SK16992000A3

SK16992000A3 - Benzotiofény, benzofurány, indoly, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK16992000A3
Application number: SK1699-2000A
Authority: SK
Inventors: Jay Edward Wrobel; Arlene Joan Dietrich; Madelene Miyoko Antane
Original assignee: American Home Products Corporation
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2001-04-09
Also published as: KR20010043539A; IL139132A0; BR9911779A; AR015294A1; TW510900B; NO20005677L; ZA200005961B; ID26244A; EP1077969A1; AU756337B2; HRP20000767A2; HUP0101792A2; CA2330620A1; HUP0101792A3; EA200001175A1; WO1999061435A1; TR200003333T2; EE200000653A; NO20005677D0; PL344081A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú použiteľné na liečbu inzulínovej rezistencie súvisiacej s obezitou, glukózovou intoleranciou, diabetes mellitus, hypertenziou a na liečbu ischemických chorôb malých a veľkých krvných ciev.

Doterajší stav techniky

Je dlho známe, že u jedincov s glukózovou intoleranciou je rozšírená inzulínová rezistencia. Reaven a ďalší (American Journal of Medicíne 60, 80 (1976)) použil súčasnú infúziu glukózy a inzulínu (inzulínová-glukózová svorková technika) a orálne skúšky glukózovej tolerancie na dôkaz, že v skupine neobéznych, neketonických jedincov jestvuje inzulínová rezistencia. Títo jedinci boli na hranici glukózovej tolerancie až po zreteľnú hyperglykémiu. Diabetické skupiny v týchto štúdiách zahŕňali na inzulíne závislých jedincov (IDDM) ako aj na inzulíne nezávislých (NIDDM) jedincov.

S pretrvávajúcou inzulínovou rezistenciou sa súčasne vyskytuje ľahšie stanovovateľná hyperinzulinémia, ktorú možno merať presným stanovovaním koncentrácie inzulínu v cirkulujúcej plazme jedincov. Hyperinzulinémia môže byť prítomná ako následok inzulínovej rezistencie ako u obéznych a/alebo diabetických (NIDDM) jedincov a/alebo u jedincov s glukózovou intoleranciou, tak aj u IDDM jedincov ako dôsledok predávkovania inzulínom v porovnaní s normálnym fyziologickým uvoľňovaním hormónu endokrinnou slinivkou brušnou.

Spojenie hyperinzulinémie s obezitou a s ischemickým ochorením veľkých krvných ciev (napríklad s aterosklerózou) je potvrdené početnými experimentálnymi, klinickými a epidemiologickými štúdiami (zhrnuté Soutom, Metabolism 34, 7 (1985) a podrobnejšej práci Pyorala a ďalších, Diabetes/Metabolism Reviews 3, 463 (1987)). Štatisticky významné zvýšenia inzulínu v plazme po hodine a po dvoch ·· ·· ·· · ·· · ···· ···· ···· ·· · · · · ··· ·· ···· ···· · ··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···

-2hodinách po perorálnom zaťažení glukózou korelujú so zvýšeným rizikom koronárnych ochorení srdca.

Pretože väčšina týchto štúdií v skutočnosti vylučuje diabetických jedincov, údaje o riziku aterosklerotických ochorení vo vzťahu k diabetes nie sú početné, ale smerujú rovnako ako údaje nediabetických jedincov (Pyorala a ďalší). Výskyt aterosklerotických ochorení v štatistikách ochorení a úmrtnosti v diabetickej populácii ale prevyšuje výskyt u nediabetickej populácie (Pyorala a ďalší; Jarret, Diabetes/Metabolism Reviews 5, 547 (1989); Harris a ďalší, Mortality from diabetes, v: Diabetes in America, 1985).

