 ml). Zmiešané extrakty sa premyli solným roztokom (2 x 400 ml), vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo· sa odstránilo vo vákuu, čím vznikla tuhá látka (7,0 g), ktorá sa rekryštalizovala z éteru (30 ml), čím vznikol (R)-2-(2,3-epoxypropoxy)-6-trifluórmetylbenzaldehyd ako tuhá látka (5,4 g).
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (5,4 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (57 %, 13,84 g) v chloroforme (300 ml) sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 18 hodín, potom sa nechala odstáť pri teplote okolia počas 3 dní pred naliatím do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (400 ml). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (200 ml), organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 400 ml), potom sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol surový 2-(2,3-epoxypropoxy)-6-trifluórmetylfenylmravčan (6,26 g) vo forme žltej tuhej látky.
Roztok surového produktu z predchádzajúcej reakcie (6,26 g) v metanole (75 ml) sa pridal po kvapkách k roztoku metoxidu sodného pripraveného rozpustením kovového sodíka (0,69 g) v metanole (75 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín, potom sa nechala odstáť počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa pridal do vody (300 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 200 ml), zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol hnedý olej, ktorý sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou petroléteru (bod varu 40 až 60 ’C) a acetátu v pomere 1:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetanol (1,80 g) vo forme žltého oleja.
K roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (1,26 g) v bezvodom pyridine (50 ml) sa pridal pri teplote -10 °C v atmosfére dusíka 4-toluénsulfonylchlorid (1,29 g) a zmes sa za stáleho miešania ohriala na teplotu okolia počas 18 hodín. Pridalo sa viac 4-toluénsulfonylchloridu (0,7 g) a miešanie pokračovalo počas ďalších 3 dní, potom sa zmes naliala do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a extrahovala sa etylacetátom (2 x 300 ml). Zmiešané extrakty sa premyli roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 200 ml), vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol surový (R)-8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (1,27 g).
K roztoku 2-amino-N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (1,5 g, pripravenom podobným spôsobom ako ten, ktorý bol pripravený v príklade 2) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (15 ml), potom sa zmes miešala pri teplote miestnosti počas 3 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (100 ml), pridal sa uhličitan draselný (4,5 g) a produkt z predchádzajúcej reakcie (1,27 g) a zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 72 hodín. Ochladený roztok sa filtroval premývaním tuhej látky etylacetátom (200 ml). Filtrát sa odparil vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 3:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-2-amino-N-{[l-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]metyl}pyridín-3-karboxamid (870 mg) vo forme bezfarebnej tuhej látky s bodom topenia 101 až 103 'C, [a]D-16,2° (c = 0,56, dichlórmetán).
Príklad 21
Zmes 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydu (68,75 g), (R)-glycidyl-4-toluénsulfonátu (65 g) a uhličitanu draselného (47,3 g) v bezvodom dimetylformamide (1,5 1) sa miešala a ohrievala pri 60 ‘C v atmosfére dusíka počas 24 hodín, potom sa Ochladila a nechala sa odstáť pri teplote okolia počas 24 hodín. Zmiešané extrakty sa premyli solným roztokom (4 x 500 ml), vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol olej, ktorý sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou petroléteru (bod varu 60 až 80 ’C) a etylacetátu v pomere 4:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol olej, ktorý pri rozotieraní s éterom (150 ml) vytvoril (R)-5-bróm-2-(2,3-epoxypropoxyJbenzaldehyd vo forme bezfarebnej tuhej látky (43,3 g).
Roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (42,6 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (86 %, 69,4 g) v chloroforme (1,5 1) sa ohrieval pod refluxom počas 24 hodín a potom sa nechal odstáť pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Roztok sa premyl vodou (5 x 300 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu draselného (600 ml) a solankou (2 x 500 ml), potom sa vysušil nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol surový (R)-5-bróm-2-(2,3-epoxypropoxy)fenylformiát (47,8 g) vo forme žltého oleja, ktorý počas odstánia kryštalizoval.
Roztok surového produktu (47,8 g) v metanole (400 ml) sa metoxidu sodného, pripraveného z predchádzajúcej reakcie po kvapkách pridal k roztoku rozpustením kovového sodíka
(5,3 g) v metanole (400 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, k zvyš ku sa pridala voda (800 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (4 x 500 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedý olej, ktorý sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou petroléteru (bod varu 60 až 80 ’C) a etylacetátu v pomere 5:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťa dlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal (S)-7-bróm-l,4-benzo dioxán-2-ylmetanol (29,2 g) vo forme oranžového oleja.
