JP3987645B2 - ニコチンアミド誘導体及び医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は卒中、卒中後の脳浮腫及びぜん息、慢性気管支炎、ショック、慢性関節リウマチ、再灌流障害(reperfusion injury)、脳脊髄炎及び多発硬化症の如き各種のアレルギー性及び炎症性の病気の防止、治療又は改善に対し有用な新規なニコチンアミド誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
最近、アレルギー性又は炎症性の病気にかかっている患者は著しく増加している。これらの病気はひどい症状があり、治りにくく、又再発し得る。高い有効性及び安全性を有する治療薬がない。それ故、高い有効性及び安全性を有する治療薬が強く望まれてきた。
【0003】
環状3’,5’−アデノシンモノホスフェート(以下CAMPと略記)はホルモン、オートコイド(autocoids)、神経伝達物質及び薬に対する細胞の機能的反応を媒介する周知の第二メッセンジャーである(Sutherland等、Pharmacol Rev 12 265(1996)。CAMPの細胞レベルはその合成及び衰弱を制御する機構により規制される。CAMPの衰弱はホスホジエステラーゼ(以下PDEと略記)のファミリーにより制御される(Beavo等TiPS 11,1150,1990)。
【0004】
PDEIVは気道平滑筋及び炎症細胞中のCAMP濃度を規制するのに主要な役割を演ずることが示され(DENT等British J Pharmacology 90,163 1960)、そしてPDEIVの阻害は炎症メジエータ放出を防止することを導き得る(Veghese等 J Mol Cel Cardiol 12(Suppl II),S61(1989))ことが示された。かくしてPDEIVを阻害する化合物は炎症性の病気の治療に対し有用であろう。
【0005】
一方、脳毛細管内皮細胞(以下、ECsと略記)は血液脳関門(以下BBBと略記)を形成し、それは通常中枢神経系(以下CNSと略記)の正常な細胞外環境を維持するのに本質的役割を有するものとして語られている。BBBは真の分子関門であり、小さな疎水性分子、限られたセットの特に輸送された栄養素(グルコース及びある種のアミノ酸)及び制限された数のトランスフェリンの如き特に細胞を通過する(transcytosed)巨大分子のみ脳へ入ることを許す。限られた分子的輸送に対して脳毛細管ECsが説明する二つの別個の性質は:それらの液体相の飲食作用(エンドサイトーシス)の低い速度(及び対応する細胞透過フラックスの低い速度及びそれらの高い電気抵抗のタイト結合によるカップリング(それらは細胞に沿う(paracellular)フラックスをきびしく制御する)である。
【0006】
ある時間の間、BBBは臨床的に重要であることが知られていた。卒中につづいてある時起る様にタイト結合がひどく破裂される時、その結果脳へ蛋白及びイオンが入ることはそれに結合した水の流入のため浮腫へと導く。明らかに正常なBBBでさえ、あるタイプのリンパ球及び転移性細胞が入ることで生起する如く、破られ得る;かかる条件は重大な病気と組合わされる(例えば多発性硬化及び転移性脳腫瘍)。
【0007】
培養された脳ECsの場合に於て、膜透過性の環状AMP誘導体の添加はタイト結合透過性を減少させ、且つアクチン細胞骨格の再組織化を作りだし、ストレスファイバーの数を減少し、それにより良く規定された皮質アクチンベルトを生ずることが開示されている。それに従い、環状AMPホスホジエステラーゼ(以下PDEと略記)作用の阻害は同様な効果をつくり出し得る。これは実際ロリプラム(rolipram)の如きPDEIVの阻害剤がタイト結合透過性を減少させるき場合である。
【0008】
卒中の場合に於て、PDEIV阻害剤はこの状態をひどく複雑化する血管原性浮腫を減少させるのに有用な剤であり得る。脳内皮細胞のタイト結合の増大された透過性を逆転させることにより、脳内へイオン及び蛋白が入ることは防止され、CNS環境は正常に戻るであろう。血管原性浮腫は防止されるであろう。
【0009】
多発性硬化に於て活性化されたT細胞は脳内皮と結合し、CNSに入る様移行する。もしCNS抗原が遭遇すると、細胞は炎症性カスケードの引き金となり、究極には髄鞘脱落を結果する。脳内皮細胞を横切る活性化されたT細胞の移行はPDEIV阻害剤により生体外で阻害され得る。阻害の機構は移行のために必要なT細胞で開始された内皮信号系プロセスの閉塞により得る。それに従ってPDEIV阻害剤は多発性硬化に於て脳内に活性化T細胞が入るのを閉塞する剤であり得て、それにより潜在的治療法を提供する。
【0010】
これらの病気に於て、環状AMPホスホジエステラーゼ(以下PDEと略記)は重要な役割を演ずる。例えば、選択タイプIVPDE阻害剤であるロリプラムは潜在的抗多発性硬化薬である〔Nature Medicine, 1(3), 244−248, 1995〕。更にPDE阻害剤は実験的アレルギー性脳脊髄炎を防止し得る〔Proc. Natl, Acid, Sci, USA, 92(4), 3601−3605, 1995〕。ロリプラムは抗うつ薬であるから、眠け、集中又は反射運動能力の低下の如き逆反応は不可避である。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
上掲の問題に関して、本発明者等は広汎な研究を進めた。結果として、式(I)で表される新規なニコチンアミド誘導体が優れた効力及び安全性を有することが見出された。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明の第一の観点によれば、一般式(I)の化合物が提供される:
【0013】
【化7】
ここでR1は水素原子又は低級アルキル基を表す;
R2は次のものから選択された基を表す:
【0014】
【化8】