Nezávislé rizikové faktory obezity a hypertenzie pri aterosklerotických ochoreniach sú tiež v spojení s inzulínovou rezistenciou. Použitím kombinácie inzulínovej-glukózovej techniky, infúzie značkovanej glukózy a nepriamej kalorimetrie sa dokázalo, že inzulínová rezistencia of charakteristickej hypertenzie je lokalizovaná v periférnych tkanivách (v podstate v svaloch) a priamo koreluje s úpornosťou hypertenzie (DeFronzo a Ferrannini, Diabetes Čare 14, 173 (1991)). Inzulínová rezistencia pri hypertenzii obéznych generuje hyperinzulinémiu, ktorá je vyvolaná ako mechanizmus na obmedzenie ďalšieho hmotnostného prírastku cestou termogenézy; inzulín ale zvyšuje tiež renálnu spätnú absorpciu sodíka a podporuje sympatický nervový systém v obličkách, srdci a vaskulárnom systéme, spôsobujúc hypertenziu.

Inzulínová rezistencia sa v súčasností považuje za zvyčajný dôsledok poruchy v inzulínovom signálnom receptorovom systéme, v polohe po viazaní inzulínu na receptor. Nazhromaždené vedecké dôkazy, týkajúce sa inzulínovej rezistencie v hlavných tkanivách, ktoré odpovedajú na inzulín (svaly, pečeň, tuk) výrazne potvrdzujú, že porucha inzulínovej signálnej transdukcie je v počiatočnom kroku v tejto kaskáde, najmä v kinázovej aktivite inzulínového receptora, ktorá sa javí ako znížená (prehľad od Haringa, Diabetológia 34, 848 (1991)).

Pri regulácii fosforylácie proteínov sú veľmi dôležité proteínové-tyrozínové fosfatázy (PTP-ázy). Interakcia inzulínu s jeho receptorom vedie k fosforylácii určitých tyrozínových molekúl v receptorovom proteíne a tým k aktivácii kinázového receptora. PTP-ázy defosforylujú aktivovaný inzulínový receptor a tak utlmujú tyrozínovú kinázovú aktivitu. PTP-ázy môžu tiež modulovať post-receptorovú

-3·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· • · • · · • · • · signalizáciu katalýzou defosforylácie bunkových substrátov inzulínovej receptorovej kinázy. Uvedené enzýmy, ktoré sa zdajú byť v tesnom spojení s inzulínovým receptorom aby pravdepodobne regulovali inzulínovú receptorovú kinázovú aktivitu zahŕňajú PTP1B, LAR, PTPa a SH-PTP2 (Goldstein B.J., J. Cellular Biochemistry 48, 33 (1992); Goldstein B.J., Receptor 3, 1 až 15 (1993); Ahmad F. a Goldstein B.J., Biochem. Biophys. Acta 1248. 57 až 69 (1995).

McGuire a ďalší (Diabetes 40, 939 (1991)) ukázali, že nediabetickí jedinci, netoleratní na glukózu, v porovnaní s normálnymi jedincami sa vyznačujú významne zvýšenými hladinami aktivity PTP-áz v svalovom tkanive a že inzulínová infúzia zlyháva pri potláčaní PTP-ázovej aktivity na rozdiel od jedincov citlivých na inzulín.

Meyerovitch a ďalší (J. Clinical Invest. 84, 976 (1989)) pozorovali významne zvýšenú PTP-ázovú aktivitu v pečeni dvoch modelov IDDM hlodavcov, geneticky diabetického BB potkana a STZ-indukovaného potkana. Sredy a ďalší (Metabolism 44, 1074 (1995)) pozoroval podobné zvýšenie PTP-ázové aktivity v pečeni obéznych, diabetických ob/ob myší, genetický model hlodavcov NIDDM.

Ukázalo sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibujú PTP-ázy odvodené z mikrozómov pečene potkana a rekombinantné PTP-ázy-1B, odvodené od človeka (hPTP-1B) in vitro. Potom sú tieto zlúčeniny vhodné na liečbu inzulínovej rezistencie spojenej s obezitou, glukózovou intoleranciou, diabetes mellitus, hypertenziou a ischemickými chorobami veľkých a malých krvných ciev.

Riedi B. a ďalší (EP 693 491 A1) opisuje oxazolodinón A ako protibakteriálnu

(A)

NHAc ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· • · ···· ··

-4• · · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ··

Bridges A. a ďalší (EP 568 289 A2) opisuje tiénotiofénamidín B ako inhibítor urokinázy.

(B)

Chen H. M. a ďalší (Indián J. Chem., sect B: Org. Chem. Include. Med. Chem. 35B,(12) 1304 až 1307 (1996)) zverejnil zlúčeninu C.