K ladovo chladnému roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (7,0 g) v pyridíne (50 ml) sa pridal 4-toluénsulfonylchlorid (7,63 g) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 20 hodín, potom sa naliala do kyseliny chlorovodíkovej (1 M, 200 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 200 ml) a zmiešané extrakty sa premyli kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 200 ml), potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi éteru a etylacetátu v pomere 3:1, čím sa získal (R)-7-bróm-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (6,9 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
K roztoku 2-amino-N-[(l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (2,5 g, pripravený podobným spôsobom, ako bolo opísané v príklade 2) v dichlórmetáne (17 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (17 ml), potom sa zmes miešala pri teplote okolia počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (170 ml), potom sa pridal uhličitan draselný (7,6 g) a produkt z predchádzajúcej reakcie (2,21 g) a zmes sa ohrievala pod refluxom počas 24 hodín, potom sa nechala stáť pri teplote okolia počas 36 hodín a potom sa naliala do vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M, 300 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom a organická fáza sa premyla kyselinou chlorovodíkovou (IM, 2 x 300 ml). Zmiešané kyslé extrakty sa urobili zásaditými vodným roztokom hydroxidu sodného (5 M, 200 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 200 ml). Tieto zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala bezfarebná tuhá látka (1,3 g), ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetátu a petroléteru (bod varu 40 až 60 °C) (7 ml) v pomere 5:1, čím sa získal (S)-2-amino-N-{[l-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid (0,82 g) s bodom topenia 158 až 160 C, [a]D-25,5° (c = 79, dichlórmetán).
Príklad 22
K suspenzii 4-(aminometyl)-l-terc.-butoxykarbonylpiperidínu (5,0 g) a uhličitanu draselného (10 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridal roztok 3-pyridínkarbonylchloridhydrochloridu (3,87 g) v dichlórmetáne (100 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín a potom sa naliala do vody (500 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (250 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa premyl vodou (250 ml), vysušil sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyrydín-3-karboxamid (3,22 g) vo forme oranžového oleja.
K roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (0,95 g) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml) a zmes sa miešala počas 2 hodín, potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (25 ml), pridal sa uhličitan draselný (5,0 g) a (R)-7-chlór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (1,0 g) a zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 24 hodín. Ochladená zmes sa filtrovala, filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl)pyridín-3-karboxamid (0,75 g) s bodom topenia 172 až 174 °C, [a]D~48° (c = 0,9945, metanol).
Príklad 23
K roztoku N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]chinolín-8-karboxamidu (1,51 g, pripravenému podobný spôsobom ako bolo opísané v príklade 8) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml), zmes sa miešala počas 2 hodín, potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (30 ml), pridal sa uhličitan draselný (3,0 g) a (R)-7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (1,51 g) a zmes sa miešala a ohrievala sa pod refluxom počas 24 hodín. Zmes sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa premyl vodou (2 x 50 ml), potom sa vysušil nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním dichlórmetánom, potom zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 100 : 1 a potom 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-N-{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}chinolín-8-karboxamid (1,33 g) s bodom topenia 51 až 54 °C, [a]p-39,7° (c = 0,7230, metanol).
Príklad 24
K roztoku N-[(l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (1,56 g) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml) a zmes sa miešala počas 2 hodín, potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (10 ml) a pridal sa uhličitan draselný (5,0 g) a potom roztok (R)-7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonátu (1,7 g) v bezvodom acetonitrile (15 ml) a zmes sa miešala a zahrievala sa pod refluxom počas 6 hodín. Ochladená zmes sa naliala do vody a potom sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa premyli soľným roztokom (100 ml), vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-N-{[l-(8-chlór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid (1,04 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky s bodom topenia 52 až 54 ’C, [α]β-35,3° (c = 1,024, metanol).
Príklad 25
Zmes (S)-4-(aminometyl)-1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetylJpiperidínu (0,57 g) a kyseliny 6-metylpyridín-2-karboxylovej (0,27 g) v xyléne (50 ml) sa ohrievala v odlučovači vody Dean a Stark počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa z vychladenej vody odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml). Tento roztok sa premyl vodou (2 x 100 ml), vysušil sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol olej (0,15 g), ktorý sa rozpustil v metanole (10 ml), potom sa pridala kyselina fumarová (0,04 g). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a vznikol (S)—N—{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-6-metylpyridín-2-karboxamiddifumarát (0,19 g) vo forme okrovej tuhej látky s bodom topenia 81 až 3 ’C, [α]β-39,6° (c = 0,389, metanol).
Príklad 26
Kyselina 2-metoxypyridín-3-karboxylová (4,86 g) sa pridala do tionylchloridu (50 ml), potom sa zmes miešala a ohrievala sa pod refluxom počas 2 hodín. Po vychladení sa prebytočný chlorid odstránil vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml). Pridal sa roztok 4-(aminometyl)-l-terc.-butoxykarbonylpiperidínu (7,3 g) v dichlórmetáne (100 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 4 hodín, potom sa naliala do vody (200 ml). Organická fáza sa premyla vodou (100 ml), vodným roztokom kyseliny šťavelovej (2 M, 2 x 100 ml), kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 100 ml), vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 M, 2 x 150 ml), potom vodou a vysušila sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou etylacetátu a petroléteru (bod varu 60 až 80 ’C) v pomere 1:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol N-[l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidylmetyl]-2-metoxypyridín-3-karboxamid (2,06 g).
