JPH0649058A - ウロキナーゼ阻害物質 - Google Patents

ウロキナーゼ阻害物質

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JPH0649058A
JPH0649058A JP5102282A JP10228293A JPH0649058A JP H0649058 A JPH0649058 A JP H0649058A JP 5102282 A JP5102282 A JP 5102282A JP 10228293 A JP10228293 A JP 10228293A JP H0649058 A JPH0649058 A JP H0649058A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なウロキナーゼ阻害物質の提供 【構成】 下記の式（１）で表される化合物。 【化１】 （上記式中Ｒ1はＨ，ＮＨ2、又はハロゲンであり、
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5（Ｒ2−Ｒ5）の少なくとも１つが炭
素原子５個以上を含む有機基、硫黄原子又はヒドロキシ
を含む有機基、不飽和有機基、又は環状有機基であると
いう条件の下で、各Ｒ2−Ｒ5は独立的にＨ、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又は有機基であり、Ｒ6及
びＲ7は各々が独立的にＨ、又は炭素原子１ないし６個
の直鎖アルキル基である。） 【効果】 本発明の化合物は、哺乳動物におけるウロキ
ナーゼ仲介性細胞湿潤の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はウロキナーゼ阻害物質に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ウロキナーゼ（尿型プラスミノーゲンア
クチベーター、すなわちｕＰＡ；国際生化学連合の分類
番号：ＥＣ 3.4.21.31）は、プラスミノーゲン中の単一
のペプチド結合に高度に特異的な蛋白分解酵素である。
ウロキナーゼによるこの結合の切断（“プラスミノーゲ
ンの活性化"）は、結果的として、強力な一般的プロテ
アーゼであるプラスミンを生ずる。多くの細胞型は、例
えば細胞外基質（ＥＣＭ）及び基底膜（ＢＭ）などの細
胞外支持構造のプラスミン仲介性蛋白分解性破壊又は変
形の際の重要なイニシエーターとして、ウロキナーゼを
利用する。細胞は、ＥＣＭ及びＢＭによって構成される
物理的枠組みのなかで、組織及び器官に存在し、移動
し、相互に作用する。細胞の、ＥＣＭ内の移動、又はＢ
Ｍを横切る移動には、これら構造の局部的蛋白分解的崩
壊又は変形が必要であり、これにより細胞は、これまで
は到達できなかった隣接領域へ侵入することができるの
である。 ウロキナーゼによって開始される細胞侵入
は、非常に種々様々の正常及び病的状態の生理的プロセ
スの中心である（参照：Blasi,F., Vassalli,J.-D.,& D
an, K. J.Cell Biol.104:801-804、1987; Danφ,K., And
reasen, P.A.,Grφndahl-Hansen, J.,Kristensen, P.,N
ielsen,L.S.,& Skriver,L. Adv. Cancer Res. 44巻、 1
39−266ページ、1985; Littlefield, B.A. Ann.N.Y.Aca
d.Sci.622:167−175、 1991; Saksela, O.Biochim.Bioph
ys.Acta 823:35−65, 1985；Testa, J.E.,&Quigley, J.
P.CancerMetast.Rev.9巻、 353-367ページ、 1990）。
【０００３】このようなプロセスとしては血管形成（血
管新生）、骨再形成、子宮内の胚着床、免疫細胞の炎症
部位への浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化
中における組織再建、線維症、腫瘍の隣接領域への局部
的浸潤、腫瘍細胞の原発部位から二次的部位への転移的
ひろがり、及び関節炎における組織破壊が挙げられる
が、これらに限定されるわけではない。そこでウロキナ
ーゼ阻害物質は、メカニズム基礎の、抗血管形成、抗関
節炎、抗炎症性、抗侵襲性、抗転移性、抗骨粗鬆症、抗
網膜症（血管形成依存性網膜症）、避妊、及び腫瘍増殖
阻止活性を有する。
【０００４】抗ウロキナーゼモノクローナル抗体及びい
くつかのその他の公知のウロキナーゼ阻害物質を用い
て、ウロキナーゼ阻害物質の有益な効果が報告された。
例えば、抗ウロキナーゼモノクローナル抗体は in vitr
o で腫瘍細胞浸潤（invasiveness）を遮断すると報告さ
れている（Hollas,W., Blasi,F.,& Boyd,D. Cancer Re
s.51巻、 3690−3695、1991；Meissauer,A.,Kramer,M.D.,
Hofmann、M., Erkell,L.J., Jacob, E., Schrrmacher,V.
& Brunner,G. Exp.Cell Res.192巻、 453−459ぺージ、
1991）、in vivo における腫瘍転移及び浸潤（Ossowski,
L. J.Cell Biol.107巻、2437−2445、 1988；Ossowski,
L., Russo-Payne,H. & Wilson,E.L. Cancer Res.51巻、
274−81ページ、 1991）及びin vivo における血管形成
（Jerdan,J.A.,Gilliam,K.,Ransey,C.& Glaser,B. J.C
ell Biol.115［3 Pt 2］：402ａ、 1991）。更に、中程
度の効力をもつ公知のウロキナーゼ阻害物質であるアミ
ロライド（amiloride）がin vivoで腫瘍転移を阻止し
（Kellen, J.A.,Mirakian,A. & Kolin,A. Anticancer
Res. 8巻、 1373−1376ページ、 1988）、そしてin vitro
で血管形成／毛細血管網状組織生成を阻止する（Allieg
ro,M.A., Alliegro,M.C. &Glaser,B.M. J.Cell Biol.11
5[3 Pt2]：402a, 1991）ことが報告された。
【０００５】ウロキナーゼの細胞侵入仲介能力の中心に
なるのは、ウロキナーゼを細胞表面に集中させ、細胞と
ＥＣＭ又はＢＭとの間に局所的に高いプラスミン濃度を
作り出す特異的高親和性ウロキナーゼリセプターの存在
である（Blasi,F.,Vassalli,J.-D.,& Danφ,K. J.Cell
Biol.104巻、 801−804ページ、 1987；Roldan,A.L.,Cub
ellis,M.V.,Masucci,M.T.、Behrendt,N.,Lund,L.R.,Dan
φ,K., Appella,E.,&Blasi,F. EMBO J. 9巻、 467−74、
1990）。侵入細胞とＥＣＭ又はＢＭとの間に高いプラ
スミン濃度が必要なのは、いたるところにあるプラスミ
ン阻害物質、 例えばα2−アンチプラスミン及びα2マク
ログロブリンなどの阻害効果に打ち勝つためである。こ
うして細胞侵入を開始する場合に重要な役割を演ずるの
は細胞表面リセプター結合ウロキナーゼであって、細胞
が分泌する単純な遊離ウロキナーゼではない。
【０００６】以下、本発明の概要について記す。概して
本発明は、下記の式（１）で表され、
【０００７】
【化６】
【０００８】上記式中Ｒ1はＨ，ＮＨ2、又はハロゲンで
あり、Ｒ2−Ｒ5の少なくとも一つが炭素原子５個以上を
含む有機基、硫黄原子又はヒドロキシを含む有機基、不
飽和有機基、又は環状有機基であるという条件の下で、
各Ｒ2−Ｒ5は独立的にＨ，ＯＨ、ハロゲン、アミノ、ニ
トロ又は有機基であり、Ｒ6及びＲ7の各々が独立的に
Ｈ、又は炭素原子１ないし６個の直鎖アルキル基である
化合物を特徴とする。また、本発明は、下記の式（１）
で表され、
【０００９】
【化７】
【００１０】上記式中、Ｒ1がＨ，ＮＨ2、又はハロゲン
であり、Ｒ2−Ｒ5の少なくとも１つがＨ，ＯＨ，Ｎ
Ｏ2、ＣＮ，ハロゲン、炭素原子１ないし４個のアルキ
ル基、炭素原子１ないし４個のアルコキシ基、炭素原子
１ないし４個のハロアルキル基、炭素原子１ないし４個
のハロアルコキシ基、アミノ基、炭素原子１ないし４個
のアルキル基で置換されたアミノ基、ニトリル基、又は
カルボキサミジン基以外の基であるという条件下で、さ
らに２つの隣接Ｒ2−Ｒ5基が一緒にメチレンジオキシ基
を形成しないという条件下で、各Ｒ2−Ｒ5は独立的に
Ｈ，ＯＨ、ハロゲン、アミノ、ニトロ又は有機基であ
り、Ｒ6及びＲ7の各々が独立的にＨ、又は炭素原子１な
いし６個の直鎖アルキル基である化合物をも特徴とす
る。また、本発明は、下記の式（２）で表され、
【００１１】
【化８】
【００１２】上記式中、Ｘ，Ｙ，又はＺの少なくとも１
つはＣでなければならず、Ｘ，Ｙ，又はＺの少なくとも
１つがＯ，Ｎ，又はＳでなければならず、もしもＸ，
Ｙ，又はＺの１つより多くがＯ，Ｎ，又はＳならばこれ
らの基の少なくとも一つはＮであり、Ｒ1はＨ，ＮＨ2、
又はハロゲンであり、各Ｒ2、Ｒ3、又はＲ5は独立的に
Ｈ，ハロゲン、又は有機基であり、各Ｒ6及びＲ7は独立
的にＨ、又は炭素原子１ないし６個の直鎖アルキル基で
ある化合物をも特徴とする。ここに記載のベンゾチオフ
ェン及びチエノチオフェン化合物の研究によって、出願
人は、最大ウロキナーゼ阻害ー活性及び／又はー選択性
は下記によって与えられることを確認した。
【００１３】（ａ）ＮＨであるか、最も好適にはＨであ
るＲ1基。
【００１４】（ｂ）サイズが大きいＲ2基、例えば４０
個以下の炭素原子を含むＲ2基；４炭素原子より大きい
基がより好適である（すなわち側鎖が大きくなるにつれ
て効力は最初は増加する） （ｃ）平面である（planner）Ｒ2基。
【００１５】（ｄ）飽和しているか、不飽和である場合
は１の位置に二重又は三重結合を含むＲ2基（側鎖のど
こかに二重又は三重結合を含むものであってもよい）；
不飽和Ｒ2基のなかでは１の位置にＥ二重結合をもつア
ルケンが好適である；このような不飽和側鎖は好適には
芳香族環を含む。
【００１６】（ｅ）ヘテロ原子がハロゲン又は硫黄でな
い限り、環に直接結合したヘテロ原子を含まないＲ
2基。
【００１７】（ｆ）任意に置換された芳香族環（好適に
はフラン環）であるＲ2基。
【００１８】（ｇ）置換されたＲ3；効力はＲ3側鎖の大
きさにつれて概ね増加するが、その程度はＲ2基に認め
られるよりも小さい；Ｒ3は２０個以下の炭素原子を含
むのが好適である。
【００１９】（ｈ）Ｈであるか、これほど好ましくはな
いが、炭素原子２０個以下のアルキル基であるＲ4及び
Ｒ5基；この部位の置換基は概して有害である。
【００２０】（ｉ）ＨであるＲ6及びＲ7基；これらの部
位の置換基は概して活性を減らす；メチル又はエチルは
活性に関して、小さい負の効果をもつと予想される；よ
り大きいアルキル、ＯＨ、又はＮＨ2又は芳香族基は活
性には関して、より大きい負の効果をもつと考えられ
る。
【００２１】その他の好適実施態様において、上に示し
たベンゾチオフェン及びチエノチオフェンの骨格は下記
のように置換されるのが好適である。Ｒ1はＨ，ＮＨ2、
又はハロゲン、各Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5、は独立的に
炭素原子５ないし１０個の直鎖アルキル基;Ｅ又はＺ二
重結合（好適には１の位置）をもつ炭素原子１ないし１
０個の直鎖アルケニル基；炭素原子１ないし１０個の直
鎖アルキニル基（好適には１の位置に三重結合をも
つ）；１ないし１０個の炭素原子をもち、そのなかの最
低１個がＲ8基で置換されている（側鎖の炭素が４個以
下である場合はＲ8基はハロゲン以外のものである）直
鎖アルキル基；最低１個のＲ8基で置換された（側鎖が
４個以下の炭素である場合はハロゲン以外のものであ
る）炭素原子１ないし１０個の直鎖アルコキシ基；最低
１個のＲ8基で置換された、Ｅ又はＺ二重結合をもつ
（好適には１の位置）炭素原子２ないし１０個の直鎖ア
ルケニル基；最低１個のＲ8基で置換された２ないし１
０個の炭素原子をもつ（好適には１の位置に三重結合を
もつ）直鎖アルキニル基；炭素原子３ないし１０個のシ
クロアルキル基；炭素原子３ないし１０個のシクロアル
ケニル基；炭素原子６ないし１２個のビシクロアルキル
基；炭素原子７ないし１２個のビシクロアルケニル基；
炭素原子４ないし２０個のシクロアルキルーアルキル
基；炭素原子５ないし２０個のシクロアルキルーアルケ
ニル基；炭素原子５ないし２０個のシクロアルキルーア
ルキニル基；炭素原子４ないし２０個のシクロアルケニ
ルーアルキル基；炭素原子５ないし２０個のシクロアル
ケニルーアルケニル基；炭素原子５ないし２０個のシク
ロアルケニルーアルキニル基；炭素原子１ないし１０個
のチオアルキル基；炭素原子１ないし１０個のスルフィ
ニルアルキル基；炭素原子１ないし１０個のスルフォニ
ルアルキル基；最低１個のＲ8基で置換された炭素原子
１ないし１０個のチオアルキル基；最低１個のＲ8基で
置換された炭素原子１ないし１０個のスルフィニルアル
キル基；最低１個のＲ8基で置換された炭素原子１ない
し１０個のスルフォニルアルキル基；炭素原子１ないし
１０個のチオアルケニル基；炭素原子１ないし１０個の
スルフィニルアルケニル基；炭素原子１ないし１０個の
スルフォニルアルケニル基；最低１個のＲ8基で置換さ
れた炭素原子１ないし１０個のチオアルケニル基；最低
１個のＲ8基で置換された炭素原子１ないし１０個のス
ルフィニルアルケニル基；最低１個のＲ8基で置換され
た炭素原子１ないし１０個のスルフォニルアルケニル
基；炭素原子３ないし６個のチオシクロアルキル基；炭
素原子３ないし６個のスルフィニルシクロアルキル基；
炭素原子３ないし６個のスルフォニルシクロアルキル
基；炭素原子３ないし６個のチオシクロアルケニル基；
炭素原子３ないし６個のスルフィニルシクロアルケニル
基；炭素原子３ないし６個のスルフォニルシクロアルケ
ニル基；フェニル基；最低１個のＲ9基で置換されたフ
ェニル基；２−又は３−フラニル基；２−又は３−チエ
ニル基；２−又は３−又は４−ピリジル基；ピリミジル
基；オキサゾロ基；イソキサゾロ基；チアゾロ基；イソ
チアゾロ基；ピラゾロ基；イミダゾロ基；ピラジノ基；
ピリダジノ基；ナフチル基、ベンゾチエニル基、インド
リル基、ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、キノキ
サリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノ
リニル基、ベンゾイミダゾイル基、ベンゾキサゾイル
基、又はベンゾチオゾイル基から選択される二環式芳香
族基、又は最低１個のＲ9基で置換された上記いずれか
の二環式芳香族基；最低１個のＲ9基で置換された芳香
族基に、共に、又は少なくともその１つに、直接結合す
る上記の同じでも異なっていてもよい２つの芳香族基か
ら成るビアリール基；テトラヒドロフラニル基；炭素原
子３ないし８個のシクロアルコキシ基；炭素原子３ない
し８個のシクロアルケノキシ基；オキシアリール基；最
低１個のＲ9基で置換されたオキシアリール基；オキシ
ヘテロアリール基；最低１個のＲ9基で置換されたオキ
シヘテロアリール基；チオアリール基；スルフィニルア
リール基；スルフォニルアリール基；チオヘテロアリー
ル基；スルフィニルヘテロアリール基；スルフォニルヘ
テロアリール基；最低１個のＲ9基で置換されたチオア
リール基；最低１個のＲ9基で置換されたスルフィニル
アリール基；最低１個のＲ9基で置換されたスルフォニ
ルアリール基；最低１個のＲ9基で置換されたチオヘテ
ロアリール基；最低１個のＲ9基で置換されたスルフィ
ニルヘテロアリール基；最低１個のＲ9基で置換された
スルフォニルヘテロアリール基；ＮＨ2；
【００２２】
【化９】
【００２３】又はＲ2及びＲ3が一緒に下記を形成する：
フェニル基、２−又は３−フラニル基、２−又は３−チ
エニル基、２−又は３−又は４−ピリジル基、ピリミジ
ル基、オキサゾロ基、イソキサゾロ基、チアゾロ基、イ
ソチアゾロ基、ピラゾロ基、イミダゾロ基、ピラジノ
基、又はピリダジノ基から選択されるアリール環、又は
最低１つのＲ9基又は最低１つのＲ12基で置換された上
記のいずれかのアリール環基；又はＲ4がＲ3又はＲ5と
一緒に下記を形成する：フェニル基、２−又は３−フラ
ニル基、２−又は３−チエニル基、２−又は３−又は４
−ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾロ基、イソキサ
ゾロ基、チアゾロ基、イソチアゾロ基、ピラゾロ基、イ
ミダゾロ基、ピラジノ基、又はピリダジノ基から選択さ
れるアリール環、又は最低１個のＲ9基で又は最低１個
のＲ12基で置換された上記のいずれかのアリール環基；
及び各Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ又は炭素原子１ないし６
個のアルキル鎖であり；ここで各Ｒ8は独立的に：炭素
原子１ないし６個の直鎖アルキル基；炭素原子３ないし
６個のシクロアルキル環；炭素原子１ないし６個のアル
コキシ基；炭素原子１ないし６個のアルキルチオ基；Ｓ
が酸化されている、炭素原子１ないし６個のアルキルチ
オ基；ヒドロキシ基；ハロゲン基；フェニル基；最低１
個のＲ9基で置換されたフェニル基；２−又は３−フラ
ニル基；２−又は３−チエニル基；２−又は３−又は４
−ピリジル基；ピリミジル基；オキサゾロ基；イソキサ
ゾロ基；チアゾロ基；イソチアゾロ基；ピラゾロ基；イ
ミダゾロ基；ピラジノ基；ピリダジノ基；ナフチル基、
ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、
ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル
基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾ
イル基、ベンゾキサゾイル基、又はベンゾチアゾイル基
から選択される二環式芳香族基、又は最低１個のＲ9基
で置換された上記のいずれかの二環式芳香族基；テトラ
ヒドロフラニル；又はテトラヒドロチオフラニル；そし
てここで各Ｒ9は独立的に：炭素原子１ないし６個の直
鎖アルキル基；炭素原子１ないし６個のアルコキシ基；
炭素原子１ないし６個のアシロキシ基；メチレンジオキ
シ基；エチレンジオキシ基；ヒドロキシメチル基；炭素
原子１ないし６個のアルコキシメチル基；ハロ基；ヒド
ロキシ基；ニトロ基；シアノ基；炭素原子１ないし６個
のアシル基；炭素原子１ないし６個のアルキルチオ基；
酸化されたＳをもった炭素原子１ないし６個のアルキル
チオ基；カルボン酸基；カルボン酸エステル基；又はカ
ルボキサミジノ基、カルボキシアミド基、又はアミノ基
で、その窒素基がＮＨ2、
【００２４】
【化１０】
【００２５】であるもの；ここでＲ10及びＲ11はそれぞ
れ：炭素原子１ないし６個の直鎖アルキル基；炭素原子
３ないし６個のシクロアルキル基；フェニル基；又は最
低１個のＲ9基で置換されたフェニル基であり；又は
Ｒ10及びＲ11が一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、
モルフォリノ、又はＮ−置換ピペラジン環を形成し；及
び各Ｒ12は独立的に下記のものである：炭素原子１ない
し６個のアルケノキシメチル基；炭素原子１ないし６個
のアルキノキシメチル基；アリールアルケニル基；アリ
ールアルケニル基であって、ここでアリールはフェニ
ル、２−又は３−フラニル、２−、又は３−チエニル、
２−又は３−又は４−ピリジル、ピリミジル、オキサゾ
ロ、イソキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ、ピラゾ
ロ、イミダゾロ、ピラジノ、又はピラダジノ、又は最低
１個のＲ9基で置換された上記のいずれかのアリール基
であるアリールアルケニル基；アリールアルキニル基；
又はアリールアルキニル基であって、上記アリールがフ
ェニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−チエニ
ル、２−又は３−又は４−ピリジル、ピリミジル、オキ
サゾロ、イソキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ、ピラ
ゾロ、イミダゾロ、ピラジノ、又はピラダジノ、又は最
低１個のＲ9基で置換された上記のいずれかのアリール
基であるアリールアルキニル基。
【００２６】もしもＲ2−Ｒ5のなかの最低１つが上記の
定義にあてはまるならば、その他は、独立的にＨ，ハロ
ゲン、炭素原子１ないし４個のアルキル又はハロアルキ
ル、炭素原子１ないし４個のアルコキシ又はハロアルコ
キシ、シアノ基又はカルボキサミジノ基であってもよ
い。より好適には、上に示されるベンゾチオフェン及び
チエノチオフェン骨格は、下記のように置換される： （i）Ｒ1とＲ4−Ｒ7はＨである；Ｒ2又はＲ3の一つがＨ
又はハロゲンで、その他は炭素 原子５以上の有機基
で、その有機基は硫黄原子、不飽和、又はＲ8置換、ア
リール基、又は上記のようなヘテロアリール基である；
又は（ii）Ｒ1はＨであり；Ｒ2及びＲ3は一緒に下記を
形成し：フェニル基、２−又は３−フラニル基、２−又
は３−チエニル基、２−又は３−又は４−ピリジル基、
ピリミジル基、オキサゾロ基、イソキサゾロ基、チアゾ
ロ基、イソチアゾロ基、ピラゾロ基、イミダゾロ基、ピ
ラジノ基又はピリダジノ基から選択されるアリール環、
又は最低１個のＲ9基で又は最低１個のＲ12基で置換さ
れた上記のいずれかのアリール環基；各Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、及びＲ7はＨであり；ここで各Ｒ9は独立的に：炭
素原子１ないし６個の直鎖アルキル基；炭素原子１ない
し６個のアルコキシ基；炭素原子１ないし６個のアシロ
キシ基；メチレンジオキシ基；エチレンジオキシ基；ヒ
ドロキシメチル基；炭素原子１ないし６個のアルコキシ
メチル基；ハロ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ
基；炭素原子１ないし６個のアシル基；炭素原子１ない
し６個のアルキルチオ基；酸化されたＳをもった炭素原
子１ないし６個のアルキルチオ基；カルボン酸基；カル
ボン酸エステル基；又はカルボキサミジノ基、カルボキ
シアミド基、又はアミノ基、ここで窒素基はＮＨ2、
【００２７】
【化１１】
【００２８】であるもの；ここでＲ10及びＲ11はそれぞ
れ：炭素原子１ないし６個の直鎖アルキル基；炭素原子
３ないし６個のシクロアルキル基；フェニル基；又は最
低１個のＲ9基で置換されたフェニル基であり；又は
Ｒ10及びＲ11が一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、
モルフォリノ、又はＮ−置換ピペラジノ環を形成し；及
び各Ｒ12は独立的に下記のものである：炭素原子１ない
し６個のアルケノキシメチル基；炭素原子１ないし６個
のアルキノキシメチル基；アリールアルケニル基；アリ
ールアルケニル基であって、ここでアリールはフェニ
ル、２−又は３−フラニル、２−、又は３−チエニル、
２−又は３−又は４−ピリジル、ピリミジル、オキサゾ
ロ、イソキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ、ピラゾ
ロ、イミダゾロ、ピラジノ、又はピラダジノ、又は最低
１個のＲ9基で置換された上記のいずれかのアリール基
であるアリールアルケニル基；アリールアルキニル基；
又はアリールアルキニル基であって、上記アリールがフ
ェニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−チエニ
ル、２−又は３−又は４−ピリジル、ピリミジル、オキ
サゾロ、イソキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ、ピラ
ゾロ、イミダゾロ、ピラジノ、又はピラダジノ、又は最
低１個のＲ9基で置換された上記のいずれかのアリール
基であるアリールアルキニル基；又は（iii）Ｒ1はＨで
あり；Ｒ2は適切な有機基、硫黄原子、アリール基又は
上記のようなヘテロアリール基を含む 有機基であり;Ｒ
3及びＲ4は一緒に下記を形成し：フェニル基、２−又は
３−フラニル基、２−又は３−チエニル基、２−又は３
−又は４−ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾロ基、
イソキサゾロ基、チアゾロ基、イソチアゾロ基、ピラゾ
ロ基、イミダゾロ基、ピラジノ基又はピリダジノ基から
選択されるアリール環、又は最低１個のＲ9基で又は最
低１個のＲ12基で置換された上記のいずれかのアリール
環基;各Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7はＨであり；ここで各Ｒ9は
独立的に：炭素原子１ないし６個の直鎖アルキル基；炭
素原子１ないし６個のアルコキシ基；炭素原子１ないし
６個のアシロキシ基；メチレンジオキシ基；エチレンジ
オキシ基；ヒドロキシメチル基；炭素原子１ないし６個
のアルコキシメチル基；ハロ基；ヒドロキシ基；ニトロ
基；シアノ基；炭素原子１ないし６個のアシル基；炭素
原子１ないし６個のアルキルチオ基；酸化されたＳをも
った炭素原子１ないし６個のアルキルチオ基；カルボン
酸基；カルボン酸エステル基；又はカルボキサミジノ
基、カルボキシアミド基、又はアミノ基である；ここで
窒素基はＮＨ2、
【００２９】
【化１２】
【００３０】であるもの；ここでＲ10及びＲ11はそれぞ
れ：炭素原子１ないし６個の直鎖アルキル基；炭素原子
３ないし６個のシクロアルキル基；フェニル基；又は最
低１個のＲ9基で置換されたフェニル基であり；又は
Ｒ10及びＲ11が一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、
モルフォリノ、又はＮ−置換ピペラジノ環を形成し；そ
して各Ｒ12は独立的に下記のものである：炭素原子１な
いし６個のアルケノキシメチル基；炭素原子１ないし６
個のアルキノキシメチル基；アリールアルケニル基；ア
リールアルケニル基であって、ここでアリールはフェニ
ル、２−又は３−フラニル、２−、又は３−チエニル、
２−又は３−又は４−ピリジル、ピリミジル、オキサゾ
ロ、イソキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ、ピラゾ
ロ、イミダゾロ、ピラジノ、又はピラダジノ、又は最低
１個のＲ9基で置換された上記のいずれかのアリール基
であるアリールアルケニル基；アリールアルキニル基；
又はアリールアルキニル基であって、上記アリールがフ
ェニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−チエニ
ル、２−又は３−又は４−ピリジル、ピリミジル、オキ
サゾロ、イソキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ、ピラ
ゾロ、イミダゾロ、ピラジノ、又はピラダジノ、又は最
低１個のＲ9基で置換された上記のいずれかのアリール
基であるアリールアルキニル基。
【００３１】ベンゾチオフェン及びチエノチオフェン骨
格が下記のように置換されるのが最も好適である： （i）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は各Ｈ基であ
り；Ｒ2は：炭素原子５ないし８個の直鎖アルキル基；
３−メチルブチル基；２−フェニルエチル基；２−シク
ロプロピルエチル基；アリル基；１の位置にＥ又はＺ二
重結合をもつ炭素原子３ないし６個の直鎖アルケニル
基；３−メチル−２−ブテニル基；３−メチル−２−ブ
テニル基；Ｅ，４−メチル−１−ペンテニル基；Ｅ，４
−メチル−１−ヘキセニル基；Ｅ，４−エチル−１−ヘ
キセニル基；Ｅ，５−ヒドロキシ−１−ペンテニル基；
Ｅ，２−フェニルエテニル基；Ｅ，２−フラン−２−イ
ルエテニル基；Ｅ，３−ピリジルー２−イルエテニル
基；Ｅ，２−ベンゾチエン−５−イルエテニル基；Ｅ，
２−（２−カルボキサミジノベンゾチエン−４−イル）
エテニル基；Ｅ，２−（３、４−メチレンジオキシフェ
ニル）エテニル基；Ｅ，２−（３、４−ジメトキシフェ
ニル）エテニル基；Ｅ，２−（３、４−エチレンジオキ
シフェニル）エテニル基；Ｅ／Ｚ、２−シクロプロピル
エテニル基；Ｅ，２−シクロヘキシルエテニル基；Ｅ，
３−フェニル−１−プロペニル基；Ｅ，５−フェニル−
１−ペンテニル基；エチニル基；３−メチル−１−ブチ
ニル基；３、３−ジメチル−１−ブチニル基；３−ヒド
ロキシ−３、３−ジメチル−１−ブチニル基；（３、４
−メチレンジオキシ）フェニルエチニル基；フラン−２
−イルエチニル基；シクロヘキシルエチニル基；フェニ
ル基；２−フラニル基；２−ベンゾフラニル基；２−チ
エニル基；３−ピリジル基；ヒドロキシメチル基；メチ
ルチオ基；２−テトラヒドロフラニル基；５−（４−カ
ルボキサミジノフェニル）フラン−２−イル基；５−フ
ェニルフラン−２−イル基；５−（６−カルボキサミジ
ノ−２−ナフチル）フラン−２−イル基；又は［５−
（４−カルボキサミジノフェニル）フラン−２−イル］
エチニル基；又は（ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及
びＲ7は各々Ｈ基であり；Ｒ3は：フェニル基；２−フラ
ニル基；２−ベンゾチエニル基；１の位置にＥ又はＺ二
重結合をもつ炭素原子２ないし６個の直鎖アルケニル；
２−メチル−１−ブテニル基；Ｅ／Ｚ、２−シクロプロ
ピルエテニル基；又はＥ，２−（４−カルボキサミジノ
フェニル）エテニル基；又は（iii）Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
6、及びＲ7は各々Ｈ基であり；Ｒ2はＳＣＨ3基であり；
Ｒ3はビニル基であり；又は（iv）Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、及びＲ7は各々Ｈ基であり；Ｒ2とＲ3とが一緒に
（ＣＨ）4環を形成し；又は（v）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、
及びＲ7は各々Ｈ基であり；Ｒ3とＲ4とが一緒に（Ｃ
Ｈ）4環を形成し；又は（vi）Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及
びＲ7は各々Ｈ基であり；Ｒ2とＲ3とが一緒にＳＣ（Ｃ
Ｈ2ＯＲ13）ＣＨ環を形成し、ここでＲ13はＨ、ＣＨ3、
又はアリル基であり；又は（vii）Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、及びＲ7は各々Ｈ基であり；Ｒ2とＲ3とが一緒にＳ
Ｃ（ＣＨ＝ＣＨ−［４−カルボキサミジノフェニル］Ｃ
Ｈ）基を形成する。発明の化合物のどれもが塩酸塩とし
て作られるのが好適である、 ただし遊離塩基及び、その
他の薬物学的に容認される酸の塩も有用である; 本発明
の治療用化合物は好適にウロキナーゼ活性を阻害する。
関連せる観点において、本発明は、主として発明の化合
物を生理学的に容認される担体中に含む治療用組成物を
特徴とする。最終的観点において、本発明は、哺乳動物
におけるウロキナーゼ仲介性細胞浸潤を治療する方法を
特徴とする。その方法は、下記の式（１）で表され：
【００３２】
【化１３】
【００３３】上記式中、Ｒ1はＨ，ＯＨ，ＮＨ2、又はハ
ロゲンであり；各Ｒ2−Ｒ5は独立的にＨ，ハロゲン、又
は有機基であり；各Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ又は炭素原
子１ないし６の直鎖アルキル基である化合物；又は下記
の式（２）で表され：
【００３４】
【化１４】
【００３５】上記式中、Ｘ、Ｙ、又はＺの最低１つはＣ
でなければならず；Ｘ，Ｙ，又はＺの最低１つがＯ，
Ｎ，又はＳでなければならない；そしてもしもＸ，Ｙ，
又はＺの１つより多くがＯ，Ｎ，又はＳである場合には
これら基の最低１つはＮであり；Ｒ1はＨ，ＯＨ，Ｎ
Ｈ2、又はハロゲンであり；各Ｒ2、Ｒ3、又はＲ5は独立
的にＨ，ハロゲン、又は有機基であり；各Ｒ6及びＲ7は
独立的にＨ又は炭素原子１ないし６の直鎖アルキル基で
ある化合物のウロキナーゼ阻害量を哺乳動物に投与する
ことを含む。ここに記載される化合物は、可逆競合的に
ウロキナーゼ酵素活性を阻害し、他の重要ないくつかの
プロテアーゼ：繊維素溶解酵素組織型プラスミノーゲン
アクチベーター（ｔＰＡ）及びプラスミンなどに比べ
て、ウロキナーゼに高い選択性をもつ。特に、プラスミ
ノーゲン結合アッセイで測定されたように、大部分の請
求の化合物はウロキナーゼに対して40nMないし５μMの
ＩＣ50を有する。その上、それはｔＰＡに比べて概して
60−800倍も活性が強く、ウロキナーゼに対する選択性は
概してプラスミンの400−10,000倍である。今日までに
試験した144のベンゾチオフェン誘導体のなかで、141が
強力で選択的ウロキナーゼ活性を示し、使用できた３つ
のチエノチオフェン化合物はすべてがこのような活性を
示す。よって、これらの化合物はウロキナーゼ仲介性障
害の治療又は予防のための強力な治療剤となる。その
上、ウロキナーゼ阻害物質は化学的に合成されるから、
それらは比較的安価に製造でき、極めて高純度であり、
明確な化学的組成をもち、そのため免疫反応性は低く、
副作用は最小である。ここに請求の化合物がその他のプ
ロテアーゼ、例えばｔＰＡ及びプラスミンの阻害に対し
てよりもウロキナーゼ阻害に対して大きい選択性をもつ
こと、及びそれらの阻害が可逆的であるという事実によ
って、それらの化合物が血栓生成特性をあらわすことは
回避される。
【００３６】このような、強力で特殊なウロキナーゼ阻
害物質の使用は、ウロキナーゼによって仲介される広範
囲の侵襲的生物学的プロセスにおいては注目される。こ
れらのプロセスとしては、血管形成（血管新生）、骨再
形成、子宮内の胚着床、免疫細胞の炎症部位への浸潤、
排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中における組織
再建、線維症、腫瘍の隣接領域への局部的浸潤、腫瘍細
胞の原発部位から二次的部位への転移的ひろがり、及び
関節炎における組織破壊があるが、これらに限定される
わけではない。
【００３７】
【実施例】次に、本発明によるサンプルウロキナーゼ阻
害物質の合成及び特徴づけを説明する。これらの実施例
は、発明を説明するためのものであって、 制限するため
のものではない。 （実施例１） ベンゾチオフェンアミジン及びチエノチ
オフェンアミジンウロキナーゼ阻害物質の合成 ［一般的方法］市場で得られる２−置換ベンゾチオフェ
ンは非常に数少ないから、大部分は、ベンゼン誘導体か
らベンゾチオフェンを製造する２つの新規合成経路を用
いて合成された。主経路（反応式１に示される）は、適
切に置換されたフルオロベンゼン誘導体を選択的α−リ
チウム化し（α−lithiation）、その後ＤＭＦでホルミ
ル化して２−フルオロベンザルデヒド誘導体を作ること
から成る。リチウム化条件の適切なコントロールによっ
て、この反応はかなり一般的なものとなり、非常に役立
つ範囲の官能基に合わせて用いることができる。次の段
階（このベンズアルデヒドをメチルチオグリコレートと
塩基によって処理することから成る）の条件の注意深い
コントロールによって、フッ素は硫黄に置換される。次
に、一段階で、アルデヒドのカルボニルとエステルのα
−位置とのアルドール縮合が行われ、それに続いて水が
排除されて新しく形成された５員環が芳香族化される。
この方法は、フッ素化芳香族前駆体から二段階によって
所望の２，Ｘ，（Ｙ）−ジ−（トリ）−置換ベンゾチオ
フェンを与える。以下に、詳細に記す特殊な１実施例に
おいて、この２段階製法によりベンゾチオフェンエステ
ルが全体的収率75％で与えられる。
【００３８】
【化１５】
【００３９】本発明による化合物すべてが、必ずしも直
接手に入る簡単なフルオロベンゼン前駆体をもっている
わけではないから、第二の経路（反応式２に示される）
が開発された。合成中間体として２化合物が用いられ
る；それらの化合物では側鎖（例えば長い炭素側鎖）が
ヨード及びアルデヒド基に付加される。ヨード化合物で
は、主としてスタナン（水素化錫）及びボラン（水素化
ホウ素）と共に、Ｐｄ触媒カップリング反応が用いられ
た；アルデヒド化合物では、有機金属及びウィッチヒ試
薬が用いられた。
【００４０】
【化１６】
【００４１】所望のベンゾチオフェン２−エステル、
酸、又はニトリルを合成した後、３種類の先行技術の方
法を用いてこれらをアミジンに変換した。概して、エス
テル、ニトリル又は酸塩化物（対応する酸と塩化チオニ
ルから誘導される）を芳香族炭化水素溶媒中で、“ＣＨ3
ＡｌＣｌＮＨ2”（Ｍｅ3ＡｌとＮＨ4Ｃｌから誘導され
る試薬）で処理する。（エステルの アミジン化に関す
る文献：Basha,A.; Lipton,M.；Weinreb,S.M. Tetrahe
dron Lett.1977,4171。 ニトリルのアミジン化に関する
文献：Garigipati,R.S. Tetrahedron Lett．1990,31、1
969）。 ニトリル前駆体をアミジンに変換するために
は、加圧ボンベ中で高温でＮＨ3／ＮＨ4Ｃｌで処理する
か、又は25℃でエーテル中でＬｉＮ（ＳｉＣＨ3）2で処
理し、その後ＨＣｌ水溶液で処理する（Boere,R.T.；Oa
kley,R.T.；Reed,R.W.J. Organomet.Chem.，1987、331、
161）。これらの方法はすべて、アミジンを塩酸塩とし
て与える；この型（塩酸塩）は阻害効力（ポテンシャ
ル）の特徴づけのために用いられる型であり、多分治療
的使用のために試験される第一の型である。
【００４２】［試薬及び一般的実験法］大部分の化合物
はランカスターシンテシス（Lancaster Synthesis）又
はアルドリッヒケミカル社（Aldrich Chemical Co.）か
ら購入し、さらに精製することなく用いられた。ＴＨＦ
はＮａ／ベンゾフェノンから再蒸留した。ＤＭＳＯはＣ
ａＨ2上で保存した。トル エンはアルドリッヒ社の無水
グレードであり、キシレンはフィッシャーのＨＰＬＣグ
レードであった。シリカゲルはメルク社（E.Merck）の7
0−230メッシュのものであり、分取クロマトグラフィー
プレートは厚さ0.1又は0.2cmのAnaltech 20×20cm シリ
カゲルプレートであった。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは400M
Hzで、JEOL GSX400 又は Bruker AMX-400 スペクトロメ
ーターで取った（ＮＭＲの略語：ｓ＝一重線、ｄ＝二重
線、ｔ＝三重線、ｂｒ＝広い、ｓｌ＝わずか）。融点は
エレクトロサーマル IA 9100 で測定し、補正しない。
ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドのことであ
る；それは1.0当量のｎ−ブチルリチウムと、1.05当量
の未蒸留アルドリッヒ“ゴールドーラベル”ジイソプロ
ピルアミンとからＴＨＦ中で０℃で作られた。ＬｉＴＭ
Ｐはリチウム２、２、６、６−テトラメチルピペリジド
のことである；それは1.0当量のｎ−ブチルリチウムと
1.05当量のアルドリッヒ又はフルカ（Fluka）２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン（それは住友の“セミ
スタビライザー”抗酸化剤の存在下で、隔膜下で保存さ
れた）とから、ＴＨＦ中で０℃で作られた。触媒的水素
化を行う場合は常に、排気／アルゴン気流サイクルによ
って酸素を除去し、バルンを用いて水素１気圧下で行っ
た。
【００４３】［大規模実験的方法］６−フルオロ−２−
ヨードベンズアルデヒド、メチル４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、及び４−ヨ
ードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
（4-iodbenzo［b］thiophene-2-carboxamidine）・塩酸
塩（化合物５）の製法。 リチウムジイソプロピルアミド［ｎ−ブチルリチウム
（2.5M ヘキサン溶液、105mL、0.263mol）とジイソプロ
ピルアミン（27.8g，0.275mol）とからＮ2（窒素）気流
下で０℃で製造された］のＴＨＦ（200mL）溶液を、Ｎ2
気流下で−78℃で機械的に攪拌される３−フルオロヨー
ドベンゼン（55.5g，0.25mol）のＴＨＦ（250mL）溶液
中に、100分間にわたってカテーテルによって滴下し
た。さらに15分後、−78℃で、ＤＭＦ（23.2mL、0.30mo
l）を15分間にわたり滴下すると、滴下終了時までに濃
い沈殿が生成した。さらに10分後、−78℃で、氷酢酸
（60mL）及び水（500mL）を速やかに逐次添加すること
によって反応をしずめた。相を分離し、水相をエーテル
（２×250mL）で抽出した。合一した有機抽出液を希塩
酸（0.5M,250mL）、水（２×250mL）、飽和ブライン（2
00mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。減圧下で溶媒
を除去すると、６−フルオロ−２−ヨードベンズアルデ
ヒド（57.63g、92％）が黄褐色油として得られ、それは
放置すると自然に結晶化した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）。δ10.14（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝0.9Hz）,7,81（１Ｈ、ｄ
ｔ，Ｊd＝7.3Hz，Ｊt＝1.2Hz）、7.23、7.18（１Ｈ、１
Ｈ、ＡＢｑ of ｄｄ、ＪAB＝8.2Hz，Ｊd＝7.3、5.8；9.