ここでXはハロゲン原子を表す;
又R1及びR2は一緒に4−メチルピペラジニル基を形成出来、それは置換され得る;
R3は次の基から選択された基を表す;
【0015】
【化9】
R4は水素原子又は低級アルキル基を表す。
【0016】
本発明は特にぜん息、慢性気管支炎、ショック、慢性関節リウマチ、卒中、再灌流障害、脳脊髄炎及び多発硬化症に対する潜在的抗アレルギー及び炎症薬を提供する。
【0017】
上式の上記定義に関して、ハロゲン原子の特定例は塩素原子、弗素原子、臭素原子及び沃素原子を含み、中でも塩素原子が好ましい。低級アルキル基の特定例はメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基の如き1乃至6炭素原子を有するアルキル基を含む。
【0018】
本発明による上記式(I)により表されるニコチンアミド誘導体のより特定の例は、次の化合物を含むが、ニコチンアミド誘導体はそれらに限定されない。
【0019】
(1)N−(4−ピリジル)−2−シクロペンチルオキシニコチンアミド
(2)N−(4−ピリジル)−2−エキソノルボルニルオキシニコチンアミド
(3)N−(4−ピリジル)−2−(4−フルオロフェニルオキシ)ニコチンアミド
(4)N−(4−ピリジル)−2−(3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ニコチンアミド
(5)N−(4−ピリジル)−2−(2−エキソノルボルニルアミノ)ニコチンアミド
(6)N−(4−ピリジル)−2−シクロオクチルアミノニコチンアミド
(7)N−(4−ピリジル)−2−アダマンチルアミノニコチンアミド
(8)N−(4−ピリジル)−2−エキソノルボルニルオキシ−6−メチルニコチンアミド
(9)N−(3−ピリジル)−2−エキソノルボルニルオキシニコチンアミド
(10)N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
(11)N−(5−イソキノリニル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
(12)N−(4−ピコリル)−2−(4−フルオロフェニルオキシ)ニコチンアミド
(13)N−(4−ピコリル)−2−(3−ニトロフェニルアミノ)ニコチンアミド
(14)N−(3−ピコリル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
(15)N−(3−ピコリル)−2−(3,4−ジメトキシフェニルオキシ)ニコチンアミド及び;
(16)N−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
本発明は人間の患者にPDEIV活性を阻害するための上記一般式(I)による化合物の薬理学的に有効な量を投与することによりPDEIV活性を随伴するぜん息、慢性気管支炎、ショック、慢性関節リウマチ、卒中、再灌流障害、脳脊髄炎及び多発硬化症の如き各種のアレルギー性及び炎症性の病気を治療するための方法を提供する。換言すれば、ホスホジエステラーゼ拮抗が有効である病気を治療又は改善するための薬剤の作製に対し、一般式(I)による化合物又はその薬理学的に受容可能な塩の使用が提供される。
【0020】
本発明は更に上記一般式(I)による化合物の薬理学的に有効な量及び薬理学的に受容可能な賦形剤を含む治療組成物を提供する。
【0021】
特に本発明の化合物はぜん息、慢性気管支炎、ショック、慢性関節リウマチ、卒中、再灌流障害、脳脊髄炎及び多発硬化症の如き各種のアレルギー性及び炎症性の病気の治療、防止、寛解、改良のために有効であり得る。
【0022】
本発明の一般式(I)の化合物がこれらの病気に対する治療又は改善に於ける製薬剤として使用される場合には、それは経口又は非経口的に投与され得る。一般にそれは静脈、皮下及び筋肉注射の如き注射、坐薬、舌下錠の形で非経口的に投与される。投与量は症状;年令、性、体重及び患者の敏感性;投与方法;投与の時間及び間隔及び製薬調合品の性質、調合及び種類;有効成分の種類等により著しく変化するであろうし、それ故投与量に関しては特別な限定はない。通常は、化合物は一日当り、成人当り約 0.1乃至1000mg、好ましくは0.5乃至500mg、より好ましくは1乃至100mgを普通は1乃至4部分で投与され得る。
【0023】
例えば注射、坐薬、舌下錠、錠剤及びカプセルの調剤形に於ける製薬調合品は普通に当業界で受容されている方法により調製され得る。
【0024】
注射を調製するに於ては、有効成分がもし必要ならばpH変性剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、緊張剤、保存剤等と混合され得、続いて普通の方法による静脈、皮下又は筋肉注射の調製を行う。この場合に於て、もし必要ならば、これらの調剤は普通の方法により凍結乾燥され得る。
【0025】
懸濁剤の例はメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末トラガカント、カルボキシメチルセルロースソーダ塩、及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを含む。
【0026】
可溶化剤の例はポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチンアミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴル(Macrogol)及びヒマシ油脂肪酸のエチルエステルを含む。
【0027】
安定剤の例は亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム及びエーテルを含み、保存剤の例はp−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール及びクロロクレゾールを含む。