Do roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (2,06 g) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml) a zmes sa miešala počas 2 1/2 hodiny, potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (50 ml) a pridal sa uhličitan draselný (12 g) a potom roztok (R)-7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonátu (2,33 g) v bezvodom acetonitrile (15 ml) a zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 24 hodín. Ochladená zmes sa fil trovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml) a roztok sa premyl vodou (2 x 200 ml) a vysušil sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-N-{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl Jmetyl }-2-metoxypyridín-3-karboxamid 0,6 hydrochlorid 0,9 hydrát (1,21 g) vo forme tuhej látky s bodom topenia 72 až 75 C, [a]D-47,3° (c = 0,226, metanol).
Príklad 27
Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu pri teplote okolia z roztoku butyllítia v hexánoch (2,5 M, 55,6 ml), čím vznikol viskózny olej, ktorý sa ochladil na -78 C v atmosfére dusíka a pomaly sa pridával predchladený roztok terc.-butoxidu draselného (15,6 g) v tetrahydrofuráne (280 ml). Potom sa po kvapkách pridal 3,4-difluóranizol (20,0 g), pritom sa teplota udržiavala pod -60 °C, čím vznikol hnedý roztok. Po miešaní počas 2 hodín pri -78 0C sa pridal bezvodý dimetylformamid (10,8 ml) a zmes sa ohrievala na teplotu okolia viac ako 18 hodín. Pridala sa voda (200 ml) a zmes sa extrahovala éterom (3 x 300 ml). Zmie-
šané extrakty sa premyli vodným roztokom chloridu lítneho (40 %, 100 ml), vodou (200 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol oranžový olej (23,0 g), ktorý sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním zmesou petroléteru (bod varu 40 až 60 °C) a etylacetátu v pomere 9:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 2,3-fluór-6-metoxybenzaldehyd (101 g) vo forme žltej tuhej látky.
K roztoku 2,3-difluór-6-metoxybenzaldehydu (10,4 g, pripravený podobným spôsobom ako ten, ktorý bol opísaný vyššie) v dichlórmetáne (100 ml) sa v atmosfére dusíka pridal roztok bromidu bóritého v dichlórmetáne (1,0 M, 197,4 ml) a zmes sa miešala pri teplote -20 °C. Výsledný roztok sa nechal cez noc ohriať na teplotu okolia, potom sa pridal metanol (200 ml) a potom voda (100 ml) a zmes sa zahrievala na 40 °C počas 2 hodín. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala dichlórmetánom (2 x 300 ml). Zmiešané organické roztoky sa extrahovali vodným roztokom hydroxidu sodného (IM, 3 x 400 ml) a zmiešané extrakty sa okyslili koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom sa extrahovali etylacetátom (3 x 300 ml). Tieto zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 2,3-difluór-6-hydroxybenzaldehyd (8,12 g) vo forme tuhej látky.
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (8,1 g), (R)-glycidyl-4-toluénsulfonát (11,4 g) a uhličitan draselný (7,03 g) v dimetylformamide (250 ml) sa miešala a ohrievala počas troch dní pri (300 ml) extrakty
200 ml), teplote 60 °C a zmes sa sa premyli vodou (200 v atmosfére dusíka. Pridala sa voda extrahovala éterom (3 x 400 ml). Zmiešané vodným roztokom chloridu lítneho (40 %, ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým.
Rozpúšťadlo sa odparilo a tým vznikol olej, ku ktorému sa pridala zmes éteru a petroléteru (bod varu 40 až 60 °C) v pomere 1:1, čím vznikol oranžový roztok, ktorý sa usadil z tmavo hnedého oleja. Rozpúšťadlo sa odstránilo z oranžového roztoku vo vákuu, čím vznikol (R)-6-(2,3-epoxypropoxy)-2,3-difluórben zaldehyd (9,0 g) vo forme oleja.
Roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (9,0 g) a kyselina 3-chlórperoxybenzoová (57 %, 26,47 g) v chloroforme (500 ml) sa ohrievali pod refluxom počas 18 hodín. Pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (300 ml) a dichlórmetánu (500 ml), potom sa organická vrstva oddelila a premyla sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 300 ml), soľným roztokom (300 ml) a vysušila sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, a tým vznikol surový (R)-6-(2,3-epoxypropoxy)-2,3-difluórfenylformiát (11,9 g) vo forme tuhej látky.
Roztok surového produktu z predchádzajúcej rekcie (11,9 g) v metanole (140 ml) sa po kvapkách pridával v atmosfére dusíka do miešaného roztoku metoxidu sodného, pripraveného rozpustením kovového sodíka (1,22 g) v metanole (140 ml) a roztok sa nechal odstáť pri teplote okolia počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, k zvyšku sa pridala voda (500 ml), potom sa zmes extrahovala etylacetátom (3 x 400 ml). Zmiešané extrakty sa premyli solným roztokom (300 ml), vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou cez kremík premývaním zmesou etylacetátu a petroléteru (s bodom varu 40 až 60 ’C) v pomere 1:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-7,8-difluór-l,4-benzodioxán-2-ylmetanol (0,7 g) vo forme oleja.