5，1.2Hz）。
【００４４】メチルチオグリコレート（23mL、0.253mo
l）をＮ2気流下で25℃で攪拌しながら、ＤＭＳＯ（200m
L）中６−フルオロ−２−ヨードベンズアルデヒド（57.
63g，0.23mol）溶液に１分間にわたって加えた。中程度
の発熱が認められた。トリエチルアミン（50.0g，0.5mo
l）を加え、混合物を60℃に90分間加熱した。反応混合
物を、激しく攪拌中の氷水（２L）上にゆっくりと注い
だ。30分間の攪拌後、淡黄色沈殿をブフナー漏斗ー濾過
によって集め、水（２×250mL）ですすぎ、真空オーヴ
ン中で乾燥すると粗メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレートが得られた（69.70g，95
％）。これは1Ｈ ＮＭＲ分析によって≧90％純度である
と推定された。10gサンプルをとり、ＭｅＯＨ（50mL）
中で攪拌し、−20℃に冷やし、固体をブフナー濾過によ
って集め、冷ＭｅＯＨ（2×20mL）ですすぎ、空気乾燥
することによって非常に好都合に精製すると、エステル
8.66g（≧97％純度、精製物収率 82％）が得られた：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ8.12（１Ｈ、ｓ）、7.82（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、7.15（１Ｈ、ｔ，Ｊ＝7.9Ｈ
ｚ）、3.97（３Ｈ、ｓ）。
【００４５】トリメチルアルミニウム（トルエン中 2.0
M、50mL、100mmol）を30分間にわたって、Ｎ2気流下で
０℃で攪拌しながら、トルエン（50mL）中塩化アンモニ
ウム（5.35g，100mmol）スラリーに滴下した。トリメチ
ルアルミニウムは極めて反応性に富み、この実験中には
大量のガスが発生する。反応は、30％以下充填されたフ
ラスコ中でゆっくりと行われなければならない。そして
ここに記載の規模においてさえ、加熱は注意深い監視下
でゆっくりと行わなければならない。ガス発生がおだや
かになったとき、混合物を25℃で30分間攪拌した。その
とき大部分の固体は溶解した。メチル４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（8.66g、27.
2mmol）を一度に加え、溶解すると、澄明な黄色溶液が
生成した。この溶液を１時間にわたり段階的に加熱還流
せしめると、60−100℃の範囲で激しいガス発生が見ら
れた。2.5時間還流した後、反応混合物を25℃まで放冷
し、激しく攪拌中のＣＨＣｌ3（500mL）中シリカゲル
（50mL）スラリー上に注いだ。軽度の発熱及びガス発生
が認められた。20分後、固体をブフナー漏斗で集め、Ｍ
ｅＯＨ（３×250mL）で洗った。合一した濾液を蒸発乾
固し、残った黄色固体（10.75g）を、シリカゲル（800
g）上フラッシュクロマトグラフィーを行い、10％、そ
れから20％、それから25％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3溶液で
溶出することによって精製した。黄色残留物を、活性炭
（２ｇ）処理をした還流中のＭｅＯＨ（100mL）に溶解
し、セライトパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下、
65℃で徹底的に除去すると、４−ヨードベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（化合物５）
（6.79g，74％）が淡黄色結晶性固体として得られた：1
ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ9.67（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、8.
40（１Ｈ,ｓ）8.22（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝8.2Hz）、7.96（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝7.6Hz）、7.32（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.9Hz）。
【００４６】これらの方法（化合物５の合成のために概
ね記載されているような）は、下記の化合物の製造のた
めに利用される。
【００４７】［小規模実験的方法］２−（３−フルオロ
フェニル）−１、３−ジオキソラン、２−（１、３−ジ
オキソラン−２−イル）−６−フルオロベンズアルデヒ
ド、メチル４−（１、３−ジオキソラン−２−イル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、メチル
４−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシ
レート、メチル４−（Ｅ／Ｚ−３−メチル−1−ブテニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、
及び４−（Ｅ／Ｚ−３−メチル−１− ブテニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン（carboxam
idine）・塩酸塩 （化合物22）の製法。 トルエン（50mL）中に３−フルオロベンズアルデヒド
（12.41g，100mmol）、エタン−１，２−ジオール（6.8
2g，110mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（t
osic acidmonohydrate）（0.19g，１mmol）を溶かした
溶液を、ディーンスターク装置中でＮ2気流下で18時間
還流した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液
（50mL）、水（２×50mL）、飽和ブライン（brine）（5
0mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で
徹底的に除去すると２−（３−フルオロフェニル）−
１、３−ジオキソラン（15.46g， 92％）が淡黄色油と
して得られた: 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ7.35（１
Ｈ、ｄｔ,Ｊd＝5.5Hz，Ｊt＝7.9Hz）、7.25（１Ｈ、ｄ
ｔ，Ｊd＝7.6Hz、Ｊt＝1.5Hz）、7.20（１Ｈ、ｄｄｄ，
Ｊ＝1.5，2.4、9.5Hz）、7.05（１Ｈ，ｄｄ of t、Ｊd
＝１、2.4Hz、Ｊt＝8.4Hz）、5.81（１Ｈ，ｓ）、4.15
−4.00（４Ｈ，ｍ）。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
2.3M、4.4mL、10.1mmol）を５分間にわたって、ＴＨＦ
（20mL）中２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジ
オキソラン（1.68g，10mmol）及びＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テト
ラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ，1.16g，10mmo
l）溶液にＮ2気流下で−78℃で攪拌しながら滴下した。
その温度で５時間経過後、ＤＭＦ（0.86g、12mmol）を
２分間にわたって滴下した。さらに10分後、−78℃混合
物を、氷酢酸（２mL）の速やかな添加によってしずめ、
反応物を水（50mL）上に注ぎ、エーテル（３×20mL）で
抽出した。合一した有機抽出相を水（２×20mL）、飽和
ブライン（20mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶
媒を減圧下で除去すると、粗２−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−６−フルオロベンズアルデヒド（1.80
g，91％）が淡黄色油として得られた: 1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ7.61−7.56（２Ｈ、ｍ）、7.22（１Ｈ，
ｍ）、6.50（１Ｈ，ｓ）、4.13−4.04（４Ｈ，ｍ）。メ
チルチオグリコレート（0.81mL、９mmol）を10分間にわ
たって、攪拌中のＤＭＳＯ（５mL）中ヘキサン洗浄−Ｎ
ａＨ懸濁液（60％油懸濁液、493mg，12.3mmol）に10℃
でＮ2下で滴下した。ガス発生が鎮まったとき、その淡
黄色の溶液を 25℃で10分間攪拌し、ＤＭＳＯ（５mL）
中２−（１、３−ジオキソラン−２−イル）−６−フル
オロベンザルデヒド（1.80g、９mmol）を１分間で加え
た。ガス発生と強い発熱があり、反応混合物は明るい橙
赤色の溶液になった。さらに２分後、反応混合物を激し
く攪拌中の氷水（100mL）にゆっくりと注いだ。15分
後、混合物をブフナー漏斗で濾過し、残留物を水（２×
20mL）ですすぎ、空気乾燥すると、メチル４−（１，３
−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキシレート（1.35g，56％）がクリーム色の
粉末として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ8.34
（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝0.7Hz）、7.88（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝8.1Hz）
7.57（１Ｈ、ｄｄ，J＝7.1，0.7Hz）、7.46（１Ｈ，ｄ
ｄ 、J＝7.1，8.1Hz）、6.20（１Ｈ，ｓ）、4.23−4.10
（４Ｈ，ｍ）、3.95（３Ｈ，ｓ）。トリフルオロ酢酸
（15滴）を含むアセトニトリル／アセトン／水（4.5，
2.5，0.5mL）中、メチル４−（１，３−ジオキソラン−
２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレ
ート（528.2mg，2.0mmol）溶液をＮ2気流下で 25℃で2.
5時間攪拌した。多量の沈殿が生じた混合物を０℃に30
分間冷やし、固体をブフナー濾過によって集め、水（２
×10mL）ですすぎ、空気乾燥すると、メチル４−ホルミ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（33
0mg，75％）が微細なオフホワイトの針状物質として得
られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ10.24（１Ｈ、
ｓ）、9.03（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝0.6Hz）、8.14（ １Ｈ、ｄ
ｄ，Ｊ＝1、8Hz）、7.91（１Ｈ、ｄｄ，J＝１、7.1H
z）、7.66（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝7、8Hz）、3.98（３Ｈ，
ｓ）。カリウム−ｔ−ブトキシド のＴＨＦ溶液（0.54
M，0.60mL、0.32mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中イソ−ブ
チルトリフェニルホスホニウムブロミド（140.8mg、0.3
5mmol）のスラリーに、Ｎ2気流下、−78℃で攪拌しなが
ら滴下した。１時間−78℃に保持した後、ＴＨＦ（５m
L）中４−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（64.7mg、0.29mmol）溶液をゆっくり加え
た。10分後、反応混合物を20分かけて25℃まで温度を上
昇せしめ、シリカゲルプラグ（７ｇ）を通過せしめ、10
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）
にかけ、0.6％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出することによ
って精製した。溶媒を減圧下で除去すると、メチル４−
（Ｅ／Ｚ−３−メチル−１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（51.2mg、67％、Ｚ／
Ｅ＝３：２）が無色シロップとして得られた：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）Ｅ−異性体：δ8.29（１Ｈ、ｓ）、7.6
8（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝８Hz）、7.48（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝８Hz）、
7.38（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Hz）、6.83 （１Ｈ、ｄ，J＝16Hz
）、6.32（１Ｈ，ｄｄ、J＝16、7Hz）、3.96（３Ｈ，
ｓ）、2.56（１Ｈ，ｍ）、1.15（ ６Ｈ、ｄ，Ｊ＝７H
z）；Ｚ−異性体：δ8.14（１Ｈ、ｓ）、7.74（１Ｈ、
ｄ,Ｊ＝８Hz）、7.41（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.5Hz）、7.27（１
Ｈ,d,Ｊ＝７Hz）、6.63（１Ｈ、ｄ，J＝11Hz）、5.70
（１Ｈ，ｄｄ、J＝11、10Hz）、3.94（３Ｈ,ｓ）、2.69
（１Ｈ，ｍ）、1.01（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝6.5Hz）。トリメ
チルアルミニウム（トルエン中 2.0M、 0.5mL、１mmo
l）をＮ2気流中で０℃で攪拌しながら、キシレン（２m
L）中塩化アンモニウム（53mg，１mmol）のスラリーに
滴下した。ガス発生がおだやかになったとき、混合物を
25℃で30分間攪拌し、その混合物をキシレン（２mL）中
４−（Ｅ／Ｚ−３−メチル−１−ブテニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（51.2mg，0.
2mmol）溶液に加えた。その混合物をＮ2気流中で３時間
還流せしめ、25℃までに放冷した。それを、激しく攪拌
中のシリカゲル（２ｇ）−ＣＨＣｌ3（15mL）スラリー
中に注いだ。20分後、混合物をブフナー濾過し、残留物
をＭｅＯＨ（30mL）で洗った。合一した濾液を蒸発乾固
し、残った黄色固体をシリカゲル（６ｇ）上フラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。溶出は15％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ3で行った。所望のフラクションを減圧
下で濃縮し、水に溶解し、凍結乾燥すると、４−（Ｅ／
Ｚ−３−メチル−１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（40.0mg、72％、E/
Z＝１：１）がふわふわした毛のような黄色固体として
得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体：δ8.5
6（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝1.0Hz）、7.87（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝8.1H
z）、7.64（１Ｈ,d,Ｊ＝7.6Hz）、7.53（ＩＨ，ｔ，Ｊ
＝7.8Hz）、6.94（１Ｈ、ｄ，J＝15.9Hz）、6.48（１
Ｈ，ｄｄ、J＝15.9、7.1Hz）、4.91（３Ｈ,ｂｒ ｓ）、
2.60（１Ｈ，ｍ）、1.18（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝6.8Hz）；Ｚ
−異性体：δ8.35（１Ｈ、ｓ）、7.92 （１Ｈ、ｄ,Ｊ＝
8.1Hz）、7.57（１Ｈ,ｔ，Ｊ＝7.8Hz）、7.40（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝7.3Hz）、6.74（１Ｈ、ｄ，J＝11.6Hz）、5.78
（１Ｈ，ｄｄ、J＝11.6、10.1Hz ）、4.91（３Ｈ,ｂｒ
ｓ）、2.74（１Ｈ，ｍ）、1.03（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.5H
z）。これらの方法（化合物５の合成のところに概ね記
載されたような）は、下記の化合物の製造のために用い
られる。
【００４８】（化合物１）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキサミジン・塩酸塩 ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を、純（neat）ＳＯ
Ｃｌ2中で90分間還流することにより、対応する酸クロ
リドに変換した。その酸クロリド１mmolを還流中のトル
エン中で４当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで２時間処理す
ると、後処理及び精製の後、ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミジン・塩酸塩（188.8mg，89％）がオ
フホワイト固体として得られた: 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄ6） δ9.52（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、8.44（１Ｈ，ｓ）、
8.20（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.6Hz）、8.07（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝7.6H
z）、7.60（１Ｈ、ｄｔ，Ｊd＝1.2Hz、Ｊt＝7.6Hz）、
7.54（１Ｈ，ｄt、Ｊd＝1.2Hz、Ｊt＝7.6Hz）。
【００４９】（化合物２）４−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ２，６−ジフルオロベンズアルデヒドをＤＭＳＯ中でメ
チルチオグリコレート及びＮａＨと反応させると、メチ
ル４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレートが84％収率で得られた。これ（0.7mmol）のア
ミド化をトルエン中で４当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで
90℃で４時間行うと、後処理及び精製後、４−フルオロ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩６水和物（237mg，97％）が淡黄色固体として得られ
た: 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.36（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝0.7
Hz）、7.87（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.61（１Ｈ,dt,Ｊ
d＝5.1Hz、Ｊt＝8.2Hz）、7.26（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝0.
7，8.1、10.1Hz）、4.91（16Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００５０】（化合物３）４−クロロベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドから通常の
方法で作られる。エステルが収率70％で得られ、４−ク
ロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩３水和物（210.6mg、定量的収率）が淡黄色固体
として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.42 （１
Ｈ、ｄ,Ｊ＝0.7Hz）、8.01（１Ｈ,ｍ）、7.59−7.54（２
Ｈ,ｍ）、4.90（10Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００５１】（化合物４）４−ブロモベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 １−ブロモ−３−フルオロベンゼンをＬＤＡ及びＤＭＦ
（化合物５参照）でホルミル化した。収率75％。このベ
ンズアルデヒドをベンゾチオフェンエステルに変換し
（収率45％）化合物２のところに記載したようにアミジ
ン化すると、４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミジン・塩酸塩６水和物（194.4mg、88％）
が淡黄色固体として得られた: 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3Ｏ
Ｄ）δ8.40（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝0.7Hz）、8.05（１Ｈ、ｄ,Ｊ
＝8.3Hz）、7.75（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝7.6、0.7Hz）、7.49
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.9Hz）、4.90（16Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００５２】（化合物６）４−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 メチル４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレートは、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレートと１−（トリメチルスタンニ
ル）ナフタレンとの、試験的パラジウム触媒カップリン
グの主生成物として分離された。スタナンは、１−ブロ
モナフタレン（1.51mmol）をｔ−ブチルリチウム（2.02
当量、ＴＨＦ、−78℃、15分）で処理し、その後クロロ
トリメチル錫（1.12当量、−78℃〜０℃）を添加し、水
処理を行うことによって定量的収率で製造された。ＤＭ
Ｆ（５mL）中、スタナン（234.3mg、0.80mmol）、ヨウ
化物（209.4mg、0.66mmol、化合物５）、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（28.3m
g，0.04mmol）、及び粉末状無水ＬｉＣｌ（89.0mg、2.0
9mmol）の混合物を 80℃で 5.3時間加熱した。Ｐｄ（I
I）触媒の追加量15mgを加え、反応混合物を22時間加熱
した。室温までさました後、反応混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、水（２×）、10％ＮＨ4ＯＨ水溶液、飽和ブラ
インで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を
除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、メチル４
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト29.1mgが白色結晶性固体として得られた。このエステ
ル（72.1mg，0.35mmol）を5.2当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4
Ｃｌで処理すると（キシレン、130℃、５時間）、後処
理とシリカゲルクロマトグラフィー（15％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3）の後に、４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・塩酸塩（32.2mg，41％）がオ
フホワイト固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）δ 8.46（１Ｈ，ｓ）、7.89（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.3H
z）、7.53（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝8.0Hz）、7.37（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
8.0Hz）、4.96（４Ｈ,ｂｒｓ）、2.74（３Ｈ，ｓ）。
【００５３】（化合物７）４−エチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（５mL）中、４−エテニルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（30.1mg、0.13mm
ol、化合物17）及び 10％Ｐｄ／Ｃ（約50mg）の混合物
をＨ2気流中で80分間攪拌した。触媒をセライトプラグ
をによって濾去し、そのセライトプラグをその後さらに
ＭｅＯＨで洗った。濾液を蒸発乾固し、粗橙色固体を分
取薄層クロマトグラフィー（20％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3）によって精製すると、４−エチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（5.8mg、19
％）が淡黄色ガラス状物質として得られた:1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ）δ8.54（１Ｈ，ｓ）、7.87（１Ｈ、ｄ,Ｊ
＝8.0Hz）、7.54（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝8.0Hz）、7.38（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、4.91（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、3.06（２Ｈ
，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、1.37（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）。
【００５４】（化合物８）４−（１−メチルエチル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＴＨＦ（10mL）中メチル４−ホルミルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレート（743.4mg、3.4mmol、化
合物22）溶液に、−78℃で臭化メチルマグネシウム（３
Ｍ，1.75mL、5.25mmol）を加えた。35分後、反応を飽和
ＮａＨＣＯ3溶液でしずめ、Ｅｔ2Ｏ（２×）で抽出し
た。合一した有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過、
溶媒除去、その後の段階勾配フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨＣｌ3、その後２％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）
によって、メチル４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（798.4mg，1
00％）が無色澄明なシロップとして得られた。ＣＨ2Ｃ
ｌ2（８mL）中、塩化オキサリル（182μL，2.1mmol）の
溶液に、−78℃でＤＭＳＯ（297μL、4.2mmol）を加え
た。５分後、ＣＨ2Ｃｌ2（３mL）中、メチル４−（１−
ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（411.8mg，1.7mmol）の溶液をカニューレ
によって加えた。さらに10分経過後、Ｅｔ3Ｎ（972μ
L、7.0mmol）を加えた。反応混合物を10分間以上25℃に
温めた。それからＣＨＣｌ3で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液で洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、蒸発乾固すると、メチル４−アセチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキシレート（401.8mg、98％）
が明るいベージュ色の固体として得られた。攪拌下のＴ
ＨＦ（５mL）中ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム
（381.5mg，0.94mmol）懸濁液に−78℃で、カリウム te
rt−ブトキシド−ＴＨＦ溶液（0.54M，1.67mL）を加え
た。50分後、ＴＨＦ（５mL）中メチル４−アセチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（201.0m
g，0.86mmol）溶液を加えた。反応物を30分間以上25℃
に温めた。褐色の混合物をシリカゲルプラグを通して濾
過し、10％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3で濾過した。溶媒除去
後得られた粗材料を分取ｔｌｃ（0.7％ＣＨ3ＯＨ/ＣＨ
Ｃｌ3）によって精製すると、メチル４−（１−メチル
エテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレ
ート（136.4mg,68％）が無色澄明シロップとして得られ
た。ＴＨＦ（２mL）中この物質（61.6mg，0.27mmol）
と、10％Ｐｄ／Ｃ（約100mg）との混合物をＨ2気流中で
15.5時間攪拌した。セライト濾過及び溶媒除去後、メチ
ル４−（１−メチルエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキシレート（58.5mg，94％）が淡い金色のシ
ロップとして得られた。キシレン（５mL）中にこの物質
（58.5mg、0.25mmol）を溶かした溶液に、Ｍｅ3Ａｌ／
ＮＨ4Ｃｌ−トルエン溶液（0.5M，2.1mL）を加えた。混
合物を115℃に４時間加熱すると、通常の処理後、４−
（１−メチルエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキサミジン・塩酸塩（48.1mg，76％）が淡黄色フィ
ルムとして得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ 8.5
5（１Ｈ，ｓ）、7.89（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.2Hz）、7.60（１
Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.8Hz）、7.48（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝7.3Hz）、4.95
（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、3.62（２Ｈ，ｍ）、1.45（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝6.9Hz）。
【００５５】（化合物９）４−プロピルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（４mL）中、４−（２−プロペニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（4
2.4mg、0.16mmol、化合物19）及び10％Ｐｄ／Ｃ（39.4m
g）の混合物をＨ2気流中で1.2時間攪拌した。セライト
濾過及び溶媒除去後、４−プロピルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（36.2mg、85％）
がオフホワイト固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
3ＯＤ）δ 8.53（１Ｈ，ｓ）、7.89（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.0H
z）、7.54（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.8Hz）、7.36（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
7.3Hz）、5.02（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、3.04（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝7.6Hz）、1.81（２Ｈ，sextet（六重線），Ｊ＝7.3H
z）、1.05（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）。
【００５６】（化合物10）４−ブチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（２mL）中、４−（Ｅ／Ｚ−１−ブテニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（59.0mg，0.22mmol、化合物20）と、10％Ｐｄ／Ｃ（約
50mg）との混合物をＨ2気流中で2.5時間攪拌した。反応
混合物をセライト濾過し、残留物をＭｅＯＨで洗い、濾
液を蒸発乾固した。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）によ
る分析は出発原料の存在を示したため、粗混合物を上記
の条件下で５時間再水素化した。セライト濾過、及び減
圧下の溶媒除去により、４−ブチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（41.9mg，70％）
が淡いベージュ色の固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.49（１Ｈ，ｓ）、7.90（１Ｈ、ｄ,Ｊ
＝8.0Hz）、7.55（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.4Hz）、7.39（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝7.4Hz）、4.96（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、3.09（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、1.78（２Ｈ，ｍ）、1.50（２Ｈ、
ｍ）、1.03（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）。
【００５７】（化合物11）４−（［Ｒ／Ｓ］−２−メチ
ルブチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（１mL）中、４−（Ｅ／Ｚ−２−メチル−１−
ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジン・塩酸塩（3.3mg、0.012mmol、化合物21）と、10％
Ｐｄ／Ｃ（約10mg）との混合物をＨ2気流中で19時間攪
拌した。セライト濾過及び溶媒除去後、４−（［Ｒ，
Ｓ］−２−メチルブチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキサミジン・塩酸塩（3.9mg、定量的）が白色
ガラス状物質として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）δ 8.44（１Ｈ，ｓ）、7.90（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.0H
z）、7.55（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.4Hz）、7.35（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
7.3Hz）、4.96（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、3.10（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝13.6、6.3Hz）、2.84（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝13.5、8.5
Hz）、1.87（１Ｈ、ｍ）、1.53（１Ｈ，ｍ）、1.32（１
Ｈ，ｍ）、1.01（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、0.95（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）。
【００５８】（化合物12）４−（３−メチルブチル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（５mL）中、４−（Ｅ／Ｚ−３−メチル−１−
ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジン・塩酸塩（32.6mg、0.12mmol、化合物22）と10％Ｐ
ｄ／Ｃ（約30mg）との混合物をＨ2気流中で17時間攪拌
した。セライト濾過及び溶媒除去後、４−（３−メチル
ブチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジ
ン・塩酸塩（28.1mg、86％）が黄色フィルムとして得ら
れた。それを水（10mL）に溶解し、蒸発乾固すると明る
いベージュ色のふわふわした固体が得られた：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.47（１Ｈ，ｓ）、7.91（１Ｈ、
ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、7.55（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝8.0Hz）、7.39
（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、4.95（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、3.09
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.9Hz）、1.78−1.62（３Ｈ、ｍ）、
1.06（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz）。
【００５９】（化合物13）４−（ヘキシル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（５mL）中、４−（Ｅ／Ｚ−１−ヘキセニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩（32.3mg、0.11mmol、化合物29）と10％Ｐｄ／Ｃ（約
50mg）との混合物をＨ2気流中で22.5時間攪拌した。セ
ライト濾過及び溶媒除去後、４−ヘキシルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（27.4mg、
84％）が黄色フィルムとして得られた：1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）δ 8.45（１Ｈ，ｓ）、7.84（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.
1Hz）、7.49（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.3Hz）、7.32（１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝7.2Hz）、4.95（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、3.02（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.8Hz）、1.73（２Ｈ，ｍ）、1.26−1.40（６Ｈ、
ｍ）、0.89（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.0Hz）。
【００６０】（化合物14）４−（２−シクロプロピルエ
チル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩 ＭｅＯＨ（４mL）中、４−（Ｅ／Ｚ−２−シクロプロピ
ルエテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩（27.7mg、0.10mmol、化合物33）と10％
Ｐｄ／Ｃ（約30mg）との混合物をＨ2気流中で23時間攪
拌した。セライト濾過及び溶媒除去後、４−（２−シク
ロプロピルエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン・塩酸塩（25.0mg、89％）が淡橙色フィル
ムとして得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.50
（１Ｈ，ｓ）、7.90（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.2、7.3Hz）、7.41
（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、4.96（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、1.6
9（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.9、7.2Hz）、0.81（１Ｈ，
ｍ）、0.49（２Ｈ、ｍ）、0.12（２Ｈ，ｍ）。
【００６１】（化合物15）４−（２−フェニルエチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 ＭｅＯＨ（５mL）中、４−（Ｅ／Ｚ−２−フェニルエテ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩（28.3mg、0.09mmol、化合物63）と10％Ｐｄ／
Ｃとの混合物をＨ2気流中で29時間攪拌した。セライト
濾過及び溶媒除去後、４−（２−フェニルエチル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（23.9mg、84％）がオフホワイト固体として得られた：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.37（１Ｈ，ｓ）、7.88
（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.3Hz）、7.49（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝7.8、
7.6Hz）、7.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz）、7.24（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝7.3Hz）、7.20−7.18（３Ｈ，ｍ）、5.00（４
Ｈ，ｂｒ ｓ）、3.35（２Ｈ，brｔ，Ｊ＝7.8Hz）、3.06
（２Ｈ，br t、Ｊ＝7.8Hz）。
【００６２】（化合物16）４−（１−フェニルエチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 攪拌下のＴＨＦ（15mL）中４−ホルミルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（247.3mg、1.1mmol）
溶液に、−78℃で、Ｅｔ2Ｏ中臭化フェニルマグネシウ
ム（３Ｍ、374μL）溶液を加えた。20分後、飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液で反応をしずめ、濾過し、蒸発乾固すると、
フラッシュクロマトグラフィー（２％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3）後にメチル４−（１−フェニルヒドロキシメチ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（388.8mg，94％）が無色シロップとして得られた。こ
の物質（122.8mg、0.41mmol）にＮＨ4Ｃｌ／Ｍｅ3Ａｌ
溶液（0.43M，7.6mL）を加えた。混合物を125℃で18時
間加熱し、激しく攪拌中のシリカゲル−ＣＨＣｌ3スラ
リー上に注いだ。スラリーを濾過し、残留物をＭｅＯＨ
で洗い、濾液を減圧下で濃縮した。粗固体を分取ｔｌｃ
（20％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製すると４−（１−
フェニルエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩（37.7mg，29％）がベージュ色固体
として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ 10.34
（４Ｈ,ｖ ｂｒ s）、9.65（１Ｈ，ｓ）、8.83（１Ｈ、
d,Ｊ＝8.2Hz）、8.37（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz）、8.26
（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝7.3Hz）、8.21（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0H
z）、8.09（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6Hz）、7.98（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.3Hz）、5.59（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.1Hz）、2.51（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）。
【００６３】（化合物17）４−エテニルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 攪拌下のＴＨＦ（10mL）中ヨウ化メチルトリフェニルホ
スホニウム（384.0mg、0.95mmol）溶液に、−78℃で、
ＴＨＦ中tert−ブトキシドカリウム溶液（0.54M、1.7m
L）を加えた。30分後、ＴＨＦ（５mL）中メチル４−ホ
ルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（190.2mg，0.91mmol、化合物22）溶液をカニューレか
ら加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、その後混合物
をシリカプラグによって濾過し、10％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3で溶出し、減圧下で蒸発乾固した。粗物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製すると、メチル４−エテニルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（171.3mg，9
1％）が淡黄色の、濡れたように見える固体として得ら
れた。この物質（171.5mg、0.79mmol）にＭｅ3Ａｌ／Ｎ
Ｈ4Ｃｌ−キシレン溶液（0.67M，10mL）を加えた。混合
物を125℃で２時間加熱し、25℃にさまし、激しく攪拌
中のシリカゲル−ＣＨＣｌ3スラリー（30mL）上に注い
だ。スラリーを濾過し、残留物を10％ＭｅＯＨ水溶液で
洗い、濾液を減圧下で濃縮し、粗固体をクロマトグラフ
ィー（30％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）にかけた。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｄ6）による分析は、分離生成物中に２モ
ル当量のＮＨ4Ｃｌが存在することを示した。その物質
を水に溶解し、ＮａＯＨ溶液（0.2M）でｐＨを12に高
め、その溶液を蒸発乾固し、希塩酸で再び酸性にし、蒸
発乾固した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー（30％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）により、４−エテニ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩
酸塩３水和物（115.2mg，50％）が橙色固体として得ら
れた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ 9.55（２Ｈ，ｂ
ｒ s）、9.22（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.77（１Ｈ，ｓ）、
8.14（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝7.5Hz）、7.60（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.
9Hz）、7.31（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝16.0，8.0Hz）、6.10
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.0Hz）、5.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0H
z）、2.77（６Ｈ，ｂｒ ｓ）。 （化合物18）４−（１
−メチルエテニル）べンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン・塩酸塩 キシレン（５mL）中にメチル４−（１−メチルエテニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（74.8mg、0.32mmol、化合物８）を溶かした溶液に、Ｍ
ｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ−キシレン溶液（0.6M，2.7mL）を
加えた。反応物を115℃に3.5時間加熱し、それから25℃
に冷ますと、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー
（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−（１−メチルエ
テニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジ
ン・塩酸塩（62.7mg，77％）が微黄色固体として得られ
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ 9.59（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）、8.54（１Ｈ，ｓ）、8.48（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.2H
z）、8.10（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.0Hz）、7.56（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
7.5Hz）、7.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.4Hz）、5.44（１Ｈ，
ｓ）、5.26（１Ｈ,ｓ）、2.21（３Ｈ，ｓ）。
【００６４】（化合物19）４−（２−プロペニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＤＭＦ（５mL）中、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレート（204.5mg、0.64mmol、
化合物５）、アリルトリ−ｎ−ブチル錫（220μl、0.71
mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド（21.8mg，0.03mmol）及びＬｉＣｌ（8
3.1mg、1.96mmol）の混合物を90℃に1.25時間加熱し
た。後処理及びクロマトグラフィー精製（８％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により、メチル４−（２−プロペニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（113.
4mg，76％）が油として得られた。この物質（113.4mg、
0.49mmol）を5.3当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（キシレ
ン、130℃、3.5時間）で処理すると、後処理及びクロマ
トグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４
−（２−プロペニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキサミジン・塩酸塩（118.8mg、94％）が、約４％
の４−（Ｅ−１−プロペニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・塩酸塩を含む（1Ｈ ＮＭＲ集
積によって推定）オフホワイト固体として得られた：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.48（１Ｈ，ｓ）、7.94
（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.3Hz）、7.58（１Ｈ，ｔ,Ｊ＝7.8H
z）、7.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz）、6.14（１Ｈ，ｄｄ
ｔ，Ｊd＝17.5，9.8Hz、Ｊt＝6.3Hz）、5.16（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝9.8Hz）、5.15（１Ｈ，ｄ，J＝17.5Hz）、5.15
（４Ｈ，br ｓ）、3.85（２Ｈ，ｄ，J＝6.3Hz）。
【００６５】（化合物20）４−（Ｅ／Ｚ−１−ブテニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩 ｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミドを化合
物17のところに記載したようにカリウムtert−ブトキシ
ド及びメチル４−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレートと反応させると、分取ｔｌｃ精製
（0.6％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、メチル４−（Ｅ／Ｚ
−１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレート（75.8mg，73％）が金色シロップとして得ら
れた。
【００６６】キシレン（３mL）にこのエステル（75.8m
g、0.31mmol）を溶かした溶液に、Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃ
ｌ−キシレン溶液（0.5M、3.1mL）を加えた。混合物を1
40℃に2.75時間加熱すると、後処理及びフラッシュクロ
マトグラフィー（15％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後に、４
−（Ｅ／Ｚ−１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミジン・塩酸塩10水和物（79.2mg，58
％、Ｅ／Ｚ＝２：３）が橙色固体として得られた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−及びＺ−異性体δ 8.62（１
Ｈ，ｓ）、8.40（１Ｈ，ｓ）、7.97（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.2
Hz）、7.92（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.7Hz）、7.69（１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝7.4Hz）、7.57−7.64（２Ｈ，ｍ）、7.45（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝7.6Hz）、7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.4Hz）、6.8
8（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.3Hz）、6.59（１Ｈ，ｄｔ，Ｊd＝
15.6Hz、Ｊt＝7.0Hz）、6.03（１Ｈ，ｄｔ，Ｊd＝11.3H
z、Ｊt＝7.2Hz）、4.95（24Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.42（２
Ｈ，ｍ）、2.30（２Ｈ、ｍ）、1.24（３Ｈ，ｔ，J＝6.0
Hz）、1.09（３Ｈ，ｔ，J＝6.0Hz）。
【００６７】（化合物21）４−（Ｅ／Ｚ−２−メチル−
１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
サミジン・塩酸塩 ２−ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（131.0m
g，0.33mmol）を、化合物17のところに記載のように、
カリウムtert−ブトキシド及びメチル４−ホルミルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートと反応させ
ると、分取ｔｌｃ（13％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、メ
チル４−（Ｅ／Ｚ−２−メチル−ブテニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（18.6mg、26
％）が黄色シロップとして得られた。キシレン（３mL）
にこのエステル（18.6mg、0.07mmol）を溶かした溶液
に、Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ−キシレン溶液（0.5M，1.1m
L）を加えた。混合物を4.5時間還流すると、後処理及び
クロマトグラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、
４−（Ｅ／Ｚ−２−メチルブテニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（5.8mg，29％
Ｅ／Ｚ＝１：１）が澄明フィルムとして得られた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体δ 8.37（１Ｈ，
ｓ）、7.92（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.2Hz）、7.60（１Ｈ、ｔ,
Ｊ＝8.3Hz）、7.39（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝7.3Hz）、4.95（4Ｈ,
ｂｒ ｓ）、2.37（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、1.84（３
Ｈ、ｍ）、1.26（３Ｈ，ｔ，J＝7.4Hz）; Ｚ−異性体
δ 8.37（１Ｈ，ｓ）、7.92（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.2Hz）、7.
60（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝8.3Hz）、7.36（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝8.0H
z）、4.95（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.22（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.9
Hz）、2.05（３Ｈ、ｓ）、1.10（３Ｈ，ｔ，J＝7.0H
z）。
【００６８】（化合物23）４−（Ｅ−３−メチル−１−
ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジン・塩酸塩 ４−（Ｅ／Ｚ−３−メチル−１−ブテニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・ＨＣｌ（化
合物22）をＣ18逆相カラムでｈｐｌｃ（高速液体クロマ
トグラフィー）を行い、0.15％ＴＦＡを含む 25％アセ
トニトリル／水でアイソクラチックに溶出することによ
って精製した。Ｅ−異性体はよりゆっくりと溶出され、
Ｚ−異性体はクロマトグラフィーによって著量がＥ−異
性体に変換した。スペクトルは化合物22を参照。
【００６９】（化合物２４）４−（３−メチル−２−ブ
テニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジ
ン・塩酸塩 乾燥ＤＭＦ（0.5mL）を、メチル４−（トリメチルスタ
ンニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（88.3mg，0.25mmol、化合物67参照）、３−メチル−
２−ブテン−１−イルアセテート（48.9mg，0.38mmol）
パラジウム（ｄｂａ）2（8.6mg，0.015mmol）、及びＬ
ｉＣｌ（57.1mg、1.33mmol）の混合物に加え、Ｎ2気流
中で25℃で攪拌した。直ぐにおだやかな発熱があった。
最初に赤褐色に着色し、それは間もなく褪せて、緑灰色
のスラリーになった。3.5時間後、反応混合物を直接、
分取ｔｌｃ（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製
する。主要バンド（帯）をエーテルで抽出し、溶媒を減
圧下で蒸発させると、12％の未確認副産物を含む４−
（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート（19.9mg，31％）が得られた。
このエステルを還流トルエン中で12当量のＮＨ4Ｃｌ／
Ｍｅ3Ａｌでアミジン化すると、通常の後処理及びフラ
ッシュクロマトグラフィー（10％、その後20％ＣＨ3Ｏ
Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製後、４−（３−メチル−２
−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩１水和物（5.6mg，26％）が橙褐色ガラ
ス状物質として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ
8.41（１Ｈ，ｓ）、7.85（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.2Hz）、7.50
（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.7Hz）、7.31（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝7.2H
z）、5.40（１Ｈ，ｂｒ t、Ｊ＝7.0Hz）、4.91（６Ｈ,
ｂｒ ｓ）、3.75（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz）、1.79、1.76
（３Ｈ、３Ｈ，２ｓ）。
【００７０】（化合物25）４−（Ｅ−１−ペンテニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 ｎ−ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（131.0m
g，0.33mmol）を、化合物17のところに記載されている
ように、tert−ブトキシドカリウム及びメチル４−ホル
ミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートと
反応させると、分取ｔｌｃ（ＣＨＣｌ3）後にメチル４
−（Ｅ／Ｚ−１−ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート（32.9mg，55％）が黄色シロッ
プとして得られた。このエステル（32.9mg，0.13mmol）
をキシレンに溶かした溶液に、キシレン中Ｍｅ3Ａｌ／
ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.5M，1.3mL）を加えた。混合物をＮ2
下で145℃で35分間、それから125℃で16時間加熱する
と、後処理及びカラムクロマトグラフィー（15％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣｌ3）後、４−（Ｅ−１−ペンテニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（21.0mg，59％）が淡黄色固体として得られた:1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.60（１Ｈ，ｓ）、7.92（１Ｈ、
ｄ,Ｊ＝8.3Hz）、7.69（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.4Hz）、7.58
（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.8Hz）、7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.5H
z）、6.55（１Ｈ，ｄt、Ｊd＝15.8Hz、Ｊt＝8.0Hz）、
4.95（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、1.64（２Ｈ，sextet，Ｊ＝7.5H
z）、1.06（３Ｈ、ｔ，Ｊ＝7.4Hz）。
【００７１】（化合物26）４−（Ｅ−４−メチル−１−
ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩 臭化iso−アミルトリフェニルホスホニウム（131.0mg，
0.33mmol）を、化合物17のところに記載のように、カリ
ウムtert−ブトキシド及びメチル４−ホルミルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートと反応させる
と、分取ｔｌｃ（ＣＨＣｌ3）後にメチル４−（Ｅ／Ｚ
−４−メチル−１−ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート（32.7mg，51％）が黄色シロ
ップとして得られた。このエステル（32.7mg，0.12mmo
l）のキシレン溶液に、キシレン中Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃ
ｌ溶液（0.5M，1.2mL）を加えた。混合物をＮ2下で145
℃、30分間、それから125℃で17時間加熱すると、後処
理及びカラムクロマトグラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3）後、４−（Ｅ−４−メチル−１−ペンテニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩（20.3mg，58％）が淡黄色固体として得られた:1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.60（１Ｈ，ｓ）、7.92（１
Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.2Hz）、7.70（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.4Hz）、7.