【0028】
本発明の次の観点によれば、一般式(II)の化合物の調製のための方法であって、
【0029】
【化10】
一般式(III)の任意に保護された化合物を誘導体化し、
【0030】
【化11】
そしてその後任意にその様に生成された一般式(II)の化合物を一般式(II)の他の化合物に転換することを含み、ここでR1 乃至R4 は本発明の第1の観点に従って規定されたものと同じ意味を有する方法が提供される。
【0031】
この方法に於て、一般式(III)の化合物の一般式(II)の化合物を生成するための誘導体化は次のものによる処理により遂行され得る:
(a)塩素化剤
(b)混合酸無水物生成剤又は、
(c)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)
及び一般式(IV)の一級又は二級アミン
HNR1R2 (IV)
ここでR1及びR2は本発明の第1の観点に従って規定されたものと同じ意味を有する。
【0032】
塩素化剤は便宜に塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、五塩化リン、三塩化リン又はオキシ塩化リンであり得る。混合酸無水物生成剤はメチルクロロホーメート又はエチルクロロホーメートであり得る。
【0033】
本発明のこの観点に於て調製された一般式(II)の化合物は更にアルコール又はアミンで処理されて一般式(I)の化合物を与えることが出来る。
【0034】
本発明は又R1乃至R4が請求項1に記載のものと同じ意味を有し、N−(4−ピリジル)−2−クロロニコチンアミド、N−(3−ピリジル)−2−クロロニコチンアミド及びN−(2−ピリジル)−2−クロロニコチンアミドが除外されるという条件での、一般式(II)の化合物にも延長する。
【0035】
【化12】
かかる化合物のより特定の例は次のものを含む。
【0036】
(1)N−(4−ピリジル)−2−クロロ−6−メチルニコチンアミド
(2)N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−クロロニコチンアミド
(3)N−(5−イソキノリル)−2−クロロニコチンアミド
(4)N−(4−ピコリル)−2−クロロニコチンアミド
(5)N−(3−ピコリル)−2−クロロニコチンアミド及び;
(6)N−(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−クロロニコチンアミド
第2及びそれに続く特徴の好ましい特徴は第1の観点に対するものと同様であるので省略する。
【0037】
【実施例】
本発明は次に添付の実施例について例示して記述されるが、これらは説明の目的で提示されるものであって、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。実施例中に於て図面の番号に言及されるが、それらの図面に於て:
図1はラットの脳の冠状切断図を示し、組織のエバンス青含有量の測定のため6個の区域への右(R)及び左(L)半球の分割を図示する。
【0038】
A−梗塞以前のレベル(ブレグマ(bregma)+2.7mm)
B−梗塞のレベル(ブレグマ −0.3mm)
図2は実施例2の化合物のBBB障害への効果(5時間注入)を示す。
【0039】
エバンス青はテストに述べられる如くMCAO後5時間で脳の6つの区域から抽出された。データは平均±SEとして表現される。化合物(n=5)対ビヒクル(n=5)*p<0.05(学生T−テスト)
図3は実施例2の化合物のBBB障害への効果(48時間注入)を示す。
【0040】
エバンス青はテストに述べられる如くMCAo後48時間で脳の6つの区域から抽出された。化合物は閉塞の開始後投与された。データは平均±SEとして表現される。化合物(n=6)対ビヒクル(n=7)*p<0.05(学生T−テスト)。
【0041】
製造実施例
(1)合成ルート
【0042】
【化13】
(ここでR1乃至R4は上記に規定したものと同じ意味を有する。)
2−クロロニコチン酸又はその6−置換誘導体が次のもので処理された:
1)塩素化剤(例えば塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、五塩化リン、三塩化リン又はオキシ塩化リン)、又は
2)混合酸無水物生成剤(例えばメチルクロロホーメート又はエチルクロロホーメート)又は、
3)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DDC);
及び中間体アミド化合物を与えるための一級又は二級アミンであり、これは更にアルコール又はアミンで処理されて一般式(I)のニコチンアミド化合物を与える。
【0043】
(2)中間体の合成
製造実施例1(中間体1)
N−(4−ピリジル)−2−クロロニコチンアミド
【0044】
【化14】
2−クロロニコチン酸(15g,0.095モル)及び塩化チオニル(150ml)の混合物が60℃で8時間加熱され、続いて過剰の塩化チオニルの蒸発により粗酸塩化物を得た。これはエーテルで洗滌され、乾燥され、次いでジクロロメタン150ml中に溶解された。4−アミノピリジン(10g,0.1モル)及びトリエチルアミン(20ml)のジクロロメタン200ml中の溶液に対し、上記酸塩化物のジクロロメタン中の溶液を0℃で30分間添加し、10時間室温(以下RTと略記)で攪拌された。
【0045】
反応混合物水上に注がれ、ジクロロメタンで2回抽出され、結合された有機層は塩水で洗滌され、MgSO4上で乾燥された。ジクロロメタンは蒸発乾燥され、標記の化合物20gを与えた。
【0046】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)8.82(brs,1H),8.52(m,3H),8.14(d-d,1H,J=7Hz,2Hz), 7.58(d,2H,J=8Hz).