Guirguis N. R. a ďalší (J. Prakt. Chem. 332(3). 414 až 418 (1990)) opísali zlúčeninu D.

·· ·· ·· · ·· • · · · · · ·· · ·· ···· ·· ··· ·· ·

-5Guirguis N. R. a ďalší (Liebigs Ann. Chem. 1003 až 1011 (1985)) opísal benzotiofény E. Tiofény E (R¹ = CO2H) opísal tiež Dubroeucq M. a ďalší (EP 248 734 A1).

Kuroda T. a ďalší (J. Org. Chem. 59, 7353 až 7357 a J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1635 až 1636 (1991)) opísali benzotiofény F.

Hashem A. I. (J. Prakt. Chem. 319, 689 až 692 (1977)) opísal benzofurán G.

-6·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· • · • · ·· ·

Akao Y. a ďalší (Japan Kokai Tokkyo Koho JP 04 016 854 A2 (japonský patent, CA: 117:36570) opisuje šesť zlúčenín, obsahujúcich 4-aryl-nafto[2,3bjtiofénový kruhový systém. Tieto zlúčeniny boli cyklobuténdiyliové diméry uvedeného kruhového systému, pripravené ako elektrofotografické fotoreceptory. Ako typický príklad sa uvádza zlúčenina označená H.

(H)

Konopelski J. P. a ďalší (Synlett, 609 až 611 (1996)) opisujú indol I.

(D • · · · · · ·· • · · · · · ···· • · · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ··

-7Molina P. a ďalší (Tetrahedron 50, 5027 až 5036 (1994) a Tetrahedron Lett. 34. 2609 až 2812 (1993)) opisujú indolové deriváty J.

Napolitano A. a ďalší (Tetrahedron 45, 6749 až 6760 (1989)) opisujú indol K.

Dryhurst G. a ďalší (J. Am. Chem. Soc. Hl, 719 až 726 (1989)) opisujú zlúčeninu L.

(L)

-8·· ·· • · · · • · · • ·· ·· · · · • · · • · · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ďlschia M. a ďalší (Tetrahedron 43, 431 až 434 (1987)) opisujú zlúčeninu M.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú benzotiofény, benzofurány a vzorca I indoly všeobecného v ktorom Ar je

(a) (b)

O)

A je vodík, halogén alebo OH;

B a D nezávisle jeden od druhého sú vodík, halogén, -CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ···· · · • · ···· ···· • · · ··· · · ·· ···· ·· ··· ·· ·

-9uhlíka, hydroxyaralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, nitro, amino, -NR¹R^1a, -NR¹COR^1a, -NR¹CO2R^1a, cykloalkylamino s 3 až 8 atómami uhlíka, morfolino, furán-2-yl, furán-3-yl, tiofén-2-yl, tiofén-3-yl, -COR^1b, alebo -OR;

R je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -COR¹, -(CH2)nCO2R¹, -CH(R^1a)CO2R¹, -SO2R¹, -(CH2)m CH(OH)CO₂R¹, -(CH2)m COCO2R¹, -(CH2)_mCH=CHCO₂R¹, alebo -(CH2)mO(CH₂)oC0₂R¹;

R¹ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, aryl, alebo -CH2CO₂R¹';

R¹' je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

E je S, SO, SO₂, O, alebo NR^1c;

X je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 7 atómami uhlíka, -CN, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyaralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, -NR²R^2a, -NR²COR^2a, cykloalkylamino s 3 až 8 atómami uhlíka, morfolino, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl, -OCH₂CO₂R^2b, alebo -COR^2c;

Y je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyaralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, -OR³, -SR³, -NR³R^3a, -COR^3b, morfolino, alebo piperidino;

R^1a, R^1c, R², R^2a, R³, R^3a nezávisle jeden od druhého sú každý vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo aryl;

R^1b je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryl;

R^2b je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

R^2e a R^3b nezávisle jeden od druhého sú každý alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, alebo aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka;

C je vodík, halogén alebo -OR⁴;