59（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝8.0Hz）、7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.5H
z）、6.55（１Ｈ，ｄt、Ｊd＝15.6Hz、Ｊt＝7.7Hz）、
4.95（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.41（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝7.0H
z）、1.87（１Ｈ，ｍ）、1.05（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝6.7H
z）。
【００７２】（化合物27）４−（［Ｒ／Ｓ］−Ｅ−４−
メチル−１−ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキサミジン・塩酸塩 Ｎ2気流下、ＴＨＦ中で０℃で攪拌しているメチル４−
ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（0.60g，2.7mmol、化合物22）溶液に、ＢＨ3・ＴＨ
Ｆ溶液（１Ｍ，2.7mL、2.7mmol）を加えた。10分後、過
剰のＭｅＯＨで反応をしずめ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
中に注入し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固すると、４−ヒドロキシ
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（0.60g，99％）が白色固体として得られた。ＴＨＦ（1
5mL）中トリフェニルホスフィン（0.79g，3.0mmol）及
び四臭化炭素（0.98g，3.0mmol）混合物に、Ｎ2下で25
℃で攪拌しながら、メチル４−ヒドロキシメチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（0.60g，2.7
mmol）の溶液をカニューレから加え、混合物を16.5時間
攪拌した。Ｅｔ2Ｏを添加し、固体を濾過し、減圧下で
濾液を濃縮すると、黄色シロップが得られた。これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）にかける
と、メチル４−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキシレート（675.1mg、88％）が淡いベージ
ュ色の固体として得られた。この臭化物（675.1mg，2.4
mmol）とトリフェニルホスフィン（745.1mg，2.8mmol）
とのトルエン（８mL）溶液をＮ2下で80℃で15時間攪拌
し、25℃までさまし、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗
い、空気乾燥すると、（２−カルボキシメチルベンゾ
［ｂ］チエン−４−イル）メチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミド（1.276g，98％）が白色固体として得られ
た。このホスホニウム塩（301.1mg，0.6mmol）のＴＨＦ
（５mL）懸濁液に、Ｎ2下で０℃で攪拌しながらカリウ
ムtert−ブトキシド（0.54M，970μL）を加えた。20分
後、反応物を−78℃まで冷やし、純２−メチルブタナル
（43.1mg，54μL、0.5mmol）を加えた。−78℃でも25℃
でも反応はおきなかった。そこで反応物を50℃に１時間
加熱し、25℃に冷やし、それから飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液に注入し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を水及び飽和
ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧
下で蒸発乾固すると、カラムクロマトグラフィー（５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、メチル４−（［Ｒ／Ｓ］−
Ｅ／Ｚ−３−メチル−１−ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（79.0mg，58％）が無
色澄明シロップとして得られた。上記エステル（79.0m
g、0.28mmol）のキシレン（３mL）溶液に、Ｍｅ3Ａｌ／
ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.5M，2.9mL）を加え、混合物をＮ2下
で145℃で2.5時間加熱すると、後処理及びカラムクロマ
トグラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−
（［Ｒ，Ｓ］−Ｅ−３−メチル−１−ペンテニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（81.8mg，96％）が黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.61（１Ｈ，ｓ）、7.92（１Ｈ、
ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、7.70（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.2Hz）、7.59
（１Ｈ,ｔ,Ｊ ＝ 7.5Hz）、7.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.9H
z）、6.43（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝16.0、8.0Hz）、5.00（４
Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.40（１Ｈ，ｍ）、1.56（２Ｈ，ｍ）、
1.21（３Ｈ、ｄ,Ｊ＝6.8Hz）、1.02（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.
3Hz）。
【００７３】（化合物28）４−（Ｅ−３−エチル−１−
ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩 Ｎ2下で０℃で攪拌中の、ＴＨＦ（８mL）中（２−カル
ボキシメチルベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）メチルト
リフェニルホスホニウムブロミド（360.7mg，0.66mmo
l、化合物27）懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド
（0.54M，1.2mL）を加えた。20分後、反応物を−78℃に
冷やし、２−エチルブタナル（60.0mg，0.60mmol）のＴ
ＨＦ溶液をカニューレから加えた。−78℃でも25℃でも
反応はおきなかった。そこで反応物を15時間還流加熱
し、それから飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入し、Ｅｔ2Ｏ
で抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗い、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固すると、シリカゲ
ル上カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）後、メチル４−（Ｅ／Ｚ−３−メチル−１−ペン
テニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（11.7mg，７％）が明るい油として得られた。上記エ
ステル（11.7mg、0.04mmol）のキシレン（２mL）溶液
に、Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.5M，810μL）を加
え、混合物をＮ2下で2.5時間還流し、それから125℃で1
6時間加熱すると、後処理及びカラムクロマトグラフィ
ー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−（Ｅ−３−エ
チル−１−ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミジン・塩酸塩（6.2mg，49％）が淡黄色固
体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.59
（１Ｈ，ｓ）、7.92（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.3Hz）、7.72（１
Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.5Hz）、7.59（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝ 7.6Hz）、7.
01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.5Hz）、6.28（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
15.8、9.0Hz）、4.96（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.15（１Ｈ，
ｍ）、1.65（２Ｈ，ｍ）、1.50（２Ｈ、 ｍ）、1.00
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz）。
【００７４】（化合物29）４−（Ｅ／Ｚ−１−ヘキセニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩 ヨウ化ｎ−ペンチルトリフェニルホスホニウム（131.0m
g、0.33mmol）を化合物17のところに記載したように、
カリウムtert−ブトキシド及びメチル４−ホルミルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートと反応さ
せ、分取ｔｌｃ（１％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって
精製すると、メチル４−（Ｅ／Ｚ−１−ヘキセニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（40.3m
g，53％）が黄色シロップとして得られた。このエステ
ル（40.3mg，0.15mmol）のキシレン（1.5mL）溶液に、
キシレン中Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.5M，730mL）
を加えた。混合物をＮ2下で135℃で１時間加熱すると、
後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（15％ＣＨ3
ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−（Ｅ／Ｚ−１−ヘキセニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩（40.5mg，93％、initial Ｅ／Ｚ＝１：１、＞80
％Ｅ 放置時）が黄色固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体のみδ 8.60（１Ｈ，ｓ）、7.
92（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、7.69（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.5H
z）、7.58（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.9Hz）、7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝15.7Hz）、6.56（１Ｈ，ｄt、Ｊd＝15.7Hz、Ｊt＝7.2
Hz）、4.96（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、1.59（２Ｈ，ｍ）、1.49
（２Ｈ，ｍ）、1.02（３Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.3Hz）。
【００７５】（化合物30）４−（Ｅ−１−オクテニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 臭化ｎ−ヘプチルトリフェニルホスホニウム（131.0m
g、0.33mmol）を化合物17のところに記載したように、
カリウムtert−ブトキシド及びメチル４−ホルミルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートと反応さ
せ、分取ｔｌｃ（ＣＨＣｌ3）によって精製すると、メ
チル４−（Ｅ／Ｚ−１−オクテニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレート（24.6mg，28％）が黄色
シロップとして得られた。このエステル（35.1mg，0.12
mmol）をキシレン（３mL）に溶かした溶液に、キシレン
中Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.5M，1.2mL）を加え
た。混合物をＮ2下で145℃で6.25時間加熱したが反応は
不完全であった。さらにＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（0.6m
L）を加え、温度を114℃に下げて17.5時間加熱すると、
後処理及びフラッシュクロマトグラフィー （15％ＣＨ3
ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−（Ｅ−１−オクテニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（18.5mg,49％）が橙色固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ）δ 8.60（１Ｈ，ｓ）、7.92（１Ｈ、ｄ,
Ｊ＝7.8Hz）、7.69（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝6.8Hz）、7.58（１
Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.5Hz）、7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.4Hz）、
6.58（１Ｈ， ｍ）、4.95（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.39（２
Ｈ，ｍ）、1.61（２Ｈ，ｍ）、1.55−1.27（６Ｈ，
ｍ）、0.96（３Ｈ、ｍ）。
【００７６】（化合物31）４−（Ｅ−１−デセニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 臭化ｎ−ノニルトリフェニルホスホニウム（131.0mg、
0.33mmol）を化合物17のところに記載したように、カリ
ウムtert−ブトキシド及びメチル４−ホルミルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートと反応させ、
分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）によって精
製すると、メチル４−（Ｅ／Ｚ−１−デセニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（24.6mg，28
％）が黄色シロップとして得られた。このエステル（2
4.6mg，0.07mmol）をキシレン（３mL）に溶かした溶液
に、キシレン中Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.5M，750
μL）を加えた。混合物をＮ2下で145℃で6.25時間加熱
すると、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（20
％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−（Ｅ−１−デセニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩（8.6mg，33％）が橙色固体として得られた:1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.60（１Ｈ,ｓ）、7.92（１Ｈ、
ｄ,Ｊ＝7.8Hz）、7.69（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.0Hz）、7.58
（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝8.0Hz）、7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.3H
z）、6.55（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝15.4、7.5Hz）、4.95（４
Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.40（２Ｈ，ｍ）、1.61（２Ｈ，ｍ）、
1.36（８Ｈ、ｍ）、0.94（３Ｈ，ｍ）。
【００７７】（化合物32）４−（Ｅ−５−ヒドロキシ−
１−ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩 ４−ペンチン−１−オル（10.7mmol）は収率99％で対応
するtert−ブチルジメチルシリルエーテルに変換された
（1.05当量ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、1.13当
量イミダゾール、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃〜室温）。このアル
キン（2.02mmol）をカテコールボラン（1.07当量、純、
70℃、１時間）で処理すると、対応するＥ−５−（ｔ−
ブチルジメチルシリロキシ）−１−ペンテニルボロニッ
クエステルが得られ、これをさらに精製することなく用
いた。ベンゼン（６mL）及び２MＮａＯＨ水溶液（0.5m
L）中の、このアルケニルボロニックエステル（365.5m
g，1.14mmol）と、４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボニトリル（243.7mg，0.85mmol、化合物 4
2）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド（33.3mg，0.04mmol）との混合物を8.6時間
還流加熱した。混合物を25℃まで冷やし、フッ化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ；２mL、ＴＨＦ中
１M）を加え、混合物を14時間攪拌した。反応混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、水、10％ＨＣｌ水溶液、飽和ブラ
インで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を
除去した後、残留物の1Ｈ ＮＭＲ分析は、シリルエーテ
ルがまだ完全無傷であることを示した。粗残留物をＴＨ
Ｆ（５mL）に溶解し、ＴＢＡＦ（２mL）を加えた。室温
で2.75時間攪拌後、混合物を上記のように処理し、残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（40％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって精製すると、４−（Ｅ−５−ヒドロ
キシ−１−ぺンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボニトリル（104.1mg，50％）が粘稠油として得ら
れた。この物質（104.1mg，0.43mmol）をＮ2気流中で 2
5℃でＥｔ2Ｏ（５mL）に溶解し、リチウムヘキサメチル
ジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ；1.3mL,ヘキサン中 1.0M，
1.43mmol）を加えた。直ちに白色沈殿が生成し、それは
徐々にすっかり溶解した。３時間後、10％ＨＣｌ水溶液
（５mL）を加え、二相性混合物をさらに３時間攪拌し
た。層を分離し、水相を蒸発させた。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に
より精製すると４−（Ｅ−５−ヒドロキシ−１−ペンテ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩（105.9mg，約83％、≧90％純度）がオフホワ
イト固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ
8.59（１Ｈ，ｓ）、7.87（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.1Hz）、7.63
（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.4Hz）、7.53（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.7H
z）、7.01（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝15.7Hz）、6.51（１
Ｈ，ｄｔ、Ｊd＝15.7Hz、Ｊt＝6.8Hz）、4.92（５Ｈ,ｂ
ｒｓ）、3.65（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz）、2.42（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝7.2Hz）、1.78（２Ｈ、pent、Ｊ＝6.7Hz）。
【００７８】（化合物33）４−（７−アミジノ−Ｅ−１
−ヘプテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
サミジンビス・塩酸塩 ヘキス−５−イン−１−オル（16.1mmol）を、対応する
メシレートに変換し（2.0当量の塩化メシル、3.0当量
ＮＥｔ3、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃）、水処理後、粗物質をＮ
ａＩ（1.42g，9.47mmol）及びＬｉＣＮ（38mL、ＤＭＦ
中 0.5M）で処理した。均質混合物を80℃で20時間加熱
し、25℃に冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５×）、
ブラインで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶
媒を除去した後、残留物をbulb-to-bulb−蒸留（約0.75
mmHg、約70℃）によって精製すると、６−ヘプチンニト
リル（812.1mg，84％）が無色澄明の油として得られ
た。トルエン（４mL）中アルキン（1.89mmol）、トリ−
ｎ−ブチル錫水素化物（2.08mmol）、及びＡＩＢＮ（約
５mg）の混合物を90℃で４時間加熱した。25℃に冷や
し、溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製す
ると、７−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）−６−ヘプ
テンニトリル（682.9mg，91％、Ｅ／Ｚ比は未確認）が
無色澄明な油として得られた。ＤＭＦ（５mL）中のこれ
らのアルケニルスタナン（295.0mg，0.74mmol）、メチ
ル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシ
レート（214.6mg、0.67mmol、化合物５）、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（21.1
mg、0.03mmol）及びＬｉＣｌ（93.2mg、2.19mmol）の混
合物を80℃で２時間加熱した。後処理し、フラッシュク
ロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ
ると、メチル４−（Ｅ／Ｚ−６−シアノ−１−ヘキセニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（169.4mg，84％、Ｅ／Ｚ＝５［1
ＨＮＭＲ集積により決定］）が得られた。このエステル
（169.4mg、0.56mmol）を8.1当量のＭｅ 3Ａｌ／ＮＨ4Ｃ
ｌで処理すると（キシレン、130℃、23時間 ）、後処理
及びクロマトグラフィー（25％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）
後に、４−（Ｅ／Ｚ−７−アミジノ−１−ヘプテニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン ビス
−・塩酸塩（223.6mg，定量的、Ｅ／Ｚ=９）がふわふわ
した淡黄色の固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ）Ｅ−異性体 δ8.37（１Ｈ，ｓ）、7.94（１Ｈ、
ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、7.88（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、7.64
（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.4Hz）、7.05（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝1
5.8Hz）、6.51（１Ｈ， ｄｔ、Ｊd＝15.8Hz、Ｊt＝6.9H
z）、4.90（８Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.52（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6
Hz）、2.42（２Ｈ，ｑ,Ｊ＝7.2Hz）、1.81（２Ｈ、pen
t、Ｊ＝7.8Hz）、1.67（２Ｈ，pent、Ｊ＝8.4Hz）。
【００７９】（化合物34）４−（Ｅ／Ｚ−２−シクロプ
ロピルエテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩 臭化シクロプロピルメチルトリフェニルホスホニウム
（131.0mg，0.33mmol）を化合物17のところに記載した
ように、カリウムtert−ブトキシド及びメチル４−ホル
ミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートと
反応させ、分取ｔｌｃ（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
よって精製すると、メチル４−（Ｅ／Ｚ−２−シクロプ
ロピルエテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレート（24.6mg，28％）が黄色シロップとして得ら
れた。このエステル（42.6mg，0.16mmol）をキシレン
（２mL）に溶かした溶液に、キシレン中Ｍｅ3Ａｌ／Ｎ
Ｈ4Ｃｌ溶液（0.5M，1.23mL）を加えた。混合物をＮ2下
で140℃で４時間加熱すると、後処理及びフラッシュク
ロマトグラフィー（15％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４
−（Ｅ／Ｚ−２−シクロプロピルエテニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（3
9.9mg，87％、Ｅ／Ｚ＝１：２）が橙色固体として得ら
れた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体 δ8.62（１
Ｈ，ｓ）、7.88（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、7.64（１Ｈ，
ｔ,Ｊ＝7.0Hz）、7.56（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝7.9Hz）、7.10
（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝ 15.7Hz）、6.07（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
16.0、8.0Hz）、4.96（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、1.76（１Ｈ，
ｍ）、0.95（２Ｈ，ｍ）、0.67（２Ｈ、ｍ）；Ｚ−異性
体 δ8.46（１Ｈ，ｓ）、 7.91（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.0H
z）、7.68（１Ｈ，ｔ,Ｊ＝8.0Hz）、7.63（１Ｈ，ｔ,Ｊ
＝8.0Hz）、5.42（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝11Hz）、4.96（４Ｈ,
ｂｒ ｓ）、1.76（１Ｈ，ｍ）、0.89（２Ｈ，ｍ）、0.5
9（２Ｈ、ｍ）。
【００８０】（化合物35）４−（Ｅ−２−シクロヘキシ
ルエテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩 シクロヘキシルアセチレン（7.65mmol）とカテコールボ
ラン（7.69mmol）との混合物を70℃で4.5時間加熱し
た。室温まで冷却した後、Ｅ−２−シクロヘキシルエテ
ニルボロニックエステルが精製せずに用いられた。ベン
ゼン（５mL）及び２M ＮａＯＨ水溶液（0.5mL）中の、
このボロニックエステル（278.1mg，1.22mmol）とメチ
ル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシ
レート（250.5mg、0.78mmol、化合物５）とビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（17.1
mg，0.02mmol）との混合物を16時間還流加熱した。水処
理及びクロマトグラフィー精製（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）により、メチル４−（Ｅ−２−シクロヘキシルエ
テニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（145.2mg，61％）が得られた。このエステル（145.2
mg、0.48mmol）を5.0当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで処
理すると（キシレン、130℃、５時間）、後処理及びク
ロマトグラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後に、
４−（Ｅ−２−シクロヘキシルエテニル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（112.1m
g，72％）がオフホワイト固体として得られた：1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.56（１Ｈ，ｓ）、7.86（１Ｈ，
ｄ,Ｊ＝8.2Hz）、7.63（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝7.4Hz）、7.53
（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.8Hz）、6.94（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝1
5.8Hz）、6.44（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝15.8、7.1Hz）、4.86
（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.28−2.26（１Ｈ，ｍ）、1.89（２
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝12.0Hz）、1.82（２Ｈ，ｂｒ ｄ,Ｊ
＝12.6Hz）、1.73（１Ｈ、ｂｒ d、 Ｊ＝12.6Hz）、1.4
4−1.24（５Ｈ，ｍ）。
【００８１】（化合物36）４−（Ｅ−３−フェニル−２
−プロペニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
サミジン・塩酸塩 ｎ−ＢｕＬｉ（1.1mL、ヘキサン中2.5M）を０℃のヘキ
サメチル二錫（987.7mg，3.01mmol）のＴＨＦ（５mL）
溶液に滴下した。20分後、反応物を−78℃に冷やし、Ｅ
ｔ2ＡｌＣｌ（1.5mL、ヘキサン中 1.8M）を加えた。60
分間攪拌後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（100.3mg，0.08mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液
をカニューレによって加え、その後酢酸シンナミル（0.
3mL、1.79mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液を加えた。１時
間後、冷浴を除去し、反応混合物を25℃になるまで放置
した。混合物を０℃まで冷やし、ＮＨ4ＯＨ水溶液でし
ずめ、Ｅｔ2Ｏで希釈し、水（２×）、ブラインで洗
い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を除去した
後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１％Ｅｔ
3Ｎ／ヘキサン）によって精製すると、シンナミル（ト
リメチル）スタナン（263.8mg，52％）が無色澄明な油
として得られた。ＤＭＦ（６mL）にこのスタナン（263.
8mg，0.94mmol）と、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（272.0mg，0.85mmo
l、化合物５）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（II）クロリド（34.3mg、0.05mmol）と、Ｌｉ
Ｃｌ（114.6mg、 2.70mmol）を溶かした溶液を90℃で２
時間加熱した。追加触媒15mgを加え、反応物を１時間加
熱した。後処理及びクロマトグラフィー精製（８％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）後、不純生成物が153.4mg得られ
た。第二のフラッシュカラム（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）により、これより純度の高い生成物が64.0mg得られ
た。この物質をヘキサンから再結晶すると純粋なメチル
４−（Ｅ−３−フェニル−２−プロペニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（43.6mg，16
％）が白色結晶として得られた。このエステル（0.14mm
ol）を5.1当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（キシレン、130
℃、4.5時間）で処理すると、後処理及びクロマトグラ
フィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後に、４−
（Ｅ−３−フェニル−２−プロペニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（32.8mg，71
％）が白色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ） δ8.51（１Ｈ，ｓ）、7.88（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝8.2H
z）、7.52（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.8Hz）、7.38（１Ｈ, ｄ,
Ｊ＝7.3Hz）、7.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.4Hz）、7.24（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、7.15（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）、
6.50−6.40（２Ｈ，ｍ）、4.98（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、3.93
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8Hz）。
【００８２】（化合物３７）４−（Ｅ−５−フェニル−
１−ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2（50mL）中、ピリジニウムクロロクロメート
（35.72mmol）及びセライト（７ｇ）の懸濁液に、４−
フェニルブタン−１−オル（32.45mmol）のＣＨ2Ｃｌ2
（10mL）溶液を加えた。1.5時間後、Ｅｔ2Ｏ（100mL）
を加え、混合物を１時間攪拌した。セライトプラグを通
して濾過し、溶媒を蒸発した後、残留物をbulb−to−bu
lb−蒸留によって精製すると、４−フェニルブタン−１
−アル（3.25g、68％）が無色澄明な液体として得られ
た。トリフェニルホスフィン（28.58mmol）のＣＨ2Ｃｌ
2（15mL）溶液をカニューレによって、０℃のＣＢｒ
4（14.59mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（10mL）溶液に加えた。５
分間攪拌した後、４−フェニルブタナル（7.16mmol）の
ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）溶液をカニューレから滴下した。35
分間攪拌後、反応混合物をＣＨＣｌ3を含むエルレンマ
イヤーフラスコに移し、ヘキサン（50mL）を加えた。不
均質な混合物を数分間攪拌し、濾過した。固体をヘキサ
ンですすぎ、合一した有機層を蒸発した。ヘキサン（10
0mL）を攪拌中の残留物に加えた。濾過、蒸発、ヘキサ
ンによる第三の沈殿、その後の濾過及び蒸発によって、
無色澄明な液体が得られ、それをＴＨＦ（50mL）に溶解
し、−78℃に冷やした。ｎ−ＢｕＬｉ（6.2mL、ヘキサ
ン中2.5M、15.5mmol）を注射器によって滴下し、黒っぽ
い混合物を１時間攪拌した。反応物を０℃まで１時間温
めた。水の添加によって反応をしずめ、Ｅｔ2Ｏで抽出
した。有機相を水（３×）、ブラインで洗い、乾燥した
（ＭｇＳＯ4）。濾過及び溶媒除去後、残留物をbulb-to
-bulb−蒸留（約15mmHg、約100℃）によって精製する
と、５−フェニル−１−ペンチン（791.2mg，77％）が
無色澄明液として得られた。５−フェニル−１−ペンチ
ン（2.01mmol）とカテコールボラン（2.11mmol）との混
合物をＮ2気流中で75℃で1.25時間加熱した。ベンゼン
（６mL）及び２M ＮａＯＨ溶液（１mL）中のこのボロニ
ックエステル（530mL、2.00mmol）と、メチル４−ヨー
ドベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（32
5.4mg、1.02mmol、化合物５）と、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（II）クロリド（15.4mg，0.02
mmol）との溶液をＮ2気流中で18.5時間還流加熱した。
反応混合物を25℃に冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、飽和ブラインで洗い、乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過及び溶媒除去後、残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって精製すると、純粋でないメチル４−（Ｅ
−５−フェニル−１−ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキシレート305.2mgが得られた。第二
カラム（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）はより純粋な物質
105.7mgを与え、それを5.1当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
（キシレン、130℃、４時間）で処理すると、後処理及
びフラッシュクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ3）後に、４−（Ｅ−５−フェニル−１−ペン
テニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジ
ン・塩酸塩（49.2mg，約80％純度）が得られた。この物
質をＥｔＯＨから再結晶すると純度は約90％に上昇し
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.54（１Ｈ，ｓ）、7.8
6（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、7.62（１Ｈ、ｄ,Ｊ＝7.5H
z）、7.52（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz）、7.26（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.3Hz）、7.20（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝6.9Hz）、7.14（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）、6.97（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝15.7Hz）、
6.50（１Ｈ，ｄｔ，Ｊd＝15.7Hz、Ｊt＝7.0Hz）、4.90
（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、2.70（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6Hz）、2.3
6（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.9Hz）、1.86（２Ｈ，pent，J＝7.6
Hz）。
【００８３】（化合物38）４−（２，２−ジブロモエテ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2（８mL）中トリフェニルホスフィン（378.2m
g，1.4mmol）及び四臭化炭素（239.1mg、0.72mmol）の
混合物に、Ｎ2下で０℃で攪拌しながら固体メチル４−
ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（79.4mg,0.36mmol、化合物22）を加えた。反応物を1
0分間攪拌し、ヘキサンで希釈し、シリカゲルプラグ及
び20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて濾過すると、溶媒
除去後、メチル４−（２，２−ジブロモエテニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（127.1m
g，94％）が白色固体として得られた。このエステル（1
27.1mg、0.34mmol）にキシレン中Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
溶液（0.25M，6.9mL）を加え、混合物を110℃で 2.5時
間、それから130℃で２時間加熱すると、後処理及びカ
ラムクロマトグラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）
後に４−（２，２−ジブロモエテニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩３水和物（8
2.1mg，54％）がベージュ色の固体として得られた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ9.50（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、
9.22（２Ｈ，ｂｒｓ）、8.51（１Ｈ，ｓ）、8.24（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝7.9Hz）、8.16（１Ｈ、ｓ）、7.73（１Ｈ，
d,Ｊ＝7.4Hz）、7.66（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.9Hz）。
【００８４】（化合物39）４−エチニルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 アルゴン下、−78℃で攪拌しながら、カリウムt−ブト
キシド（ＴＨＦ中 0.37M、1.35mL、0.50mmol）を２分間
にわたってジ−Ｏ−メチルジアゾメチルホスホネート
（ＤＡＭＰ）（75.3mg、 0.50mmol）のＴＨＦ（２mL）
溶液に滴下した。５分後、ＴＨＦ（２mL）中メチル４−
ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（110.3mg、 0.50mmol、化合物22）を２分間にわたっ
て滴下した。−78℃で14時間後、反応混合物を25℃で20
分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（10mL）に注入し、
ＣＨ2Ｃｌ2（３×10mL）で抽出した。合一した抽出液を
水（２×10mL）、飽和ブライン（10mL）で洗い、乾燥し
た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、残留油を分
取ｔｌｃ（ヘキサン中10％ＥｔＯＡｃで溶出）によって
精製した。主要バンドをエーテルで抽出し、蒸発乾固す
ると、メチル４−エチニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレート（54.9mg，51％）が白色結晶性固体
として得られた。この物質を通常のやり方でアミジン化
すると、４−エチニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキサミジン・塩酸塩（42.7mg，72％）が明黄褐色固
体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ9.50
（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.50（１Ｈ，ｓ）、8.27（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝8.2Hz）、7.69（１Ｈ，d,Ｊ＝6.7Hz）、7.60
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz）、4.81（１Ｈ，ｓ）。
【００８５】（化合物40）４−（３−メチル−１−ブチ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩 Ｅｔ3Ｎ（１mL）中メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレート（105.2mg，0.33mmol、
化合物５）、３−メチルブチン（60μl）、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（6.8m
g，0.009mmol）、及びＣｕＩ（2.0mg，0.01mmol）の溶
液を室温で20.6時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、10％ＨＣｌ水溶液、水（２×）、ブラインで
洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過及び溶媒除去後、
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）によって精製すると、メチル４−（３−
メチルブチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレート（64.9mg，76％）が黄色固体として得られ
た。このエステル（0.25mmol）を4.0当量Ｍｅ3Ａｌ／Ｎ
Ｈ4Ｃｌで処理し（トルエン、110℃、27時間）、その後
４当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌを加える（17.5 時
間）。後処理及びカラムクロマトグラフィー（15％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ3）を行い、それに続いて分取ｔｌｃ（2
0％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）を行った後、４−（３−メチ
ルブチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩（19.6mg，28％）が黄色固体として得ら
れた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝0.7Hz）、8.00（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝4.9，4.2、0.7H
z）、7.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz）、7.56（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝4.2Hz）、4.95（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、2.98（１Ｈ，h
ept，Ｊ＝6.9Hz）、1.39（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.9Hz）。
【００８６】（化合物41）４−（３，３−ジメチル−１
−ブチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩 Ｅｔ3Ｎ（２mL）中メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレート（203.0mg，0.64mmol、
化合物５）、３，３−ジメチルブチン（0.32mL、2.59mm
ol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド（10.1mg，0.01mmol）、及びＣｕＩ（4.8m
g，0.02mmol）の溶液を室温で15.6時間攪拌した。処理
し、フラッシュクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって精製すると、メチル４−（３，３−
ジメチル−１−ブチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレート（174.9mg,100％）が淡黄色固体と
して得られた。このエステル（0.64mmol）を5.0当量 Ｍ
ｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで処理すると（キシレン、130℃、
4.5時間）、後処理及びカラムクロマトグラフィー（15
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後に、４−（３，３−ジメチ
ル−１−ブチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン・塩酸塩（192.1mg，100％）がオフホワイ
ト固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ9.75（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、9.46（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.
37（１Ｈ，ｓ）、8.17（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝7.4Hz）、7.55
（１Ｈ，ｔ,Ｊ＝7.4Hz）、7.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3H
z）、1.39（９Ｈ，ｓ）。 （化合物42）４−（３−ヒ
ドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 液体アンモニア（25mL）中メチル４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（15.91g，50
mmol、化合物５）をステンレス鋼製ボンベ中で80℃で14
時間加熱した。揮発物を蒸発させると４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（14.67g、97
％）が淡いカーキ色の固体として得られた。
【００８７】ＣＣｌ4（５mL）中ＴｉＣｌ4（2.0mL，22m
mol）をＮ2下で０℃で攪拌しながらＴＨＦ（20mL）に１
滴づつ加えると明黄色スラリーが生成した。ＴＨＦ（35
mL）中４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミド（3.03g，10mmol）を20分間にわたって滴下し
た。さらに１時間後、Ｅｔ3Ｎ（5.05g，50mmol）を滴下
した。さらに０℃で１時間、それから25℃で３時間後
に、生成した暗褐色スラリーを氷水（100mL）中に注入
し、ＥｔＯＡｃ（75、50mL）で抽出した。合一した抽出
液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（50mL）、飽和ブライン（5
0mL）ですすぎ、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下
で除去し、残留物を０℃でＥｔＯＡｃから再結晶する
と、４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニ
トリル（1.88g，66％）がぴかぴか光るブロンズ色の針
状結晶として得られた。Ｅｔ3Ｎ（1.0mL）中の４−ヨー
ドベンゾチオフェン−２−カルボニトリル（142.4mg，
0.5mmol）と、２−メチル−３−ブチン−２−オル（48.
9mg、0.58mmol）と、ＣｕＩ（1.9mg，0.01mmol）とのス
ラリーをＮ2下で25℃で２時間攪拌した。揮発物を減圧
下で除去し、残留物を分取ｔｌｃで、30％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで溶出することによって精製した。主要バンド
をエーテルで抽出し、溶媒を減圧下で除去すると、４−
（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（121.7mg，100
％）が明橙色固体として得られた。リチウムヘキサメチ
ルジシラチド（ヘキサン中 1.0M，0.40mL、0.4mmol）
を、ニトリル（24.6mL,0.10mmol）のエーテル（２mL）
溶液に滴下し、混合物をＮ2下で25℃で攪拌した。直ち
に沈殿が生じ、それは30分以内に溶解した。１時間後、
希塩酸（0.4M，５mL）を加え、その混合物を１時間激し
く攪拌した。エーテル（５mL）を加え、水層を除去し、
減圧下で蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（20％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出）によって
精製した。化合物を濃縮し、Ｐ2Ｏ5上で真空乾燥する
と、４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩２水和物（21.4mg，68％）がオフホワイト固体と
して得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.44（１Ｈ，
ｓ）、8.02（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝2.0、6.9Hz）、7.58（１
Ｈ、ｄｄ,Ｊ＝7.2 、2.0Hz）、7.55（１Ｈ，ｔ,Ｊ＝7.1
Hz）、4.90（12Ｈ,ｂｒ ｓ）、1.65（６Ｈ，ｓ）。
【００８８】（化合物43）４−（シクロヘキシルエチニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩 Ｅｔ3Ｎ（２mL）中、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（250.6mg，0.79mmo
l、化合物５）と、フェニルアセチレン（115μl、0.88m
mol）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド（11.5mg、0.02mmol）と、ＣｕＩ（6.4m
g，0.03mmol）の溶液を25℃で２時間攪拌した。後処理
及びフラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）による精製によって、生成物と原料であるヨ
ウ化物との混合物が198.2g得られた。この混合物を再び
反応条件下においた（100μlシクロヘキシルアセチレ
ン、10mgＰｄ（II）、６mgＣｕＩ、17時間）。後処理及
びクロマトグラフィー精製により、純粋なメチル４−
（シクロヘキシルエチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキシレート（211.4mg，90％）が得られた。
このエステル（0.42mmol）を4.3当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ
4Ｃｌ（キシレン、130℃、4.5時間）で処理すると、後
処理及びクロマトグラフィー精製（15％ ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3）後、４−（シクロヘキシルエチニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（3
7.3mg，28％）が淡黄色固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ）δ8.43（１Ｈ，ｓ）、7.99（１Ｈ,ｔ,Ｊ
＝4.6Hz）、7.55（２Ｈ、ｄ,Ｊ＝4.4Hz)、5.01（４Ｈ,
ｂｒ ｓ)、2.81−2.73（１Ｈ，ｍ）、2.11−1.97（２
Ｈ，ｍ）、1.92−1.76（２Ｈ，ｍ）、1.72−1.55（３
Ｈ，ｍ）、1.54−1.38（３Ｈ，ｍ）。
【００８９】（化合物44）４−フェニルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＤＭＦ（４mL）中、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレート（152.3mg，0.48mmol、
化合物５）と、ジメチルジフェニル錫（168.5mg、0.55m
mol）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド（20.2mg，0.03mmol）と、ＬｉＣｌ（6
5.7mg，1.55mmol）の溶液を80℃で6.5時間加熱した。後
処理し、クロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）を行うと、生成物と原料であるヨウ化物との混合物
（1Ｈ ＮＭＲ集積で測定して約86：14）が得られた。こ
の混合物をＥｔＯＨから再結晶するとメチル４−フェニ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（6
3.9mg，50％）が白色結晶として得られた。このエステ
ル（0.24mmol）を4.2当量Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで処理
すると（トルエン、100℃、14.5時間）、後処理及びク
ロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）
後、４−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩（50.0mg，73％）が淡黄色固体とし
て得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.35（１Ｈ，
ｓ）、8.07（１Ｈ,d,Ｊ＝7.6Hz）、7.70（１Ｈ、ｔ,Ｊ
＝6.8Hz）、7.66−7.49（６Ｈ，ｍ）、4.94（４Ｈ,ｂｒ
ｓ）。
【００９０】（化合物45）４−（４−メトキシフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩 ４−ブロモアニソール（2.11mmol）をｔ−ブチルリチウ
ム（2.09当量、ＴＨＦ，−78℃、15分）で処理し、その
後クロロトリメチル錫（1.12当量、−78℃〜０℃）を添
加し、水処理をすると、４−メトキシフェニルトリメチ
ル錫が88％の収率で得られた。ＤＭＦ（６mL）中、スタ
ナン（254.3mg，0.94mmol）、メチル４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（199.5mg，
0.63mmol、化合物５）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド（22.2mg、0.03mmol）及
びＬｉＣｌ（83.3mg，1.96mmol）の溶液を105℃でＮ2下
で攪拌しながら４時間加熱した。後処理及びクロマトグ
ラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって、メチ
ル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシ
レート（38.0mg，19％）がメチル４−（４−メトキシフ
ェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（114.1mg、61％収率）と共に得られた。後者のエス
テル（0.38mmol）を5.2当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
（トルエン、105℃、23時間）で処理すると、後処理及
びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3）後、４−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（114.1m
g，91％）が淡黄色固体として得られた：1ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3ＯＤ） δ8.37（１Ｈ，ｓ）、8.01（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝8.