製造実施例2(中間体2)
N−(4−ピリジル)−2−クロロ−6−メチルニコチンアミド
【0047】
【化15】
2−クロロ−6−メチルニコチンアミド及び4−アミノピリジンが(1)の合成に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0048】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)8.58(d,2H,J=7Hz),8.52(brs,1H),8.14(d,2H,J=7Hz), 7.60(d,2H,J=7Hz),7.29(d,2H,J=7Hz),2.60(s,3H).
製造実施例3(中間体3)
N−(3−ピリジル)−2−クロロニコチンアミド
【0049】
【化16】
2−クロロニコチン酸及び3−アミノピリジンが(1)の合成に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0050】
製造実施例4(中間体4)
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−クロロニコチンアミド
【0051】
【化17】
2−クロロニコチン酸及び3,5−ジクロロ−4−アミノピリジンが(1)の合成に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0052】
製造実施例5(中間体5)
N−(5−イソキノリル)−2−クロロニコチンアミド
【0053】
【化18】
2−クロロニコチン酸及び5−アミノイソキノリンが(1)の合成に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0054】
製造実施例6(中間体6)
N−(4−ピコリル)−2−クロロニコチンアミド
【0055】
【化19】
2−クロロニコチン酸及び4−ピコリルアミンが(1)の合成に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0056】
製造実施例7(中間体7)
N−(3−ピコリル)−2−クロロニコチンアミド
【0057】
【化20】
2−クロロニコチン酸及び3−ピコリルアミンが(1)の合成に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0058】
製造実施例8(中間体8)
N−(N−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−クロロニコチンアミド
【0059】
【化21】
2−クロロニコチン酸及び1−ベンジル−4−アミノピペリジンが(1)の合成に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0060】
実施例
実施例1
N−(4−ピリジル)−2−シクロペンチルオキシニコチンアミド
【0061】
【化22】
水素化ナトリウム(4.3g,0.09モル)50%のジメチルホルムアミド中の懸濁液に対しRTに於てシクロペンタノール(7.74g,0.09モル)が添加され、1時間攪拌され、次で中間体(1)が添加され、110〜120℃で4時間反応された。反応混合物は氷浴上に注がれ、酢酸エチルで抽出され(2回)、有機層は水、塩水で洗滌され、MgSO4上で乾燥された。有機相は蒸発乾固され、残渣はシリカゲルコラムクロマトグラフィーの200g上(2%エタノール−ジクロロメタン)で精製され、標記化合物の9.0gを与えた。
【0062】
1H-NMR(D2O);δ(ppm)8.50(d,2H,J=7Hz),8.20(m,2H),8.03(d,2H,J=7Hz), 7.10(d-d,1H,J=7Hz,7Hz),5.40(m,1H),1.50-2.0(m,8H).
実施例2
N−(4−ピリジル)−2−エキソノルボニルオキシニコチンアミド
【0063】
【化23】
エキソノルボルネオル及び中間体(1)が実施例1の工程に従って反応されて、標記の化合物を与えた。
【0064】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)10.30(brs,1H),8.52(m,3H),8.30(d-d,1H,J=7Hz,1Hz), 7.58(d,2H,J=7Hz),7.06(d-d,1H,J=7Hz),5.18(d,1H,J=5Hz),2.60(m,1H), 2.42(m,1H),1.1-2.1(m,8H),
実施例3
N−(4−ピリジル)−2−(4−フルオロフェニルオキシ)ニコチンアミド
【0065】
【化24】
4−フルオロフェノール及び中間体(1)が実施例1の工程に従って反応されて、標記の化合物を与えた。
【0066】
1H-NMR(HCl塩in D2O);δ(ppm)8.57(d,2H,J=7Hz),8.25(d-d,1H,J=7Hz,1Hz), 8.10(m,3H),7.30(d-d,1H,J=7Hz,7Hz),7.15(d,4H,J=7Hz).
実施例4
N−(4−ピリジル)−2−(3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ニコチンアミド
【0067】
【化25】
1,3−シクロヘキサンジオール及び中間体(1)が実施例1の工程に従って反応されて、標記の化合物を与えた。
【0068】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)10.35(brs,1H),8.56(m,3H),8.30(d-d,1H,J=7Hz,1Hz), 7.68(d,2H,J=7Hz),7.12(d-d,1H,J=7Hz,7Hz),5.48(m,1H),4.00(brs,1H), 1.42.4(m,8H).
実施例5
N−(4−ピリジル)−2−(2−エキソノルボニルアミノ)ニコチンアミド
【0069】
【化26】
エキソ−2−ノルボニルアミン(710mg,6.4mM)及び中間体(1)(1.5g,6.4mM)のジメチルホルムアミド15ml中の溶液に対し酢酸銅(II)(58mg,0.32 mM)及びn−エチルモルホリン(0.8ml)が添加され、110℃で15時間加熱された。反応混合物は氷浴上に注がれ、酢酸エチルで抽出され(3回)、有機層は塩水で洗滌され、MgSO4上で乾燥され、蒸発乾固された。残渣はシリカゲルコラムクロマトグラフィー(3%エタノール−ジクロロメタン)上で精製されて、標記の化合物の1.1gを与えた。
【0070】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)8.30(d,2H,J=7Hz),7.94(brs,2H),
7.70(d-d,1H,J=7Hz,1Hz),7.50(brs,2H),6.51(d-d,1H,J=7Hz,7Hz), 3.80(m,1H),2.30(brs,2H),1.1-2.0(m,8H).