Roztok 4-toluénsulfonylchloridu (0,74 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (0,7 g) a 4-(dimetylamino)pyridínu (0,52 g) v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote 0 ’C v atmosfére dusíka. Roztok sa miešal počas 2 hodín pri 0 ’C, potom pri teplote okolia počas 1 hodiny. Pridala sa voda (50 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 100 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol (R)-7,8-difluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (1,1 g) vo forme žltého oleja, ktorý počas odstávania kryštalizoval .
Do roztoku 2-amino-N-[(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (1,48 g, pripravenému podobným spôsobom, aký bol opísaný v príklade 2) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml), potom sa zmes miešala pri teplote okolia počas 5 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa pridal do zmesi uhličitanu draselného (4,3 g), jodidu draselného (10 mg) a produktu z predchádzajúcej reakcie (1,1 g) v acetonitrile (100 ml) a zmes sa miešala a ohrievala pod refluxom počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa z vychladenej zmesi odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného (300 ml) a etylacetát (300 ml). Vodná vrstva sa ďalej extrahovala etylacetátom (3 x 300 ml) a kombinovaná organická látka sa premyla solným roztokom (400 ml) a vysušila sa nad síranom horečnatým.
Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-2-amino-N-{[1- (7,8-difluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid 0,2 etylacetát solvát vo forme žltohnedej tuhej látky (0,47 g), bod topenia 127 až 128 ’C, [α]ρ-25,8° (c = 0,80, dichlórmetán).
Príklad 28
Zmes uhličitanu pyrogalolu (8,2 g), (S)-epichlórhydrínu (5,0 g) a bezvodého pyridínu (0,2 ml) v bezvodom etylacetáte (50 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, pridala sa voda (30 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 30 minút. Potom sa po kvapkách pridával roztok hydroxidu draselného (10 g) vo vode (20 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom v atmosfére dusíka počas ďalších 30 minút. Ochladená zmes sa rozriedila vodou (100 ml), okyslila sa kyselinou chlorovodíkovou (5 M), potom sa extrahovala etylacetátom (3 x 200 ml). Zmiešané extrakty sa premyli vodou (2 x 100 ml) a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatografiou na kremeni premývaním zmesou etylacetátu a petroléteru (bod varu 60 až 80 °C) v pomere 1:1a potom neriedeným etylacetátom. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čim vznikol (S)-8-hydroxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetanol (0,8 g).
Po kvapkách sa do miešaného roztoku produktu z predchádzajúcej reakcie (0,8 g) a 4-(dimetylamino)pyridínu (0,64 g) v dichlórmetáne (50 ml) pridával kyseliny trifluórmetánsulfónovej nechala ohriať na teplotu okolia hodín, potom sa premyla vodou (100 ml) a vysušila sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok v atmosfére dusíka anhydrid (2,48 g) pri 0 °C. Zmes sa za súčasného miešania počas sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním dichlórmetánom. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (R)-S-(trifluórmetánsulfonyloxy)-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltrifluórmetánsulfonát (1,10 g).
Do roztoku 2-amino-N-[(l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metyl]pyridín-3-karboxamidu (0,9 g, pripravenému podobným spôsobom, aký bol opísaný v príklade 2) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (5 ml), potom sa zmes miešala pri teplote okolia počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom acetonitrile (25 ml), pridal sa uhličitan draselný (5,0 g), potom roztok produktu z predchádzajúcej reakcie (1,03 g) v bezvodom acetonitrile (10 ml). Zmes sa miešala a ohrievala sa pod refluxom počas 1 1/2 hodiny, ochladila sa a filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a premyl vodou (2 x 100 ml) a vysušil sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil okamihovou chromatografiou na kremeni premývaním zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol (S)-2-amino-N-{[1-(8-trifluórmetánsulfonyloxy-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid (0,17 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky s bodom topenia 52 až 55 °C, [a]D-21,9° (c = 0,2925, metanol).
Príklad 29
Do suspenzie kyseliny pyridín-2-karboxylovej (5,0 g) v dichlórmetáne (75 ml) sa pridal N,N'-karbonyldiimidazol (6,58 g) a zmes sa miešala v atmosfére dusíka pri teplote okolia. Miešanie pokračovalo, pokiaľ neprestalo uvoľňovanie plynu (asi 2 hodiny), potom sa pridal N-benzylidén-l-(4-piperidyl)metylamín (8,2 g) a reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol viskózny žltý olej, ktorý sa potom miešal s vodným roztokom hydrogénsíranu draselného (1 M, 200 ml) počas 18 hodín. Zmes sa premyla dichlórmetánom (2 x 250 ml) a upravila sa na pH 14 vodným roztokom hydroxidu sodného (5 M), potom sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 250 ml). Zmiešané extrakty sa vysušili nad síranom horeč natým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol 4-(aminometyl)-l-(2-piridylkarbonyl)piperidín (5,2 g) vo forme viskózneho žltého oleja.
Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (3,0 g), (R)-7-chlór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl-4-toluénsulfonát (4,86 g), jodid draselný (200 mg) a uhličitan draselný (9,45 g) v bezvodom acetonitrile sa miešali a ohrievali pod refluxom počas 18 hodín. Zmes sa ochladila a filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil okamihovou chromátografiou na kremeni premývaním zmesou dichlórmetánu a priemyselného denaturovaného liehu v pomere 20 : 1. Príslušné frakcie sa zmiešali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vznikol viskózny žltý olej (2,87 g), ktorý sa rozpustil v horúcom etanole (10 ml) a spracoval sa roztokom kyseliny fumarovej (0,76 g) v horúcom etanole (10 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozotrel s éterom (250 ml), čím vznikol 4-[N-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)aminometyl]-1-(2-pyridylkarbonylJpiperidín
1,2 fumarát 0,5 hydrát 0,4 etanol solvát vo forme tuhej látky s bodom topenia -55 “C (dec.), [a]D-42,9° (c = 0,8135, metanol).
Príklady 30 až 52
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I boli vytvorené metódou, ktorá je podrobne opísaná ďalej:
Príklad č. Názov
30 (S)-N-{[l-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)- 4-piperidy1]metyl)pyridín-3-karboxamid
31 (S)-2-metyl-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid
32 (S)-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid
33 (S)-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid
Príklad č. Názov
34 (S)-5-bróm-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid
35 (S)-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid
36 (S)-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-2-metylpyridín-3-karboxamid
37 (S)-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid
38 (S)-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid
39 (S)-5-bróm-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid
40 (S)-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid
41 (S)-N-{[1—(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid
42 (S)-5-bróm-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid
43 (S)-N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid
44 (S)-N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid
45 (S)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid
46 (S)-2-metyl-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridín-3-karboxamid
Príklad č. Názov
47 (S)-6-(1-pyrolyl)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyljmetyl}pyridín-3-karboxamid
48 (S)-2-(metyltio)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl)pyridín-3-karboxamid
49 (S)-5-bróm-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmety1)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid
50 (S)-N-{[1—(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmety1)-4-piperidyljmetyl}-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid
51 (S)-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyljmetyl}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid
52 (S)-5-bróm-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmety1)-4-piperidylJ metylj pyridín-3-karboxamid
XLVII
rôznych zlúčenín všeobecného vzorca XLVII (g je 1; A je 0; B je O; U je metylén; X je etylén; X' je etylén; V je metylén; R5 je H; R1 je 7-metyl, 7-bróm, 7-chlór, 7-fluór, 8-trifluórmetyl alebo 8-chlór) a 5 rôznych zlúčenín všeobecného vzorca R-HET-CO2H (HET je 3-pyridinyl a R je H, 2-metyl, 5-(l-pyrolyl), 2-metyltio alebo 5-bróm) sa použilo ako východiskový materiál .
Zlúčenina všeobecného vzorca R-HET-CO2H (0,1 mmol) sa navážala do 2 ml reakčnej flaštičky. Zlúčenina všeobecného vzorca XLVII (0,1 mmol) sa rozpustila v bezvodom dichlórmetáne (0,5 ml) a pridala sa do flaštičky. Potom sa pridal do zmesi
N, N'-diizopropylkarbodiimid (0,1 mmol) a zmes sa miešala v atmosfére dusíka pri 20 °C počas 5,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo expozíciou flaštičky za zníženého tlaku vo vákuovom exikátore počas 20 minút. Pridal sa Digol (1 ml) a miešanie pokračovalo až dovtedy, ako sa reakčný zvyšok znovu rozpustil/znovu suspendoval (koncentrácia 0,1 M). 20 μΐ tohto materiálu sa pridalo k Digolu (1,98 ml), čím sa získal roztok
O, 001 M, ktorý sa testoval na receptor viazanú afinitu pre receptory 5HT1Ä a D2·
Príklad 53
Použitie zlúčenín z predkladaného vynálezu pri výrobe farmaceutických zlúčenín ilustruje nasledujúci opis. V tomto opise termín aktívna zlúčenina vyjadruje akúkolvek zlúčeninu vynálezu, avšak predovšetkým akúkolvek zlúčeninu, ktorá je konečným produktom jedného z predchádzajúcich príkladov.
a) Kapsula
Pri príprave kapsúl sa rozdelí a rozpustí 10 hmotnostných častíc aktívnej látky a 240 hmotnostných častíc laktózy. Zmes je naplnená do kapsúl z tvrdej želatíny, každá kapsula obsahuje jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky aktívnej látky.
b) Tablety
Tablety sa pripravujú z nasledujúcich ingredientov hmotnostné množstvo
Aktívna zložka10
Laktóza190
Kukuričný škrob22
Polyvinylpyrolidón10
Stearát horčíka3
Aktívna zložka, laktóza a časť škrobu sa rozdelia, rozpustia a výsledná zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrolidónu v etanole. Bezvodý granulát sa zmieša so stearárom horčíka a zvyškom škrobu. Zmes sa potom zlisuje v stroji na tablety, čím vzniknú tablety, ktoré obsahujú jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky aktívnej látky.
c) Enterické poťahované tablety
Tablety sú pripravené metódou opisovanou vyššie pod bodom
b). Tablety sú entericky potiahnuté konvečným spôsobom s použitím roztoku 20 % acetoftalátu celulózy a 3 % dietylftalátu v etanole : dichlórmetáne (1 : 1).