1Hz）、7.66（１Ｈ、t,Ｊ＝7.5Hz）、7.55（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝8.1Hz）、7.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz）、7.13（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.1Hz）、4.96（４Ｈ,ｂｒ ｓ）、3.91
（３Ｈ，ｓ）。 （化合物46）４−（４−ニトロフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩 ４−ニトロフェノ−ル（11.32mmol）を対応するトリフ
レートに変換した（1.05当量のトリフルオロメタンスル
フォン酸無水物、ピリジン、０〜25℃）。再結晶後の収
率は83％。ジオキサン中でアリールトリフレート（2.47
mmol）をヘキサメチル二錫（2.81mmol）及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.15mmol）と
反応させると（90℃、４時間）、水処理及びＥｔＯＨか
らの再結晶後、４−ニトロフェニルトリメチル錫が約20
％の収率で得られた。ＤＭＦ（５mL）中、このスタナン
（178.2mg，0.62mmol）と、メチル４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（176.6mg，
0.55mmol、化合物５）と、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド（26.8mg、0.04mmol）及
びＬｉＣｌ（83.6mg，1.97mmol）の溶液を80℃でＮ2下
で攪拌しながら３時間加熱した。後処理及びクロマトグ
ラフィー（12％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって、純粋
でない生成物が68.0mg得られた。この物質をＥｔＯＨか
ら再結晶すると、メチル４−（４−ニトロフェニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（55.2m
g、約80％の純度、収率約25％）が得られた。このエス
テル（0.17mmol）を5.0当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
（キシレン、130℃、５時間）で処理すると、後処理及
びカラムクロマトグラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
3）、それに続く分取ｔｌｃ（30％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）後、４−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（11.6mg，約80
−85％純度）が淡黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ） δ8.46（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）、8.35
（1Ｈ，ｓ）、8.17（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝8.3Hz）、7.91（２
Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.8Hz）、7.76（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz）、
7.66（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）、4.97（４Ｈ,ｂｒ
ｓ）。
【００９１】（化合物47）４−（４−カルボキサミジノ
フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジンビス・塩酸塩 ＤＭＦ（４mL）中、メチル４−（トリメチルスタンニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（100.1mg，0.28mmol、化合物67）と、４−ブロモベン
ゾニトリル（61.4mg、0.33mmol）と、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（9.9mg，0.0
1mmol）と、ＬｉＣｌ（35.7mg，0.84mmol）の溶液をＮ2
下で90℃で4.5時間加熱した。後処理し、クロマトグラ
フィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うと、メチル
４−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキシレートと未確認不純物との３：１混合物
56.1mgが得られた。後者はＥｔＯＨからの再結晶によっ
て除去されなかった。この混合物（約0.19mmol）をＭｅ
3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（約6.1当量、キシレン、130℃、20時
間）で処理すると、後処理及びクロマトグラフィー精製
（30％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、純粋な４−（４−カ
ルボキサミジノフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキサミジン ビス・塩酸塩（11.9mg，17％）が
淡黄色固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ8.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7Hz）、8.24（１Ｈ，d,Ｊ＝
8.3Hz）、8.18（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz）、7.94（２Ｈ、
ｄ,Ｊ＝8.4Hz）、7.77（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝8.3、8.1H
z）、7.66（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.3，0.9Hz）、4.94（８
Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００９２】（化合物48）４−（３−ピリジル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジンビス・塩酸塩 ＤＭＦ（６mL）中、メチル４−（トリメチルスタニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（205.
1mg，0.58mmol、化合物67）と、３−ブロモピリジン（6
7μl、0.69mmol）と、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）クロリド（22.6mg，0.03mmol）と、Ｌ
ｉＣｌ（80.6mg，1.90mmol）との溶液をＮ2下で85℃で
７時間加熱した。後処理し、クロマトグラフィー（10％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後 60％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）を行うと、メチル４−（３−ピリジル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（69.8mg，45
％）が得られた。このエステル（0.26mmol）を5.0当量
Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（キシレン、130℃、6.5時間）で
処理すると、後処理及びクロマトグラフィー精製（30％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）、それに続くＥｔＯＨからの再
結晶後、４−（３−ピリジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン ビス・塩酸塩（7.0mg）がオフ
ホワイト固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ9.07（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.89（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
8.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz）、8.41（１Ｈ，ｓ）8.25
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、8.03（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、7.
81（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.8Hz）、7.71（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝7.3H
z）、4.95（５Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００９３】（化合物49）４−（フラン−２−イル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 フラン（3.57mmol）をｎ−ＢｕＬｉ（1.1当量、ＴＨ
Ｆ，−78℃、２時間）で処理し、その後ＨＭＰＡ（１m
L）及びトリ−ｎ−ブチル錫クロリド（0.83当量、−78
℃〜０℃）を加えると、トリ−ｎ−ブチル（フラン−２
−イル）錫が88％の収率で得られた。ＤＭＦ（６mL）
中、このスタナン（360.1mg，0.98mmol）、メチル４−
ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（199.4mg，0.63mmol、化合物５）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（24.2mg、0.
03mmol）及びＬｉＣｌ（80.4mg，1.89mmol）の溶液を80
℃でＮ2下で攪拌しながら１時間加熱した。後処理及び
クロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／へキサン）及び
その後のＥｔＯＨからの再結晶によって、メチル４−
（フラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシレート（70.6mg，43％収率）が得られた。この
エステル（0.27mmol）を5.1当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃ
ｌ（キシレン、130℃、３時間）で処理すると、後処理
及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
3）後、４−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（110.7mg，100
％、約45重量％の未確認無機不純物を含む）が得られ
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
0.7Hz）、8.02（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.90（１Ｈ、
ｄｄ,Ｊ＝7.5、0.7Hz）、7.82（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
9、0.5Hz）、7.67（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.0，7.5Hz）、7.
12（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝3.4、0.5Hz）、6.71（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝3.4，1.9Hz）、4.95（４Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００９４】（化合物50）４−（チエン−２−イル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 チオフェン（2.06mmol）をｎ−ＢｕＬｉ（1.06当量、Ｔ
ＨＦ，−78℃、1.5時間）で処理し、その後塩化トリメ
チル錫（1.03当量、−78℃〜０℃）を加えると、トリメ
チル（チエン−２−イル）錫が81％の収率で得られた。
ＤＭＦ（４mL）中、このスタナン（218.0mg，0.88mmo
l）、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（195.0mg，0.61mmol、化合物５）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ
リド（23.1mg、0.03mmol）及びＬｉＣｌ（81.9mg，1.93
mmol）の溶液を、80℃でＮ2下で攪拌しながら30分間加
熱した。後処理及びクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡ
ｃ／へキサン）を行うと、メチル４−（チエン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（156.8mg，93％）が得られた。このエステル（0.45mmo
l）を5.2当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（トルエン、110
℃、19.5時間）で処理すると、後処理及びクロマトグラ
フィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−（チ
エン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩（94.5mg，70％）が黄色フォームと
して得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.64（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.09−8.05（１Ｈ，ｍ）、7.69−7.67
（２Ｈ，ｍ）、7.64（１Ｈ、ｄｄ,Ｊ＝5.1、0.9Hz）、
7.54（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝3.6、0.7Hz）、7.29（１Ｈ，ｄ
ｄ,Ｊ＝5.1、3.6Hz）、4.95（４Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００９５】（化合物51）４−（ベンゾ［ｂ］フラン−
２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジン・塩酸塩 （ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）トリメチル錫は、ベ
ンゾ［ｂ］フラン（4.53mmol）をｎ−ＢｕＬｉ（1.06当
量、ＴＨＦ，−78℃、２時間）で処理し、その後塩化ト
リメチル錫（１当量、−78℃〜25℃）を加えることによ
って作られた。ＤＭＦ（５mL）中、このスタナン（233.
1mg，0.83mmol）、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレート（235.6mg，0.74mmol、
化合物５）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）クロリド（29.0mg、0.04mmol）及びＬｉＣｌ
（101.3mg，2.38mmol）の溶液を、80℃でＮ2下で攪拌し
ながら１時間加熱した。後処理及びクロマトグラフィー
（８％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を行うと、メチル４−
（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキシレート（211.4mg，92％）が得ら
れた。このエステル（0.68mmol）を5.2当量のＭｅ3Ａｌ
／ＮＨ4Ｃｌ（キシレン、130℃、4.5時間）で処理する
と、後処理及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ3）後、４−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩（57.6mg，25％）が黄色固体として得られた：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ9.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7H
z）、8.13（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.0、0.7Hz）、8.12（１
Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝8.5、0.9Hz）、7.75（１Ｈ，ｂｒｄ、
Ｊ＝7.6Hz）、7.75（１Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.9Hz）、7.71（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.0、0.7Hz）、7.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.
7Hz）、7.43（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝7.3、7.1、1.2Hz）、
7.35（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝7.8、7.8、0.9Hz）、4.95
（４Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００９６】（化合物52）ビス−（２−カルボキサミジ
ノベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）ビス・塩酸塩 メチル４−（トリメチルスタニル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキシレートとノルカンファーのジエチ
ルエノールホスフェートとの試験的パラジウム触媒カッ
プリングから、予期せざる生成物として多量のジメチル
ビス−（２−カルボキシベンゾ［ｂ］チエン−４−イ
ル）が分離された。ノルカンファーのジエチルエノール
ホスフェートは、ノルカンファー（4.13mmol）をＮ2下
でＬＤＡ（1.08当量、ＴＨＦ，−78℃、1.5時間）で処
理し、その後ＨＭＰＡ（１mL）とクロロジエチルホスホ
ネート（1.1当量、−78℃〜25℃）を加えることによっ
て作られた。後処理及びフラッシュクロマトグラフィー
（25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製によって、エノール
ホスホネートが48％の収率で得られた。ＤＭＦ（５mL）
中、ホスホネート（79.8mg，0.32mmol）、メチル４−
（トリメチルスタンニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレート（103.3mg，0.29mmol、化合物6
7）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）（11.3mg、0.02mmol）及びＬｉＣｌ（42.3mg，0.99m
mol）の溶液を、80℃でＮ2下で攪拌しながら3.5時間加
熱した。後処理及びフラッシュクロマトグラフィー精製
（10％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を行うと、わずかに不純
なメチル４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート14.8mg（約24％）と、メチルビス−（２−
カルボキシベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）11.4mg（20
％）が白色結晶性固体として得られた。後者のエステル
（0.04mmol）をＮ2下で、10.3当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4
Ｃｌ（キシレン、130℃、24時間）で処理し、続いて５
当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌを加えると（20時間）、後
処理後、ＮＨ4Ｃｌが混入したビス−（２−カルボキサ
ミジノベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）ビス−ＨＣｌが
得られた。この混合物にＮａＯＨ水溶液（1M）を加え、
溶液を真空下で蒸発し、その固体残留物に10％ＨＣｌ水
溶液を加え、その溶液を蒸発乾固した。残留物をシリカ
ゲルプラグ（30％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）を通して溶出
してＮａＣｌを除去し、溶媒を除去すると、ビス−（２
−カルボキサミジノベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）ビ
ス−・塩酸塩（20.3mg，＞90％純度、約90％収率）が淡
黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ
8.23 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、8.08（２Ｈ，ｓ）7.8
3（２Ｈ，t，Ｊ＝7.8Hz）、7.69（２Ｈ、ｄ,Ｊ＝6.6H
z）、4.98（８Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００９７】（化合物53）４−［５−（４−カルボキサ
ミジノフェニル）２−フリル］ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジンビス・塩酸塩 ＤＭＦ（５mL）中、トリ−ｎ−ブチル（フラン−２−イ
ル）錫（化合物49、447.4mg，1.22mmol）、４−ヨード
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（化合物
42、325.8mg，1.14mmol）、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロリド（38.1mg、0.05mmol）
及びＬｉＣｌ（149.0mg，3.51mmol）の溶液を、80 ℃で
Ｎ2下で１時間加熱した。後処理及びクロマトグラフィ
ー（７％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を行い、その後ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、４−（フラン−２−
イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル
（137.3mg、53％収率）が得られた。ＣＨ2Ｃｌ2（３m
L）中にこのフラン（0.61mmol）を溶かした溶液を−78
℃まで冷やし、臭素（33μl、0.64mmol）を滴下すると
赤色固体が生成した。冷浴を除去した。数分後固体は溶
解した。５分後、反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液でし
ずめ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、チオ硫酸ナトリウム水
溶液、飽和ブラインで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。
濾過及び溶媒除去（暗所）により、黒っぽい油が得られ
た（231.0mg）。1Ｈ ＮＭＲ分析は、所望の４−（５−
ブロモフラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボニトリルを少量の未確認不純物と共に示した。
この物質をさらに精製することなく用いた。４−ブロモ
ベンゾニトリル（5.49mmol）及びテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（0.09mmol）を乾燥フラス
コ中に入れ、これをＮ2で掃去した。乾燥ジオキサン（4
0mL）を加え、その後ヘキサメチル二錫（5.95mmol）を
加え、溶液を80℃に加熱した。３時間後、混合物を冷や
し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、10％ＮＨ4ＯＨ水溶液（２×）、
水、飽和ブラインで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾
過及び溶媒除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製する
と、４−（トリメチルスタニル）ベンゾニトリル（1.37
g，94％）が無色澄明な油として得られた。ＤＭＦ（５m
L）中、このスタナン（181.7mg，0.68mmol）、粗ブロモ
フラン（約0.61mmol）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド（30.5mg，0.04mmol）及
びＬｉＣｌ（93.8mg，2.21mmol）の溶液をＮ2下、60℃
で19時間加熱した。後処理及びフラッシュクロマトグラ
フィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の結
果、純粋でない４−（５−メチル２−フリル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（43.7mg，数種
の不純物を含む）が所望生成物（43.2mg，わずかに不
純、約21％）と共に得られた。この物質をヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃから再結晶すると、純粋な４−［５−（４−シ
アノフェニル）２−フリル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボニトリル（27.3mg）が得られた。この物質
（25.8mg，0.08mmol）をＴＨＦ（３mL）に溶解し、リチ
ウムヘキサメチルジシラチド（ＬｉＨＭＤＳ，１M,0.4m
L）を注射器から滴下し、生成した褐色の溶液を室温で
2.5時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（10％、５mL）を加
え、不均質な混合物を４時間激しく攪拌した。混合物を
水で希釈し、ＣＨＣｌ3（２×）で洗った。水相を蒸発
すると少量のモノアミジンが混入した所望のビス−アミ
ジンが得られた。この物質をＥｔＯＨから再結晶すると
（熱濾過、蒸発、再結晶）、４−［５−（４−カルボキ
サミジノフェニル）２−フリル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキサミジンビス・塩酸塩（11.7mg，34
％）が明黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ） δ 8.84（１Ｈ，ｓ）、8.08 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
8.4Hz）、8.04（１Ｈ，d，Ｊ＝8.2Hz）、8.00（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、7.92（２Ｈ、ｄ,Ｊ＝8.4Hz）、7.68
（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.9）、7.31（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、4.90
（８Ｈ,ｂｒ ｓ）。
【００９８】（化合物54）４−（トリフルオロメチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 ３−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼンは、−
78℃で通常のやり方でＬＤＡとＤＭＦで処理すると、80
％収率でホルミル化された。これは一般的方法でメチル
チオグリコレートとＮａＨによって環化され、56％収率
で対応するベンゾチオフェンに変換された。一般的方法
でアミジン化すると、４−（トリフルオロメチル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（125.0mg，45％）が黄白色固体として得られた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ9.72、9.39（２Ｈ，２Ｈ，
２ｂｒ ｓ）、8.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、8.52（１
Ｈ，ｓ）、7.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz）、7.78（１
Ｈ、ｔ,Ｊ＝7.9Hz）。
【００９９】（化合物55）４−ホルミルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 通常の条件下でメチル４−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（化合物22）をアミジン化すると、直接４−ホルミル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩（26.7mg，19％）が明橙色固体として得られた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ10.28（１Ｈ，ｓ）、9.76、
9.45（２Ｈ，２Ｈ，２ｂｒ ｓ）、9.15 （１Ｈ，ｓ）、
8.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、8.22（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝7.3，0.9Hz）、7.88（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.2、7.3H
z）。
【０１００】（化合物56）４−（ヒドロキシメチル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 メチル４−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート（1.68 g，7.6mmol、化合物2
7）とＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（1.58M，34mL）の混合物を
Ｎ2下で110℃に50分間加熱し、それから25℃に冷やし
た。この混合物を攪拌中のシリカゲル−ＣＨＣｌ3スラ
リーに注入し、それから濾過した。残留物をＭｅＯＨで
洗い、濾液を蒸発乾固した。粗混合物を水に溶解し、Ｅ
ｔＯＡｃで洗って無極性不純物を除去した。水相を希Ｎ
ａＯＨ溶液（１M）でｐＨを12に調節し、蒸発乾固し、
それから希ＨＣｌ（１M）でｐＨ＜５まで再び酸性にし
た。溶液を減圧下で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグ
ラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製す
ると所望アミジンの酢酸塩が得られた。この塩を水に溶
解し、それから希ＨＣｌ（１M）でｐＨを２以下に調節
し、減圧下で溶媒を除去すると、４−（ヒドロキシメチ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩（385.6mg，21％）が淡いベージュ色として得ら
れた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ9.74（２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、9.49（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.76（１Ｈ，ｓ
）、8.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.9Hz）、7.56（１Ｈ，ｔ、
Ｊ＝7.6Hz）、7.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.0Hz）、5.61
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.6Hz）、4.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.5H
z）。
【０１０１】（化合物57）４−メトキシベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩３−フルオロ
アニソールを、通常のやり方でｎ−ブチルリチウム及び
ＤＭＦに よって−78℃でホルミル化すると、６−フルオロ−２−
メトキシベンズアルデヒドが生じた（89％収率）。これ
を、通常のやり方でメチルチオグリコレート及びＮａＨ
で環化すると（55％収率）、メチル４−メトキシベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートが得られた。
通常のやり方でアミジン化すると、４−メトキシベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩５水
和物（189.9mg，88％）が黄色固体として得られた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.39 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.5H
z）、7.58−7.52（２Ｈ，ｍ）、6.98−6.93（１Ｈ，
ｍ）、4.90（14Ｈ，ｂｒ ｓ）、4.01（３Ｈ，ｓ）。
【０１０２】（化合物58）４−（メチルチオ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＤＭＳＯ（２mL）中ナトリウムチオメトキシド（138.2m
g，1.98mmol）を12分間にわたって、ＤＭＳＯ（２mL）
中２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（426.3mg，3.0
mmol）溶液に滴下し、その間Ｎ2下で20℃の水浴上で攪
拌した。１時間後、反応混合物を水（20mL）中に注入
し、固体をブフナー漏斗−濾過によって集め、水ですす
ぎ、空気乾燥すると、６−フルオロ−２−（メチルチ
オ）ベンズアルデヒド（208.4mg，61％）が得られた。
これを通常のやり方で、ＮａＨ及びメチルチオグリコレ
ートによって対応するベンゾチオフェンに変換した（25
％収率）;ただし水から得た沈殿物は結晶生成物を与え
ることはできず、その物質をさらに分取ｔｌｃ（６％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。通常条件下で
アミジン化すると、４−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（41.3mg，80
％）が淡黄色ガラス状物質として得られた：1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ9.57 （４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.50
（１Ｈ，ｓ）、7.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、7.56
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.4Hz）、7.38（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝7.6H
z）、2.63（３Ｈ，ｓ）。
【０１０３】（化合物５９）４−（２−プロペン−１−
イルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジン・塩酸塩 “生成物が油であって、それが水層からエーテルで抽出
され、Kugelrohr蒸留によって精製された”ということ
を除けば化合物58のところに記載したと同様にして、６
−フルオロ−２−（２−プロペン−１−イルチオ）ベン
ズアルデヒドを、ナトリウム２−プロペン−１−イルチ
オレートと、２，６−ジフルオロベンズアルデヒドとか
ら72％収率で得た。これを通常のやり方でＮａＨとメチ
ルチオグリコレートで50％収率で対応するベンゾチオフ
ェンに変換した；ただし沈殿は結晶性生成物を与えるこ
とができず、その物質をさらにシリカゲル上クロマトグ
ラフィー（ＣＨＣｌ3／ヘキサン勾配で溶出）によって
精製した。通常のやり方でアミジン化すると、４−（２
−プロペン−１−イルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミジン・塩酸塩（104.6mg,73％）が明黄
色ガラス状物質として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6） δ9.53 （４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.52（１Ｈ，
ｓ）、8.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz）、7.55（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝7.6Hz）、7.51（１Ｈ，ｄ ｄ、Ｊ＝ 7.6、1.2H
z）、5.87（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊd＝17.1，10.1Hz、Ｊt＝
6.7Hz）、5.20（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝17.1，1.3Hz）、5.07
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝10.1，1.3Hz）、3.83 （２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝6.7Hz）。
【０１０４】（化合物60）４−（ベンジルチオ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 化合物58のところに記載したように、ナトリウムベンジ
ルチオレートと２，６−ジフルオロベンズアルデヒドか
ら２−ベンジルチオ−６−フルオロベンズアルデヒドが
90％の粗収率で作られ、ＮａＨとメチルチオグリコレー
トによって通常のやり方で、39％の収率で対応するベン
ゾチオフェンに変換された；ただし沈殿は結晶性生成物
を与えず、その物質をさらに分取ｔｌｃ（15％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン溶出）によって精製した。通常の条件下
でアミジン化すると、４−（ベンジルチオ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（15
0mg，87％）が淡黄色ガラス状物質として得られた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ9.48（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、
8.49（１Ｈ，ｓ）、8.02（１Ｈ，ｍ）、7.52（２ Ｈ，
ｍ）、7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz）、7.29（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝ 7.6Hz）、7.24（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、4.4
1（２Ｈ，ｓ）。
【０１０５】（化合物61）４−（［Ｒ，Ｓ］−テトラヒ
ドロフラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミジン・塩酸塩 ２，３−ジヒドロフラン（3.97mmol）をＮ2下でｔ−Ｂ
ｕＬｉ（1.06当量、ＴＨＦ、−78℃〜０℃）で処理し、
−78℃まで冷やし、ＨＭＰＡ（１mL）及び塩化トリ−ｎ
−ブチル錫（0.93当量、-78℃〜25℃）を添加すると、
トリ−ｎ−ブチル（２，３−ジヒドロ−５−フラニル）
錫が99％収率で作られた。ＤＭＦ（６mL）中このスタナ
ン（322.5mg，0.87mmol）、メチル４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（246.5mg，
0.77mmol、化合物５）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド（32.5mg，0.04mmol）及
びＬｉＣｌ（111.5mg，2.63mmol）の溶液を、90℃、Ｎ2
下で攪拌しながら３時間加熱した。後処理すると、トリ
−ｎ−ブチル錫不純物が混入した５−アリール−２，３
−ジヒドロフランが得られた。ジヒドロフランはクロマ
トグラフィー精製に対して敏感であるため、この混合物
を直接次の段階に使用した。上記混合物をＭｅＯＨ（６
mL）に溶解し、ブロモクレゾールグリーン（約２mg）を
加えた。小部分のＮａＢＨ3ＣＮを、激しく攪拌中のこ
の溶液に加えた。反応混合物が緑色になったとき、メタ
ノール性ＨＣｌの小部分を加えると、混合物は黄色に変
わった。反応物をＴＬＣでモニターしながら、ジヒドロ
フランが消費され尽くすまでこのプロセスを繰り返し
た。その後反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水（５
×）、ブラインで洗い、有機相 を乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。濾過及び溶媒除去後、残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（12％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって
精製すると、メチル４−（［Ｒ，Ｓ］−テトラヒドロフ
ラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレート（146.1mg，72％）が得られた。このエステ
ルを（0.27mmol）を5.0当量Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで処
理すると（キシレン、130℃、2.5時間）、処理及びカラ
ムクロマトグラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）、
それに続く分取ｔｌｃ（20％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）
後、４−（［Ｒ，Ｓ］−２−テトラヒドロフラニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（40.4mg，53％）がオフホワイト固体として得られた：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7H
z）、7.98−7.94（１Ｈ，ｍ）、7.63−7.56（２Ｈ，
ｍ）、5.41（１Ｈ，ｔ,Ｊ＝7.3Hz）、5.01（４Ｈ，ｂｒ
ｓ）、4.28−4.22（１Ｈ，ｍ）、4.07ー4.02（１Ｈ，
ｍ）、2.63−2.55（１Ｈ，ｍ）、2.20−2.10（２Ｈ，
ｍ）、1.98−1.86（１Ｈ，ｍ）。
【０１０６】（化合物62）４−（１−モルホリノ）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 １当量のモルホリン、1.1当量のトリエチルアミン及び
２，６−ジフルオロベンザルデヒドをアセトニトリル中
で、Ｎ2下で攪拌しながら24時間還流することによっ
て、２−（１−モルホリノ）−６−フルオロベンズアル
デヒドが＞90％Kugelrohr蒸留収率で製造された。この
アルデヒドは、ＤＭＳＯ中でＮａＨとメチルチオグリコ
レートと共に60℃で５分間加熱することによって対応す
るベンゾチオフェンに変換された（93％収率）;ただし
沈殿から結晶性生成物を得ることはできず、その物質
を、20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する分取ｔｌｃに
よってさらに精製した。通常条件下でアミジン化を行う
と、４−（１−モルホリノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミジン・塩酸塩４水和物（51.4mg，95
％）がふわふわした黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7Hz）、7.88
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.61（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.1H
z）、7.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz）、4.90（12Ｈ，ｂｒ
ｓ）、4.08−4.04（４Ｈ，ｍ）、3.47−3.43（４Ｈ，
ｍ）。
【０１０７】（化合物63）４−（Ｅ／Ｚ−２−フェニル
エテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジン・塩酸塩 フェニルアセチレン（1.82mmol）を、トリ−ｎ−ブチル
錫水素化物及び触媒ＡＩＢＮで処理し、Ｎ2下で85℃で
２時間加熱し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン）で 精製することによって、Ｅ／Ｚ−２−フェニル
−１−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エテンに変換した
（52％収率）。ＤＭＦ（５mL）中、このスタナン（215.
5mg，0.55mmol）、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレート（162.0mg，0.51mmol、
化合物５）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）クロリド（17.2mg，0.02mmol）及びＬｉＣｌ
（75.2mg，1.77mmol）の溶液を、80℃で 2.3時間加熱し
た。後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（８％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により、メチル４−（Ｅ／Ｚ
−２−フェニルエテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレート（115.6mg，77％、Ｅ／Ｚ＝3.4−1
Ｈ ＮＭＲ集積により測定）が得られた。このエステル
（0.39mmol）を 5.1当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（キシ
レン、120℃、4.5時間）でＮ2下で処理すると、後処理
及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
3）後、４−（Ｅ／Ｚ−２−フェニルエテニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（12
0.6mg，97％、Ｅ／Ｚ＝４）がオフホワイト固体として
得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体 δ8.81
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.5Hz）、7.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3H
z）、7.91（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、7.81（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝16.2Hz）、7.73（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.64
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz）、7.45（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3H
z）、7.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.2Hz）、7.35（１Ｈ，ｂ
ｒ ｔ，Ｊ＝7.4Hz）、4.98（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。部分的1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｚ−異性体 δ8.36（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝0.7Hz）、8.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7Hz）、8.08
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.1Hz）、8.01（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.
5、0.7Hz）、7.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.3Hz）、6.96（１
Ｈ，d，Ｊ＝12.3Hz）。
【０１０８】（化合物64）４−［Ｅ／Ｚ−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＴＨＦ（４mL）中、（２−カルボキシメチルベンゾ
［ｂ］チエン−４−イル）メチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミド（190.6mg，0.35mmol、化合物27）懸濁液
に、Ｎ2下、０℃で攪拌しながら、カリウムtert−ブト
キシド−ＴＨＦ溶液（0.54M，615μL）を加えた。30分
後、混合物を−78℃に冷やし、ＴＨＦ（1.5mL）中３，
４−ジメトキシベンズアルデヒド（52.6mg，0.32mmol）
溶液をカニューレにより加え、混合物を25℃で30分間以
上、それから50℃で1.5時間温めた。混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固し、分取
ｔｌｃ（１％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製する
と、メチル４−（Ｅ／Ｚ−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（24.6mg，28％、Ｅ／Ｚ＝３）が黄色シロ
ップとして得られた。このエステル（24.6mg，0.07mmo
l）にＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌのキシレン溶液（0.5M、2.8
mL）を加えた。この混合物をＮ2下で145℃に２時間加熱
すると、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（15
％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−［Ｅ／Ｚ−２−
（３、４−ジメトキシフェニル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（2
6.0mg，91％、Ｅ／Ｚ＝３）が橙色固体として得られ
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.84（１Ｈ，ｓ）、7.
93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.1Hz）、7.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.4
Hz）、7.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Hz）、7.62（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝8.3Hz）、7.36（１Ｈ，ｓ）、7.36（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝16.0Hz）、7.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、6.9
0（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、4.96（４Ｈ，ｂｒ s）、
3.96（３Ｈ，ｓ）、3.90（３Ｈ，ｓ）。
【０１０９】（化合物65）４−［Ｅ／Ｚ−２−（ベンゾ
−１，３−ジオキソラン−５−イル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＴＨＦ（５mL）中（２−カルボキシメチルベンゾ［ｂ］
チエン−４−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド（138.6mg，0.25mmol、化合物27）懸濁液に、Ｎ2
下、０℃で攪拌しながら、カリウムtert−ブトキシドの
ＴＨＦ溶液（0.54M，450μL）を加えた。45分後、ＴＨ
Ｆ（２mL）中ピペロナル（piperonal）（34.6mg，0.23m
mol）溶液をカニューレによって加え、混合物を25℃で3
0分間以上、それから50℃で15分間温めた。混合物を飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固し、分
取ｔｌｃ（preparative tlc）（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって精製すると、メチル４−（Ｅ／Ｚ−２−
（ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル）エテニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（24.6mg，28％）が黄色シロップとして得られた。この
エステル（24.6mg，0.07mmol）をＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
のキシレン溶液（0.5M、3.25mL）に加えた。この混合物
をＮ2下で140℃に2.5時間加熱すると、後処理及びフラ
ッシュクロマトグラフィー（15％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3）後、４−［Ｅ／Ｚ−２−（ベンゾ−１，３−ジオ
キソラン−５−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（40.2mg，69％、＞
90％Ｅ）が明黄色フィルムとして得られた：1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ） δ8.80（１Ｈ，ｓ）、7.93（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.88 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、7.64
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.9Hz）、7.64（１Ｈ，ｓ）、7.37
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Hz）、7.35（１Ｈ，ｓ）、7.15
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、6.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0H
z）、6.04（２Ｈ，ｓ）、4.96（４Ｈ，ｂｒ s）。
【０１１０】（化合物66）４−［Ｅ／Ｚ，２−（ベンゾ
−１，４−ジオキサン−６−イル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＴＨＦ（５mL）中（２−カルボキシメチルベンゾ［ｂ］
チエン−４−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド（185.0mg，0.34mmol、化合物27）懸濁液に、Ｎ2
下、０℃で攪拌しながら、カリウムtert−ブトキシド−
ＴＨＦ溶液（0.54M，600μL）を加えた。45分後、ＴＨ
Ｆ（２mL）中１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバル
デヒド（50.4mg，0.31mmol）溶液をカニューレにより加
え、混合物を25℃で30分間以上、それから50℃に20分間
温めた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入し、Ｅ
ｔ2Ｏで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗
い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固し、分取
ｔｌｃ（0.6％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製す
ると、メチル４−（Ｅ／Ｚ−２−（ベンゾ−１，４−ジ
オキサン−６−イル）エテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート（104.2mg，96％）が黄色固
体として得られた。このエステル（104.2mg，0.30mmo
l）をＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌのキシレン溶液（0.5M、3.0
mL）に加えた。この混合物をＮ2下で145℃に３時間加熱
すると、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（15
％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−［Ｅ／Ｚ−２−（ベ
ンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル）エテニル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（91.8mg，83％、Ｅ／Ｚ＝４：１）が明橙色固体として
得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体 δ8.7
9（１Ｈ，ｓ）、7.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、7.88
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、7.64（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝15.9H
z）、7.64（１Ｈ，ｓ）7.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.0H
z）、7.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）、7.17（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝8.0、2.0Hz）、6.91（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0H
z）、4.96（４Ｈ，ｂｒ s）。
【０１１１】（化合物67）４−［Ｅ−２−（フラン−２
−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン・塩酸塩 ＴＨＦ（15mL）中、フルフラール（2.41mmol）及びヨー
ドホルム（4.81mmol）の溶液をカニューレによって、０
℃のＣｒＣｌ2（15.41mmol）のＴＨＦ（20mL）溶液にＮ
2下で攪拌しながら滴下した。2.6時間後、反応混合物を
攪拌中のセライト（3.5 g）のＥｔ2Ｏ（50mL）懸濁液に
注入し、15分間攪拌し、濾過した。有機層を水で洗い
（その水層が緑色を呈さなくなるまで）、それから亜硫
酸ナトリウム水溶液（２×）、水、飽和ブラインで洗
い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過後、溶媒を除去する
と（フラスコを金属薄片で覆った）、２−（フラン−２
−イル）−１−ヨードエテン（Ｅ／Ｚ＝1.7）とヨード
ホルムとの混合物（1Ｈ ＮＭＲ集積によって測定して、
ＣＨＩ3：アルケンは約1.3：１）944.6mgが黄褐色固体
として得られた。この混合物をさらに精製することなく
用いた。ジオキサン（20mL）中メチル４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（1.116g，3.
51mmol、化合物５）、ヘキサメチル二錫（0.9mL，4.11m
mol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（95.6mg，0.08mmol）の溶液を、Ｎ2下で攪拌し
ながら100℃に３時間加熱した。反応物を25℃までさま
し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、10％ＮＨ4ＯＨ水溶液、水（２
×）、飽和ブラインで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。
濾過、溶媒除去、及びフラッシュクロマトグラフィー
（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、メチル
４−（トリメチルスタニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキシレート（1.112g，89％）が白色固体とし
て得られた。ＤＭＦ（６mL）中、２−（フラン−２−イ
ル）−１−ヨードエテン（566mg，約0.77mmol）、メチ
ル４−（トリメチルスタンニル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート（199.6mg，0.56mmol）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ド（19.7mg，0.03mmol）及びＬｉＣｌ（99.5mg，2.34mm
ol）の溶液を、Ｎ2下、攪拌しながら80℃で3.25時間加
熱した。25℃に冷やし、その後水処理を行い、残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）を２回繰り返すことによって精製すると、メチル
４−［Ｅ／Ｚ−２−（２−フラニル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（24.1mg，15
％、Ｅ／Ｚ＝1.6）が得られた。このエステル（0.08mmo
l）を5.1当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（キシレン、130
℃、25.5時間）で処理すると、後処理及びクロマトグラ
フィー精製（２×、15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４
−［Ｅ／Ｚ−２−（２−フラニル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（1
4.8mg，57％、Ｅ／Ｚ＝５）がオフホワイト固体として
得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体 δ8.6
6（１Ｈ．ｓ）、7.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、7.79
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.4Hz）、7.59ー7.54（３Ｈ，ｍ）、
7.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Hz）、6.57（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝
3.3Hz）、6.52（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 3.3、1.7Hz）、4.94
（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。部分的 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
Ｚ−異性体 δ8.28（１Ｈ．ｓ）、7.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝7.4Hz）、6.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.3Hz）、6.69（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.3Hz）、6.29（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝3.3、
1.8Hz）、6.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.3Hz）。
【０１１２】（化合物68）４−［Ｅ−２−（３−ピリジ
ル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
サミジン・塩酸塩 Ｅｔ3Ｎ（25mL）中、３−ブロモピリジン（20.76mmo
l）、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン（24.76
mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド（0.20mmol）及びＣｕＩ（0.22mmol）の
溶液をＮ2下で25℃で３時間攪拌し、70℃に14.5時間温
めた（ＴＬＣによると、室温では反応はおきなかっ
た）。25℃に冷ました後、反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈
し、水（３×）、飽和ブラインで洗い、乾燥した（Ｍｇ
ＳＯ4）。濾過及び溶媒除去後、残留物（3.28 g）をト
ルエン（30mL）に溶解し、ＮａＯＨ（840mg，21mmol）
を加えた。不均質混合物をＮ2下で100℃で攪拌しながら
2.5時間加熱し、25℃に冷ました。活性炭をその黒っぽ
い混合物と共に攪拌し、その後セライト濾過を行った。
セライトをＥｔ2Ｏですすぎ、合一した濾液を減圧下で
濃縮し、残留物をbulb-to-bulb蒸留（約0.1mmHg、約30
−45℃）よって精製すると、３−エチニルピリジン（1.
16g，54％）が無色澄明液体として得られた。３−エチ
ニルピリジン（1.58mmol）を、化合物63のところで記載
したようにしてＥ−２−（３−ピリジル）−１−（トリ
−ｎ−ブチルスタンニル）エテンに変換した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
より精製した後の収率は78％。ＤＭＦ（５mL）中、この
スタナン（205.6mg，0.52mmol）、メチル４−ヨードベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（139.8m
g,0.44mmol、化合物５）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド（15.8mg，0.02mmol）及
びＬｉＣｌ（57.9mg，1.36mmol）の溶液を、80℃で2.3
時間加熱した。水処理、及びフラッシュクロマトグラフ
ィー（50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、
少量のトリ−ｎ−ブチル錫不純物を含むメチル４−［Ｅ
−２−（３−ピリジル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキシレート（115.4mg，約89％）が得
られた。この物質を5.1当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
（キシレン、130℃、8.4時間）で処理すると、後処理及
びクロマトグラフィー精製（20％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3）後、４−［Ｅ−２−（３−ピリジル）エテニル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン ビス
塩酸塩 １ＭｅＯＨ（151.1mg，100％）がオフホワイト
固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ） δ8.8
8（１Ｈ．ｓ）、8.85（１Ｈ，ｂｒ s）、8.49（１Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、8.34 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.9H
z）、7.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.9Hz）、7.97（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝16.4Hz）、7.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz）、7.63
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）7.55（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.0
、4.8Hz）、7.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.4Hz）、4.90（５
Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１１３】（化合物69）４−［Ｅ／Ｚ−２−（キノリ
ン−３−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキサミジン・塩酸塩 ３−ブロモキノリン（3.83mmol）を、化合物68のところ
で記載したようにして３−エチニルキノリンに変換し
た。フラッシュクロマトグラフィー（15％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）により精製した後の収率は18％。３−エチニ
ルキノリン（0.69mmol）を、化合物63のところに記載し
たようにして、Ｅ／Ｚ−２−（キノリン−３−イル）−
１−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エテンに変換した（
1Ｈ ＮＭＲ集積によって測定してＥ／Ｚ＝１）。フラッ
シュクロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
による精製後、収率50％。ＤＭＦ（４mL）中、このスタ
ナン（154.2mg，0.35mmol）、メチル４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（105.2mg，
0.35mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）クロリド（12.2mg，0.02mmol）及びＬｉＣｌ
（44.1mg,1.04mmol）の溶液を、Ｎ2下、80℃で2.6時間
加熱した。水処理、及びフラッシュクロマトグラフィー
（30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、トリ
−ｎ−ブチル錫不純物が混入したメチル４−［Ｅ／Ｚ−
２−（キノリン−３−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート72.3mgが得られた。こ
の物質を5.0当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（キシレン、1
30℃、5.5時間）で処理すると、後処理及びクロマトグ
ラフィー精製（20％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−
［Ｅ／Ｚ−２−（キノリン−３−イル）エテニル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン ビス・塩
酸塩（36.4mg，27％、Ｅ／Ｚ＝２）がオフホワイト固体
として得られた。：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ9.58
（0.67Ｈ,ｂｒ ｓ）、9.29（0.67Ｈ，ｂｒ s）、9.00
（0.67Ｈ，ｓ）、8.73（0.33Ｈ，ｂｒ s）、8.60（0.33
Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.42（0.33Ｈ，ｓ）、8.32−8.25（1.3
3 Ｈ，ｍ）、8.19（0.67Ｈ，ｄ,Ｊ＝12.0Hz）、8.10−
7.99（2.67Ｈ，ｍ）、7.98−7.89（1.33Ｈ，ｍ）、7.81
−7.65（1.67Ｈ，ｍ）、7.49−7.43（0.67Ｈ，ｍ）、7.
38（0.33Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝7.5 Hz）、7.17（0.33Ｈ，
ｄ，Ｊ＝11.8Hz）、4.91（４Ｈ，ｍ）。
【０１１４】（化合物70）４−［Ｅ−（２−ベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドはベンゾ
［ｂ］チオフェン（7.46mmol）から、リチウム化（lith
iation）（1.07当量ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ，−78℃、1.