実施例6
N−(4−ピリジル)−2−シクロオクチルアミノニコチンアミド
【0071】
【化27】
シクロオクチルアミン及び中間体(1)が実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0072】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)8.50(d,2H,J=7Hz),8.28(m,1H),8.12(brs,1H), 8.08(d,J=10Hz),7.70(d,1H,J=7Hz),7.52(d,2H,J=7Hz),6.50(d-d,1H,J=7Hz,7Hz), 4.30(m,1H),1.4-2.1(m,14H).
実施例7
N−(4−ピリジル)−2−アダマンチルアミノニコチンアミド
【0073】
【化28】
アダマンチルアミン及び中間体(1)が実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0074】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)8.50(d,2H,J=7Hz),8.22(m,1H),8.13(brs,1H), 7.90(brs,1H),7.72(d-d,1H,J=7Hz,1Hz),7.53(d,2H,J=7Hz), 6.48(dd,1H,J=7Hz,7Hz),1.6-2.3(m,15H).
実施例8
N−(4−ピリジル)−2−エキソノルボルニルオキシ−6−メチルニコチンアミド
【0075】
【化29】
エキソノルボルネオル及び中間体(1)が実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0076】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)10.33(brs,1H),8.55(d,2H,J=7Hz),8.42(d,1H,J=7Hz), 7.59(d,2H,J=7Hz),6.92(d,1H,J=7Hz),5.21(m,1H),2.50(s,3H),1.2-2.6(m,10H).
実施例9
N−(3−ピリジル)−2−エキソノルボルニルオキシニコチンアミド
【0077】
【化30】
エキソノルボルネオル及び中間体(3)は実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0078】
1H-NMR(HCl塩in D2O);δ(ppm)9.29(s,1H),8.43(d,1H,J=7Hz),8.28(m,1H), 8.12(m,2H),7.88(d-d,1H,J=7Hz,7Hz),7.01(d-d,1H,J=7Hz,7Hz),4.76(m,1H), 2.38(m,1H),2.20(m,1H),1.0-1.8(m,8H).
実施例10
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
【0079】
【化31】
2−オキソノルボルニルネオル及び中間体(4)は実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0080】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)9.92(brs,1H),8.60(m,1H),8.57(s,2H),8.36(m,1H), 7.08(d-d,1H,J=7Hz,1Hz),5.20(m,1H),1.0-2.6(m,10H).
実施例11
N−(5−イソキノリルニル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
【0081】
【化32】
2−エキソノルボルネオル及び中間体(5)は実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0082】
1H-NMR(D6-DMSO);δ(ppm)10.65(s,1H),9.95(s,1H),8.78(d,1H,J=7Hz), 8.51(d,1H,J=7Hz),8.40(m,3H),8.10(m,2H),7.18(d-d,1H,J=7Hz,7Hz), 5.02(d,1H,J=5Hz),1.1-2.5(m,10H).
実施例12
N−(4−ピコリル)−2−(4−フルオロフェニルオキシ)ニコチンアミド
【0083】
【化33】
4−フルオロフェオル及び中間体(6)は実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0084】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)8.55(m,2H),7.43(d,1H,J=7Hz),7.2-7.4(m,3H), 7.04(m,2H),6.80(t,2H,J=8Hz),6.20(t,H,J=7Hz),5.04(s,2H).
実施例13
N−(4−ピコリル)−2−(3−ニトロフェニルアミノ)ニコチンアミド
【0085】
【化34】
2−ニトロアニリン及び中間体(6)は実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0086】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)9.08(t,1H,J=5Hz),8.87(m,1H),8.55(d,2H,J=7Hz), 8.39(m,1H),8.16(d-d,1H,J=7Hz,1Hz),7.88(d,1H,J=7Hz),7.78(d,1H,J=7Hz), 7.40(t,1H,J=7Hz),7.28(d,2H,J=7Hz),6.86(d-d,1H,J=7Hz,1Hz), 4.58(d,2H,J=5Hz).
実施例14
N−(3−ピコリル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
【0087】
【化35】
2−エキソノルボルネオル及び中間体(6)は実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0088】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)8.62(brs,1H),8.55(m,1H),8.50(d-d,1H,J=7Hz,1Hz), 8.40(m,1H),8.25(m,1H),7.70(d-d,1H,J=7Hz,1Hz),7.28(d-d,1H,J=7Hz,7Hz), 7.03(d-d,1H,J=7Hz,7Hz),5.03(m,1H),4.65(d,2H,J=5Hz),3.78(m,1H),
1.0-2.4(m,10H).