R⁴ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CH(R⁵)W, -C(CH₃)2CO₂R⁶,

-5-tiazolidín-2,4-dión, -CH(R⁷)(CH2)mCO2R⁶, -COR⁶, -PO3(R⁶)2, -SO₂R⁶,

-10-(CH₂)_PCH(OH)CO₂R⁶, -(CH2)PCOCO2R⁶, -(CH2)_PCH=CHCO₂R⁶, alebo -(CH₂)pO(CH₂)_qCO₂R⁶;

R⁵ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, aryl, -CH₂(1 H-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1 H-indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl), -CH₂CO₂H, alebo -(CH₂)_nG;

alebo

G je -NR^6aR^7a, -NR^6a COR^7a, HN .0

Wje -CO₂R⁶, -CONH2,-CONHOH,-CN,-CONH(CH2)2CN, -5-tetrazol, -PO3(R⁶)2, -CH₂OH, -CONR^6bCHR^7b, -CH2NR^6bCHR^7bCO2R⁶, -CH2OCHR^7bCO2R⁶, -CH2Br, alebo -CONR^6bCHR^7bCO2R⁶;

R⁶, R⁶³·, R⁷, R^7a nezávisle od seba každý znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo aryl;

R^6b je vodík alebo -COR^6c;

R^6c je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryl;

R^7b je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

Z¹ a Z² nezávisle jeden od druhého sú každý vodík, halogén, -CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, nitro, amino, -NR¹R^1a, -NR¹COR^1a, cykloalkylamino s 3 až 8 atómami uhlíka, morfolino, alebo OR⁸; alebo Z¹ a Z² môžu spolu tvoriť diénovú jednotku vzorca -CH=CR⁹-CR^l0=CR¹¹-;

R⁸ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo aryl;

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ sú každý nezávisle od seba vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, halogén, hydroxy, alebo alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka; m je 1 až 4;

n je 1 alebo 2;

p je 1 až 4;

q je 1 až 4;

alebo ich farmaceutický prípustné soli, ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ···

-11 • · · «·· · · ·· ···· ·· ··· ·· · ktoré sú užitočné na liečbu metabolických porúch spojených s inzulínovou rezistenciou alebo hyperglykémiou.

Farmaceutický prípustné soli možno tvoriť s organickými a anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou jantárovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou, kyselinou malónovou, kyselinou mandelovou (kyselina (±)-a-hydroxyfenyloctová), kyselinou jablčnou, kyselinou fialovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou naftalénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou gáforsulfónovou a s podobnými známymi prípustnými kyselinami, ak zlúčenina podľa tohto vynálezu obsahuje zásadité zoskupenie ako napríklad R⁵ je -CH₂(3-pyridyl), alebo ak Y je morfolín alebo zlúčenina obsahuje podobné zásadité zoskupenia. Soli možno vytvoriť aj s organickými alebo anorganickými zásadami, výhodne soli so zásadami alkalických kovov napríklad sodíka, lítia, alebo draslíka, ak zlúčenina podľa tohto vynálezu obsahuje karboxylové alebo fenolové zoskupenia.

Alkyl zahŕňa zoskupenia s nerozvetvenými aj s rozvetvenými reťazcami. Halogén znamená bróm, chlór, fluór a jód. Je výhodné, ak arylová časť arylového alebo aralkylového substituenta je fenyl alebo naftyl; najvýhodnejší je fenyl. Arylové zoskupenie môže byť voliteľne mono-, di-, alebo tri- substituované substituentom, vybraným zo skupiny, ktorá pozostáva z alkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, alkoxy skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovej skupiny, halogénu, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a dialkylaminovej skupiny, v ktorej každá alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny nitro, kyano, -CO₂H, skupiny alkylkarbonyloxy s 2 až 7 atómami uhlíka a alkylkarbonylovej skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka.

Uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíka a niektoré z týchto zlúčenín môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických centier a môžu preto vytvárať optické izoméry a diasteroméry. Bez toho, že by vzorec I zlúčeniny podľa tohto vynálezu rešpektoval stereochémiu, tento vynález zahŕňa optické izoméry a diastereoméry; vynález ďalej zahŕňa racemické zlúčeniny

- 12·· ·· • · · · • · ·· · a oddelené enantiomérne čisté Ra S stereoizoméry; vynález ďalej zahŕňa aj iné zmesi R a S stereoizomérov a ich farmaceutický prípustných soli.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť atropizoméry na základe možného obmedzenia alebo malým pootočením okolo aryl-tricyklickej alebo aryl-bicyklickej jednoduchej väzby. Ak je v molekule prítomný ďalší chirálny stred, jestvujú diastereoméry a možno ich zistiť pomocou NMR alebo inej analytickej techniky. Bez toho, že by všeobecný vzorec I zlúčeniny podľa tohto vynálezu rešpektoval atropizomérnu stereochémiu, vynález zahŕňa všetky atropizoméry (enantioméry diastereoméry; ako aj racemické, delené, čisté diastereoméry a zmesi diastereomérov) a ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

A je vodík alebo halogén;

B a D sú každý nezávisle od druhého vodík, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, rozvetvený alkyl, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, nitro alebo -OR;

R je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

E je atóm síry alebo kyslíka;

X je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CN, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, -NR²R^2a, -NR²COR^2a, cykloalkylamino, morfolino, alkylsulfanyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl;

·· ·· ·· e ·· ···· · · ·· ··· • · ···· ··

-13·· ···· ·· ··· ·· ···

R¹, R^1a, R², R^2a, R³ a R^3a vzájomne nezávisle od seba sú vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo aryl;

Y je vodík, halogén, -OR³, -SR³, -NR³R^3a, alebo morfolín;

C je vodík, halogén, alebo -OR⁴;

R⁴ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CH(R⁵)W, -C(CH₃)₂CO₂R⁶, -5-tiazolidín-2,4-dión, -CH(R⁷)(CH2)mCO2R⁶, -COR⁶, -PO3(R⁶)₂, -SO₂R⁶, -(CH2)PCH(OH)CO2R⁶, -(CH2)_pCOCO₂R⁶, -(CH2)pCH=CHCO2R⁶, alebo -(CH2)_pO(CH₂)_qCO₂R⁶;

R⁵ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, aryl, -CH₂(1 /7-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1 /7-indoly I), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), alebo -CH₂(3-pyridyl);

Wje -CO₂R⁶, -CONH2,-CONHOH, alebo-5-tetrazol, alebo -CONR^6bCHR^7bCO2R⁶; R⁶, R⁶³', R⁷, R^7a a R^7b nezávisle od seba každý znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo aryl;

Z¹ a Z² nezávisle jeden od druhého sú každý vodík, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, nitro, amino, -NR¹R^1a, -NR¹COR^1a, cykloalkylamino s 3 až 8 atómami uhlíka, morfolino, alebo -OR⁸; alebo Z¹ a Z² môžu spolu tvoriť diénovú jednotku vzorca -CH=CR⁹-CR¹⁰=CH-;

R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle jeden od druhého vodík, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; p je 1 až 4; q je 1 až 4;

alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodnejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného

-14·· ·· ·· « • · · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· v ktorom

A je vodík;

B a D každý nezávisle jeden od druhého je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka;

E je atóm síry alebo kyslíka;

X je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CN, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxy, arylakoxy so 6 až 12 atómami uhlíka, arylsulfanyl;

Y je vodík, alebo -NR¹R² alebo morfolín;

R¹ a R² každý nezávisle jeden od druhého sú vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo aryl;

C je -OR⁴;

R⁴ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CH(R⁵)W, alebo -5-tiazolidín-2,4-dión; R⁵ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, aryl, -CH₂(3-1H-indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), alebo -CH₂CH₂(1 -oxo-1,3-d i hyd ro-izoindol-2-yl);

W je CO₂R⁶, -CONH2i -CONHOH, 5-tetrazol, -PO3(R⁶)2 alebo -CONR⁶CHR⁶CO₂R⁶;

R⁶ znamená vodík, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

Z¹ a Z² spolu tvoria diénovú jednotku vzorca -CH=CH-CH=CH-;

alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Ešte viac výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahŕňajú:

1) kyselinu (R)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]3-fenyl-propiónovú;

2) kyselinu (ft)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovú;

3) kyselinu (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]3-fenyl-propiónovú;

4) kyselinu (F?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-fluórfenoxy]-3fenyl-propiónovú;