5時間）及びそれに続くホルミル化（2.1当量 ＤＭＦ，
−78℃；ＨＯＡｃでしずめる）を経て製造された。この
アルデヒド（71.2mg，0.44mmol）を、（２−カルボキシ
メチルベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）メチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミド（化合物27，203.0mg，0.37m
mol）とカリウムtert-ブトキシド（0.29M，1.4mL）とか
ら作られたウィッチヒ試薬と縮合させると、フラッシュ
クロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
る精製後、メチル４−［Ｅ／Ｚ−（ベンゾ［ｂ］チエン
−２−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（78.0mg，60％、1Ｈ ＮＭＲ積分によ
り測定してＥ／Ｚ＝3.2）が得られた。この混合物（0.2
2mmol）を５当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで処理すると
（キシレン、130℃、23時間）、後処理及びクロマトグ
ラフィー（20％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）精製後、所望ア
ミジン（69.3mg，84％）が９：１Ｅ／Ｚ混合物として得
られた。ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、純粋
な４−［Ｅ−（２−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エ
テニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジ
ン・塩酸塩（21.8mg）が明黄色固体として得られた：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.72（１Ｈ．ｓ）、7.96
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、7.89（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝7.5H
z）、7.83−7.81（1Ｈ，ｍ） 7.77−7.75（1Ｈ，ｍ）、
7.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.8Hz）、7.62（１Ｈ， ｔ,Ｊ＝
7.8Hz）、7.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.8Hz）、7,47（１
Ｈ，ｓ）、7,35−7,32（２ Ｈ，ｍ）、4.91（４Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）。
【０１１５】（化合物71）４−［Ｅ−２−（ベンゾ
［ｂ］チエン−４−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（10mL）中、メチル４−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレート（537.9mg、2.04mmol、化合物22）及びＫＯＨ
（137.0mg、2.44mmol）の混合物をＮ2下で４時間還流し
た。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１M，2.4mL）で酸性に
し、Ｅｔ2Ｏ中に抽出した。有機層を水で洗い、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固した。粗生成物をＣＨＣｌ3に
再溶解し、ＮａＯＨ（１M，２mL）で抽出した。水層を
ＨＣｌ（１M,２mL）で再び酸性にし、ＣＨＣｌ3で抽出
すると、減圧下で溶媒を除去した後、４−（１，３−ジ
オキサン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸（155.4mg，31％）が白色固体として得られ
た。
【０１１６】キノリン（10mL）中、上記カルボン酸（15
5.4mg，0.62mmol）及びＣｕ粉末（19.7mg，0.31mmol）
の混合物をＮ2下で230℃で4.5時間加熱した。反応物を2
5℃まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（15mL）をその反応フラス
コに加え、内容物を10分間激しく攪拌した。混合物を希
塩酸（１M,35mL）を含む分液漏斗に注入した。有機層を
ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水、飽和ブラインで洗い、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。生じ
た黒い油をカラムクロマトグラフィー（15％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によって精製すると、４−（１，３−ジオ
キサン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（88.6mg,6
9％）が金色シロップとして得られた。
【０１１７】上記物質（88.6mg，0.43mmol）をＣＨ3Ｃ
Ｎ／Ｈ2Ｏ（９：１，５mL）及びＴＦＡ（20μL）中に溶
かした溶液をＮ2下で25℃で１時間攪拌した。反応混合
物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層を水及び飽和ブラインで洗い、乾燥した
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固すると、４−ホルミ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン（68.5mg，98％）が黄色シロ
ップとして得られた。
【０１１８】ＴＨＦ（８mL）中、メチル（２−カルボキ
シメチルベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）メチルトリフ
ェニルホスホニウムブロミド（277.4mg，0.51mmol、化
合物27）懸濁液に、Ｎ2下、０℃で攪拌しながらカリウ
ムtert−ブトキシド（0.54M，860μL）を加えた。30分
後、反応物を−78℃に冷やし、４−ホルミルベンゾ
［ｂ］チオフェン（68.5mg,0.42mmol）のＴＨＦ（５m
L）溶液をカニューレから加えた。反応物を50℃まで20
分間ゆっくりと温め、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液に注ぎ、
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで
洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固する
と、シリカゲル（ＣＨＣｌ3）カラムクロマトグラフィ
ー後、メチル４−［Ｅ／Ｚ−（２−ベンゾ［ｂ］チエン
−４−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（124.9mg,84％）が黄色シロップとし
て得られた。
【０１１９】キシレン（５mL）中、上記エステル（124.
9mg，0.36mmol）の溶液に、キシレン中Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ
4Ｃｌ溶液（0.5M，3.6mL）を加えた。反応物をＮ2下で1
45℃に1.25時間加熱し、それから25℃に冷まし、シリカ
ゲルスラリー（ＣＨＣｌ320mL中シリカゲル10ｇ）に注
入し、濾過した。そのシリカをＣＨＣｌ3ですすいで無
極性不純物をすべて除去し、次に15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3ですすいで生成物を取り出した。減圧下で溶媒を除
去すると、４−［Ｅ／Ｚ−２−（ベンゾ［ｂ］チエン−
４−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキサミジン・塩酸塩（120.2mg，91％、Ｅ／Ｚ＝
３：１）が黄色固体として得られた：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ）Ｅ−及びＺ−異性体の混合物 δ8.83（ｓ）、8.3
2（ｓ）、7.88−8.08（ｍ）、7.69−7.74（ｍ）、7.64
（１Ｈ，ｓ）、7.04−7.58（ｍ）、4.96（４Ｈ，ｂｒ
ｓ）。
【０１２０】（化合物72）４−［Ｅ−２−（ベンゾ
［ｂ］チエン−５−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＤＭＦ（10mL）中ヘキサン洗浄ＮａＨ（60％油懸濁液、
0.42g，10.5mmol）スラリーに、Ｎ2下、25℃で攪拌しな
がら４−ブロモチオフェノール（1.89g，10mmol）を滴
下した。ガス発生がしずまったとき、２−ブロモ−１，
１−ジメトキシエタン（1.86g，11mmol）を加えた。２
時間後、反応混合物を水（50mL）中に注ぎ、エーテル
（３×20mL）で抽出した。合一した抽出液を希Ｎａ2Ｃ
Ｏ3溶液（25mL）、水（２×25mL）、飽和ブライン（25m
L）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。減圧下で溶媒を除
去すると、２−（４−ブロモフェニルチオ）−１，１−
ジメトキシエタン（2.53g，91％）が黄色油として得ら
れた。このアセタール（555.6mg,2.0mmol）をポリ燐酸
（2.47 g）に加え、Ｎ2下で攪拌しながら225℃に加熱し
た。２分後、黒っぽい反応混合物を20℃水浴上で冷ま
し、激しく攪拌しながらＮａＨＣＯ3飽和溶液（50mL）
を注意深く加えた。ガス発生がやんだとき、混合物をエ
ーテル（３×25mL）で抽出した。合一した抽出液を飽和
ＮａＨＣＯ3溶液（50mL）、水（50mL）、飽和ブライン
（50mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。減圧下で溶
媒を除去し、残留物をKugelrohr蒸留（190℃／0.1mmH
g）及びシリカ上の分取ｔｌｃ（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって精製すると、５−ブロモベンゾ［ｂ］チ
オフェン（115mg，27％）が白色固体として得られた。
Ｅｔ3Ｎ（３mL）中、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェ
ン（200mg，0.94mmol）、ＣｕＩ（4.6mg、0.02mmol）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ
リド（14.4mg，0.02mmol）及び２−メチル−３−ブチン
−２−オル（110μL，1.13mmol）のスラリーをＮ2下で7
0℃で7.5時間攪拌し、ここでさらにＥｔ3Ｎ（２mL）と
２−メチル−３−ブチン−２−オル（200μL）を加え
た。さらに16時間加熱した後、混合物を冷まし、Ｅｔ2
Ｏで希釈し、水（３×）、飽和ブラインで洗い、乾燥し
た（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を除去した後、残留物
をベンゼン（４mL）に溶解し、固体ＮａＯＨ（95.2mg，
2.38mmol）を加え、混合物を22時間還流加熱した。冷却
後、脱色チャコールを反応混合物に加え、そのスラリー
を数分間攪拌し、それからセライトパッドを通して濾過
し、そのセライトをＥｔ2Ｏですすいだ。溶媒除去及び
フラッシュクロマトグラフィー（８％ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）精製後、５−エチニルベンゾ［ｂ］チオフェン
（42.8mg，29％）が淡黄色油として得られた。このアル
キン（0.27mmol）をカテコールボラン処理（70℃、ベン
ゼン、3.5時間）によって対応するＥ−ビニルボロネー
トに変換した。室温に冷却後、メチル４−ヨードベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（91.1mg，0.
28mmol、化合物５）、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）クロリド（13.2mg，0.02mmol）及びナ
トリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２M、0.5mL）をベンゼ
ン溶液に加え、混合物をＮ2下で還流加熱した。2.5時間
後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２
×）、飽和ブラインで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。
濾過し、溶媒を除去すると、残留物が得られ、それをフ
ラッシュクロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製すると、メチル４−［Ｅ−２−（ベン
ゾ［ｂ］チエン−５−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレートが生成した（58.4mg，
全体的収率；５−エチニルベンゾ［ｂ］チオフェンを基
にして62％）。このエステル（0.17mmol）をＮ2下で5.0
当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで処理すると（キシレン、
130℃、2.5時間）、後処理及びクロマトグラフィー精製
（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、数種類の少量不純物
を含んだ所望のアミジン（41.9mg）が得られた。ＥｔＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃから再結晶すると，４−［Ｅ−２−（ベ
ンゾ［ｂ］チエン−５−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（22.7mg、
36％）が黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ）δ8.59（１Ｈ．ｓ）、8.16（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
8.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.96（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝
8.3Hz）、7.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、7.67（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝5.4Hz）、7.62−7.58（４Ｈ，ｍ）、7.42（１
Ｈ，d,Ｊ＝5.4Hz）、4.90（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１２１】（化合物73）４−［Ｅ−（２−カルボキサ
ミジノベンゾチエン−４−イル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジンビス・塩酸塩 ＴＨＦ（５mL）中、メチル（２−カルボキシメチルベン
ゾ［ｂ］チエン−４−イル）メチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド（206.7mg，0.38mmol、化合物27）懸濁
液に、Ｎ2下、０℃で攪拌しながらカリウムtert-ブトキ
シド（0.54M，670μL）を加えた。50分後、反応物を−7
8℃に冷却し、ＴＨＦ（2.5mL）中メチル４−ホルミルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（75.6m
g，0.34mmol、化合物22）溶液をカニューレから加え
た。反応物を25℃に45分間温め、ＮａＨＣＯ3飽和水溶
液に注いだ。明黄色の沈殿物を濾過し、真空下で乾燥す
ると、メチル４−［Ｅ／Ｚ−２−（２−カルボキシメチ
ルベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（124.9mg、8
4％）が得られた。１，４−ジオキサン（10mL）中のこ
のジエステル（120.2mg，0.32mmol）と触媒Ｉ2との混合
物をＮ2下、100℃で20時間攪拌し、25℃に冷まし、それ
から10％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液に注入し、ＣＨＣｌ3で抽出
した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾
固すると、メチル４−［Ｅ−２−（２−カルボキシメチ
ルベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（120.5mg、1
00％）が明黄色固体として得られた。キシレン（6.5m
L）中このジエステル（120.5mg、0.32mmol）の溶液に、
キシレン中Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.5M，6.4mL）
を加えた。反応物をＮ2下で140℃に18時間加熱し、それ
から25℃に冷やし、シリカゲルスラリー（20mL ＣＨＣ
ｌ3中10gシリカゲル）上に注ぎ、濾過した。そのシリカ
をＭｅＯＨですすぎ、生じた黄色溶液を蒸発乾固した。
その固体を水（20mL）に再溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１
M,４mL）で処理した。沈殿物を濾過し、水で洗い、ｐＨ
１の希ＨＣｌ（１M）に再溶解した。20ミクロンのフィ
ルターで濾過し、減圧下で水を除去すると、４−［Ｅ−
２−（２−カルボキサミジノベンゾ［ｂ］チエン−４−
イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジンビス・塩酸塩３水和物（80.0mg，58％）が黄
色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ9.34（４Ｈ．ｂｒ ｓ）、9.17（２Ｈ，ｓ）、8.13
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.0Hz）、8.08（２Ｈ，ｓ）、7.72
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.0Hz）、3.32（６Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１２２】（化合物74）４−［Ｅ−２−（２−カルボ
キサミジノベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）エテニル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジンビス・
塩酸塩 ＴＨＦ（３mL）中メチル（２−カルボキシメチ
ルベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）メチルトリフェニル
ホスホニウムブロミド（125.2mg、0.23mmol、化合物2
7）懸濁液に、Ｎ2下、０℃で攪拌しながらカリウムtert
-ブトキシド（0.54M，400μL）を加えた。１時間後、反
応物を−78℃に冷やし、ＴＨＦ（2.5mL）中メチル５−
ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（45.8mg，0.21mmol、化合物122）溶液をカニューレ
を経て加えた。反応物を25℃に20分間温め、ＮａＨＣＯ
3飽和水溶液に注入し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固すると、分取ｔ
ｌｃ（１％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、メチル４−［Ｅ
／Ｚ−２−（２−カルボキシメチルベンゾ［ｂ］チエン
−５−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（68.6mg，81％）が黄色固体として得
られた。１，４−ジオキサン（５mL）中、このジエステ
ル（68.6mg、0.17mmol）と触媒Ｉ2との混合物をＮ2下、
100℃で22時間攪拌し、25℃に冷やし、それから10％Ｎ
ａ2Ｓ2Ｏ3水溶液に注入し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機
層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固すると、
メチル４−［Ｅ−２−（２−カルボキシメチルベンゾ
［ｂ］チエン−５−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレート（６３．２ｍｇ、92％）
が淡黄色固体として得られた。このジエステル（63.2m
g、0.15mmol）に、キシレン中Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶
液（0.5M，6.2mL）を加えた。反応物をＮ2下で140℃に
２時間加熱し、それから25℃に 冷やし、シリカゲルス
ラリー（20mL ＣＨＣｌ3中10gシリカゲル）上に注ぎ、
濾過した。そのシリカをＭｅＯＨですすぎ、生じた黄色
溶液を蒸発乾固した。その固体を水（40mL）に再溶解
し、ＮａＯＨ水溶液（１M,４mL）で処理した。沈殿物を
濾過し、水で洗い、ｐＨ１の希ＨＣｌ（１M）に再溶解
した。20ミクロンのフィルターで濾過し、減圧下で水を
除去すると、４−［Ｅ−２−（２−カルボキサミジノベ
ンゾ［ｂ］チエン−５−イル）エテニル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン ビス・塩酸塩３水
和物（58.0mg，74％）が黄橙色固体として得られた：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.92（１Ｈ，ｓ）、8.36
（１Ｈ，ｓ）、8.35（１Ｈ，s）、8.12（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝7.3Hz）7.98−8.04（３Ｈ，ｍ）、7.69（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.9Hz）、7.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.3Hz）、4.96
（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１２３】（化合物75）４−［（フラン−２−イル）
エチニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジン・塩酸塩 フルフラール（6.04mmol）をＰｈ3Ｐ／ＣＢｒ4処理（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、０℃）によって１，１−ジブロモ−２−（フ
ラン−２−イル）エテンに変換した。ＴＨＦ（５mL）中
粗ジブロモオレフィン（2.42mmol）をＴＢＡＦ（7.4mL,
ＴＨＦ中１M）で処理し、混合物をＮ2下、25℃で18時間
攪拌した。反応物をヘキサンで希釈し、水（３×）、ブ
ラインで洗い、有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過
後、溶媒を気圧下で留去すると、催涙性の不快臭をもっ
た暗褐色液が得られた。1Ｈ ＮＭＲ分析により、ヘキサ
ンが混入した比較的純粋な１−ブロモ−２−（フラン−
２−イル）−エテンであることが判明した。この物質を
20℃で保存し、さらに精製することなく使用した。ＤＭ
Ｆ（５mL）中ブロモアルキン（420mg）、メチル４−
（トリメチルスタニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（188.0mg、0.53mmol、化合物 67）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ
リド（18.4mg、0.03mmol）及びＬｉＣｌ（70.0mg、1.65
mmol）の溶液を85℃で３時間加熱した。後処理及びフラ
ッシュクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）精製、その後の分取ｔｌｃ（15％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）により、メチル４−［（フラン−２−イル）エチ
ニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（25.5mg、18％）が得られた。このエステル（0.09mmo
l）を5.1当量Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（キシレン、115
℃、16時間）で処理すると、後処理及びクロマトグラフ
ィー精製（12％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−［（フ
ラン−２−イル）エチニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミジン・塩酸塩（13.7mg，約48％、純度
約93％）が得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.43
（１Ｈ．ｓ）、8.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.68
（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝6.9Hz）、7.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.9H
z）、7.56（１Ｈ，t，Ｊ＝8.1Hz）、6.82（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝3.4Hz）、6.51（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝3.4、1.9Hz）、4.
98（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１２４】（化合物76）４−（フェニルエチニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 Ｅｔ3Ｎ（１mL）中、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（105.8mg，0.33mmo
l、化合物５）、フェニルアセチレン（40μl、0.36mmo
l）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド（5.3mg、0.007mmol）及びＣｕＩ（6.6mg、
0.03mmol）の溶液をＮ2下、25℃で1.6時間攪拌した。後
処理及びフラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）精製により、メチル４−（フェニルエチ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（198.2mg，100％）が淡黄色固体として得られた。この
エステル（0.34mmol）を4.1当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃ
ｌ（トルエン、110℃、23時間）で処理すると、後処理
及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
3）後、４−（フェニルエチニル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩２水和物（65.0m
g、62％）が淡黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ）δ8.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7Hz）、8.10
（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝8.1Hz）、7.76（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝7.4、0.8Hz）、7.74−7.69（２Ｈ，ｍ）、7.66（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3、8.3Hz）、7.50−7.44（３Ｈ，
ｍ）、4.95（８Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１２５】（化合物77）４−［（ベンゾ−１，３−ジ
オキソラン−５−イル）エチニル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2（40mL）中トリフェニルホスフィン（0.14mo
l）溶液をカニューレによって、０℃で攪拌中の四臭化
炭素（0.098mol）のＣＨ2Ｃｌ2（40mL）溶液にＮ2下で
加えた。５分間攪拌後、ピペロナール（0.034mol）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（20mL）溶液をカニューレから滴下し、反応物
を60分間攪拌した。混合物をエルレンマイヤーフラスコ
に移し、激しく攪拌しながらヘキサン（200mL）を加え
た。濾過によって固体を除去し、ヘキサンでその固体を
洗い、合一した有機溶媒を蒸発させた。残渣にヘキサン
（200mL）を加え、固体を濾別し、ヘキサンで洗い、減
圧下で溶媒を徹底的に除去した。残留物をＴＨＦ（100m
L）に溶解し、Ｎ2下で−78℃に冷やし、ｎ−ＢｕＬｉ
（2.13M，34mL）をカニューレから滴下した。黒っぽい
色の反応混合物を−78℃で１時間攪拌し、０℃で１時間
攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応をしずめた。混合物を
Ｅｔ2Ｏで希釈し、水（３×）、飽和ブラインで洗い、
乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を除去すると油
が得られ、それをbulb-to-bulb蒸留によって精製すると
５−エチニルベンゾ−１，３−ジオキソラン（3.83g，7
6％）が無色澄明油として得られた。Ｅｔ3Ｎ（３mL）中
このアルキン（156.1mg，1.06mmol）、メチル４−ヨー
ドベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（30
1.4mg，0.95mmol、化合物５）、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）クロリド（24.0mg，0.03mm
ol）及びＣｕＩ（8.8mg，0.04mmol）のスラリーを、Ｎ2
下、25℃で２時間攪拌した。後処理及びフラッシュクロ
マトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製によ
り、メチル４−［（ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５
−イル）エチニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（208.4mg，65％）が淡黄色固体として得
られた。このエステル（0.62mmol）を5.1当量のＭｅ3Ａ
ｌ／ＮＨ4Ｃｌで処理すると（トルエン、130℃、5.5時
間）、後処理及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣｌ3）後、４−［（ベンゾ−１，３−ジオキ
ソラン−５−イル）エチニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・塩酸塩（119.4mg、54％）が
明黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ8.54（１Ｈ．ｓ）、8.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、
7.67（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝7.4Hz）、7.59（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
7.8Hz）、7.20（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.0、1.5Hz）、7.12
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 1.5Hz）、6.89（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝8.1H
z）、6.05（２Ｈ，ｓ）、4.85（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１２６】（化合物78）４−（５−フェニル−２−フ
リル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩 ＤＭＦ（６mL）中、メチル４−（５−ブロモ２−フリ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（約0.42mmol、化合物 53）、ジメチルジフェニル錫（1
43.0mg，0.47mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）（16.0mg、0.02mmol）、及びＬｉＣｌ
（61.5mg、1.45mmol）の溶液をＮ2下、80℃で19時間加
熱した。後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（10
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により、メチル４−（５
−フェニル−２−フリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレート（33.4mg、24％）が明黄色固体とし
て得られた。このエステル（0.09mmol）を5.0当量のＭ
ｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで処理すると（トルエン、120℃、1
7.5時間）、後処理及びクロマトグラフィー精製（15％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−（５−フェニル−２−
フリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジ
ン・塩酸塩（23.1mg、65％）が明黄色固体として得られ
た: 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
0.6Hz）、7.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、7.87（１Ｈ，
ｄ、Ｊ＝7.8Hz）、7.81（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝8.4、0.9H
z）、7.60（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.9Hz）、7.43（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.31（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝7.4Hz）、7.1
6（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.6Hz）、6.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.6H
z）、4.95（４Ｈ，ｖ ｂｒ ｓ）。
【０１２７】（化合物79）４−［５−（ベンゾ−１，３
−ジオキソラン−５−イル）２−フリル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＤＭＦ（５mL）中、５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキ
ソラン（145μL，1.20mmol）、トリ−ｎ−ブチル（フラ
ン−２−イル）錫（396.5mg，1.08mmol、化合物49）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ
リド（41.7mg、0.06mmol）、及びＬｉＣｌ（140.6mg、
3.31mmol）の溶液を80℃で1.7時間加熱した。後処理及
びクロマトグラフィー精製（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）精製により、少量の未確認不純物を含む２−（ベン
ゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル）フラン（214.4m
g）が得られた。この混合物（197.3mg、約1.05mmol）を
ｎ−ＢｕＬｉ（1.07当量、ＴＨＦ，−78℃、１時間）で
処理し、その後ＨＭＰＡ（１mL）及びクロロトリ−ｎ−
ブチル錫（1.05当量、−78℃〜25℃）で処理すると、後
処理後、２−（ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イ
ル）−５−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）フランと出発
材料であるフランとの混合物（405.7mg、３：１比）が
得られた。ＤＭＦ（５mL）中、この混合物（約0.6mmol
スタナン）、メチル４−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート（192.0mg，0.60mmol、化合物
５）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド（37.5mg，0.05mmol）及びＬｉＣｌ（79.6m
g、1.88mmol）の溶液をＮ2下で70℃で1.5時間加熱し
た。後処理し、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再
結晶すると、メチル４−［５−（ベンゾ−１，３−ジオ
キソラン−５−イル）２−フリル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキシレート（125.2mg，55％）が明黄
色固体として得られた。このエステル（0.32mmol）を5.
0当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで処理すると（トルエ
ン、130℃、3.5時間）、後処理及びクロマトグラフィー
精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−［５−（ベ
ンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル）２−フリル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩（93.5mg，72％）が明黄色固体として得られた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7Hz）、
7.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.91（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝7.7,0.7Hz）、7.64（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.9Hz）、7.37
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.1、1.7Hz）、7.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝1.6Hz）、7.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.6Hz）、6.92（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.1Hz）、6.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.6Hz）、
6.00（２Ｈ，ｓ）、4.91（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１２８】（化合物80）４−［Ｅ−２−（４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノフェニル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＴＨＦ（３mL）中、（２−カルボキシメチルベンゾ
［ｂ］チエン−４−イル）メチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミド（80.1mg，0.15mmol、化合物27）懸濁液
に、Ｎ2下、０℃で攪拌しながらＴＨＦ中カリウムtert-
ブトキシド溶液（0.54M，250μL）を加えた。25分後、
混合物を−78℃に冷やし、４−ジメチルアミノベンズア
ルデヒド（18.2mg，0.12mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液を
カニューレから加え、その混合物を25℃に30分間以上加
熱し、その後60℃に40分間加熱した。混合物をＮａＨＣ
Ｏ3飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を水、飽和ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、蒸発乾固し、分取ｔｌｃ（0.5％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3）で精製すると、メチル４−（Ｅ／Ｚ−２−（４
−ジメチルアミノフェニル）エテニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（14.4mg，35％）が黄
色固体として得られた。このエステル（14.4mg，0.04mm
ol）のキシレン（１mL）溶液に、キシレン中Ｍｅ3Ａｌ
／ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.5M，470μL）を加えた。混合物を
Ｎ2下で140℃で2.5時間、その後100℃で12時間加熱する
と、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（10％Ｃ
Ｈ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−［Ｅ−２−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・塩酸塩（8.8mg、58％）が橙
赤色固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.
79（１Ｈ，ｓ）、7.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.85
（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝7.6Hz）、7.62（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8H
z）、7.59（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0）、7.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝16.6Hz）、7.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.9Hz）、6.83（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）、4.95（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、3.04
（６Ｈ，ｓ）。
【０１２９】（化合物８１）４−［Ｅ／Ｚ−２−（３−
メトキシフェニル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＴＨＦ（３mL）中、（２−カルボキシメチルベンゾ
［ｂ］チエン−４−イル）メチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミド（65.3mg，0.12mmol、化合物27）懸濁液
に、Ｎ2下、０℃で攪拌しながら、ＴＨＦ中カリウムter
t-ブトキシド溶液（0.54M，200μL）を加えた。20分
後、純（neat）ｍ−アニスアルデヒド（13.5mg，0.10mm
ol）を加え、混合物を50℃に30分間温めた。混合物をＮ
ａＨＣＯ3飽和水溶液に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機
層を水、飽和ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、蒸発乾固し、分取ｔｌｃ（ＣＨＣｌ3）によっ
て精製すると、メチル４−（Ｅ／Ｚ−２−（３−メトキ
シフェニル）エテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（29.5mg，92％）が黄色フィルムとし
て得られた。このエステル（29.5mg，0.09mmol）のキシ
レン（３mL）溶液に、キシレン中Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
溶液（0.5M，910μL）を加えた。混合物をＮ2下で140℃
で１時間加熱すると、後処理及びフラッシュクロマトグ
ラフィー（15％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−［Ｅ／
Ｚ−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（3
0.0mg、96％、Ｅ／Ｚ=４）が黄色固体として得られた:1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体 δ8.82（１Ｈ，
ｓ）、7.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、7.92（１Ｈ，
ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、7.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Hz）、7.6
6（１Ｈ,ｔ，Ｊ＝7.8）、7.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.2H
z）、7.25−7.35（３Ｈ，ｍ）、6.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝8.0，1.1Hz）、4.96（４Ｈ，ｖ ｂｒ ｓ）、3.95（３
Ｈ，ｓ）。
【０１３０】（化合物82）４−［（インダン−５−イ
ル）エチニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
サミジン・塩酸塩 インダン（16.33mmol）−ヘキサン（40mL）溶液に、鉄
粉末（1.67mmol）と臭素（17.31mmol）を加え、混合物
を金属薄片で覆い、室温で2.5時間攪拌した。ＮａＨＣ
Ｏ3飽和水溶液（50mL）を攪拌中の反応混合物に加え、
それをＥｔ2Ｏで希釈した。層を分離し、有機層を乾燥
した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を留去すると、残留
物が得られ、それをシリカゲルを通してヘキサンで溶出
した。溶媒を除去すると、５−及び４−ブロモインダン
の混合物が得られた（2.25g，70％、4.5：１比）。Ｅｔ
3Ｎ（30mL）中これらの臭化物（1.55 g，7.87mmol）、
２−メチル−３−ブチン−２−オル（0.92mL，9.52mmo
l）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド（112.4mg，0.16mmol）及びＣｕＩ（35.4m
g，0.18mmol）の溶液を、Ｎ2下、60℃で４時間攪拌し
た。後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（25％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により、５−（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチニル）インダン（534.6mg，34％）
が得られた。このアルコール（2.65mmol）をベンゼン
（20mL）に溶解し、粉末ＮａＯＨ（8.82mmol）を加え
た。その不均質混合物をＮ2下で23.5時間還流加熱し
た。冷却後、反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水（３
×）、飽和ブラインで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。
濾過及 び溶媒除去により、油が得られ、それをフラッ
シュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
により精製すると、５−エチニルインダン（299.6mg，8
0％）が無色澄明油として得られた。Ｅｔ3Ｎ（３mL）中
このアルキン（105.4mg，0.74mmol）、メチル４−ヨー
ドベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（20
2.4mg，0.63mmol、化合物５）、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）クロリド（9.8mg，0.01mmo
l）及びＣｕＩ（12.2mg，0.06mmol）の溶液を、Ｎ2下、
25℃で18時間攪拌した。後処理及びフラッシュクロマト
グラフィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製により、
メチル４−［（インダン−５−イル）エチニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（200.8mg，9
5％）が粘稠な金色の油として得られた。これは静置す
ると固化した。このエステルを5.3当量のＭｅ3Ａｌ／Ｎ
Ｈ4Ｃｌで処理すると（トルエン、130℃、３時間）、後
処理及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3）後、４−［（インダン−５−イル）エチニル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩（98.6mg、46％）が黄色固体として得られた：1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.55（１Ｈ．ｓ）、8.02（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.68（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝7.4、0.8H
z）、7.59（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz）、7.50（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、7.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz）、7.27（１Ｈ，
ｄ,Ｊ＝7.6Hz）、4.90（４Ｈ，ｖ ｂｒ ｓ），2.94（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz）、2.11（２Ｈ，quint，Ｊ＝ 7.4H
z）。
【０１３１】（化合物83）４−［Ｅ，Ｚ−２−（２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）エテニル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中でＮ2下、０℃で２，３−ジヒド
ロフラン（250.0mg，2.1mmol）とＢｒ2（400.0mg、2.5m
mol）とを反応させると、５−ブロモ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン（418.0mg，0.21mmol）が定量的に得ら
れた。反応物をＣＨＣｌ3で希釈し、10％ピロ亜硫酸ナ
トリウム、水、飽和ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、蒸発乾固した。臭化物（117.9mg，0.59mm
ol）をＴＨＦ中でＮ2下、−78℃で２当量のｎ−ＢｕＬ
ｉで処理し、続いてＤＭＦで処理すると、後処理及びク
ロマトグラフィー（12％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサルデヒ
ド（51.3mg，58％）が黄白色シロップとして得られた。
ＴＨＦ（５mL）中２−カルボキシメチルベンゾ［ｂ］チ
エン−４−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロミ
ド（227.5mg，0.42mmol、化合物27）懸濁液を攪拌しな
がら、これにＴＨＦ中カリウムtert-ブトキシド溶液
（0.54M，705μL）を加えた。30分後、混合物を−78℃
に冷やし、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボ
キサルデヒド（51.3mg，0.35mmol）のＴＨＦ（３mL）溶
液をカニューレによって加えた。10分後、混合物を25℃
に温め、30分以上経ってから50℃に温めた。50℃で35分
経つと反応は完了した。このとき混合物をＥｔ2Ｏで希
釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗った。有機層を水、飽
和ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過、蒸発
乾固すると、クロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）後、メチル４−（Ｅ／Ｚ−２−（２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル）エテニル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキシレート（94.4mg、81％、Ｅ
／Ｚ＝５）が黄色固体として得られた。このエステルを
キシレン（８mL）中で145℃、Ｎ2下で２時間、５当量の
ＮＨ4Ｃｌ／Ｍｅ3Ａｌでアミジン化し、それから25℃で
16時間攪拌すると、後処理及びクロマトグラフィー（10
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、４−［２−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−５−イル）エテニル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（7
2.0mg、72％、Ｅ／Ｚ＝６）が明黄色固体として得られ
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体δ8.80（１
Ｈ，ｓ）、7.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.1Hz）、7.85（１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、7.64（１Ｈ，ｓ）、7.62（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.7Hz）、7.61（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4H
z）、7.44（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3、1.2Hz）、6.80（１
Ｈ，ｄ,Ｊ＝8.3Hz）、4.96（４Ｈ，ｖ ｂｒ ｓ），4.63
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.7Hz）、3.29（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 8.7H
z）。
【０１３２】（化合物84）４−［５−（６−カルボキサ
ミジノナフチ−２−イル）２−フリル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジンビス・塩酸塩 ＴＨＦ（３mL）に２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン（90μL,0.53mmol）を溶かした０℃溶液にｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（2.5M,0.21mL）を加えた。その溶液をＮ2下、０℃
で30分間攪拌し、−78℃に冷やし、ＴＨＦ（３mL）中４
−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボニトリル（109.4mg，0.48mmol、化合物53）及び
クロロトリメチル錫（110.6mg，0.56mmol）溶液をカニ
ューレからゆっくりと滴下した。１時間後、冷浴を除去
し、さらに20分後、反応を水でしずめ、Ｅｔ2Ｏで希釈
し、水（２×）、飽和ブラインで洗い、乾燥した（Ｍｇ
ＳＯ4）。濾過し、溶媒を除去すると、出発材料のフラ
ンと所望フリルスタナンとの混合物（170.0mg，約１：
３）が得られた。これらを分取ｔｌｃ（20％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によって分離すると、わずかに不純な４−
［５−（トリメチルスタニル）２−フリル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリルが47.7mg（約20
％）得られた。ＤＭＦ（５mL）中、このスタナン（0.09
9mmol）と、２−シアノ−６−ヨードナフタレン（31.3m
g，0.11mmol）［２−シアノ−６−メトキシナフタレン
から、逐次ＢＢｒ3脱メチル化、トリフラート化 （Ｔｆ
2Ｏ／Hunig塩基）、スタニル化（Ｓｎ2Ｍｅ6，Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ3）4）及びヨウ素−金属交換（Ｉ2）によって作ら
れた］と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド（5.6mg，0.008mmol）と、ＬｉＣｌ（1
3.8mg，0.32mmol）の溶液をＮ2下、70℃で攪拌しながら
２時間加熱した。後処理し、粗物質をベンゼンから再結
晶すると、４−［５−（６−シアノナフチ−２−イル）
２−フリル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニト
リル（21.4mg，58％）が得られた。このジニトリル（0.
05mmol）をＴＨＦ（６mL）に溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（1.
0M，0.34mL）を滴下した。黒っぽい混合物をＮ2下で室
温で4.3時間攪拌し、さらにＬｉＨＭＤＳ（0.12mL）を
加えた。さらに2.5時間後、10％ＨＣｌ水溶液（５mL）
を加え、不均質な混合物を1.5時間激しく攪拌した。揮
発物を減圧下で除去し、残留物を分取ｔｌｃ（60％ＣＨ
Ｃｌ3、30％ＭｅＯＨ、５％ＨＯＡｃ、５％Ｈ2Ｏ）によ
って精製した。ＨＣｌ水溶液（10％）を加え、減圧下で
水分を除去した。この残留物をエタノールから再結晶す
ると、４−［５−（６−カルボキサミジノナフチ−２−
イル）２−フリル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン ビス・塩酸塩３水和物（11.0mg，40％）
が黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／
ＤＭＳＯ−ｄ6） δ8.99（１Ｈ，ｓ）、8.56（１Ｈ，
ｓ）、8.49（１Ｈ，ｓ）、8.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.7H
z）、8.20（２Ｈ，ｓ）、8.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0H
z）、8.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz）、7.88（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝8.7、1.8Hz）、7.75（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8H
z）、7.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.5Hz）、7.40（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 3.5Hz）、4.71（14Ｈ，ｖ ｂｒ ｓ）。
【０１３３】（化合物101）５−フルオロベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ２，５−ジフルオロベンズアルデヒドをＮａＨ及びメチ
ルチオグリコレートで通常のやり方で対応するベンゾチ
オフェンに変換し（30％収率）、通常のやり方でアミジ
ン化すると、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキサミジン・塩酸塩10水和物（160.6mg，64
％）が淡黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ）δ8.22（１Ｈ，ｓ）、8.06（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.
7，8.9Hz）、7.77（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝2.4，9.0Hz）、7.
41（１Ｈ，ｄｔ，Ｊd＝2.4Hz，Ｊt＝9.0Hz）、4.91（24
Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３４】（化合物102）５−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 １−クロロ−４−フルオロベンゼンをＴＨＦ中でＬＤＡ
及びＤＭＦで−78℃で通常のやり方で処理することによ
って、69％収率でホルミル化し、メチルチオグリコレー
トとＮａＨで通常のやり方で環化して対応するベンゾチ
オフェンにした（53％収率）。通常のやり方でアミジン
化すると５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン・塩酸塩（85.6mg，69％）が黄白色固体と
して得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ9.60
（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.37（１Ｈ，ｓ）、8.26（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.8Hz）、8.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.64
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝8.8、1.5 、＜１Hz）。
【０１３５】（化合物103）５−ブロモベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 １−ブロモ−４−フルオロベンゼンをＴＭＦ中−78℃で
通常のやり方でＬＤＡ及びＤＭＦによって処理すること
によりホルミル化し（84％収率）、メチルチオグリコレ
ートとＮａＨで通常のやり方で環化して対応するベンゾ
チオフェンにした（63％収率）。通常のやり方でアミジ
ン化すると、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミジン・塩酸塩（102.7mg，70％）が橙白色
固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ
9.60（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.36（１Ｈ，ｓ）、8.34（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、8.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）、
7.74（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.7、1.9Hz）。
【０１３６】（化合物104）５−ヨードベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ４−フルオロ−１−ヨードベンゼンをＴＭＦ中で−78℃
で通常のやり方でＬＤＡ及びＤＭＦによって処理するこ
とによってホルミル化し（77％収率）、メチルチオグリ
コレートとＮａＨで通常のやり方で環化して対応するベ
ンゾチオフェンにした（55％収率）。通常のやり方でア
ミジン化すると、５−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミジン・塩酸塩（62mg，36％）が黄白色
固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ
9.57（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.49（１Ｈ，ｓl br ｓ）、8.