実施例15
N−(3−ピコリル)−2−(3,4−ジメトキシフェニルオキシ)ニコチンアミド
【0089】
【化36】
3,4−ジメトキシフェノール及び中間体(6)は実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0090】
1H-NMR(HCl塩in D2O);δ(ppm)8.70(s,1H),8.60(d,1H,J=7Hz),8.45(d,1H,J=8Hz), 8.19(d-d,1H,J=7Hz,1Hz),8.12(m,1H),7.90(d-d,1H,J=7Hz,7Hz), 7.22(d-d,1H,J=7Hz,7Hz),6.96(d,1H,J=7Hz),6.76(s,1H),6.62(m,1H), 4.68(s,2H), 3.76(s,3H),3.68(s,3H).
実施例16
N−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−2−(2−エキソノルボニルオキシ)ニコチンアミド
【0091】
【化37】
2−エキソノルボルネオル及び中間体(8)は実施例(5)の工程に従って反応され、標記の化合物を与えた。
【0092】
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)8.46(d-d,1H,J=7Hz,1Hz),8.20(m,1H), 8.08(d,1H,J=7Hz),7.2-7.3(m,5H),6.98(dd,1H,J=7Hz,7Hz), 5.08(m,1H),4.00(m,1H),3.53(s,2H),2.7-2.9(m,2H),1.1-2.5(m,16H).
薬理学的実験
(1) 生体研究:豚脳内皮細胞培養の細胞透過抵抗( TER )への効果
1)材料
実施例2の化合物が本発明の代表として用いられた。ロリプラム(Rolipram)が正の対照(positive control)として用いられ、本発明の構造に近い米国特許4,861,891(EP−357,316)の実施例4及び8に開示された二つの化合物が対照として用いられた。
【0093】
【化38】
2)方法
ミクロ脈管(micro vessel)分離及び豚脳内皮細胞(以下PBECと略記)培養;
本質的にRubin等、19911)に於てウシ脳内皮細胞に対して記述される如く。豚皮質が均質化され、ミクロ脈管フラグメントが濾過により集められた。脈管断片は6日間培養され、継代(passage)され、PBECはコラーゲン処理したポリカーボネートのトランスウェル(Transwell)上にメッキされた。4日後媒体は50%星状細胞(astrocyte)調整媒体(ACM)、50%規定媒体〔(以下DMEMと略記)10μg/mlトランスフェリン、100μMプトレッシン及び30nMソジウムセレナイトと共に〕変化され、上のチャンバーに250μl、下のチャンバーに750μlの総容積1mlを用いた。PBEC単層を横切る細胞透過電気抵抗(以下TERと略記)はEVOM抵抗システム(World Precision Instruments,Hertfordshire,UK)を用いて決定される。抵抗は空のフィルターを横切る抵抗に対し補正され、Ohms×cm2(Ωcm2)として表される。単層を横切る電気抵抗は試験化合物の添加前は1000hm×cm2(Ωcm2)を超える。
【0094】
星状細胞調整媒体
95%以上純粋な星状細胞の培養物が1日令のSpraque-Dawleyラット皮質からLillien及び協同研究者(1988)2)により本質的に述べられる如く調整された。調整された媒体は融合性の培養物から2日毎に集められた。
【0095】
ホスホジエステラーゼ阻害剤での処理
Transwell上にメッキの5日後に未処理のTER測定が行われる。水不溶性の試験化合物が1000倍の濃度に於て下のチャンバーに1μDMSO中に添加された。水溶性化合物は水中100倍の濃度で用いられ、2.5μlが上のチャンバーへ、又7.5μlが下のチャンバーに添加される。TER測定は薬の添加後1.5時間、2.5時間及び24時間でなされる。各薬の各濃度は10μMロリプラムで処理された3つ組のセットのトランスウェルと、DMSO(及びもし適切なら水)のみを対照として処理された他のものを含む。各Transwellに対する開始の読取からのTERのパーセント変化が計算され、結果は平均±標準偏差として表現される。
【0096】
1);Rubin,L.L.,Hall,D.E.,Porter,S.,Barbu,K.,Cannon,C.,Horner,H.C., Jantapour,M.,Liaw,C.W.,Manning,K.,Morales,J.,Tanner,L.I.,Tomaselli, K.J.及びBard F.(1991). 血液脳関門の細胞培養モデル.J.Cell Biol.115,1725-35.
2);Lillien,L.E.,Sendtner,M.,Rohrer,H.,Hughes,S.M.,and Raff,M.C. (1988).Type-2 ラット脳培養に於ける星状細胞の発達はタイプ−1星状細胞による産生されたCNTF様蛋白により開始される。 Neuron,1,485-94.