·· · ·· · ·· • · · · · · ·· · · ·

- 15··· ··· · · ·· ···· ·· ··· ··

5) kyselinu [4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenoxy]octovú;

6) kyselinu (/?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2_I3-dimetyl-nafto[2₁3-b]tiofén-4-yl)-6-sek-butylfenoxy]-3-fenyl-propiónovú;

7) kyselinu (ŕ?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimety!-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropylfenoxy]-3-fenyl-propiónovú;

8) kyselinu (R)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovú;

9) kyselinu (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropyl-fenoxy]3- fenyl-propiónovú;

10) kyselinu (f?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentylfenoxy]-3-fenyl-propiónovú;

11) kyselinu (f?)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3-dimetyl-9-fenyl-sulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenoxy]-3-fenyl-propiónovú;

12) kyselinu (R)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2₁3-dimetyl-nafto[2₁3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]4- fenyl-maslovú;

13) kyselinu (S)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dinnetyl-nafto[2_l3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]4-fenyl-maslovú;

14) kyselinu 2-[2_I6-dibróm-4-(9-bróm-3-metyl-2-morfolín-4-ylmetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónovú;

15) kyselinu (R)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3-dimetyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenoxyj-propiónovú;

16) kyselinu [2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenoxy]-3fenyl-propiónovú;

17) 2,6-dibróm-4-(9-bróm-2₁3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol;

18) 2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2_I3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenol;

19) kyselinu (/?)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónovú;

20) kyselinu (/?)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropiónovú;

·· · ·· · ·· • · · · ···· ···

-16·· ···· ·· ··· ·· ·

21) kyselinu (2/?)-2-[4-(9-bróm-2₁3-dimetyl-nafto[2₎3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropylfenoxy]-3-fenyl-propiónovú;

22) kyselinu (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]3-fenyl-propiónovú;

23) kyselinu {(2ŕ?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenyl-propionylamino}-octovú;

24) kyselinu {(2F?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietylfenoxy]-3-fenyl-propionylamino}-octovú;

alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa ďalej uvedených schém z komerčne dostupných východiskových materiálov, alebo z východiskových materiálov, ktoré možno pripraviť s použitím postupov, uvádzaných v literatúre. Tieto schémy znázorňujú postup prípravy predstaviteľov zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Schéma 1

D

(II) (ΠΙ)

Príprava 2,3-dimetyltiofénu (II: E je S) sa v schéme I uskutoční z komerčne dostupného 3-metyl-tiofén-karboxaldehydu v podmienkach uvádzaných Wolfom a ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·

-17• · · · · ·· ···· ·· ···

Kishnerom (použitím hydrazínu a následne KOH/etylénglykolu pri teplote varu pod spätným chladičom). Zlúčenina (II: E je S alebo O) sa nechá reagovať s jedným až 1,3 molovým ekvivalentom alkyllítiového činidla ako je n-butyllítium, najvýhodnejšie v aprotickom rozpúšťadle ako je THF v teplotnom rozmedzí od -78 °C po teplotu miestnosti v ochrannej atmosfére inertného plynu ako je dusík alebo argón za vzniku 2-lítiovaného tiofénu alebo furánového derivátu. Tento lítiový analóg reaguje in situ s jedným alebo viac molovými ekvivalentami benzaldehydu, všeobecne v teplotnom intervale od -78 °C až do teploty miestnosti; reakčná doba 5 minút až tri hodiny za vzniku zlúčeniny vzorca (III: Q = OH; E je S alebo O). Hydroxylová skupinu (Q = OH) z (III) možno odstrániť niektorým z redukčných spôsobov ako je hydrogenácia s použitím paládiového katalyzátora za vzniku zlúčeniny vzorca (III: Q = H; E je S alebo O), ale najvhodnejšie je odstránenie spôsobom podľa Nutaitisa a ďalších (Org. Prep. and Proceed. Int. 23, 403 až 411 (1991)), v ktorom sa zlúčenina (III: Q = OH; E je S alebo O) mieša s jedným až desiatimi molovými ekvivalentami bórhydridu sodného vo vhodnom rozpúšťadle ako je éter, THF alebo dichlórmetán pri 0 °C až teplote miestnosti a v priebehu 15 minút až 3 hodin sa pomaly pridá jeden až päťdesiat molových ekvivalentov kyseliny trifluoroctovej; vznikne zlúčenina vzorca (III: Q = H; E je S alebo O). 2-Lítiovaný analóg zlúčeniny (II: E je S alebo O) sa voliteľne nechá reagovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami benzylhalogenidu, napríklad benzylbromidu (PhCH2Br) v teplotnom intervale od - 78 °C až po teplotu miestnosti, čím sa priamo získa zlúčenina vzorca (III: Q = H; E je S alebo O).