34（１Ｈ，ｓ）、8.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.86
（１Ｈ，sl br ｄ，Ｊ＝8.5Hz）。
【０１３７】（化合物105）５−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ４−フルオロトルエンを−60℃でＴＭＦ中で−78℃で通
常のやり方でｎ−ブチルリチウムで処理することによっ
てホルミル化し（49％収率）、メチルチオグリコレート
とＮａＨで通常のやり方で 80℃で15分間環化して対応
するベンゾチオフェン酸にした（再結晶収率12％）。そ
の酸を１時間ＳＯＣｌ2と共に還流することによって対
応する酸クロリドに変換し、続いて通常のやり方でアミ
ジン化し、ＥｔＯＨから−20℃で再結晶すると、５−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩（15.0mg，26％）が黄白色針状結晶として得られ
た:1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ9.56（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、9.29（２Ｈ，br ｓ）、8.34（１Ｈ，ｓ）、8.07
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、7.86（１Ｈ，sl br ｓ）、
7.44（１Ｈ，sl br ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、2.46（３Ｈ，
ｓ）。
【０１３８】（化合物106）５−エチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ＭｅＯＨ（８mL）中、５−エテニルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（55.6mg，0.23mm
ol,化合物114）と10％Ｐｄ／Ｃ（約50mg）との混合物を
Ｈ2気流中で2.25時間攪拌した。混合物をセライトを通
して濾過し、残留物をＭｅＯＨで洗い、濾液を減圧下で
濃縮すると、５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミジン・塩酸塩（15.0mg，28％）が白っぽい
色の固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ8.24（１Ｈ，ｓ）、7.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5H
z）、7.90（１Ｈ，ｓ）、7.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4H
z）、4.96（４Ｈ， br ｓ）、2.86（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.6
Hz）、1.35（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6Hz）。
【０１３９】（化合物107）５−プロピルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（６mL）中、５−（Ｅ／Ｚ−１−プロペニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩（62.0mg、0.25mmol、化合物116）と10％Ｐｄ／Ｃ
（約25mg）との混合物をＨ2気流中で５時間攪拌した。
混合物をセライトを通して濾過し、残留物を ＭｅＯＨ
で洗い、濾液を減圧下で濃縮すると、５−プロピルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（15.0mg，２８％）が白色固体として得られた：１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.23（１Ｈ，ｓ）、7.97（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、7.88（１Ｈ，ｓ）、7.51（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、4.95（４Ｈ， br ｓ）、2.80
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.9Hz）、1.77（２Ｈ，ｍ）、1.02
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）。
【０１４０】（化合物108）５−ブチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ＭｅＯＨ（６mL）中、５−（Ｅ／Ｚ−１−ブテニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（62.6mg、0.23mmol、化合物117）と、10％Ｐｄ／Ｃ
（約25mg）との混合物をＨ2気流中で５時間攪拌した。
混合物をセライトを通して濾過し、残留物をＭｅＯＨで
洗い、濾液を減圧下で濃縮すると、５−ブチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（4
3.6mg，69％）が白色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ） δ8.23（１Ｈ，ｓ）、7.98（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝8.0Hz）、7.88（１Ｈ，ｓ）、7.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz）、4.96（４Ｈ， br ｓ）、2.8（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝7.0Hz）、1.72（２Ｈ，ｍ），1.44（２Ｈ，ｍ）、1.0
1（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）。
【０１４１】（化合物109）５−（［Ｒ／Ｓ］−２−メ
チルブチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（４mL）中、５−（［Ｒ／Ｓ］−２−メチル−
１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
サミジン・塩酸塩（6.3mg、0.02mmol、化合物118）と、
10％Ｐｄ／Ｃ（約10mg）との混合物をＨ2気流中で３時
間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、残留物
をＭｅＯＨで洗い、濾液を減圧下で濃縮すると、５−
（［Ｒ／Ｓ］−２−メチルブチル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（4.0mg，63％）
が黄色フィルムとして得られた：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）δ8.23（１Ｈ，ｓ）、7.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4H
z）、7.85（１Ｈ，ｓ）、7.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4H
z）、4.95（４Ｈ， br ｓ）、2.86（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1
3.8、6.9Hz）、2.58（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.7、8.4H
z），1.78（１Ｈ，ｍ）、1.48（１Ｈ，ｍ）、1.28（１
Ｈ，ｍ）、0.99（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz）、0.92（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.7Hz）。
【０１４２】（化合物110）５−（３−メチルブチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 ＭｅＯＨ（３mL）中、５−（Ｅ／Ｚ−３−メチル−１−
ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ジン・塩酸塩（3.3mg、0.01mmol、化合物119）と10％Ｐ
ｄ／Ｃ（約10mg）との混合物をＨ2気流中で18時間攪拌
した。混合物をセライトを通して濾過し、残留物をＭｅ
ＯＨで洗い、濾液を減圧下で濃縮すると、５−（３−メ
チルブチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩（2.5mg，75％）が黄色フィルムとして
得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.20（１Ｈ，
ｓ）、7.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、 7.87（１Ｈ，
ｓ）、7.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、4.96（４Ｈ， br
ｓ）、2.83（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、1.63（２Ｈ，
ｍ）、1.02（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.1Hz）。
【０１４３】（化合物111）５−ヘキシルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＭｅＯＨ（５mL）中、５−（Ｅ／Ｚ−１−ヘキセニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩（27.7mg，0.09mmol,化合物120）及び10％Ｐｄ／Ｃ
（約30mg）と混合物をＨ2気流中で17時間攪拌した。混
合物をセライトを通して濾過し、残留物をＭｅＯＨで洗
い、濾液を減圧下で濃縮すると、５−ヘキシルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（2
0.3mg，73％）がベージュ色のフィルムとして得られ
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.23（１Ｈ，ｓ）、7.9
6（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、7.88（１Ｈ，ｓ）、7.51
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、4.96（４Ｈ， br ｓ）、2.8
2（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6Hz）、1.72（２Ｈ，quintet、Ｊ
＝7.5Hz）、1.38（６Ｈ，ｍ）、0.94（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
6.9Hz）。 （化合物112）５−（２−シクロプロピルエ
チル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩 ＭｅＯＨ（４mL）中、５−（Ｅ／Ｚ−２−シクロプロピ
ルエテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩（7.8mg，0.03mmol,化合物１２１）及び
１０％Ｐｄ／Ｃ（約10mg）の混合物をＨ2気流中で３時
間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、残留物
をＭｅＯＨで洗い、濾液を減圧下で濃縮すると、５−
（２−シクロプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミジン・塩酸塩（5.6mg，71％）が白色フィ
ルムとして得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.21
（１Ｈ，ｓ）、7.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz）、7.88
（１Ｈ，ｓ）、7.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz）、4.96
（４Ｈ，br ｓ）、2.92（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6Hz）、1.63
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、0.47（２Ｈ，ｍ）、0.09
（２Ｈ，ｍ）。 （化合物113）５−（２−ヒドロキシ
エチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジ
ン・塩酸塩 ＴＨＦ（５mL）中、メチル５−エテニルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（102.2mg，0.47mmo
l）溶液に、０℃、Ｎ2下で、ＢＨ3・ＴＨＦ（１M，44μ
L）を加えた。１時間後、水（３mL）、ＮａＯＨ水溶液
（１M，1.4mL）及びＨ2Ｏ2（30％、1.6mL）を加えた。
混合物を30分間攪拌し、それからＥｔ2Ｏで２回抽出し
た。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固
した。粗固体を分取ｔｌｃ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3）によって精製すると、メチル５−（２−ヒドロキ
シ）エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレ
ート（68.7mg，62％）が白色固体として得られた。この
エステルのキシレン（５mL）溶液に、ＮＨ4Ｃｌ／Ｍｅ3
Ａｌ溶液（0.86M，2.7mL）を加えた。混合物を120℃で
Ｎ2下で15時間加熱すると、後処理及び分取ｔｌｃ（20
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、５−（２−ヒドロキシ）
エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩（43.0mg，58％）が黄色固体として得られた：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.24（１Ｈ，ｓ）、8.00
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.94（１Ｈ，ｓ）、7.51
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz）、4.95（４Ｈ，br ｓ）、3.88
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.7Hz）、3.02（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝6.7H
z）。
【０１４４】（化合物114）５−（エテニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 メチル５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（107.1mg，0.49mmol、化合物122）を、通
常のやり方でメチルトリフェニルホスフォニウム ヨウ
化物及びＫＯＢｕtと反応させると、メチル５−エテニ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（10
2.9mg，97％）が白色固体として得られた。このエステ
ル（111.7mg、0.51mmol）とＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶液
（0.86M，３mL）との混合物をＮ2下で120℃で15時間加
熱すると、後処理及び分取ｔｌｃ（20％ ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3）後に、５−エテニルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・塩酸塩３水和物（67.5mg，45
％）が黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）δ8.27（１Ｈ，ｓ）、8.07（１Ｈ，ｓ）、8.04（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、7.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、
6.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝17.6，11.0Hz）、5.98（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.5Hz）、5.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.9Hz）、4.
96（12Ｈ，br ｓ）。
【０１４５】（化合物115）５−（１−メチルエテニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩 ＴＨＦ（10mL）中、メチル５−ホルミルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（78.9mg，0.36mmol、
化合物122）溶液に、Ｎ2下、−78℃で、臭化メチルマグ
ネシウム（３M，1.75mL，5.25mmol）を加えた。15分
後、反応をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でしずめ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層を水で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ
4）。濾過し、溶媒を除去し、その後分取ｔｌｃ（1.6％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）を行うと、メチル５−（１−ヒ
ドロキシエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレート（60.8mg，72％）が白っぽいベージュ色の固
体として得られた。塩化オキサリル（27μL，0.31mmo
l）のＣＨ2Ｃｌ2（５mL）溶液に、Ｎ2下、−78℃で攪拌
しながらＤＭＳＯ（44μL，0.62mmol）を加えた。５分
後、メチル５−（１−ヒドロキシエチル）−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（60.8mg，0.
26mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（３mL）溶液をカニューレを経て
加えた。さらに20分後、Ｅｔ3Ｎ（215μL，1.5mmol）を
加えた。反応混合物を25℃に30分間以上温め、それから
ＣＨＣｌ3で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗った。
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固する
と、メチル５−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（61.7mg，定量的収率）がわずかに黄
色い固体として得られた。このケトンを通常のやり方で
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム及びＫＯＢｕt
と反応させると、メチル５−（１−メチルエテニル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（37.3m
g，61％）が白色固体として得られた。この物質にＭｅ3
Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.24M，3.4mL）を加えた。この
混合物をＮ2下、115℃で16時間加熱すると、後処理及び
分取ｔｌｃ（20％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、５−（１
−メチルエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩（11.2mg，28％）が純度約 83％
で、灰色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）δ8.29（１Ｈ，ｓ）、8.14（１Ｈ，ｓ）、8.03（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、7.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、
5.57（１Ｈ，ｓ）、5.26（１Ｈ，ｓ）、4.97（４Ｈ，br
ｓ）、2.29（３Ｈ，ｓ）。
【０１４６】（化合物116）５−（Ｅ／Ｚ−１−プロペ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩 メチル５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（103.7mg，0.47mmol、化合物122）を、通
常のやり方でヨウ化エチルトリフェニルホスフォニウム
及びＫＯＢｕtと反応させると、メチル５（Ｅ／Ｚ−１
−プロペニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレート（71mg，65％）が白色固体として得られた。こ
のエステルを還流キシレン中で５当量のＭｅ3Ａｌ／Ｎ
Ｈ4Ｃｌで３時間アミジン化すると、後処理及び分取ｔ
ｌｃ（20％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後に、５−（Ｅ／Ｚ
−プロペニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
サミジン・塩酸塩７水和物（76.6mg，82％）が橙色固体
として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体
δ8.23（１Ｈ，ｓ）、7.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.9H
z）、7.97（１Ｈ，ｓ）、6.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.0H
z）、6.48（１Ｈ，ｄｑ，Ｊd＝17.0Hz、Ｊq＝5.3Hz）、
4.95（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、1.97（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.2H
z）、Ｚ−異性体 δ8.27（１Ｈ，ｓ）、8.04（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.4Hz）、7.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）、7.96
（１Ｈ，ｓ）、7.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz）、6.63
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.6Hz）、5.98（１Ｈ、ｄｑ，Ｊd＝
9.6Hz、Ｊq＝6.0Hz）、4.95（18Ｈ，ｂｒ ｓ）、1.98
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）。
【０１４７】（化合物117）５−（Ｅ／Ｚ−１−ブテニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩 メチル５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（100.4mg，0.46mmol、化合物122）を、通
常のやり方でヨウ化プロピルトリフェニルホスフォニウ
ム及びＫＯＢｕtと反応させると、メチル５（Ｅ／Ｚ−
１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレート（85.9mg，76％）が白色固体として得られた。
このエステルを還流キシレン中で５当量のＭｅ3Ａｌ／
ＮＨ4Ｃｌで３時間アミジン化すると、後処理及びカラ
ムクロマトグラフィー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後
に、５−（Ｅ／Ｚ−１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩９水和物（82.6m
g，55％、Ｅ／Ｚ＝１：５）が橙色固体として得られ
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｚ−異性体 δ8.27（１
Ｈ，ｓ）、8.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.94（１
Ｈ，ｓ）、7.56（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.6、1.6Hz）、6.56
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.0Hz）、5.98（１Ｈ、dt，Ｊd＝11.
6Hz、Ｊt＝6.0Hz）、4.96（22Ｈ，ｂｒ ｓ）、2.43（２
Ｈ，ｍ）、1.14（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝7.5Hz）。
【０１４８】（化合物118）５−（Ｅ／Ｚ−２−メチル
−１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩 メチル５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（54.1mg，0.25mmol、化合物122）を、通
常のやり方で０℃でヨウ化２−ブチルトリフェニルホス
フォニウム及びＫＯＢｕtと反応させると、メチル５
（Ｅ／Ｚ−２−メチル−１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（20.6mg，32％）がオ
フホワイト固体として得られた。このエステルを還流キ
シレン中で５当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで２時間アミ
ジン化すると、後処理及びシリカゲル上カラムクロマト
グラフィー（15％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後に、５−
（Ｅ／Ｚ−メチル−１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（10.3mg，46％、
Ｅ／Ｚ＝１：１）が橙色固体として得られた：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体 δ8.25（１Ｈ，ｓ）、8.0
1（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.7Hz)、7.90（１Ｈ，ｓ）、7.52（１
Ｈ，ｄ,Ｊ＝8.0Hz）、6.46（１Ｈ，ｓ）、4.96（４Ｈ，
ｂｒ ｓ）、1.18（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz）;Ｚ−異性体
δ8.25（１Ｈ，ｓ）、8.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.7H
z）、7.86（１Ｈ，ｓ）、7.49（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝8.0Hz)、
6.45（１Ｈ，ｓ）、4.95（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、2.33（２
Ｈ，ｍ）、1.21（３Ｈ，ｔ,Ｊ＝7.5Hz）。
【０１４９】（化合物119）５−（Ｅ／Ｚ−３−メチル
−１−ブテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩 メチル５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（54.0mg，0.25mmol、化合物122）を、通
常のやり方でヨウ化２−メチル１−プロピルトリフェニ
ルホスフォニウム及びＫＯＢｕtと反応させると、メチ
ル５（Ｅ／Ｚ−３−メチル−１−ブテニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（19.6mg，31
％）がオフホワイト固体として得られた。このエステル
を還流キシレン中で５当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで４
時間アミジン化すると、後処理及びシリカゲルーカラム
クロマトグラフィー（15％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後
に、５−（Ｅ／Ｚ−メチル−１−ブテニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（5.
8mg，27％、Ｅ／Ｚ＝２：３）が黄白色固体として得ら
れた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体 δ8.24
（１Ｈ，ｓ）、7.99−7.95（２Ｈ，ｍ）、7.73（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.7Hz）、6.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.9Hz）、6.4
3（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝15.9，6.9Hz）、4.96（４Ｈ，ｂｒ
ｓ）、2.56（１Ｈ，ｍ）、1.18（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8H
z）;Ｚ−異性体 δ8.27（１Ｈ，ｓ）、8.04（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、7.92（１Ｈ，ｓ）、7.56（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、6.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.0Hz）、 5.
66（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝10.0Hz）、4.95（４Ｈ，ｂｒ
ｓ）、2.95（１Ｈ，ｍ）、1.12（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.5H
z）。
【０１５０】（化合物120）５−（Ｅ／Ｚ−１−ヘキセ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩 メチル５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（54.0mg，0.25mmol、化合物122）を、通
常のやり方でヨウ化ペンチルトリフェニルホスフォニウ
ム及びＫＯＢｕtと反応させると、メチル５（Ｅ／Ｚ−
１−ペンテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレート（43.5mg，56％）がオフホワイト固体として
得られた。このエステルを還流キシレン中で10当量のＭ
ｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで３時間アミジン化すると、後処理
及びシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（15％ Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後に、５−（Ｅ／Ｚ−１−ヘキセ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩８水和物（34.0mg，49％、Ｅ／Ｚ＝３：７）が
淡橙色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
Ｅ−異性体 δ8.24（１Ｈ，ｓ）、7.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝7.0Hz）、7.97（１Ｈ，ｓ）、7.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
8.6Hz）、6.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.0Hz）、6.47（１
Ｈ，ｍ）、4.95（20Ｈ，ｂｒ ｓ）、2.32（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝7.0Hz）、1.58−1.42（２Ｈ，ｍ）、1.00（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝6.8Hz）；Ｚ−異性体 δ8.27（１Ｈ，ｓ）、
8.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.1Hz）、7.95（１Ｈ，ｓ）、7.5
6（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、6.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.6
Hz）、5.84（１Ｈ，ｄｔ，Ｊd＝10.9、Ｊt＝7.4Hz）、
4.95（20 Ｈ，ｂｒ ｓ）、2.42（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.5H
z）、1.43（２Ｈ，ｍ)、0.94（３Ｈ，t，Ｊ ＝7.0H
z）。
【０１５１】（化合物121）５−（Ｅ／Ｚ−２−シクロ
プロピルエテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン・塩酸塩 メチル５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（49.3mg，0.22mmol、化合物122）を、通
常のやり方でヨウ化２−シクロプロピルメチルトリフェ
ニルホスフォニウム及びＫＯＢｕtと反応させると、メ
チル５（Ｅ／Ｚ−２−シクロプロピルエテニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（29.1mg，50
％）がオフホワイト固体として得られた。このエステル
を還流キシレン中で５当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌで１
時間アミジン化すると、後処理及びシリカゲル−カラム
クロマトグラフィー（15％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後
に、５−（Ｅ／Ｚ−１−シクロプロピルエテニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
（13.8mg，44％、Ｅ／Ｚ＝１：２）が澄明フィルムとし
て得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）Ｅ−異性体 δ
8.22（１Ｈ，ｓ）、7.96（１Ｈ，ｓ）、7.95（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、7.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz)、6.65
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.8Hz）、5.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1
5.8、9.0Hz）、4.96（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、1.66（１Ｈ，
ｍ）、0.90（２Ｈ，ｍ）、0.60（２Ｈ，ｍ）;Ｚ−異性
体 δ8.27（１Ｈ，ｓ）、8.09（１Ｈ，ｓ）、8.04（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、
6.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5Hz）、5.25（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
10.5Hz）、4.96（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、1.93（１Ｈ，
ｍ）、0.90（２Ｈ，ｍ)、0.56（２Ｈ，ｍ）。
【０１５２】（化合物122）５−［Ｅ−２−（４−カル
ボキサミジノフェニル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジンビス・塩酸塩 化合物22のところに記載した方法を用いてメチル４−ホ
ルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
を４段階で合成した：ケタール化、メタル化−ホルミル
化、チオフェン環状化、及びケタール加水分解。それぞ
れの分離収率は80％、49％、62％及び73％であった。こ
れを通常のやり方で、臭化４−シアノベンジルトリフェ
ニルホスホニウム及びＫＯＢｕtを用いて、１mmolスケ
ールでメチル５−（Ｅ／Ｚ−２−（４−シアノフェニ
ル）エテニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレートに変換した。これを還流ジオキサン中で 0.4当
量のヨウ素と共にジオキサン中で30時間還流し、その後
ＥｔＯＨから再結晶することによって純粋なＥ−アルケ
ンに異性化した（全体として56％収率）。これを通常の
方法で10当量のＮＨ4Ｃｌ／Ｍｅ3Ａｌでアミジン化し
た。その化合物は20％又は30％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で
溶出するクロマトグラフィーを試みたとき、沈殿した。
この沈殿を水に溶解し、希ＮａＯＨ溶液で再沈殿させ
た。その固体を集め、乾燥し、0.05M塩酸に溶解し、濾
過し、凍結乾燥すると、５−［Ｅ−２−（４−カルボキ
サミジノフェニル）エテニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジンビス・塩酸塩（48.2mg，37％）
が明黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ9.70（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、9.44（４Ｈ，ｂｒ
ｓ）、9.23（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz）、8.26（１Ｈ，sl br s）、8.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz)、7.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.5、1.5Hz）、7.9
1、7.87（２Ｈ，２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝8.5Hz）、7.68、7.
54（２Ｈ，２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝16.5Hz）。
【０１５３】（化合物123）５−（エチニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 メチル４−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（化合物122）を化合物39のところに記載
のように、ＤＡＭＰ試薬及びＫＯＢｕtによってメチル
５−（エチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレートに変換した（46％収率）。通常のやり方でア
ミジン化すると５−（エチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（99.3mg，91％）が
淡黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6）δ9.64（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、9.35（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、8.37（１Ｈ，ｓ）、8.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5H
z）、8.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.64（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝8.5、1.5Hz）、4.35（１Ｈ，ｓ）。
【０１５４】（化合物124）５−フェニルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ジオキサン（６mL）中、メチル５−ヨードベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキシレート（156.5mg，0.49mmo
l、化合物104）、ジメチルジフェニル錫（242.8mg、0.8
0mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（30.5mg，0.02mmol）の溶液を90℃で加熱し
た。20時間後、反応はおきなかった。そこでＬｉＣｌ
（約50mg）を加え、反応混合物を19.5時間還流加熱し
た。反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、水、10％ＮＨ4ＯＨ水溶
液、水（２×）、ブラインで洗い、有機層を乾燥した
（ＭｇＳＯ4）。濾過及び溶媒除去後、残留物をクロマ
トグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精
製すると、メチル５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート（72.4mg，55％）が白色固体と
して得られた。このエステル（0.27mmol）を5.7当量Ｍ
ｅ3Ａｌ／ ＮＨ4Ｃｌ（トルエン、110℃、16.5時間）で
処理すると、後処理及びクロマトグラフィー精製（15％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）の後、５−フェニルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（7
1.7mg，92％）が淡黄色固体として得られた：1ＨＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ）δ8.35（１Ｈ，ｓ）、8.30（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝1.7Hz）、8.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.93（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.5，1.9Hz）、7.76（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.
2Hz）、7.54（２Ｈ，t，Ｊ＝7.2Hz）、7.44（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝6.7Hz）、4.94（４Ｈ，ｂｒ s）。
【０１５５】（化合物125）５−（３−ピリジル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ジオキサン（８mL）中、メチル５−ブロモベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキシレート（366.2mg，1.35mmo
l、化合物103）、ヘキサメチル二錫（0.33mg、1.51mmo
l）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（70.1mg，0.06mmol）の溶液をＮ2下で、90℃で
３時間加熱した。反応物を室温に冷やし、Ｅｔ2Ｏで希
釈し、水（２×）、10％ＮＨ4ＯＨ水溶液、飽和ブライ
ンで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過及び溶媒除
去、及びフラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）後、メチル５−（トリメチルスタニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（353.
1mg，74％）が白色固体として得られた。ＤＭＦ（５m
L）中、メチル５−（トリメチルスタニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（152.9mg，
0.43mmol）、３−ブロモピリジン（50μl，0.52mmo
l）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド（15.7mg，0.02mmol）及びＬｉＣｌ（60.3m
g，1.42mmol）の溶液をＮ2下、85℃で攪拌しながら5.5
時間加熱した。後処理及びクロマトグラフィー（50％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）後、メチル５−（３−ピリジル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（28.0
mg，24％）が得られた。このエステル（0.10mmol）を5.
2当量Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ（キシレン、130℃、6.5時
間）で処理すると、後処理及びクロマトグラフィー精製
（25％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、５−（３−ピリジ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
ビス−・塩酸塩4.4Ｈ2Ｏ（46.3mg，100％）がオフホワ
イトの固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ8.96（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.2，1.0Hz）、8.63（１Ｈ，
dｄ，Ｊ＝4.9、1.5Hz）、8.41−8.39（２Ｈ，ｍ）、8.29
−8.26（１Ｈ，ｍ）、8.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.5Hz）、
7.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.5、1.7Hz）、7.66−7.63（１
Ｈ，ｍ）、4.96（14Ｈ，ｂｒ ｓ）。 （化合物126）５−（２−フラニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＤＭＦ（６mL）中、トリ−ｎ−ブチル（フラン−２−イ
ル）錫（280.1mg，0.76mmol,化合物49）、メチル５−ヨ
ードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（203.8mg，0.64mmol、化合物104）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（26.5mg，0.
04mmol）及びＬｉＣｌ（84.0mg，1.98mmol）の溶液をＮ
2下、80℃で攪拌しながら30分間加熱した。後処理及び
クロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、
メチル５−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート（118.6mg，72％収率）が得
られた。このエステル（0.46mmol）を5.2当量Ｍｅ3Ａｌ
／ＮＨ4Ｃｌ（キシレン、130℃、５時間）で処理する
と、後処理及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ3）後、５−（フラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（9
1.9mg，72％）が得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ
8.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.4Hz）、8.25（１Ｈ，ｓ）、8.0
4（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、7.93（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.
6，1.7Hz）、7.62（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 1.7，0.7Hz）、
6.92（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝3.4、0.5Hz）、6.56（１Ｈ，ｄ
ｄ,Ｊ＝3.4，1.7Hz)、4.67（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１５６】（化合物127）５−（チエン−２−イル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 ＤＭＦ（４mL）中、トリメチル（チエン−２−イル）錫
（86.5mg，0.35mmol，化合物50）、メチル５−ヨードベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（84.4m
g，0.26mmol、化合物104）、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロリド（12.8mg，0.02mmol）
及びＬｉＣｌ（38.1mg，0.89mmol）の溶液をＮ2下、80
℃で攪拌しながら45分間加熱した。後処理及びクロマト
グラフィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、メチル５
−（チエン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（60.0mg，82％収率）が得られた。こ
のエステル（0.22mmol）を5.0当量Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃ
ｌ（キシレン、130℃、３時間）で処理すると、後処理
及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
3）後、４−（チエン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 2.5Ｈ2Ｏ（73.3m
g,100％）が淡黄色固体として得られた：1ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3ＯＤ） δ8.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.7Hz）、8.30（１
Ｈ，ｓ）、8.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）、7.95（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.7，1.7Hz）、7.58（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
3.6，0.9Hz）、7.50（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.1、0.9H
z）、7.19（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.1、3.6Hz）、4.95（９
Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１５７】（化合物128）５−（ベンゾ［ｂ］チエン
−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩 ベンゾ［ｂ］チオフェン（3.75mmol）をｎ−ＢｕＬｉ
（1.06当量、ＴＨＦ，−78℃、1.5時間）で処理し、そ
の後塩化トリメチル錫（1.04当量、−78℃〜25℃）を加
えることによって（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）ト
リメチル錫が98％収率で製造された。ＤＭＦ（５mL）
中、このスタナン（140.1mg，0.47mmol）、メチル５−
ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（102.8mg，0.38mmol、化合物103）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（16.0mg，0.
02mmol）及びＬｉＣｌ（51.7mg，1.22mmol）の溶液をＮ
2下、80℃で攪拌しながら2.3時間加熱した。後処理及び
ＣＨＣｌ3からの再結晶後、メチル５−（ベンゾ［ｂ］
チエン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（78.6mg，64％収率）が得られた。このエ
ステル（0.24mmol）を5.0当量Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
（キシレン、130℃、22.5時間）で処理すると、後処理
及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
3）後、５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（3
6.8mg，44％）が黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ） δ8.28（１Ｈ，ｓ）、8.23（１Ｈ，
ｓ）、8.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、7.93（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝8.6，1.5Hz）、7.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.3H
z）、7.79（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.8、1.3Hz）、7.37−7.3
0（２Ｈ，ｍ）、4.94（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１５８】（化合物129）５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩 ４−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼンを通常
のやり方で、ＴＨＦ中で−78℃でＬＤＡ及びＤＭＦによ
ってホルミル化し（77％収率）、メチルチオグリコレー
ト及びＮａＨで通常のやり方で対応するベンゾチオフェ
ンに環化した（63％収率）。通常のやり方でアミジン化
すると、５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（189.5mg，68
％）が黄白色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ9.71、9.38（２Ｈ，２Ｈ，２ｂｒ ｓ）、
8.55（１Ｈ，sl br ｓ）、8.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2H
z）、8.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.9Hz）、7.91（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ ＝8.9、2Hz）。
【０１５９】（化合物130）５−ホルミルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 メチル５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（100.2mg，0.45mmol、化合物122）に、キ
シレン中、Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.86M，5.1mL）
及びキシレン（５mL）を加えた。混合物を120℃に2.5時
間加熱すると、後処理及び分取ｔｌｃ（20％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ3）後、５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・塩酸塩（28.7mg，28％）がベ
ージュ色の固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ10.14（１Ｈ,ｓ）、9.67（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、
9.33（２Ｈ,ｂｒ s）、8.67（１Ｈ，sl br ｓ）、8.56
（１Ｈ，ｓ）、8.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.9Hz）、8.05
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）。
【０１６０】（化合物131）５−（ヒドロキシメチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 ＴＨＦ（５mL）中メチル５−ホルミルベンゾチオフェン
−２−カルボキシレート（100.3mg，0.46mmol、化合物1
22）の溶液に、Ｎ2下、０℃で攪拌しながらＢＨ3・ＴＨ
Ｆ（１M，460μL）を加えた。反応物を20分後に過剰の
ＭｅＯＨでしずめ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗い、そ
れからＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固すると、メチル５−（ヒ
ドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレート（102.6mg，100％）が白色固体として得られ
た。このエステル（102.6mg，0.46mmol）にＭｅ3Ａｌ／
ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.86M，4.3mL）を加え、キシレン（４m
L）を追加的に加えた。混合物を120℃に３時間加熱する
と、後処理及び分取ｔｌｃ（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3）後、５−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキサミジン・塩酸塩５水和物（60.0mg，
39％）が淡褐色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6） δ 9.54（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、9.25（２Ｈ，
ｂｒ s）、8.38（１Ｈ，sl br ｓ）、8.13（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝8.7Hz）、7.98（１Ｈ，ｓ）、7.55（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝
7.9Hz）、5.43（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.0Hz）、4.66（２Ｈ，
ｄ,Ｊ＝5.0Hz）。
【０１６１】（化合物201）４−（メチルチオ）−５−
エテニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジ
ン・塩酸塩 化合物22のところに記載のように、２−クロロ−６−フ
ルオロベンズアルデヒドをエタン−１，２−ジオールで
ケタール化すると、２−（２−クロロ−６−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジオキソランが86％収率で生成し
た。ｎ−ブチルリチウムで、その後ＤＭＦで（ＴＨＦ
中、−78℃）通常の条件下でホルミル化すると、レギオ
異性体（regioisomer）が５％以下である４−クロロ−
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フルオ
ロベンズアルデヒドが粗収率94％で得られた。化合物58
のところに記載したように、このアルデヒドとナトリウ
ムメタンチオレートとをＤＭＳＯ中で反応させ、−20℃
でトルエン／ヘキサンから再結晶すると、４−クロロ−
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル
チオベンズアルデヒドが40％収率で得られた。このアル
デヒドを通常のやり方で、ＴＨＦ中で０℃で臭化メチル
トリフェニルホスホニウム及びＫＯＢｕtと反応させる
と、４−クロロ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−メチルチオスチレンが94％収率で得られた。
ＴＨＦ／水／アセトニトリル／アセトンで50℃で２時間
処理し、分取ｔｌｃ（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
出）を行うことによって、ケタールを除去すると、６−
クロロ−３−エテニル−２−メチルチオベンズアルデヒ
ドが76％収率で得られた。これをＤＭＳＯ中、２当量の
ＮａＨとメチルチオグリコレートで60℃で１時間処理す
ることによって５−エテニル−４−メチルチオベンゾ
［ｂ］チオフェンカルボン酸に環化し、その後分取ｔｌ
ｃを行い15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出した。65％収
率。その酸を、過剰の２−メチル２−ブテンを含むＣＨ
2Ｃｌ2中で０℃で10当量の塩化オキサリルと反応させる
ことによって対応する酸クロリドに変換し、その酸クロ
リドを通常のやり方でアミジン化すると４−（メチルチ
オ）−５−エテニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン・塩酸塩（17.5mg，70％純度、15％）が黄
色ガラス状物質として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ 9.63、9.23（２Ｈ，２Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.66
（１Ｈ，s）、8.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）、7.94（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、7.51（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝11.3，1
7.4Hz）、6.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.4Hz）、5.54（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.3Hz）、2.40（３Ｈ，ｓ）。
【０１６２】（化合物202）４−ブロモ−５−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ２−ブロモ−４−フルオロトルエンをＴＨＦ中で−78℃
でＬＤＡとＤＭＦによって通常のやり方でホルミル化す
ると２-ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンズアル
デヒドが定量的に得られた。ＮａＨとメチルチオグリコ
レートで通常の条件下で環化すると、そのアルデヒドか
ら所望化合物であるメチル４−ブロモ−５−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートと最初の臭
素置換から誘導される生成物であるメチル４−フルオロ
−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシ
レートの２：１混合物が得られた。ヘキサンから２回再
結晶すると、所望エステルが純度８％で得られた。通常
条件下でアミジン化すると、４−ブロモ−５−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩
12水和物（116.0mg，79％）が白色固体として得られ
た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
0.7Hz）、7.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.53（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、4.90（28Ｈ，ｂｒ ｓ）、2.56（３
Ｈ，ｓ）。
【０１６３】（化合物203）４−クロロ−５−ヨードベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼンをＴＨＦ中で
−78℃でＬＤＡとＤＭＦにより通常のやり方でホルミル
化すると２-クロロ−６−フルオロ−３−ヨードベンゼ
ンが97％収率で得られた。ＮａＨとメチルチオグリコレ
ートで通常の条件下で環化すると、メチル４−クロロ−
５−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレ
ートが74％収率で得られた。通常条件下でアミジン化す
ると、４−クロロ−５−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・・塩酸塩３水和物（213mg，
定量的）が黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
3ＯＤ） δ8.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7Hz）、8.03（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、7.77（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3、0.
7Hz）、4.90（10Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６４】（化合物204）４−ブロモ−５−メトキシ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 ４−フルオロアニソール（2.52 g，20mmol）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（20mmol）溶液に、Ｎ2下、25℃で攪拌しながら臭素
（3.2 g，20mmol）を滴下した。30分後、固体ＮａＨＣ
Ｏ3を注意深く加え、ガス発生が止むまで激しく攪拌し
た。混合物をＣＨＣｌ3（30mL）で希釈し、水（２×25m
l）及び飽和ブライン（30mL）で洗い、乾燥した（Ｎａ2
ＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去すると、定量的収率で２
−ブロモ−４−フルオロアニソールが得られた。２−ブ
ロモ−４−フルオロアニソールをＴＨＦ中で−78℃で通
常条件下でＬＤＡ及びＤＭＦでホルミル化すると、ヘキ
サンから再結晶後、２−ブロモ−６−フルオロ−３−メ
トキシベンズアルデヒド（1.30g，28％）がオフホワイ
ト針状結晶として得られた。このアルデヒドをＮａＨ及
びメチルチオグリコレートで通常条件下で環状化し、そ
の後シリカ上分取ｔｌｃを行い、10％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで２回溶出すると、メチル４−フルオロ−７−メト
キシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（200.4mg，19％）、Ｒｆ0.56と、メチル４−ブロモ−
５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシ
レート（228.4mg，18％）Ｒｆ0.48が得られた。メチル
４−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレートを通常の条件下でアミジン化する
と、４−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・塩酸塩２水和物（271mg，100
％）が淡黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ） δ8.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7Hz）、7.99（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝9.0、0.7Hz）、7.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0H
z）、4.90（８Ｈ，ｂｒ ｓ）、3.99（３Ｈ，ｓ）。
【０１６５】（化合物205）ナフト［２，１−ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 Ｎ2下で攪拌中のトルエンチオスルホン酸カリウム（5.3
9g，23.8mmol）のＣＨ3ＣＮ（50mL）溶液に、臭化ベン
ジル（3.88 g，2.7mL，22.7mmol）を加えた。20時間
後、混合物を水に注入し、Ｅｔ2Ｏに抽出した。有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する
と、トルエンチオスルホン酸ベンジル（6.50g，98％）
が無色澄明シロップとして得られた。Ｎ2下で−78℃で
攪拌中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン
（204.4mg，254μL、2.0mmol）のＴＨＦ（８mL）溶液
に、ｎ−ＢｕＬｉ（2.5M，720μL，1.8mmol）を加え
た。５分後、１−ナフトアルデヒド（249.9mg，220μ
L，1.6mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液をカニューレによっ
て滴下した。さらに10分後、ｓ−ＢｕＬｉ（1.2M，2.5m
L、3.0mmol）を加え、反応を−18℃で3.25時間維持し
た。反応物を再び−78℃に冷やし、トルエンチオスルホ
ン酸ベンジル（1.67g，6.0mmol）のＴＨＦ（４mL）溶液
をカニューレによって滴下した。反応物を25℃に16時間
温め、それから激しく攪拌中の飽和ブラインに注入し、
Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、減圧下で濃縮した。粗褐色生成物をシリカゲル−
カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製し、その後 Kugelrohr 蒸留を行う
と、少量の１−ナフトアルデヒドを含む２−ベンジルチ
オ−１−ナフトアルデヒド（76.0mg，38％）が黄色固体
として得られた。このチオエーテル（51.0mg，0.15mmo
l）をＮ2下で純（1.5mL）ブロモ酢酸メチル（1.5mL）中
で3.25時間還流せしめ、25℃に冷やし、Ｅｔ2Ｏで希釈
し、10％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗った。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で徹底的に蒸発して過
剰のブロモアセテートを除去した。分取ｔｌｃ（１％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製すると、少量のブロ
モ酢酸メチルを含むＳ−アリールチオグリコレート（4
5.5mg，95％）が得られた。ＤＭＳＯ（１mL）中、チオ
グリコレート（45.5mg，0.17mmol）及びＥｔ3Ｎ（73μ
L、0.52mmol）の混合物をＮ2下で60℃に1.5時間加熱
し、さらにＥｔ3Ｎ（37μL、0.26mmol）を加えた。さら
に1.5時間後、反応物を25℃に冷やし、Ｅｔ2Ｏで希釈
し、希ＨＣｌ（0.2M,５mL）で洗った。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した
褐色油を分取ｔｌｃ（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
って精製すると、メチルナフト［２，１−ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート（10.2mg、24％）が黄色固体
として得られた。このエステル（10.2mg、0.04mmol）を
キシレン（２mL）に溶かした溶液に、キシレン中Ｍｅ3
Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ溶液（0.5M，840μL）を加え、その混
合物をＮ2下で１時間還流し、さらにＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4
Ｃｌ（840μL、10当量）を加えた。さらに１時間還流
し、その後通常の後処理及び分取ｔｌｃ（20％ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ3）を行うと、ナフト［２，１−ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン塩酸（4.6mg，42％）が白
色フィルムとして得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ
9.03（１Ｈ，ｓ）、8.53（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝8.2Hz）、8.10
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、8.06（２Ｈ，ｓ）、7.87
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6Hz）、7.70（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6H
z）、4.96（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６６】（化合物206）５−（ヒドロキシメチル）
チエノ［４，５−ｂ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキサミジン・塩酸塩 ４−クロロ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
−２−フルオロベンズアルデヒド（4.00g，17.3mmol、
化合物201）、メチルチオグリコレート（1.52mL、17mmo
l）及びＥｔ3Ｎ（3.75g，37mmol）をＤＭＳＯ（20mL）
中で60℃に加熱し、Ｎ2下で100分間攪拌した。反応物を
ゆっくりと攪拌中の氷水（250mL）に注入し、15分後、
凝結した（congealed）沈殿物をブフナー漏斗−濾過に
よって分離し、ＭｅＯＨから０℃で再結晶すると、メチ
ル６−クロロ−７−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（2.44g，47％）が淡黄色結晶として得られた。Ｎ2下、
０℃で攪拌中のメチル６−クロロ−７−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシレート（598mg,2.0mmol）−エーテル（10mL）
溶液に、ＬｉＡｌＨ4（56.7mg，1.5mmol）を一度に（in
one portion）加えた。15分後、反応物を25℃に温め、
90分後さらにＬｉＡｌＨ4（35.2mg，１mmol）を加え
た。さらに１時間後、水（0.1mL）、希ＮａＯＨ水溶液
（１M，0.25mL）の注意深い逐次的滴下によって反応混
合物をしずめた。ガス発生がやんだとき、スラリーをブ
フナー漏斗で濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去する
と、６−クロロ−７−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン（526.6mg，97％）が白色ワックス状固体として得ら
れた。ＣＨ3ＣＮ／アセトン／水（4.5，2.5，0.5mL）
中、６−クロロ−７−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン（525.6mg，1.94mmol）及びＴＦＡ（５滴）溶液をＮ2
下、25℃で4.5時間攪拌した。さらにＴＦＡ（10滴）を
加えた。間もなく混合物が沈殿した。さらに５時間後、
反応混合物を一晩−20℃に冷やし、固体をブフナー濾過
によって集め、ＣＨ3ＣＮ水溶液ですすぎ、空気乾燥す
ると、６−クロロ−７−ホルミル−２−（ヒドロキシメ
チル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（335.4mg，76％）がつ
やのない白色結晶性固体として得られた。ＤＭＳＯ中６
−クロロ−７−ホルミル−２−（ヒドロキシメチル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン（332.6mg，1.47mmol）、Ｅｔ3Ｎ
（305mg，３mmol）、及びメチルチオグリコレート（0.1
4mL、1.55mmol）混合物をＮ2下で攪拌しながら、80℃に
加熱した。８時間後、さらにメチルチオグリコレート
（0.07ml、0.8mmol）を加え、さらに14時間後、反応混
合物を激しく攪拌中の氷水（50mL）上に注ぎ、20分後、
固体をブフナー漏斗−濾過で集め、０℃でＭｅＯＨから
再結晶すると、メチル５−（ヒドロキシメチル）チエン
［４，５−ｂ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレート（117.8mg，29％）が淡橙褐色の結晶性固体と
して得られた。この化合物（27.9mg，0.1mmol）を通常
条件下でアミジン化し、その後分取ｔｌｃを行うと、５
−（ヒドロキシメチル）チエノ［４，５−ｂ］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（1
0.2mg，34％）が淡黄色ガラス状物質として得られた：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.50（１Ｈ，ｓ）、7.94
（２Ｈ，ｓ）、7.43（１Ｈ，ｓ）、4.92（２Ｈ，ｓ）、
4.90（６Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６７】（化合物207）５−（メトキシメチル）チ
エノ［４，５−ｂ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン・塩酸塩 メチル５−（ヒドロキシメチル）チエノ［４、５−ｂ］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（27.9
mg，0.1mmol、化合物206）をＤＭＦ中でＮａＨとヨード
メタンでＯ−メチル化した（55％収率）。このエーテル
をその後通常の条件下でアミジン化すると、５−（メト
キシメチル）チエノ［４，５−ｂ］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（10.6mg，62％）
が黄色ガラス状物質として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
3ＯＤ） δ8.49（１Ｈ，ｓ）、7.94（２Ｈ，ｓ）、7.47
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.7Hz）、4.90（５Ｈ，ｂｒ ｓ）、4.