2)結果
結果は表1に示される。
【0097】
(TERは0時間読取りの%として示され、三重のTraswellsに対する平均±標準偏差)
【0098】
【表1】
(2)生体外研究:c−AMP含有量(対照=1.00)
1)材料−次の試験された化合物は実施例に対応する。
【0099】
2)方法
脳内皮細胞は96のウェルプレート(well plate)上で培養された。融合(confluence)の到達後、培地は新鮮な媒体の50μlと置換され、培養物は更に2時間37℃でインキュベートされた。化合物はpH平衡化された媒体中に37℃で希釈され、所望の最終濃度の2倍を与えた。次で50μlが培養物に2時間に亘り3つ組で添加された。細胞状c−AMPを抽出するために、媒体は次で急速に氷冷0.1M−HClで置換された。4℃で30分後、抽出物は放射免疫シンチレーション近接アッセイによるアセチル化に従って分析された(Amersham RIA-SPA:RPA538)。
【0100】
3)結果−結果は表2に示される。
【0101】
【表2】
本発明化合物の大部分は水中に可溶であるが、一方対照1及び2は不溶である。この物理的性質は脳血管性の病気の治療に対しては非常に有利である。何故なら水溶性物質は容易に且つ安定に注射形として配合され得るし、且つBBBを通過し得る。
【0102】
(3) 生体内研究:本発明化合物のラットに於ける中大脳動脈梗塞モデル中のBBB完全性に対する効果
1)材料
実施例2の化合物が本発明の代表として用いられた。
【0103】
2)方法
雄のSprague−Dawleyラット(270〜320g)がハロタンで麻酔され、外頸動脈を通して内頸動脈及びMCA中へポリ−L−リジン2)で被覆された内管腔ナイロン縫合糸1)の逆行性挿入による一時的MCA0の120分に付された。温度プローブが直腸内及び左側頭筋内に挿入された。加熱ランプが直腸及び側頭筋温度を37乃至38℃に保持するため使用された。凡てのラットに於て、ポリエチレンカテーテルが右大腿動脈及び静脈中に導入され、血圧記録、血液サンプリングのため、エバンス青及び薬の注入のために用いられた。平均動脈血圧(以下MABPと略記)、プラズマグルコース及び血液ガスが作業の間連続的に測定された。
【0104】
神経系の状態が閉塞(60分)の間、凡てのグループに於て評価された;A及びBグループに於てはMCA0後3及び5時間;C及びDグループに於ては24及び48時間。0〜12の等級スケールが閉塞の効果を査定するため使用された(正常スコアー−0;最大スコアー−12;表3)。
【0105】
1);Zea Longa,E.L.,Einstein,P.R.,Carlson,S.and Cummins,R.,Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats, Stroke, 20(1989)84-91.
2);Belayev,L.,Alonso,O.F.,Busto,R.,Zhao,W.and Ginsberg,M.D.,Middle cerebral artery occlusion in the rat by intraluminal suture: neurological and pathological evaluation of an improved model,Stroke, 27(1996)1616-1623.
【0106】
【表3】
3)薬注入
テストされた化合物(食塩水中実施例2,1mg/kg,i.v.)又はビヒクル(0.9%食塩水)がMCA0の開始後注入により投与された(表4)。
【0107】
【表4】
4つの動物グループが研究された:グループA及びBはビヒクル又は薬の5時間に亘る注入により処理され、又グループC及びDはビヒクル又は薬の48時間に亘る注入により処理された。
【0108】
4)BBB完全性の評価
BBBの完全性はUyama等による3)エバンス青溢出(extravasation)により調査された。動物は表4にリストされた様なグループに分けられた。エバンス青(EB,2%、食塩水中、4ml/kg)がグループA及びBに於てはMCA0の開始3時間後に静脈注射され;又グループC及びDでは46時間後に注射された。胸が次で2時間後ハルタン麻酔下に開けられた。ラットは110 mmHg圧力に於て左心室を通して食塩水で灌流され、無色の灌流液が右心房から得られるまで行った。
【0109】
断頭後、脳はブレグマ(bregma)+2.7及び−0.3mmのレベルを含む2つのセグメントに封鎖された。冠状ブロックは次に右及び左半球へと分割され、そしてEB染料の局所的測定のために6個の区域へと切断された(図1)。試料は秤量され、50%トリクロロ酢酸溶液中に置かれた。均質化及び遠心分離に続いて、抽出された染料はエタノール(1:3)で希釈され、その蛍光がパーキンエルマーLS−5Bルミネッセンススピクトロメータにより決定された(620nmに於ける励起及び680nmに於ける放出)。
【0110】
計算は同じ溶剤中での外部標準(100〜500ng/ml)に基づいた。EBの組織含有量は染料の既知量から誘導された直線標準曲線から定量され、組織のグラム当りで表現された。
【0111】
3);Uyama,O.,Okamura,N.,Yanase,M.,Narita,M.,Kawabata,K.and Sugita,M., Quantitative evaluation of vascular permeability in the gerbil brain after transient ischemia using Evan’s blue fluorescence, J Cereb. Blood Flow Metab.,8(1988)282-284.