d) Čapíky
Pri príprave čapíkov sa použije 100 hmotn. dielov aktívnej zložky do 1300 hmotn. dielov triglyceridového základu čapíka a zmes sa sformuje do čapíkov, z ktorých každý obsahuje terapeuticky účinné množstvo aktívnej zložky.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (POZMENENÉ)
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, v ktorých
    A je metylén alebo O,
    B je metylén alebo 0, g je 0, 1, 2, 3 alebo 4,
    R1 predstavuje a) halogén, b) alkylovú skupinu s obsahom
    1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, c) alkoxyskupinu s obsahom
    1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, d) alkyltioskupinu s obsahom
    1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, e) hydroxy, f) acyloxyskupinu s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka, g) hydroxymetyl, h) kyano, i) alkanoylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, j) alkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka, k) karbamoylovú skupinu alebo karbamoylmetylovú skupinu, každú prípadne N-substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, 1) sulfamoylovú alebo sulfa moylmetylovú skupinu, každú prípadne N-substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka, m) alkylsulfonyloxyskupinu s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, n) furylovú skupinu, o) aminoskupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo dve susediace skupiny R1 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, tvoria spojený benzénový kruh, substituenty predstavované R1 sú rovnaké alebo rôzne, keď g je 2, 3 alebo 4;
    R2 je H, alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, alebo alkoxyskupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi;
    R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú H alebo alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi;
    U je alkylénový reťazec s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;
    predstavuje dvojmocnú skupinu všeobecného vzorca Ha, alebo líc lla llc
    X' v ktorých
    V je väzba alebo alkylénový reťazec s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;
    X je alkylénový reťazec s obsahom 0 až 2 atómov uhlíka a X’ je alkylénový reťazec s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka s tou podmienkou, že celkový počet atómov uhlíka v skupinách X a X' je 3 alebo 4; R5 je H alebo alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; a
    T predstavuje skupinu CO.HET, v ktorej HET je 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2- alebo
    3-tienyl, 2- alebo 3-furyl, 2-, 3- alebo 7-benzo[b]furanyl, 2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl, 2-, 3- alebo
    7-benzo[b]tienyl, 2-, 3- alebo 4-piperidyl, 3-, 4- ale- bo 5-pyrazolyl, 4- alebo 5-triazolyl, 5-tetrazolyl,
  2. 2- , 3-, 4— alebo 8-chinolinyl, 2- alebo 4-chinazolinyl,
  3. 3- , 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl,
    3-, 4- alebo 5-izotiazolyl alebo 2-, 4- alebo
    5-tiazolyl, každý z nich môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z a) halogénu; b) alkylovej skupiny s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi; c) alkoxyskupiny s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi; d) alkyltioskupiny s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi; e) hydroxy; f) acyloxyskupiny s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; g) hydroxymetyl; h) kyano; i) alkanoylovej skupiny s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka; j) alkoxykarbonylovej skupiny s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka; k) karbamoylovej skupiny alebo karbamoylmetylovej skupiny, každej prípadne N-substituovanej jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; 1) sulfamoylovej alebo sulfamoylmetylovej sku piny, každej prípadne N-substituovanej jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; m) aminoskupiny prípadne substituovanej jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, každej s obsahom 1 až 5 atómov uhlíka; n) pyrolyl alebo o) pyrolidinyl alebo piperidino.
    2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde A a B sú obidve O; g je 0, 1 alebo 2, Rx predstavuje halogén (napríklad fluór, chlór alebo bróm), alkylovú skupinu s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, alkoxyskupinu s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka, alkylsulfonyloxyskupinu s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka prípadne substituovaných jedným alebo viacerými halogénmi, alebo hydroxy; R2 je H alebo alkylová skupina s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka; R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú H alebo metyl; U je metylén; Q je skupina všeobecného vzorca Ha alebo líc; V je metylén; R5 je H alebo metyl; X a X' sú obidve etylén; a HET je 2-, 3- alebo
  4. 4-pyridyl, 8-chinolinyl alebo 2-tienyl, každý prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z metylovej, metoxy, trifluórmetylovej, halogénovej, metyltio, 1-pyrolylovej alebo amínovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka.
    3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, kde HET je 2-pyridyl, 3-pyridyl, 8-chinolinyl alebo 2-tienyl, každý prípadne substituovaný aminoskupinou, metylom, metoxy,
    1-pyrolylom, trifluórmetylom, metyltio alebo brómom.
    4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá ktoréhokolvek z prechádzajúcich nárokov, kde HET je 2-pyridyl, alebo
    3-pyridyl prípadne substituovaný aminoskupinou.