Zlúčeniny vzorca (III: Q = H; E je S alebo O) možno acylovať jedným alebo viac molovými ekvivalentami komerčne dostupného chloridu kyseliny benzoovej vzorca (IV: A, B, C, D je H alebo OMe; s kombináciou A, B, C, D, v ktorej je najmenej jedna skupina OMe, ale nie viac ako tri skupiny OMe) za vzniku acylovaného derivátu vzorca (V: A, B, C, D je H alebo OMe; s kombináciou, v ktorej je najmenej jedna skupina OMe, ale nie viac ako tri skupiny OMe; E je S alebo O). Acylácia sa najľahšie uskutoční použitím 1 až 5 molových ekvivalentov katalyzátora typu Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu ciničitého alebo chloridu hlinitého v ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ···· t·

-18·· ···· ·· ··· ·· ··· inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne alebo v sírouhlíku, všeobecne v teplotnej oblasti od -78 °C až po teplotu miestnosti.

Cyklizácia zlúčenín vzorca (V: A, B, C, D je vodík alebo OMe; s kombináciou, v ktorej je najmenej jedna skupina OMe, ale nie viac ako tri skupiny OMe; E je S alebo O) sa všeobecne najlepšie uskutoční použitím 1 až 10 ekvivalentov silnej Lewisovej kyseliny ako je trihalogénborán, najvhodnejšie tribrómborán. Reakcia sa najlepšie uskutoční pri -78 °C s ohriatim na teplotu miestnosti alebo zahriatím na 50 °C v halogén-uhlíkovom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére dusíka alebo argónu. Tieto postupy nielenže spôsobujú cyklizáciu a aromatizáciu spojené so stratou vody, ale aj demetyláciu naviazaných zoskupení metoxy a vznikajú zlúčeniny vzorca (la: A, B, C, D je vodík alebo OH; s kombináciou, v ktorej je najmenej jedna skupina OMe, ale nie viac ako tri skupiny OMe; E je S alebo O).

Obdobnými reakciami, aké sa uvádzajú v Schéme I možno pripraviť zlúčeniny vzorca (la: A je H; B, D je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo fluór; C je OH; E je S alebo O) z východiskovej zlúčeniny vzorca (III: Q je H; E je S alebo O) a príslušného chloridu kyseliny benzoovej (IV: A je H; B, D je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fluór; C je OMe). Uvedený chlorid kyseliny benzoovej (IV: A je H; B, D je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fluór; C je OMe) sa pripraví z kyseliny benzoovej bežnými spôsobmi s použitím reaktantov ako je oxalylchlorid a tionylchlorid. Východisková kyselina benzoová na prípravu chloridu kyseliny benzoovej (IV: A je H; B, D je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fluór; C je OMe) je komerčne dostupná, alebo ju možno pripraviť známymi spôsobmi. Východiskový kyslý materiál na prípravu chloridu kyseliny benzoovej (IV: A je H; B, D je izopropyl; C je OMe) možno napríklad pripraviť použitím upraveného Schusterovho spôsobu (Schuster a ďalší, J. Org. Chem. 53, 5819 (1988)). Tak komerčne dostupný 2,6diizopropylfenol sa brómuje v polohe 4 (bróm/kyselina octová), metyluje (jódmetán/uhličitan draselný/DMF), reaguje s n-butyllítiom na výmenu halogénu a výsledná organolítna látka sa nechá reagovať s oxidom uhličitým za vzniku kyseliny 3,5-d iizopropy l-4-metoxy benzoovej.