79（２Ｈ，ｓ）、3.44（３Ｈ，ｓ）。
【０１６８】（化合物208）５−（２−プロペン−１−
イルオキシメチル）チエノ［４、５−ｂ］ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 メチル５−（ヒドロキシメチル）チエノ［４，５−ｂ］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（27.9
mg，0.1mmol、化合物206）をＤＭＦ中でＮａＨと３−ヨ
ード−１−プロペンでＯ−アリル化した（77％収率）。
このエーテルをその後通常の条件下でアミジン化する
と、５−（２−プロペン−１−イルオキシメチル）チエ
ノ［４，５−ｂ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩（16.8mg，64％）が黄色ガラス状物
質として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.49
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.9Hz）、7.95（２Ｈ，ｓl br ｓ）、
7.47（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝0.8Hz）、5.96（１Ｈ，ｍ）、5.3
4（１Ｈ ，ｂｒｄ，Ｊ＝17.2Hz）、5.22（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝10.3Hz）、4.91（６Ｈ,ｂｒ ｓ）、4.85（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.8Hz）、4.11（２Ｈ，ｂｒ ｄ、Ｊ＝5.5H
z）。
【０１６９】（化合物209）５−［Ｅ−２−（４−カル
ボキサミジノフェニル）エテニル］チエノ［４，５−
ｂ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジンビ
ス・塩酸塩 メチル５−ヒドロキシメチルチエノ［４，５−ｂ］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（154.1m
g，0.55mmol、化合物206）をその臭化物に変換するため
に、これをＴＨＦ（５mL）に溶解した溶液を、Ｎ2下で4
5分間攪拌したＴＨＦ（５mL）中ＣＢｒ4（367.2mg，1.1
mmol）及びＰＰｈ3（290.4mg，1.1mmol）混合物に加え
た。20分後、出発材料の一部だけが変換された。そこで
さらに、ＴＨＦ中（５mL）ＣＢｒ4（369.3mg，1.1mmo
l）及びＰＰｈ3（290.6mg，1.1mmol）混合物を加えた。
40分後、反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を飽和ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、蒸発乾固すると、淡褐色固体が得られ
た。フラッシュクロマトグラフィー（45：５：１ ヘキ
サン／ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ その後20：２：１ ヘキ
サン／ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ）を行うと、メチル５−
（ブロモメチル）チエノ［４，５−ｂ］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（117.3mg，69％）が
白色固体として得られた。この臭化物を、トルエン（７
mL）中で80℃、Ｎ2下で17.5時間加熱することによって
対応するホスホニウム塩（167.0mg，74％）に変換し
た。臭化ホスホニウム（167.0mg，0.28mmol）懸濁液
に、０℃、Ｎ2下で攪拌しながら、カリウムtert−ブト
キシド（0.54M，490μL）のＴＨＦ溶液を加えた。20分
後、混合物を−78℃に冷やし、４−シアノベンズアルデ
ヒド（33.0mg，0.25mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液をカニ
ューレを用いて加えた。混合物を1.75時間 25℃に温
め、それからＮａＨＣＯ3飽和溶液に注入し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機相にも水相にも溶けない沈殿を濾過
により分離し、水で洗った。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
は、これが純粋なＥ−異性体であり、一方有機相を蒸発
するとＺ−異性体とトリフェニルホスフィンオキシドの
混合物が生ずることを示した。純粋な５−［Ｅ−２−
（４−シアノフェニル）エテニル］チエノ［４，５−
ｂ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（18.4mg，19％）を10当量のＮＨ4Ｃｌ／Ｍｅ3Ａｌと14
5℃で4.5時間加熱することによってアミジン化した。通
常の後処理後に得られた粗生成物をクロマトグラフィー
（60：22：２：４ ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ／Ａｃ
ＯＨ）にかけ、それからＨＣｌ水溶液（１M，0.5mL）で
処理し、蒸発乾固した。この物質を水に溶解し、ｐＨが
14になるまでＮａＯＨ水溶液（0.2M）で処理した。沈殿
物を濾取し、水で洗い、ｐＨが１になるまでＨＣｌ水溶
液（１M）を加えることによって再び溶解せしめた。減
圧下で水を除去すると、５−［２−（４−カルボキサミ
ジノフェニル）エテニル］チエノ［４，５−ｂ］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン２・塩酸塩
（3.6mg，18％）が濃い黄色の固体として得られた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.59（１Ｈ，ｓ）、8.02（２
Ｈ，ｓl br ｓ）、7.89（４Ｈ，sl br s）、7.84（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.2Hz）、7.73（１Ｈ，ｓ）、7.26（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.2Hz）、4.96（４Ｈ，v ｂｒ ｓ）。
【０１７０】（化合物301）６−ヨードベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ３−フルオロヨードベンゼンをＴＨＦ中ＬＤＡで−78℃
で通常のやり方でリチウム化し、クロロトリメチルシラ
ンと反応させると、通常の後処理及び158−68℃／55mmH
gにおける真空蒸留後、（６−フルオロ−２−ヨードフ
ェニル）トリメチルシラン（78％）が黄白色油として得
られた。（６−フルオロ−２−ヨードフェニル）トリメ
チルシランをＴＨＦ中で−78℃で1.25当量のＬｉＴＭＰ
及びＤＭＦで通常のやり方でホルミル化すると、２−フ
ルオロ−４−ヨード−３−トリメチルシリルベンズアル
デヒドが81％収率で得られた。これを通常のやり方でＮ
ａＨとメチルチオグリコレートで環化すると、シリル化
−及びデシリル化ベンゾチオフェンの約２：１混合物が
得られた。この混合物をＣＨＣｌ3中33％ＴＦＡ液中で
９時間還流すると、デシリル化がおき、分取ｔｌｃ精製
後、メチル６−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシレートが32％収率で得られた。これを通常のや
り方でアミジン化すると、６−ヨードベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩0.8ＭｅＯＨ（1
12.8mg，88％）が淡黄色固体として得られた：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ9.60（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、9.30
（２Ｈ，br ｓ）、8.70（１Ｈ，s）、8.36（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 2.8Hz）、7.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、7.84（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3、1.5Hz）。
【０１７１】（化合物302）７−ヨードベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ２−フルオロヨードベンゼンをＴＨＦ中で−78℃で通常
のやり方でＬＤＡ及びＤＭＦによってホルミル化する
と、かなり不純な２−フルオロ−３−ヨードベンズアル
デヒドが約50％の収率（回収された出発材料を補正し
た）で得られた。この化合物を正常な条件下でＮａＨと
メチルチオグリコレートで環化すると、いくらか不純な
メチル７−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレートが未補正収率76％で得られた。これのサンプ
ルを通常の条件下でアミジン化すると、フラッシュクロ
マトグラフィー（10％−その後20％−ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3）後、７−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミジン・塩酸塩（235mg，69％）が黄白色固
体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ9.
63（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.75（１Ｈ， ｓ）、8.12（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.9Hz）、7.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.6Hz）、
7.33（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）。
【０１７２】（化合物303）６−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ３−フルオロトルエンをＴＨＦ中、−78℃でｓ−ブチル
リチウム／ＴＭＥＤＡによって、その後ＤＭＦによって
通常のやり方でホルミル化すると、２−フルオロ４−メ
チルベンズアルデヒド（64％）と２−フルオロ−６−メ
チルベンズアルデヒド（18％）との混合物が得られた。
この混合物をシリカゲル上クロマトグラフィー（２％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって部分的に分離し、容易に
自己酸化するその生成物をＮａＨ及びメチルチオグリコ
レートで通常のやり方で環化すると、メチル６−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートがヘキ
サンから再結晶後、９％の収率で得られた。これを通常
の条件下でアミジン化すると６−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（20.9mg，57
％）が白色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6） δ9.51（２Ｈ， ｂｒ ｓ）、9.21（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、8.36（１Ｈ， ｓ）、7.99（１Ｈ，slbr s）、7.9
6（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、7.38（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.
2、＜１Hz）、2.48（３Ｈ，ｓ）。
【０１７３】（化合物304）３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ２−フルオロアセトフェノンをＮａＨとメチルチオグリ
コレートとで通常条件下で環化すると、メチル３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートが27
％収率で得られた。このエステルを通常の条件下でアミ
ジン化すると、３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキサミジン・塩酸塩（102.9mg，91％）が淡黄
色固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ9.61（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.36（１Ｈ，ｓ）、8.13
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.8、1.5Hz）、8.00（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝7.1、1.7Hz）、7.6−7.52（２Ｈ，ｍ）、2.58（３
Ｈ，ｓ）。
【０１７４】（化合物305）３−ヒドロキシベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 Ｎ2下で20℃で攪拌しているＤＭＳＯ（５mL）中ヘキサ
ン洗浄−ＮａＨ懸濁液（60％油懸濁液、92.7mg，2.3mmo
l）に、メチルチオグリコレート（0.19mL，2.1mmol）を
５分間にわたって滴下した。15分後、２−フルオロ安息
香酸メチル（307.2mg，2.0mmol）を加え、混合物を 25
℃で４時間、70℃で30分間攪拌した。冷却後、黄色スラ
リーを水（40mL）に注入し、沈殿をブフナー漏斗濾過で
集め、水（20mL）ですすぎ、空気乾燥すると、メチル３
−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシ
レート（131.2mg、32％）が淡いピンクがかった褐色の
固体として得られた。これを還流トルエン中で５当量の
Ｍｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌと共に６時間アミジン化し、生成
物を分取ｔｌｃ（20％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって
精製すると、３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミジン・塩酸塩（12.0mg，25％）が黄色
ガラス状物質として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6） δ10.3（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、7.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝7.4Hz）、7.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz）、7.47（１
Ｈ，sl br t、Ｊ＝7.5Hz）、7.30（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4H
z）、7.4−6.8(４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７５】（化合物306）３−アミノベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＤＭＳＯ（２mL）中、２−フルオロベンゾニトリル（24
3.8mg，2.0mmol）、メチルチオグリコレート（0.19mL、
2.1mmol）及びＥｔ3Ｎ（405.7mg，4.0mmol）溶液をＮ2
下で攪拌しながら80℃で2.5時間加熱した。反応混合物
を攪拌下の氷水上に注ぎ、残留固体をブフナー濾過によ
って集め、水ですすぎ、空気乾燥した。固体をＮ2下で2
5℃で攪拌中のＴＨＦ（５mL）に溶解し、ＮａＨ（60％
油懸濁液、0.07g，1.75mmol）を加えた（ガス発生）。1
0分後、反応混合物を酢酸（0.5mL）でしずめ、水（10
分）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×10mL）。合
一した抽出液を水（２×10mL）、飽和ブラインですす
ぎ、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、
残留物を分取ｔｌｃ（20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精
製した。主要蛍光バンドＲf0.37をエーテルで抽出し、
溶媒を減圧下で除去すると、メチル３−アミノベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（0.18g，43
％）が淡黄色結晶性固体として得られた。これを還流ト
ルエン中で10当量のＡｌＭｅ3／ＮＨ4Ｃｌで30分間アミ
ジン化すると、通常の後処理及び分取ｔｌｃ精製（25％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、３−アミノベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（32.1mg，16
％）が黄色ガラス状物質として得られた：1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ）δ8.03（１Ｈ，sl ｂｒ d,Ｊ＝8.3Hz）、
7.80（１Ｈ，sl br ｄ、Ｊ＝8.1Hz）、7.55（１Ｈ，sl
br t，Ｊ＝7.8Hz）、7.45（１Ｈ，sl br t，Ｊ＝7.8H
z）、4.91（６Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７６】（化合物307）７−［（ベンゾ−１，３−
ジオキソラン−５−イル）エチニル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 Ｅｔ3Ｎ（３mL）中、メチル７−ヨードベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（168.4mg，0.53mmo
l、化合物302）、５−エチニルベンゾ−１，３−ジオキ
ソラン（90.0mg，0.61mmol、化合物77）、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（8.8m
g，0.01mmol）及びＣｕＩ（2.1mg、0.01mmol）のスラリ
ーを、Ｎ2下、25℃で24時間攪拌した。後処理及びフラ
ッシュクロマトグラフィー（25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）後、数種類の不純物を含む所望生成物が得られた。
この物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、メ
チル７−［（ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イ
ル）エチニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレート（123.9mg，70％）が淡黄色固体として得られ
た。このエステル（0.36mmol）を5.0当量のＭｅ3Ａｌ／
ＮＨ4Ｃｌ（トルエン、130℃、5.2時間）で処理する
と、後処理及びクロマトグラフィー精製（15％ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ3）後、７−［（ベンゾ−１，３−ジオキソ
ラン−５−イル）エチニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミジン・塩酸塩（92.7mg、72％）が明黄
色固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.2
8（１Ｈ，s）、7.97（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、7.63
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、7.50（１Ｈ，t，Ｊ＝7.7H
z）、7.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.9Hz）、6.99（１Ｈ，
ｓ）、6.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）、6.00（２Ｈ，
ｓ）、5.00（４Ｈ，v br ｓ）。
【０１７７】（化合物308）４−フルオロ−６−ブロモ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 １−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを、ＴＨＦ
中、−78℃、通常条件下で、ＬＤＡ及びＤＭＦによって
ホルミル化すると、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベ
ンズアルデヒドが44％収率で得られた。これを通常条件
下でＮａＨ及びメチルチオグリコレートで環化すると、
シリカゲル−フラッシュクロマトグラフィー（２％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）後、メチル４−フルオロ−６−ブロ
モベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートが33
％収率で得られた。これを通常条件下でアミジン化する
と、４−フルオロ−６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキサミジン・塩酸塩（51.7mg，57％）が黄
白色ワックス状固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6） δ9.52（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.48（１Ｈ，
ｓ）、8.45（１Ｈ，sl br ｓ）、7.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
9.5Hz）。
【０１７８】（化合物309）７−ブロモ−４−メトキシ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸
塩 メチル４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（化合物57）をＣＨ2Ｃｌ2中で、25℃で１
当量の臭素でブロム化すると、メチル７−ブロモ−４−
メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
トが定量的収量で得られた。このエステル通常条件下で
アミジン化すると、７−ブロモ−４−メトキシベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩６水
和物（121.6mg，57％）が淡黄色固体として得られた：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.44（１Ｈ，s）、7.64（１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、6.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、
4.90（16Ｈ，brｓ）、3.96（３Ｈ，ｓ）。
【０１７９】（化合物310）４−フルオロ−７−メトキ
シベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩
酸塩 メチル４−フルオロ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキシレート（化合物204）を通常条件
下でアミジン化すると４−フルオロ−７−メトキシベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩２
水和物（271mg，100％）が黄白色固体として得られた：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.31（１Ｈ，s）、7.19（１
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝9.6、8.6Hz）、7.07（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
8.6、3.4Hz）、4.89（８Ｈ，brｓ）、4.02（３Ｈ，
ｓ）。
【０１８０】（化合物311）５，７−ジブロモ−４−メ
トキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン
・塩酸塩 メチル４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（化合物57）をＣＨ2Ｃｌ2中で、25℃で2.
5当量の臭素でブロモ化すると、メチル５，７−ジブロ
モ−４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キシレートが再結晶後の収率42％で得られた。このエス
テルを通常条件下でアミジン化すると、５，７−ジブロ
モ−４−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
キサミジン・塩酸塩20水和物（50.1mg，31％）が黄色固
体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.45
（１Ｈ，s）、7.95（１Ｈ，ｓ）、4.90（24Ｈ，br
ｓ）、4.02（３Ｈ，ｓ）。 （化合物312）ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミジン・塩酸塩 １−フルオロナフタレンを、ＴＨＦ中、−78℃、通常条
件下で、ＬＤＡ及びＤＭＦによってホルミル化すると、
１−フルオロ−２−ナフトアルデヒドが80％収率で得ら
れた。これを通常条件下でＮａＨ及びメチルチオグリコ
レートで環化すると、メチルナフト［２，１−ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレートが80％収率で得られた。
これを通常条件下でアミジン化すると、ナフト［１，２
−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（9
8.8Mg，75％）が淡黄色固体として得られた:1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ） δ8.36（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝0.6Hz）、8.21
（１Ｈ，br ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.04（１Ｈ，br d，Ｊ＝
８Hz）、7.94、7.90（１Ｈ，１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝8.8H
z）、7.69、7.66（１Ｈ，１Ｈ，br ＡＢq of ｄ，ＪAB
＝Ｊd＝〜７Hz）、4.90（４Ｈ，br ｓ）。
【０１８１】（化合物313）ナフト［２，３−ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ｎ−ブチルリチウム（シクロへキサン中2.0M，1.05mL，
2.1mmol）を、Ｎ2下で水浴上25℃で攪拌中の２−ナフチ
ルチオール（160mg，1.0mmol）のＴＭＥＤＡ（１mL）溶
液に、２分間にわたって滴下した。14時間後、淡褐色ス
ラリーを−78℃に冷却し、ＴＨＦ（５mL）を滴下した。
５分後、ＤＭＦ（0.10mL、1.25mmol）を滴下し、−78℃
でさらに10分経過した後、酢酸（0.5mL）を速やかに添
加した。ブロモ酢酸メチル（0.15mL，1.6mmol）をその
淡黄色ゲルに加えると、その色はピンクに変わった。そ
のゲルを振とうし、25℃まで温め、この温度で濃いその
黄色ペーストを１時間攪拌した。そのペーストを水（25
mL）で分解し、エーテルで抽出した（３×10mL）。合一
した抽出液を希ＨＣｌ（１M，10mL）、水（２×10m
L）、飽和ブライン（10mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。溶媒を減圧下で除去し、残留油を分取ｔｌｃ（2
0％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。主要バ
ンド、Ｒf0.37、をエーテルで抽出し、溶媒を減圧下で
除去すると、中位の純度をもつメチル２−（３−ホルミ
ルナフチル−２−チオ）アセテート（39.8mg，15％）が
明黄色ワックス状固体として得られた。メチル２−（３
−ホルミルナフチル−２−チオ）アセテート（39.8mg，
0.15mmol）をＤＭＳＯ（0.5mL）中、Ｎ2下、80℃に加熱
し、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）を直ちに、そし
て３０分後（0.1mL）及び60分後（0.2mL）に加えた。５
時間後、揮発物を減圧下で徹底的に除去し、残留物を分
取ｔｌｃによって精製した；この際先ず最初に10％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶出し（この場合は主な分離は、所
望のトリサイクルが移動相に不溶のために起こるように
みえた）、それからＲf 0.70のバンドを除去し、続いて
50％ＣＨＣｌ3／ヘキサンで溶出した。主要バンド、Ｒ
f0.85、をＣＨＣｌ3で抽出し、溶媒を減圧下で除去する
と、メチルナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（26.9mg，72％）が淡黄色針状結晶として
得られた。この化合物を10当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
で通常のやり方でアミジン化し、分取ｔｌｃ（20％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ3で１回溶出）によって精製した。主要
バンドＲf0.35をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で抽出し、溶媒を
減圧下で徹底的に除去すると、ナフト［２，３−ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩−１ＭｅＯＨ
（26.5mg，83％）が明黄色のふわふわした固体として得
られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ9.70、9.43
（２Ｈ，２Ｈ，２ｂｒ s）、8.83（１Ｈ，sl br s）、
8.79（１Ｈ，sl br s）、8.60（１Ｈ，sl br s)、8.22
（１Ｈ，sl br d，Ｊ＝8.1Hz）、8.10（１Ｈ，sl br
ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.68、7.64（１Ｈ，１Ｈ，ＡＢｑ of
ｄｄ，ＪAB＝ 6.9Hz，Ｊd＝8.0，1.4Hz）。
【０１８２】（化合物314）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−カルボキサミジン・塩酸塩 ４−フルオロベンゾニトリルを、ＴＨＦ中、−78℃、通
常条件下で、ＬＤＡ及びＤＭＦによってホルミル化する
と、４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリルが77％
収率で得られた。これを通常条件下でＮａＨ及びメチル
チオグリコレートで環化すると、メチル５−シアノベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートが64％収率
で得られた。これを水性ＴＨＦ中で25℃でＮａＯＨで鹸
化すると、５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸が92％収率で得られた。これを還流キノリン中
でＣｕ粉末によって脱炭酸し、分取ｔｌｃ（15％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）で精製すると、５−シアノベンゾ
［ｂ］チオフェンが49％収率で得られた。これを通常条
件下でアミジン化すると、ベンゾ［ ｂ］チオフェン−
５−カルボキサミジン・塩酸塩８水和物（190mg，81
％）が淡黄色ワックス状固体として得られた：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）δ9.33（１Ｈ，br ｓ)、8.82（１Ｈ，b
r s）、8.35（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝1.7Hz）、8.17（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.6Hz）、7.82（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝5.6Hz）、7.7
2（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.6、1.7Hz）、7.57（１Ｈ，ｄ，
Ｊ=5.6Hz）、4.91（20Ｈ，br ｓ）。
【０１８３】（化合物315）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
６−カルボキサミジン・塩酸塩 ３−フルオロベンゾニトリルをＴＨＦ中で、−78℃で通
常条件下でリチウム化し、クロロトリメチルシランと反
応させると、通常の後処理及び125℃／１mmHgにおけるK
ugelrohr蒸留後、３−フルオロ−２−（トリメチルシリ
ル）ベンゾニトリル（93％）が黄白色油として得られ、
それは静置すると固化した。このシランをＴＨＦ中、−
78℃で通常のやり方でＬＤＡ及びＤＭＦによってホルミ
ル化すると、３−フルオロ−４−ホルミル−２−（トリ
メチルシリル）ベンゾニトリルが81％収率で得られた。
そのアルデヒドをＤＭＳＯ中でＮａＨ及びメチルチオグ
リコレートで環化し（80℃で５分間加熱することが必
要）、通常のやり方で分離すると、メチル６−シアノ−
７−（トリメチルシリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレートが31％収率で得られた。これをＤＭ
ＳＯ中、25℃で、1.2当量のフッ化テトラブチルアンモ
ニウム水和物によって１時間処理すると、完全な脱シリ
ル化が起き、メチル６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレートが83％収率で得られた。水性Ｔ
ＨＦ中で25℃でＮａＯＨで鹸化すると、６−シアノベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸塩が83％収率で得
られた。これを還流キノリン中でＣｕ粉末で脱カルボキ
シル化し、分取ｔｌｃ（15％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
よって精製すると、６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン
が 49％収率で得られた。通常の条件下でアミジン化す
るとベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミジン・
塩酸塩７水和物（221.1mg，定量的収率）が淡黄色ワッ
クス状固体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ9.33（２Ｈ，ｂｒｓ）、8.83（２Ｈ，ｂｒｓ）、8.46
（１Ｈ，ｓｌ ｂｒ ｓ）、8.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3H
z）、7.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz）、7,76（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝8.3、1.7Hz）、7.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4H
z）、4.93（14Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８４】（化合物316）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−カルボキサミジン・塩酸塩 ＣＣｌ4（５mL）中ベンゾチオフェン（271.1mg，2.0mmo
l）及び臭素（323mg，2.0mmol）の溶液をＮ2下、０℃で
２分間、25℃で14時間、それから50℃で20時間攪拌し
た。その時橙色はすっかり消えた。反応物が25℃に冷え
たときに、シリカゲル（５ｇ）を加え、揮発物を減圧下
で除去した。シリカをエーテルで抽出し、エーテルを蒸
発後、残留物を分取ｔｌｃ（ヘキサンで溶出）によって
精製すると、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（331.
2mg，78％）が淡黄色油として得られた。ｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中 2.5M,0.70mL、1.75mmol）を、Ｎ2
下で−78℃で攪拌中の、エーテル（５mL）中３−ブロモ
ベンゾ［ｂ］チオフェン（329.5mg，1.55mmol）溶液に
２分間にわたって滴下した。10分後、澄明な淡黄色溶液
をカテーテルによって速やかにエーテル中（50mL）固体
ＣＯ2上に吹くつけた。反応混合物が25℃まで温まった
とき、それを希ＨＣｌ（１M，10mL）でしずめ、層を分
離した。有機相を水（10mL）で洗い、希ＮａＯＨ溶液
（0.2M，２×10mL）で抽出した。合一した塩基性抽出液
をエーテル（10mL）で洗い、希ＨＣｌ（１M,10mL）で酸
性にし、エーテルで抽出した（３×10mL）。合一した抽
出液を水（２×10mL）、飽和ブライン（10mL）で洗い、
乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、残留
固体をトルエンから再結晶すると、ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−カルボン酸（725mg，26％）がmp172.5−174
℃の白色針状結晶として得られた。ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−カルボン酸（31.1mg，0.175mmol）をおだや
かに加温しながら塩化オキサリル（0.5mL）に溶解し、
混合物をさらに 30分間25℃で攪拌した。揮発物を減圧
下で除去し、残った淡黄色油を通常のやり方で６当量の
ＮＨ4Ｃｌ／Ｍｅ3Ａｌでアミジン化すると、ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミジン・塩酸塩（1
5.6mg，42％）が黄白色ガラス状物質として得られた。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.46（１Ｈ，ｓ）、8.10
（１Ｈ，sl br s，Ｊ＝7.6Hz）、8.08（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝7.6、1.2Hz）、7.62（１Ｈ，ｄｔ，Ｊd＝１.2Hz、Ｊt
＝7.4Hz）、7.57（１Ｈ，ｄｔ，Ｊd＝1.3Hz、Ｊt＝８H
z）、4.96（４Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８５】（化合物317）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
４−カルボキサミジン・塩酸塩 メチル４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
チオフェン−２−カルボキシレート（253.2mg，0.96mmo
l、化合物22）をＭｅＯＨ（５mL）中でＫＯＨ（86.6m
g，1.5mmol）により、80℃で３時間鹸化した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物を水に溶解し、ＣＨＣｌ3ですす
ぎ、ＨＣｌ（１M）でｐＨ１に酸性にし、それからＣＨ
Ｃｌ3で２回抽出した。合一した有機層を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、４ −
(１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボン酸（198.2mg，83％）が白色固体
として得られた。この酸（198.2mg、0.80mmol）を、220
℃、Ｎ2下で、キノリン（３mL）中で、Ｃｕ粉末（25.2m
g，0.40mmol）を用いて30分間脱カルボキシル化し、そ
れから水で希釈し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を
水、飽和ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、濃縮すると、クロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）後に４−（１，３−ジオキサン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（92.3mg，57％）が淡黄色
シロップとして、そしてベンゾチオフェン−４−カルボ
キサルデヒド（36.4mg，28％）が黄褐色シロップとして
得られた。ケタールとアルデヒド（114.3mg，0.58mmo
l）の混合物を10％ＣＨ3ＣＮ水溶液中ＴＦＡ（20μL）
で2.5時間処理した。混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液に
注入し、有機層を水、飽和ブラインで洗い、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固すると、ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−４−カルボキシアルデヒド（92.3mg，98％）
が黄褐色シロップとして得られた。このアルデヒド（9
2.3mg、0.57mmol）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（47.
4mg，0.68mmol）及び酢酸ナトリウム３水和物（125.7m
g、0.91mmol）の混合物を、還流ＡｃＯＨ中で1.5時間加
熱した。混合物を25℃まで冷やし、ＡｃＯＨを減圧下で
除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で２回、
そして飽和ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、蒸発乾固した。得られた物質は、1ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）によって、オキシムであることが判明した。
そのオキシムをＣＨ2Ｃｌ2（５mL)に溶解し、これに塩
化メシル（78.2mg，0.68mmol）及びＤＢＵ（215.0mg，
1.4mmol）を加えた。16時間後、混合物をＣＨＣｌ3で希
釈し、Ｈ2Ｏで洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、蒸発乾固すると、分取ｔｌｃ（15％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）後、４−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン
（72.3mg，80％）が淡黄色シロップとして得られた。こ
のニトリルをキシレン中でＮ2下、145℃で５当量のＮＨ
4Ｃｌ／Ｍｅ3Ａｌによって１時間アミジン化すると、後
処理及びクロマトグラフィー（20％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
3）後、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボキサミジ
ン・塩酸塩（72.1mg，75％）がオフホワイト固体として
得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ9.56（４
Ｈ，ｂｒｓ）、8.37（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝8.3Hz）、8.06（１
Ｈ，ｄ,Ｊ＝5.6Hz）、7.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.2Hz）、
7.57−7.60（２Ｈ，ｍ）。
【０１８６】（化合物318）ピリド［２，３−ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ２−フルオロピリジンを通常の条件下でＴＨＦ中、−78
℃でＬＤＡ及びＤＭＦによってホルミル化すると、２−
フルオロピリジン−３−カルボキシアルデヒドが粗収率
83％で得られた。そのアルデヒドをＤＭＳＯ中でＮａＨ
とメチルチオグリコレートで環化し（80℃、５分間の加
熱を必要とする）、通常のやり方で分離すると、メチル
ピリド［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
トが29％収率で得られた。通常条件下でアミジン化する
と、ピリド［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミジン・塩酸塩６水和物（164.4mg，98％）が淡黄色固
体として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.77
（１Ｈ，ｓｌ ｂｒ d、Ｊ＝4.6Hz）、8.51（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝8.3Hz）、8.27（１Ｈ，ｓｌ br ｓ）、7,63（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝8.3、4.6、1.0Hz）、4.92（16Ｈ，br
ｓ）。
【０１８７】（化合物319）２−グアニジノベンゾ
［ｂ］チオフェン・塩酸塩 ０℃のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（387.
1mg，2.17mmol）のＴＨＦ（８mL）溶液に、Ｎ2下でＥｔ
3Ｎ（360μL、2.58Mol）を、続いてiso−ブチルクロロ
ホルメート（300μL、2.35mmol）を加えた。その混合物
（濃い白色沈殿を含む）を 30分間攪拌した。氷浴を除
去し、反応物を10分間攪拌し、再び０℃に冷やし、アジ
化ナトリウム（287.8mg，4.43mmol）の水溶液（１mL）
を滴下した。ほぼ均質な混合物を30分間攪拌し、氷浴を
除去した。10分後、反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水
（３×）、飽和ブラインで洗い、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。濾過及び溶媒除去後、残留物をトルエン（10m
L）に溶解し、Ｎ2下、あらかじめ加熱した110℃の油浴
中に置いた。１時間後、反応物を25℃に冷やし、アンモ
ニアをその反応混合物にぶくぶく通した。それによって
反応混合物は激しく攪拌された。約15秒後に白色沈殿が
生成した。アンモニア通気は約10分間続けられ、さらに
20分間、その粘稠混合物の攪拌が行われた。濾過によっ
てその固体を取り出し、冷ヘキサンで洗うと、Ｎ−（ベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）尿素（379.5mg，91％）
が淡黄色の真珠のような光沢をもつ固体として得られ
た。この尿素（25.4mg，0.13mmol）を6.0当量のＭｅ3Ａ
ｌ／ＮＨ4Ｃｌで処理すると、後処理及びフラッシュク
ロマトグラフィー（20％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）による
精製後、所望のグアニジンと未確認生成物との混合物
（12.6mg，約４：１)が得られた。水（約２mL）及び10
％ＨＣｌ水溶液（約２mL）をその混合物に加え、0.25ミ
クロンフィルターを通して濾過した。水を減圧下で除去
すると、2-グアニジノベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩
２水和物（11.2mg，37％）がオフホワイトフィルムとし
て得られた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ8.72（１Ｈ，
ｓ）、8.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz）、8.07（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、7.92（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.80
（１Ｈ，ｔ，7.5Hz）、4.97（９Ｈ，ｖ br ｓ）。
【０１８８】（化合物320）Ｎ−アミジノベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ＤＭＳＯ（1.8mL）中、グアニジン（59mg，１mmol）及
び塩化２−ベンゾチエノイル（88.6mg，0.5mmol）溶液
をＮ2下で25℃で14時間攪拌した。揮発物を25℃でKugel
rohr蒸留によって除去し、残った黄色油を分取ｔｌｃ
（20％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製した。Ｒf0.