  5. 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 vybrané z:
    2-amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidy1]metyl}pyridín-3-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ýlmetyl)-4-piperidy1]metyl}pyridín-3-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(8-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl Jmetyl } pyridín- 3-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl }pyridín-3-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl Jmetyl }pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJ metylJpyridín-3-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(7-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] metyl}pyridín-3-karboxamid;
    N-{ [ l-(l/4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}chino1ín-8-karboxamid;
    N- {[ 1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl }-2-metylpyridín-3-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl Jmetyl } pyr idín-3 -karboxamid;
    2-amino-N-{[1—(8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl Jmetyl}pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl }pyridín-2-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(8-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidy1Jmetyl}pyridín-3-karboxamid;
    2- amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-6-metylpyridín-3-karboxamid;
    3- amino-N-{[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}tiofén-2-karboxamid;
    3-amino-N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ]metyl }tiofén-2-karboxamid;
    N-{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety 1}-2-metylpyridín-3-karboxamid;
    1-(2-aminonikotinoyl)-4-[N-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)amino]metylpiperidín
    2-amino-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidy1]metyl}pyridín-3-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidy1]metyl}pyridín-3-karboxamid;
    N— {C1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyDpyridín-S-karboxamid;
    N-{[l-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety 1 }chinol í η-8-karboxamid ;
    N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl }pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl] metyl }-6-metylpyridín-2-karboxamid;
    N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}-2-metoxypyridín-3-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(7,8-difluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
    2-amino-N-{[1-(8-trifluórmetánsulfonyloxy-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl)pyridín-3-karboxamid;
    4-N-[(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetylJaminometylJ-1-(2-pyridylkarbonyl)piperidín
    N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl }pyridin-3-karboxamid;
    2-metyl-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJ metyl}pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl )-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJ metyl )-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
    5-bróm-N-{[1-(7-metyl-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridin-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}pyridin-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-metylpyridín-3-karboxamid;
    N-{[l-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl)-6-(1-pyrolyl)pyridin-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl)-2—(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
    5-bróm-N-{[1-(7-bróm-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl Jmetyl }pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl )-6-(1-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety 1}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
    5-bróm-N-{[ 1- (7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]mety1}pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(7-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidylJmetyl}-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] metyl } pyr idín-3-karboxamid ;
    2-metyl-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piper idy 1 ] metyl} pyridín- 3 -karboxamid ;
  6. 6-(1-pyrolyl)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
    2-(metyltio)-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl}pyridín-3-karboxamid;
    5-bróm-N-{[1-(8-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piper idy 1 ] metyl} pyridín-3-karboxamid ;
    N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl }-6-(l-pyrolyl)pyridín-3-karboxamid;
    N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl]metyl }-2-(metyltio)pyridín-3-karboxamid;
    5-bróm-N-{[1-(8-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-4-piperidyl ] metyl} pyridin-3-karboxamid;
    a ich farmaceutický prijateľných solí vo forme jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov.
    100
    6. Zmes obsahujúca terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, alebo jej soľ, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na použitie na liečenie depresie, pocitov úzkostí, psychóz, tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, obsesívneho správania, záchvatov paniky, sociálnych fóbií, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, stresu a hypertrofie prostaty u cicavcov, predovšetkým u ľudských bytostí.
  8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na použitie na liečenie schizofrénie.
  9. 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na výrobu lieku na liečenie depresie, pocitov úzkostí, psychóz, tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, obsesívneho správania, záchvatov paniky, sociálnych fóbií, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, stresu a hypertrofie prostaty u cicavcov, predovšetkým u ľudských bytostí.
  10. 10. Spôsob liečenia depresie, pocitov úzkostí, psychóz, tardivnej diskinézie, Parkinsonovej choroby, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, obsesívneho správania, záchvatov paniky, sociálnych fóbií, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych porúch, stresu a hypertrofie prostaty u ľudských bytostí, čo zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcom, predovšetkým ľudským bytostiam, ktoré ho potrebujú.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10 na liečenie schizofrénie.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Q je skupina všeobecného vzorca Ha, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI
    101 .HET
    XXXVI kde D’ je H, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII,
    VII v ktorej Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného a prípadne v rozpúšťadle, napríklad acetonitrile.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku
    1, kde Q je skupina všeobecného vzorca líc, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XLV
    XLV kde D' je H, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII,
    1 R 1 r -U—Z (R )g- t x 3 B 4* R R
    VII
    102 kde Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, prípadne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného a prípadne v rozpúšťadle, napríklad acetonitrile.