5)結果
この研究に於ける27動物に於ける直腸及び頭蓋(側頭筋)温度、MABP、血液ガス及びプラズマグルコースはグループ間で著しい差異を示さなかった(表5−9)。
【0112】
表10はMCA0後の神経系の結果を総括する。MCA0後3h及び5hに於ける神経系のスコアーは化合物2で処理したグループ(1mg/kg、5時間注入)に於てはビヒクル処理のグループに於けるより著しく良好であった(平均±SE;夫々6.2±0.5対8.4±0.2;5.8±0.6対8.4±0.2;A対B,p<0.003)。
【0113】
化合物2は又化合物2で処理したグループに於ける60分、24h及び48hに於ける神経系スコアー(1mg/kg,48時間注入)をビヒクルグループに比較して著しく改善した(平均SE;夫々7.3±0.5対9.0±0;4.7±0.4対6.7±0.4;4.5±0.3対7.0±0.4;C対D.p<0.004)。
【0114】
MCA0後のBBB完全性(integrity)に対する化合物2の効果が表11に示される。化合物2(1mg/kg、5時間注入)は染料溢出(図2)に於てビヒクル処理グループに比較して著しく減少した。皮質中へ(平均SE;9.3±2.9対24.3±5.8μg/g。試料3,p=0.05)、線条(striatum)中へ(26.4±3.1対47.3±4.7μg/g,試料5。p=0.01)及び右半球中へ(41.2±5.4対82.4±9.2μg/g,p=0.005)。全脳からの総計EBは又化合物2処理ラットに於てはビヒクルグループと比較して著しく減少した(63.9±10.5対111.8±12.9μg/g;p=0.02)。
【0115】
化合物2(1mg/kg、48時間注入)は又染料溢出をビヒクル処理グループと比較して著しく減少した(図3)。皮質中(平均±SE;7.4±2.5対29.0±8.3μg/g、試料3。p=0.05)。線条中(17.2±2.2対50.8±12.1μg/g、試料5、p=0.03)及び右半球中(30.7±4.0対93.2±18μg/g、p=0.01)。全脳からの総計EBは又化合物2処理ラットに於てはビヒクル処理グループと比較して著しく減少した(44.8±6.2対118.9±19.6μg/g;p=0.01)。
【0116】
4匹の動物が吾々の研究に於て死んだ(グループCに於て2及びグループDに於て2)。グループA又はB(ビヒクル及び化合物2処理ラット)に於ては1匹も死ななかった。
【0117】
【表5】
【0118】
【表6】
【表7】
【0119】
【表8】
【表9】
【0120】
【表10】
【表11】
【図面の簡単な説明】
【図1】 ラットの脳の冠状切断図を示し、組織のエバンス青含有量の測定のため6個の区域への右(R)及び左(L)半球の分割を図示する。
A−梗塞以前のレベル(ブレグマ±2.7mm)
B−梗塞のレベル(ブレグマ−0.3mm)
【図2】 実施例2の化合物のBBB障害への効果(5時間注入)を示す。
【図3】 実施例2の化合物のBBB障害への効果(48時間注入)を示す。
Claims (9)
- 次のものから選択される化合物である、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に受容可能な塩。
(1)N−(4−ピリジル)−2−シクロペンチルオキシニコチンアミド
(2)N−(4−ピリジル)−2−エキソノルボニルオキシニコチンアミド
(3)N−(4−ピリジル)−2−(4−フルオロフェニルオキシ)ニコチンアミド
(4)N−(4−ピリジル)−2−(3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ニコチンアミド
(5)N−(4−ピリジル)−2−(2−エキソノルボルニルアミノ)ニコチンアミド
(6)N−(4−ピリジル)−2−シクロオクチルアミノニコチンアミド
(8)N−(4−ピリジル)−2−エキソノルボルニルオキシ−6−メチルニコチンアミド
(9)N−(3−ピリジル)−2−エキソノルボルニルオキシニコチンアミド
(10)N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
(11)N−(5−イソキノリニル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
(12)N−(4−ピコリル)−2−(4−フルオロフェニルオキシ)ニコチンアミド
(13)N−(4−ピコリル)−2−(3−ニトロフェニルアミノ)ニコチンアミド
(14)N−(3−ピコリル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド
(15)N−(3−ピコリル)−2−(3,4−ジメトキシフェニルオキシ)ニコチンアミド及び;
(16)N−(1−ベンジル−4−ピペリジル)−2−(2−エキソノルボルニルオキシ)ニコチンアミド - 請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に受容可能な塩の治療的又は改善的有効量及び薬理学的に受容可能な賦形剤を含む製薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ拮抗が有効であるアレルギー性及び炎症性の病気を治療又は改善するための薬剤の作製に対する請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に受容可能な塩の使用。
- ホスホジエステラーゼ拮抗が有効であるアレルギー性及び炎症性の病気を治療するための、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に受容可能な塩を薬剤的有効量にて含む薬剤。
- 前記病気が、ぜん息、慢性気管支炎、ショック、慢性関節リウマチ、卒中、再灌流障害(reperfusion injury)、脳脊髄炎及び多発硬化症である、請求項5に記載の薬剤。
- (a) 塩素化剤
(b) 混合酸無水物生成剤、又は、
(c) 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
の何れか1つと、一般式( IV )の一級若しくは二級アミン
HNR 1 R 2 ( IV )
(ここでR 1 及びR 2 は請求項1に記載のものと同じ意味を有する)とによる処理によって、一般式( III )の化合物
そしてその後任意に、その様に生成された一般式(II)の化合物を一般式(II)の他の化合物へと転換し、ここでR1乃至R4は請求項1に記載のものと同じ意味を有し、
そして一般式( II )の化合物をアルコール又はアミンによって処理して一般式( I )の化合物を与えて成る、一般式( I )の化合物の調製方法。 - 前記塩素化剤が、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、五塩化リン、三塩化リン又はオキシ塩化リンである、請求項7に記載の方法。
- 前記混合酸無水物生成剤が、メチルクロロホーメート又はエチルクロロホーメートである、請求項7に記載の方法。
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