67の小さいバンドをＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨで抽出した。
溶媒を除去した後、残留物を希ＨＣｌ（0.03M，４mL）
から再結晶すると、Ｎ−アミジノベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキサミジン・・塩酸塩（14.7mg，11.5
％）が白色針状結晶として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ）δ12.52（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.83（１Ｈ，sl br
s）、8.75−8.50（４Ｈ，ｂｒｓ）、8.17（１Ｈ，ｄ,Ｊ
＝8.1Hz）、8.09（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝7.9Hz）、7.64（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz）、7.57（1Ｈ，ｔ，7.5Hz）。
【０１８９】（化合物321）チエノ［２，３−ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ジイソプロピルアミン（554.4mg，5.5mmol）のＴＨＦ
（５mL）溶液に、Ｎ2下、25℃で攪拌しながらｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中2.13M、2.4mL、5.1mmol）を滴
下した。10分後、その溶液をカテーテルによって、Ｎ2
下、−78℃で攪拌中の３−ブロモチオフェン（816.6m
g、5.0mmol）のＴＨＦ（10mL）溶液に10分間にわたって
滴下した。さらに30分後、ＴＨＦ（５mL）中Ｓ−（４−
メトキシベンジル）チオトシレート（1.531 g，5.0mmo
l）をその冷溶液に滴下し、−78℃でさらに１時間経過
後、反応混合物を25℃で１時間攪拌した。そのスラリー
を水（50mL）中に注入し、エーテルで抽出した（３×20
mL）。合一した抽出液を希ＨＣｌ（0.4M，20mL）、水
（20mL）、希Ｎａ2ＣＯ3溶液（20mL）、飽和ブライン
（20mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧
下で除去し、残留物を225℃／0.13mmHgで Kugelrohr蒸
留すると、３−ブロモ−２−（４−メトキシベンジルチ
オ）チオフェン（959mg，61％）が橙色油として得られ
た。この臭化物（939mg、2.98mmol）をエーテル（10m
L）中でＮ2下、−78℃で攪拌し、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中2.13M，1.53mL、3.3mmol）を５分間にわた
って滴下した。さらに５分後、ＤＭＦ（0.30mL、3.9mmo
l）を滴下した。さらに10分後、−78℃の反応混合物に
酢酸（0.5mL）、その後水（10mL）及びヘキサン（10m
L）を速やかに添加することによって反応をしずめた。
ブフナー濾過によって沈殿を集め、水（２×10mL）及び
ヘキサン（10mL）ですすぎ、真空乾燥オーヴェンで40℃
で乾燥すると、２−（４−メトキシベンジルチオ）チオ
フェン−３−カルボアルデヒド（639.1mg、81％）が淡
黄色固体として得られた。ＴＦＡ（１mL）に２−（４−
メトキシベンジルチオ）チオフェン−３−カルボアルデ
ヒド（132.2mg，0.5mmol）及びアニソール（150μL）を
溶かした黒っぽい溶液に、Ｎ2下、０℃で攪拌しながら
酢酸銀（88.9mg，0.53mmol）を加えた。０℃で2.5時間
後、揮発物を減圧下で徹底的に除去し、緑色の残留物を
音波法によってＤＭＦ（２mL）に分散させた。そのスラ
リーをＮ2下、25℃で攪拌し、ブロモ酢酸メチル（95μ
L）及びHunig's塩基（0.35mL）を加えた。20時間後、そ
の反応混合物をエーテル（30mL）で希釈し、濾過し、水
（３×10mL）、飽和ブライン（10mL）で洗い、乾燥した
（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリ
カ上−分取ｔｌｃ（15％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によっ
て精製すると、メチル２−（３−ホルミルチエン−２−
イルチオ）エタノエート（57.7mg，回収されたＳＭを基
にして64％収率）が黄色結晶性固体として得られた。メ
チル２−（３−ホルミルチエン−２−イルチオ）エタノ
エート（57.7mg、0.265mmol）及びトリエチルアミン
（0.20g，２mmol）をＤＭＳＯ（２mL）中でＮ2下で攪拌
しながら２時間加熱した。反応混合物をエーテル（30m
L）で希釈し、希ＨＣｌ（１M,10mL）、水（２×10mL）
及び飽和ブライン（10mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ
4）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカ上−分取
ｔｌｃ（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製する
と、メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（43.3mg，82％）がmp105−6℃の結晶性固
体として得られた。そのエステル（13.5mg，0.067mmo
l）を通常のやり方で、15当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌ
でアミジン化すると、シリカ上−分取ｔｌｃ（15％ＣＨ
3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、チエノ［２，３−ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキサミジン・塩酸塩（11.6mg，78％）が
淡黄色固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ9.48、9.25（２Ｈ，２Ｈ，２ｂｒ ｓ）、8.35（１
Ｈ，ｓ）、7.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz）、7.53（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz）。
【０１９０】（化合物322）チエノ［３，２−ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 ジイソプロピルアミン（1.112g，11mmol）のＴＨＦ（10
mL）溶液に、Ｎ2下、25℃で攪拌しながらｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中 2.5M、4.2mL、10.5mmol）を滴下し
た。10分後、その溶液をカテーテルによって、Ｎ2下、
−78℃で攪拌中の３−ブロモチオフェン（1.6302g、10m
mol）のＴＨＦ（10mL）溶液に10分間にわたって滴下し
た。さらに１時間後、ＤＭＦ（1.0mL、12.5mmol）を滴
下し、その10分後に酢酸を速やかに滴下した。生成した
ゲルを水（50mL）で速やかに分解し、その混合物をエー
テルで抽出した（３×20mL）。合一した抽出液を希ＨＣ
ｌ（１M，20mL）、水（２×20mL）、Ｎａ2ＣＯ3飽和溶
液（20mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減
圧下で除去し、残留物を100℃／0.2mmHgでKugelrohr蒸
留すると、３−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒ
ド（1.4276g，75％）が淡黄色油として得られた。Ｎ，
Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（113.2mg，1.1
mmol）のエーテル（５mL）溶液にＮ2下、０℃で攪拌し
ながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.13M，0.52m
L、1.1mmol）を滴下した。15分後、反応物を−78℃に冷
やし、３−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド
（191.7mg，1.0mmol）を２分間にわたって滴下した。さ
らに15分後、ｎ−ブチルリチウム（0.52mL、1.1mmol）
を２分間にわたって滴下し、その後Ｓ−（４−メトキシ
ベンジル）チオトシレート（370.2mg，1.2mmol）のエー
テル（３mL）溶液を５分間にわたって滴下した。さらに
−78℃で２時間後、反応混合物を酢酸（0.5mL）の速や
かな添加によってしずめ、水（10mL）に注入し、エーテ
ルで抽出した（３×10mL）。合一した抽出液を希ＨＣｌ
（0.2M，10mL）、水（10mL）、希ＮａＯＨ溶液（0.2M，
10mL）、水（10mL）、飽和ブライン（10mL）で洗い、乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、残留物
をシリカ上分取ｔｌｃ（15％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
によって精製すると、３−（４−メトキシベンジルチ
オ）チオフェン−２−カルボアルデヒド（185.8g，20mo
l％スルフェニル化剤を補正して57％）が明橙色油とし
て得られた。ＴＦＡ（１mL）に３−（４−メトキシベン
ジルチオ）チオフェン−２−カルボアルデヒド（170.6m
g，80重量％、0.5mmol）及びアニソール（150μL）を溶
かした黒っぽい溶液に、Ｎ2下、０℃で攪拌しながら酢
酸銀（105.6mg，0.63mmol）を加えた。０℃で2.5時間
後、揮発物を減圧下で徹底的に除去し、橙褐色の残留物
を音波処理によってＤＭＦ（２mL）に分散させた。その
スラリーをＮ2下、25℃で攪拌し、ブロモ酢酸メチル（9
5μL）及びHunig's塩基（0.35mL）を加えた。反応混合
物は10分以内にゲル化し、それを音波処理によって再び
液化した。20時間後、その反応混合物をエーテル（30m
L）で希釈し、濾過し、水（３×10mL）、飽和ブライン
（10mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧
下で除去し、残留物をシリカ上−分取ｔｌｃ（15％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、メチル２−
（２−ホルミルチエン−３−イルチオ）エタノエート
（47.8mg，回収されたＳＭを基にして59％収率）が黄白
色ゴムとして得られた。メチル２−（２−ホルミルチエ
ン−３−イルチオ）エタノエート（47.8mg、0.22mmol）
及びトリエチルアミン（0.20 g，２mmol）をＤＭＳＯ
（２mL）中でＮ2下で攪拌しながら２時間加熱した。反
応混合物をエーテル（30mL）で希釈し、希ＨＣｌ（１M,
10mL）、水（２×10mL）及び飽和ブライン（10mL）で洗
い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、
残留物をシリカ上−分取ｔｌｃ（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって精製すると、メチルチエノ［３，２−
ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（36.2mg，83
％）がmp 96−7℃の結晶性固体として得られた。そのエ
ステル（11.4mg，0.058mmol）を通常のやり方で、17当
量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌでアミジン化すると、シリカ
上−分取ｔｌｃ（15％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）後、チエ
ノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン・
塩酸塩ヘミメタノレート（12.1mg，90％）が淡黄褐色ガ
ラス状物質として得られた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ
9.6−9.25（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、8.50（１Ｈ，ｓ）、8.10
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.2Hz）、7.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.2H
z）。
【０１９１】（化合物323）チエノ［３，４−ｂ］チオ
フェン−２−カルボキサミジン・塩酸塩 エーテル（５mL）中３，４−ジブロモベンゾチオフェン
（483.6mg，2.0mmol）溶液に、Ｎ2下、−78℃で攪拌し
ながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.97M、1.02m
L、2.0mmol）を５分間にわたって滴下した。さらに５分
後、エーテル（７mL）中Ｓ−（４−メトキシベンジル）
チオトシレート（616.0mg，2.0mmol）を10分間にわたっ
て滴下した。−78℃でさらに15分後、反応混合物を25℃
で30分間攪拌し、それから再び−78℃に冷やした。さら
にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.97M，1.05mL、2.0
5mmol) を２分間にわたって滴下した。さらに５分後、
ＤＭＦ（0.20mL、2.5mmol）を滴下し、その10分後に−7
8℃混合物を酢酸（1.0mL）の速やかな添加によってしず
めた。それを水（10mL）に注入した。その混合物をＣＨ
Ｃｌ3で抽出した（２×20mL）。合一した有機相を水（1
0mL）、飽和ＮａＨＣＯ3飽和溶液（10mL）及び飽和ブラ
イン（10mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を
減圧下で除去し、残留物を分取ｔｌｃ（１％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ3）によって精製すると、４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）チオフェン−３−カルボアルデヒド（44
0.9mg，83％）が黄褐色固体として得られた。ＴＦＡ
（１mL）に４−（４−メトキシベンジルチオ）チオフェ
ン−３−カルボアルデヒド（0.13g，0.4mmol）及びアニ
ソール（150μL）を溶かした黒っぽい溶液に、Ｎ2下、2
5℃で攪拌しながら酢酸銀（68mg，0.41mmol）を加え
た。３時間後、揮発物を減圧下で徹底的に除去し、黄褐
色の残留物を音波処理によってＤＭＦ（２mL）に分散さ
せた。そのスラリーをＮ2下、25℃で攪拌し、ブロモ酢
酸メチル（95μL）及びHunig's塩基（0.35mL）を加え
た。４時間後、その反応混合物をエーテル（30mL）で希
釈し、濾過し、希ＨＣｌ（１M，10mL）、水（２×10m
L）、飽和ブライン（10mL）で洗い、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカ上−分
取ｔｌｃ（１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製す
ると、メチル２−（４−ホルミルチエン−３−イルチ
オ）エタノエート（22.6mg，未補正収率23％収率）が黄
褐色ゴムとして得られた。メチル２−（４−ホルミルチ
エン−３−イルチオ）エタノエート（22.6mg、0.10mmo
l）及びトリエチルアミン（0.1g，１mmol）をＤＭＳＯ
（１mL）中でＮ2下で攪拌しながら６時間加熱した。反
応混合物をエーテル（30mL）で希釈し、希ＨＣｌ（１
M，10mL）、水（２×10mL）及び飽和ブライン（10mL）
で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去
し、残留物をシリカ上−分取ｔｌｃ（ＣＨＣｌ3）によ
って精製すると、メチルチエノ［３，４−ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート（7.2mg，35％）が黄白色ワ
ックス状固体として得られ、それは静置すると黒ずん
だ。そのエステル（7.2mg，0.036mmol）を通常のやり方
で、27当量のＭｅ3Ａｌ／ＮＨ4Ｃｌでアミジン化する
と、シリカ上−分取ｔｌｃ（15％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3）後、チエノ［３，４−ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミジン・塩酸塩２水和物（8.9mg，定量的）が淡
褐色ガラス状物質として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ）δ7.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.7Hz）、7.90（１Ｈ，
ｓ）、7.69（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝0.7，2.7Hz）。
【０１９２】（実施例２） 有望なウロキナーゼ阻害物
質の分析 ウロキナーゼ阻害物質の効果を多数の in vito 及び in
vivo アッセイで試験した。このようなアッセイの実施
例を以下に示す。（ここに記載の化合物を試験するため
に用いられた）これらのアッセイの結果をまとめると、
特定の化合物の、広範囲のウロキナーゼ機能の特異的阻
害能力を正確に評価することができる。つまり、本発明
の化合物の阻害効力並びにこの阻害の特異性（例えばい
くつかの他のプロテアーゼに比較して）が下記のアッセ
イの実施によって明らかにされた： (i) 直接的色素産生（chromogenic）アッセイ；このア
ッセイでは、ウロキナーゼは合成トリペプチドｐ−ニト
ロアニリド（ｐＮＡ）ウロキナーゼ基質を分解する。 (ii) 間接的プラスミノーゲン関連アッセイ；このアッ
セイではウロキナーゼは蛋白分解的にプラスミノーゲン
を活性化し、プラスミンを生成し、それが合成トリペプ
チドｐＮＡプラスミン基質を分解する。このアッセイは
ウロキナーゼの唯一の天然基質プラスミノーゲンのウロ
キナーゼ分解に基づくものであるから（低分子合成トリ
ペプチドとは異なり）、それは生理学的に有効なウロキ
ナーゼ阻害効力の最も確かなインジケーターである。 (iii) 生きている全ＨＴ−1080ヒト線維肉腫−又はマ
ウス ルイス 肺癌細胞を、プラスミノーゲン及び合成ト
リペプチドｐＮＡプラスミン基質と共に用いる細胞ベー
スのプラスミノーゲン関連ウロキナーゼ分析試験；この
アッセイにより、細胞表面リセプター結合ウロキナーゼ
に対する化合物の阻害活性を証明できる。 (iv) ｔＰＡ、その他の哺乳動物プラスミノーゲンアク
チベーター及び凝血溶解又は線維素溶解の重要なイニシ
エーターのための、直接−及びプラスミノーゲン関連−
ｐＮＡアッセイ。細胞浸潤を遮断するようにデザインさ
れたウロキナーゼ阻害物質は、好ましくない正常繊維素
溶解阻害に二次的に起こる重大な血栓性副作用を回避す
るために、ｔＰＡに比べてウロキナーゼに対して高度に
特異的でなければならない。 (v) プラスミンウロキナーゼ又はｔＰＡによるプラス
ミノーゲン切断によって生じる強力な一般的プロテアー
ゼを測定する、色素生成性ｐＮＡアッセイ。ウロキナー
ゼはプラスミンを生ずることによって細胞侵入を開始せ
しめるとはいえ、ｔＰＡ仲介性線維素溶解におけるプラ
スミンの付加的重要性は、プラスミンそのものは、抗侵
襲剤としてデザインされたウロキナーゼ阻害物質による
阻害を免れるということである。 (vi) プラスミノーゲン活性化経路又は線維素溶解経路
から外れるいくつかの他のセリンプロテアーゼ（トリプ
シン、キモトリプシン、トロンビン及びカリクレインを
含む）のための色素生成性ｐＮＡアッセイ。これらのア
ッセイを用いて、これらの付加的プロテアーゼに対する
化合物の阻止的活性が評価される。 (vii) 細胞ベースの［3Ｈ］フィブロネクチン分解（de
gradation）アッセイであって、我々の化合物の、主要
ＥＣＭ成分フィブロネクチンのウロキナーゼ仲介性蛋白
分解を阻害する能力を、生きている全ＨＴ−1080ヒト線
維肉腫細胞によって証明するために用いられるアッセ
イ。従ってこのアッセイは、侵襲腫瘍細胞系における我
々の阻害物質の機能的重要性を証明する。
【０１９３】［酵素アッセイ］酵素アッセイはすべて、
96-ウェル−ミクロタイタープレートで行われた。全酵
素アッセイのフォーマットは、プラスミノーゲンアクチ
ベーターのために以前に開発され、カーラン（Karlan、
B.Y.）、クラーク（Clark，A.S.）及びリトルフィール
ド（Littlefield，B.A）のBiochem. Biophys. Res. Com
mun. 142巻、147−54ページ、1987、に記載されている
色素生成性ミクロタイタープレートアッセイに基づくも
のである。
【０１９４】（ウロキナーゼ直接的アッセイ）試験化合
物を、所望濃度（典型的には１nMないし１mM）で 25国
際単位（IU）／mlのヒト高分子ウロキナーゼ（アメリカ
ンディアグノスチカ、グリーニッチ、ＣＴ）及び１mMウ
ロキナーゼ基質（ベンゾイル−β−アラニル−グリシル
−アルギニン−４−ニトロアニリド；Pefachrome UKR，
ペンタファーム社、バーゼル、スイス；米国卸売り業
者、Centerchem社、スタンフォード、ＣＴ）と共に、最
終容量100μLの50MMトリス、100MM ＮａＣｌ、１mM Ｎ
ａ2ＥＤＴＡ，0.01％（v／v）ポリオキシエチレンソル
ビタン−モノオレエート（Tween 80）、pH 7.5（緩衝液
Ｚ）中でインキュベートした。インキュベーション
は、37℃で約２時間、又は十分に黄色が発現するまで行
われた。色は、Titertek Multiskan ＭＣＣ／340ＭＫミ
クロタイタープレートスペクトロフォトメーターを用い
て、405nm（Ａ405）の吸収を測定することによって定量
した。
【０１９５】（ウロキナーゼ間接的（プラスミノーゲン
関連）アッセイ）試験化合物を所望濃度（典型的には１
nMないし１mM）で、25IU／ml ヒトGlu−プラスミノーゲ
ン（アメリカンディアグノスチカ）、25μg／ml 溶解性
des-AA-フィブリノーゲン（DesafibR,アメリカンディア
グノスチカ）及び１mMプラスミン基質（H-D-ノルロイシ
ル−ヘキサヒドロチロシル−リジン−４−ニトロアニリ
ド；スペクトロチームＰＬR，アメリカンディアグノス
チカ）と共に、最終容量100μlの緩衝液Ｚ中で（上記ウ
ロキナーゼ直接的アッセイ参照）インキュベートした。
インキュベーションは22℃で45−60分間、又は十分な黄
色が発現するまで行われた。色は上記のウロキナーゼ直
接アッセイと同様に定量された。プラスミノーゲンを含
む又は含まないインキュベーションが平行して行われ、
プラスミノーゲンなしで得られた数値をプラスミノーゲ
ンを含んで得られた数値から差し引くことによって補正
吸収値を計算し、ウロキナーゼによるプラスミン基質の
直接分解の影響（もしあれば）を排除した。
【０１９６】（ｔＰＡ直接的アッセイ）このアッセイは
ウロキナーゼ直接アッセイのために上に記載したように
行われた；ただし(i)ウロキナーゼの代わりに0.5μg／m
lヒト２本鎖ｔＰＡ（アメリカンディアグノスチカ）を
用い、（II）ウロキナーゼ基質の代わりに１mM tＰＡ基
質（メチルスルホニルーＤ−シクロヘキシルチロシル−
グリシル−アルギニン−４−ニトロアニリン酢酸；スペ
クトロチーム ｔＰＡR，アメリカン ディアグノスチ
カ）を用いた。
【０１９７】（ｔＰＡ間接的（プラスミノーゲン関連）
アッセイ）このアッセイはウロキナーゼ間接的アッセイ
のために上に記載したように行われた；ただしウロキナ
ーゼの代わりに 0.5μg／mlヒト２本鎖ｔＰＡが用いら
れた。ウロキナーゼ間接的アッセイのために上に記載し
たように、プラスミノーゲンを含む又は含まないインキ
ュベーションが平行して行われ、ｔＰＡによるプラスミ
ン基質の直接分解（もしあれば）を補正できるようにし
た。
【０１９８】（プラスミンアッセイ）試験化合物を所望
濃度（典型的には１nMないし１mM）で、125ng／mlヒト
プラスミン（アメリカンディアグノスチカ）、１mMプラ
スミン基質（上のウロキナーゼ間接アッセイを参照）と
共に、最終容量100μlの緩衝液Ｚ（上記ウロキナーゼ直
接アッセイを参照）中でインキュベートした。その他の
すべてのアッセイ条件並びに比色定量法は、ウロキナー
ゼ直接アッセイのために上に記載したように行われた。
【０１９９】（キモトリプシンアッセイ）試験化合物を
所望濃度（典型的には１nMないし１mM）で、１mg／mlウ
シ膵臓キモトリプシン（ベーリンガーマンハイム、イン
ディアナポリス、ＩＮ）、１mMキモトリプシン基質（ス
クシニル−Ｌ−フェニルアラニン−４−ニトロアニリ
ド；ベーリンガーマンハイム）と共に、最終容量100μl
の緩衝液Ｚ（上記ウロキナーゼ直接アッセイを参照）中
でインキュベートした。その他のすべてのアッセイ条件
並びに比色定量法は、ウロキナーゼ直接的アッセイのた
めに上に記載したように行われた。
【０２００】（エラスターゼアッセイ）試験化合物を所
望濃度（典型的には１nMないし１mM）で、25μg／mlヒ
ト好中球エラスターゼ（カルビオケム、ラジョラ、Ｃ
Ａ）及び１mMエラスターゼ基質（Ｎ−スクシニル−アラ
ニル−アラニル−アラニン−４−ニトロアニリド；シグ
マケミカル社、セントルイス、ＭＯ）と共に最終容量10
0μlの緩衝液Ｚ（上記ウロキナーゼ直接アッセイを参
照）中でインキュベートした。その他のすべてのアッセ
イ条件並びに比色定量法は、上にウロキナーゼ直接アッ
セイのために記載したように行われた。
【０２０１】（カリクレインアッセイ）試験化合物を所
望濃度（典型的には１nMないし１mM）で、100MIU／mlヒ
ト血漿カリクレイン（カルビオケム）及び１mMカリクレ
イン基質（ベンゾイル−プロリル−フェニルアラニル−
アルギニン−４−ニトロアニリド；クロモザイムＰ
ＫR，ベーリンガーマンハイム）と共に最終容量100μl
の緩衝液Ｚ（上記ウロキナーゼ直接アッセイを参照）中
でインキュベートした。その他のすべてのアッセイ条件
並びに比色定量法は、上にウロキナーゼ直接的アッセイ
のために記載したように行われた。
【０２０２】（トロンビンアッセイ）試験化合物を所望
濃度（典型的には１nMないし１mM）で、10MIU／mlヒト
血漿トロンビン（ベーリンガーマンハイム）及び１mMト
ロンビン基質（トシル−グリシル−プロリル−アルギニ
ン−４−ニトロアニリド；クロモザイムＴＨR，ベーリ
ンガーマンハイム）と共に、最終容量100μlの緩衝液Ｚ
（上記ウロキナーゼ直接アッセイを参照）中でインキュ
ベートした。その他のすべてのアッセイ条件並びに比色
定量法は、上にウロキナーゼ直接的アッセイのために記
載したように行われた。
【０２０３】（トリプシンアッセイ）試験化合物を所望
濃度（典型的には１nMないし１mM）で、0.3μg／mlウシ
膵臓トリプシン（ベーリンガ−マンハイム）及び１mMト
リプシン基質（ベンゾイル−バリル−グリシル−アルギ
ニン−４−ニトロアニリド；ペファクローム ＴＲＹR，
ペンタファーム）と共に、最終容量100μlの緩衝液Ｚ
（上記ウロキナーゼ直接アッセイを参照）中でインキュ
ベートした。その他のすべてのアッセイ条件並びに比色
定量法は、上にウロキナーゼ直接的アッセイのために記
載したように行われた。
【０２０４】［細胞ベース−アッセイ］ （細胞表面ウロキナーゼ阻害アッセイ）このアッセイ
は、細胞表面ウロキナーゼのソースとしてＨＴ1080ヒト
線維肉腫細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ121、アメリカ培養コレ
クション、ロックヴィル、ＭＤ）又はマウス ルイス癌
腫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ 1642）を用いることを除い
て、上に記載したウロキナーゼ間接アッセイと同様に行
われる。試験化合物を所望濃度（典型的には１nMないし
１mM）で、５×104ＨＴ1080細胞又は マウス ルイス肺
癌細胞（標準組織培養条件下で増殖；トリプシン処理な
しに収穫）及び25μg／mlプラスミノーゲン及び１mMプ
ラスミン基質と共に（上記ウロキナーゼ間接的アッセイ
参照）、最終容量100μlの緩衝液Ｚ（上記ウロキナーゼ
直接アッセイを参照）中でインキュベートした。インキ
ュベーションは、５％ＣＯ2を含む湿った空気中で、２
時間又は十分な色が発現するまで行われた。色は上のウ
ロキナーゼ直接アッセイに記載のように定量された。プ
ラスミノーゲンを含む又は含まないインキュベーション
が平行して行われ、ウロキナーゼによるプラスミン基質
の直接分解（もしあれば）を補正できるようにした。抗
ウロキナーゼ単クローナル抗体を用いた対照実験は、こ
のアッセイで測定できるすべての細胞関連性プラスミノ
ーゲンアクチベーター活性がウロキナーゼ由来のもので
あることを示し、細胞関連性ｔＰＡがアッセイ結果を妨
害するのではないかという懸念を排除した。
【０２０５】（細胞ベース−［3Ｈ］フィブロネクチン
分解アッセイ）96ウェル−プラスチック製組織培養プレ
ートのウェルを、未強化イーグル最小培地（ＥＭＥＭ）
50μl容量中１μｇの［3Ｈ］フィブロネクチン［比放射
能（specific activity）、３×１０4dpm／μg；マカビ
ー（McAbee,D.D.）及びグリネル（Grinell,F.J）著 Cel
l Biol.97巻、1515−1523ページ、1983、に記載のよう
に調製］で、５％ＣＯ2を含む加湿空気中で37℃で18時
間あらかじめコーティングした。200μlの燐酸緩衝食塩
水（ＰＢＳ）で５回洗って未結合の放射能を除去した
後、試験化合物を、10mg／mlウシ血清アルブミン（ＢＳ
Ａ）及び400μg／mlプラスミノーゲンか400μg／mlの追
加的ＢＳＡを含む無血清ＥＭＥＭ50μl中に適当な濃度
（典型的には１nMないし１mM）で溶かして、それをウェ
ルに入れた。それから１×106細胞／mlを含むＨＴ1080
細胞懸濁液（トリプシン処理なしで収穫）50μl量を加
え、５％ＣＯ2を含む加湿空気中でインキュベーション
を37℃で18時間続けた。その後、上澄液50μl部分の放
射能レベルを液体シンチレーションカウンテイングによ
って測定した。プラスミノーゲンを含むサンプルと、含
まないサンプルとの間の放射能レベルの差は、［3Ｈ］
フィブロネクチンのウロキナーゼ依存性分解をあらわし
た；なぜならば対照実験で、抗ウロキナーゼ単クローナ
ル抗体は［3Ｈ］フィブロネクチンのプラスミノーゲン
依存性分解を全部、効果的に排除したからである。
【０２０６】（実施例３） ウロキナーゼ阻害物質の活
性 上記のアッセイを用いて、本発明によるサンプル化合物
の阻害活性を測定した；これらの結果を表１〜７及び図
１ないし図３に示す。表１〜７にはウロキナーゼ間接的
プラスミノーゲン関連アッセイ（上記）で分析した所与
の化合物のＩＣ50値が４欄（表１〜７の４番目のカラム
「ｕＰＡ間接的」）に示され、簡単な数字としてあらわ
される。３欄（表１〜７の３番目のカラム「ｕＰＡ直接
的」）はウロキナーゼ直接アッセイ（上記）の結果を示
す；これらの結果は、阻害濃度１mMの場合の残留ウロキ
ナーゼ活性のパーセンテージ（阻害物質を含まない対照
に対して）をあらわす。星印のついたパーセンテージ
は、１mMでの読みがゼロ以下の数値であるか、又は測定
波長における化合物吸収によって人為的に高かったため
に、役に立たないことを示す。これらの化合物では、10
0μMの読みを５で割ることによって活性を推定した。こ
のやり方は効力を実際より若干小さく評価するかも知れ
ない。
【０２０７】
【表１】
【０２０８】
【表２】
【０２０９】
【表３】
【０２１０】
【表４】
【０２１１】
【表５】
【０２１２】
【表６】
【０２１３】
【表７】
【０２１４】（実施例４） ウロキナーゼ阻害物質の選
択性 上記アッセイを用いて、本発明によるサンプル化合物の
ウロキナーゼ阻害の選択性を試験した；表８，９及び図
１ないし図３はこれらの結果を示す。表８，９では、Ｉ
Ｃ50値（μM）をｔＰＡ間接的プラスミノーゲン関連ア
ッセイ（上記）を用いて測定し、その結果は表８及び表
９の「ｔＰＡ」に簡単な数字としてあらわされる。稀な
場合に、ｔＰＡ直接的アッセイがより低い数値を出すこ
とがある；これらの化合物では直接的アッセイ結果が示
される。表８の及び表９の「ｔＰＡ／ｕＰＡ」の欄は、
プラスミンアッセイ（上記）を用いて測定した、プラス
ミンのＩＣ50の結果（μM）を示す。ｔＰＡ及びプラス
ミン両方共、パーセント値は阻害物質を含まない対照
（表８の及び表９の「PLASMIN」及び「PLM/uPA」の欄）
に比較して、１mM阻害物質の存在下で認められた活性を
あらわす。示された比はウロキナーゼ間接的プラスミノ
ーゲン関連アッセイに関して実際のＩＣ50値を用いてい
るから、比が大きければ、ウロキナーゼに対する特異性
がより大きい（考慮下のプロテアーゼに比較して）こと
をあらわす。
【０２１５】
【表８】
【０２１６】
【表９】
【０２１７】（実施例５） ウロキナーゼ阻害物質によ
る可逆的競争的阻害 本発明による化合物は競争的可逆的ウロキナーゼ阻害を
あらわす。このことは図４において、非常に強力な化合
物、化合物＃65のLineweaver-Burke分析によって証明さ
れる。すべての線に共通する正のｙ−インターセプト点
（ｙ軸を切る点）競争的可逆的阻害の特徴が注目され
る。
【０２１８】（実施例６） 細胞関連性ウロキナーゼの
阻害 すべてではないとしても大部分の細胞侵襲的できごとを
仲介するのは、細胞表面、リセプター結合ウロキナーゼ
であり、遊離ウロキナーゼではないから、本発明による
化合物の、この形のウロキナーゼを阻害する能力を試験
した。生きているＨＴ1080ヒト線維肉腫又はマウス ル
イス肺癌をウロキナーゼソースとして用いるプラスミノ
ーゲン関連細胞表面ウロキナーゼ阻害アッセイ（上記）
で証明されたように、化合物＃５はヒトでもマウスでも
細胞表面、リセプター結合ウロキナーゼの高度に有効な
阻害物質である。ただし精製酵素に比較して効力が若干
喪失する（図５）。
【０２１９】（実施例７） ウロキナーゼ仲介性フィブ
ロネクチン分解の阻害 本発明の化合物が証明可能にウロキナーゼ仲介性細胞機
能を阻害し得るかどうかを調べるために、細胞ベース−
［3Ｈ］フィブロネクチン分解アッセイ（上記）を用い
て分析試験した。図６に示されるように、化合物＃５及
び＃22は［3Ｈ］フィブロネクチンの細胞分解の効果的
阻害物質である。この系における分解はプラスミノーゲ
ンの存在に依存し（すなわちプラスミノーゲンアクチベ
ーター依存性［3Ｈ］フィブロネクチン分解）、すべて
の阻害活性が抗ウロキナーゼ抗体によってブロックされ
（抗ｔＰＡ抗体によってはブロックされない）、認めら
れた阻害が実際ウロキナーゼ阻害によるもので、ｔＰＡ
又はプラスミンの阻害によるものではないことを示して
いる。
【０２２０】（実施例８） その他のセリンプロテアー
ゼに対する阻害活性 ウロキナーゼの触媒的トライアッド（triad）に類似の
活性部位をもったセリンプロテアーゼが多数ある。本発
明の化合物がこれらのプロテアーゼを同様に阻害するか
どうかを調べるために、化合物５をサンプル化合物とし
て選び、キモトリプシンアッセイ、エラスターゼアッセ
イ、カリクレインアッセイ、トロンビンアッセイ及びト
リプシンアッセイ（上記）を用いて分析試験した。これ
らの結果を表１０に示す。
【０２２１】
【表１０】
【０２２２】（実施例９） Ｃ57BL／6 マウスにおける
LL／2−Ｍ１皮下腫瘍増殖に対する化合物５の阻害効果 20匹 Ｃ57BL／6 マウスの２群を生後約８週間のときに
試験した。１×106 LL／2−M１細胞（出願人が作ったLL
／2 ルイス肺癌細胞のサブライン）の皮下（s.c.）注射
の５日前に0.5mg／ml化合物５の飲料水溶液及び対照用
水（化合物５を含まない）の経口投与を始めた。細胞注
射の１日前に、経口投与に加えて腹腔内（i.p.）投与を
行った。それは30Mg／kg化合物５の５％グルコース（20
0ml）溶液、又は対照としての５％グルコース200mlの１
日１回の i.p.注射であった。注射は月曜から金曜まで
毎日行われた。13日目までに、対照マウスの100％及び
実験マウスの95％に測定可能の s.c.腫瘍が発生した。
腫瘍の長さ及び幅を１週間に２回、カリパスで測定し
た。測定値を平均して、或る方向をもったバイパスを排
除し、理想的腫瘍直径を出した。この数値の半分を理想
的半径とし、この半径をもつ半球の体積を計算した。１
g／mlの湿重量を推定した。生きている動物の腫瘍湿重
量の計算は、文献記載の方法に基づいて行われた。マウ
スの不快感を最小にするために、そして腫瘍負荷による
自然的死を回避するために、下記の４クリテリアを用い
て安楽死させるべきかどうか、それはいつか、を決め
た：(i)潰瘍化した腫瘍；(ii)次の24時間中に潰瘍化し
そうだと判断される腫瘍；(iii)体重の10％を超える手
術;及び(iv)嗜眠又は明らかな不快感。こうして、この
実験における“生存は”、上記のクリテリアに基づいて
安楽死が 行われなかったことであると考えるべきであ
る。安楽死後、肺を摘出し、Waxlerの方法（Waxler、H.
J.Natl. Can. Inst. 36巻、641−645ページ、1966）を用
いてインディアインキで染色した。それから切開顕微鏡
を用いて、マニュアルに従って転移（すなわち“Met
s”）に点数をつけた。上の実験から得られたデータを
図７及び図８及び表１１に示す。図７に示すように、化
合物５はＣ57BL／6 マウスの皮下LL／2-M1腫瘍増殖を阻
害した。図８に示すように、化合物５は腫瘍マウスの生
存時間を延長した。これらのマウスにおける肺転移数の
差は統計的に有意ではなかった（表１１；ＳＥ：標準誤
差；範囲：“転移数／マウス" の最大値と最小値との
差; Ｎ：試験マウスの数）。対照群に比較して化合物５
群の方にわずかな増加がみられるのは、多分、最大腫瘍
をもつ対照動物が21日目までにより多く安楽死させられ
たという事実による。これらの対照動物は多分、もし21
日目まで生存していたならばより多数の肺転移をおこし
ていたであろう。
【０２２３】
【表１１】
【０２２４】（治療）ここに記載された化合物は、ウロ
キナーゼ仲介性障害の治療又は予防のための有効な治療
剤を提供する。このような障害としては、炎症部位への
免疫細胞の浸潤、線維症、腫瘍の隣接領域への局部的浸
潤、腫瘍細胞の原発部位から二次的部位への転移的ひろ
がり、及び関節炎における組織破壊が挙げられる。ただ
しこれらに限定されるわけではない。ウロキナーゼは子
宮内への胚着床、排卵、及び精子形成中の精子の移動に
も関係しているから、ここに記載のウロキナーゼ阻害物
質は効果的避妊薬としても処方される。 ウロキナーゼ阻
害物質は生理学的に容認される担体に含まれて、例えば
生理的食塩水に溶解された状態で投与されるのが普通で
ある。投与はいかなる適切な経路によっても行われる
が、普通は静脈内に（例えば静脈注射又はー注入によっ
て）又はより好適には経口的に投与される。癌治療のた
めに用いる場合は、ウロキナーゼ阻害物質はそれだけで
用いられるか、又は術前又は術後に投与され及び／又は
照射、化学両方又は免疫治療と共に併用される。ウロキ
ナーゼ阻害物質の投与量は、ウロキナーゼ仲介性細胞侵
入を適切に阻止し、しかもｔＰＡ又はプラスミンの残留
阻害を最小にするような量である。概してこれらの量は
0.01−100mg／kg／dayである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の化合物＃５によるウロキナーゼ及び
ｔＰＡの阻害を示すグラフである。
【図２】実施例１の化合物＃２２によるウロキナーゼ及
びｔＰＡの阻害を示すグラフである。
【図３】実施例１の化合物＃６５によるウロキナーゼ及
びｔＰＡの阻害を示すグラフである。
【図４】ラインウィーバー−バーク（Lineweaver−Burk
e）分析により実証された、実施例１の化合物＃６５に
よるウロキナーゼの競争的阻害を示すグラフである。
【図５】実施例１の化合物＃５によるヒト及びマウス細
胞関連性ウロキナーゼの阻害を示すグラフである。
【図６】実施例１の化合物＃５及び化合物＃２２によ
る、フィブロネクチンのウロキナーゼ仲介性細胞分解の
阻害を示すグラフである。
【図７】マウスにおける原発腫瘍増殖に与える本発明の
化合物の阻害効果を示す図である。
【図８】腫瘍マウスの生存に与える本発明の化合物の保
護効果を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＺ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 333/62 333/66 (72)発明者 シー・エリック・シュワルツ アメリカ合衆国マサチューセッツ州01880 ウェイクフィールド，ブロードウェイ・ 176

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式（１）で表される化合物。 【化１】 （上記式中Ｒ1はＨ，ＮＨ2、又はハロゲンであり、 Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5（Ｒ2−Ｒ5）の少なくとも１つが炭
    素原子５個以上を含む有機基、硫黄原子又はヒドロキシ
    を含む有機基、不飽和有機基、又は環状有機基であると
    いう条件の下で、各Ｒ2−Ｒ5は独立的にＨ、ハロゲン、
    ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又は有機基であり、 Ｒ6及びＲ7は各々が独立的にＨ、又は炭素原子１ないし
    ６個の直鎖アルキル基である。）
  2. 【請求項２】 下記の式（１）で表される化合物。 【化２】 （上記式中、Ｒ1はＨ，ＮＨ2、又はハロゲンであり、 Ｒ2−Ｒ5の少なくとも１つがＨ，ＯＨ，ＮＯ2、ＣＮ，
    ハロゲン、炭素原子１ないし４個のアルキル基、炭素原
    子１ないし４個のアルコキシ基、炭素原子１ないし４個
    のハロアルキル基、炭素原子１ないし４個のハロアルコ
    キシ基、アミノ基、炭素原子１ないし４個のアルキル基
    で置換されたアミノ基、ニトリル基、又はカルボキサア
    ミジン基以外の基であるという条件下で、さらに２つの
    隣接Ｒ2−Ｒ5基が一緒にメチレンジオキシ基を形成しな
    いという条件下で、各Ｒ2−Ｒ5は独立的にＨ、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又は有機基でありＲ6
    及びＲ7は各々が独立的にＨ、又は炭素原子１ないし６
    個の直鎖アルキル基である。）
  3. 【請求項３】 下記の式（２）で表される化合物。 【化３】 （上記式中、Ｘ，Ｙ，又はＺの少なくとも１つはＣでな
    ければならず、Ｘ，Ｙ，又はＺの少なくとも１つがＯ，
    Ｎ，又はＳでなければならず、Ｘ，Ｙ，又はＺの１つよ
    り多くがＯ，Ｎ，又はＳである場合は、これらの基の少
    なくとも一つはＮであり、 Ｒ1はＨ，ＮＨ2、又はハロゲンであり、 各Ｒ2、Ｒ3、又はＲ5は独立的にＨ，ハロゲン、又は有
    機基であり、 各Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、又は炭素原子１ないし６個
    の直鎖アルキル基である。）
  4. 【請求項４】 Ｒ1がＨである請求項１又は２記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がＮＨ2である請求項１又は２記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2の有機基が４０個以下の炭素原子を
    含む請求項１又は２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2が平面（planner）である請求項１又
    は２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が飽和アルキル鎖であるか、又は１
    の位置に二重又は三重結合の一つをもつ不飽和アルキル
    鎖である請求項１又は２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 １の位置にＥ二重結合をもつ請求項７記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 上記炭素鎖が芳香環基に終わる請求項
    ７記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2が芳香族、ヘテロ芳香族、又はビ
    アリール化合物である請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2が芳香族、ヘテロ芳香族、又はビ
    アリール化合物である請求項２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5（Ｒ3−Ｒ5）の有機基
    が２０以下の炭素原子を含む請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ3又はＲ5の有機基が２０以下の炭素
    原子を含む請求項２記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7（Ｒ4−Ｒ7）の各
    々がＨである請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7（Ｒ5−Ｒ7）の各々が
    Ｈである請求項２記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 塩酸塩として形成された請求項１又は
    ２記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 上記化合物がウロキナーゼ活性を阻害
    する請求項１又は２記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 実質上請求項１又は２記載の化合物か
    ら成り、上記化合物が生理学的に容認される担体と共に
    処方される治療用組成物。
  20. 【請求項２０】 下記の式（１） 【化４】 （上記式中Ｒ1はＨ，ＯＨ，ＮＨ2、又はハロゲンであ
    り、 各Ｒ2−Ｒ5は独立的にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ニトロ又は有機基であり、Ｒ6及びＲ7は各々が独立
    的にＨ、又は炭素原子１ないし６個の直鎖アルキル基で
    ある。）で表される化合物のウロキナーゼ阻害量を上記
    哺乳動物に投与することから成る、哺乳動物におけるウ
    ロキナーゼ仲介性細胞浸潤を治療する方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ2−Ｒ5の少なくとも１つが５個以上
    の炭素を含む有機基、硫黄原子又はヒドロキシを含む有
    機基、不飽和有機基、又は環状有機基である請求項２０
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ2−Ｒ5の少なくとも１つがＨ，Ｏ
    Ｈ，ＮＯ2、ＣＮ，ハロゲン、炭素原子１ないし４個の
    アルキル基、炭素原子１ないし４個のアルコキシ基、炭
    素原子１ないし４個のハロアルキル基、炭素原子１ない
    し４個のハロアルコキシ基、アミノ基、炭素原子１ない
    し４個のアルキル基で置換されたアミノ基、ニトリル
    基、又はカルボキサアミジン基以外の基であり、さらに
    ２つの隣接Ｒ2−Ｒ5基が一緒にメチレンジオキシ基を形
    成しないという条件下にある請求項２０記載の方法。
  23. 【請求項２３】 哺乳動物におけるウロキナーゼ仲介性
    細胞浸潤を治療する方法であって、 下記の式（２） 【化５】 （上記式中、Ｘ，Ｙ，又はＺの少なくとも１つはＣでな
    ければならず、Ｘ，Ｙ，又はＺの少なくとも１つがＯ，
    Ｎ，又はＳでなければならず、Ｘ，Ｙ，又はＺの１つよ
    り多くがＯ，Ｎ，又はＳである場合はこれらの基の少な
    くとも一つはＮであり、 Ｒ1はＨ，ＯＨ，ＮＨ2、又はハロゲンであり、 各Ｒ2、Ｒ3、又はＲ5は独立的にＨ，ハロゲン、ヒドロ
    キシ、アミノ、ニトロ又は有機基であり、 各Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、又は炭素原子１ないし６個
    の直鎖アルキル基である。）で表される化合物のウロキ
    ナーゼ阻害量を上記哺乳動物に投与することから成る、
    哺乳動物におけるウロキナーゼ仲介性細胞浸潤を治療す
    る方法。
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