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku
    1, kde Q je skupina všeobecného vzorca líc, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII s a) zlúčeninou všeobecného vzorca XXXIX,
    XXXIX napríklad pyrido[2,3-d][l,3]oxazín-2,4(lH)-diónom, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad 1,2-dimetoxyetánu, alebo b) acylačným činidlom všeobecného vzorca X-CO.HET, kde X je odstupujúca skupina, napríklad halogén, alkoxy, hydroxy alebo alkoxykarbonyloxy, v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, alebo činidla tvoriaceho amidovú väzbu, napríklad karbonyldiimidazolu alebo N,N'-diizopropylkarbodiimidu , vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
SK24-98A 1995-07-13 1996-07-02 Heterocyclylcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents SK2498A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514380.6A GB9514380D0 (en) 1995-07-13 1995-07-13 Therapeutic agents
PCT/EP1996/002890 WO1997003071A1 (en) 1995-07-13 1996-07-02 Heterocyclylcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2498A3 true SK2498A3 (en) 1998-09-09

Family

ID=10777626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK24-98A SK2498A3 (en) 1995-07-13 1996-07-02 Heterocyclylcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5935973A (sk)
EP (1) EP0839145B1 (sk)
JP (1) JPH11508599A (sk)
KR (1) KR19990028918A (sk)
CN (1) CN1071755C (sk)
AT (1) ATE253573T1 (sk)
AU (1) AU708890B2 (sk)
BG (1) BG62771B1 (sk)
BR (1) BR9609506A (sk)
CA (1) CA2223472A1 (sk)
CZ (1) CZ388497A3 (sk)
DE (1) DE69630604T2 (sk)
GB (1) GB9514380D0 (sk)
HR (1) HRP960348A2 (sk)
HU (1) HUP9901485A3 (sk)
IL (1) IL122540A (sk)
MX (1) MX9800084A (sk)
NO (1) NO980129D0 (sk)
NZ (1) NZ313164A (sk)
PL (1) PL324529A1 (sk)
RU (1) RU2169147C2 (sk)
SK (1) SK2498A3 (sk)
TR (1) TR199800041T1 (sk)
TW (1) TW454006B (sk)
WO (1) WO1997003071A1 (sk)
ZA (1) ZA965921B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9811879D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9915616D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
AU4890301A (en) 2000-04-17 2001-10-30 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents
AU2002221744A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Merck Patent Gmbh Novel uses of combined selective dopamine D2 receptor antagonists and 5-HT1A receptor agonists
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US8106074B2 (en) 2001-07-13 2012-01-31 Pierre Fabre Medicament Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence
ES2280602T3 (es) * 2001-07-26 2007-09-16 Merck Patent Gmbh Uso de 2-(5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables.
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
WO2005080394A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
JP4604583B2 (ja) * 2004-07-20 2011-01-05 ダイソー株式会社 １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
CA2594474C (en) 2005-01-21 2016-03-29 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20090036435A1 (en) 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
TWI457122B (zh) * 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
CA2722978A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
BR112014030629B1 (pt) * 2012-06-11 2021-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Prófármacos de ácido fosforamídico de 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin -2-il] piridina-3-sulfonamida e composição farmacêutica que os compreende

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8302622D0 (en) * 1983-01-31 1983-03-02 Celltech Ltd Immunoassay
EP0200960A1 (en) * 1985-05-08 1986-11-12 Abbott Laboratories Total estriol fluorescence polarization immunoassay
JPH05505599A (ja) * 1990-03-15 1993-08-19 ジ・アップジョン・カンパニー 治療上有用な複素環インドール化合物類
US5240943A (en) * 1991-12-19 1993-08-31 G. D. Searle & Co. Benzopyran class iii antiarrhythmic agents
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2724383B1 (fr) * 1994-09-13 1996-10-18 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IL122540A (en) 2001-10-31
KR19990028918A (ko) 1999-04-15
PL324529A1 (en) 1998-06-08
CN1071755C (zh) 2001-09-26
US5935973A (en) 1999-08-10
EP0839145B1 (en) 2003-11-05
GB9514380D0 (en) 1995-09-13
BG102145A (en) 1998-11-30
AU708890B2 (en) 1999-08-12
ZA965921B (en) 1998-01-12
RU2169147C2 (ru) 2001-06-20
HUP9901485A2 (en) 2000-07-28
NO980129L (no) 1998-01-12
WO1997003071A1 (en) 1997-01-30
CZ388497A3 (cs) 1998-06-17
TW454006B (en) 2001-09-11
DE69630604D1 (de) 2003-12-11
IL122540A0 (en) 1998-06-15
CA2223472A1 (en) 1997-01-30
HRP960348A2 (en) 1998-04-30
EP0839145A1 (en) 1998-05-06
HUP9901485A3 (en) 2001-03-28
DE69630604T2 (de) 2004-09-23
JPH11508599A (ja) 1999-07-27
AU6517296A (en) 1997-02-10
BR9609506A (pt) 1999-06-01
TR199800041T1 (xx) 1998-05-21
NZ313164A (en) 1999-07-29
CN1190967A (zh) 1998-08-19
MX9800084A (es) 1998-03-29
NO980129D0 (no) 1998-01-12
ATE253573T1 (de) 2003-11-15
BG62771B1 (bg) 2000-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6107310A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives for treating CNS disorders
SK2498A3 (en) Heterocyclylcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents
JP2001515485A (ja) ジオキシノ誘導体および治療薬としてのその使用
SK27196A3 (en) Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents
JPH07119214B2 (ja) 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン
AU1418399A (en) Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
US6136825A (en) Sulfonamide compounds having 5-HT receptor activity
US6903218B2 (en) Sulfonamide substituted chroman derivatives
CZ281714B6 (cs) Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu
JP2007513197A (ja) 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物
JP2007513197A6 (ja) 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物
KR20010072262A (ko) 삼환식 카르복스아미드
HRP20010005A2 (en) N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds having affinity for 5-ht receptors
HRP970020A2 (en) Therapeutic agents
US5428043A (en) Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体
MXPA99005997A (en) Sulfonamide compounds having 5-ht receptor activity
MXPA00011523A (es) Agentes terapeuticos
CZ20004461A3 (cs) Terapeutické činidlo
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도