-19·· ·· ·· • · · · · · · ·· • · ·· ···· ·· ··· ··

Schéma 2

Ďalšie deriváty zlúčenín vzorca I možno pripraviť v Schéme 2 ďalej uvedenými spôsobmi. Fenol vzorca (Ib: B, D, X sú H; C je OH; E je S alebo O) (Schéma 2) možno vhodne jódovať na dijódfenol vzorca (Ib: B, D, je I; X je H; C je OH; E je S alebo O) použitím najmenej dvoch molových ekvivalentov jódu v prítomnosti dvoch alebo viac molových ekvivalentov hydroxidu alkalického kovu, napríklad NaOH, v prostredí alkoholového rozpúšťadla, napríklad metanolu, pri teplote v rozmedzí od -20 °C až po teplotu miestnosti. Podobne možno pripraviť monojódfenol vzorca (Ib: B je I; D, X sú H; C je OH; E je S alebo O) z fenolu vzorca (Ib: B, D, X sú H; C je OH; E je S alebo O) (Schéma 2) použitím 1 až 1,5 molového ekvivalentu jódu v prítomnosti najmenej jedného molového ekvivalentu hydroxidu alkalického kovu, napríklad NaOH, v alkoholovom rozpúšťadle, napríklad metanole, pri teplote v rozmedzí od -20 °C po teplotu miestnosti. Uvedený monojódfenol (Ib: B je I; D, X sú H; C je OH; E je S alebo O) alebo dijódfenol (Ib: B, D, sú I; X je H; C je OH; E je S alebo O) možno premeniť na príslušné metyléterové deriváty vzorca (Ib: B je I; D je H; C je OMe; E je S alebo O) alebo (Ib: B, D sú I; X je H; C je OMe; E je S alebo O) reakciou fenolového zoskupenia s vhodným metylačným činidlom, napríklad s jedným alebo viac molovými ekvivalentami metyljodidu alebo dimetylsuifátu a použitím zásady, napríklad alkalického uhličitanu alebo hydroxidu, ako sú uhličitan draselný alebo hydroxid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v THF, ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ···· ··

-20• · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· ·

DMF alebo DMSO. Reakcia sa vo všeobecnosti uskutoční pri teplotách v rozmedzí od 0 °C do 60 °C.

Uvedený monojódový derivát vzorca (lb: B je I; D, X sú H; C je OH; E je S alebo O) alebo dijódmetyléter vzorca (lb: B, D, sú I; X je H; C je OH; E je S alebo O) môže reagovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami kyanidu meďného v prípade monojódového analóga alebo s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami kyanidu meďného v prípade dijódového derivátu za vzniku monokyanometyléteru vzorca (lb: B je CN; X, D sú H; C je OMe; E je S alebo O) alebo dikyanometyléteru vzorca (lb: B, D sú CN; X je H; C je OMe; E je S alebo O). Reakcia vzniku kyanoderivátov sa vo všeobecnosti uskutoční pri teplotách v rozmedzí od 100 °C do 250 °C s použitím polárnych aprotických rozpúšťadiel, napríklad DMF, 1-metyl-2pyrolidónu alebo HMPA. Možno použiť aj chinolín alebo pyridín. Uvedené mono alebo dikyanometoxy analogy vzorca (lb: B je CN; D je H alebo CN; X je H; C je OMe; E je S alebo O) možno premeniť na zodpovedajúce mono alebo dikyanofenolové analogy vzorca (lc: B je CN; D je H alebo CN; X je H; E je S alebo O) (Schéma 2) použitím bežných demetylačných spôsobov, napríklad použitím jedného alebo viac molových ekvivalentov bromidu alebo chloridu bóritého v dichlórmetáne pri -78 °C až po teplotu miestnosti; v nadbytku čistého hydrochloridu pyridínia pri 190 až 280 °C; v prostredí kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej pri 0 °C až 50 °C; v nadbytku trimetylsilylbromidu alebo trimetylsilyljodidu v dichlórmetáne, chloride uhličitom alebo acetonitrile pri -78 °C až 50 °C; reakciou s jodidom lítnym v prostredí pyridínu alebo chinolínu pri teplotách od 100 °C do 250 ’C a s jedným alebo viac molovými ekvivalentami etyl, metyl alebo izopropyl merkaptánu v prítomnosti jedného alebo viac molových ekvivalentov Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu hlinitého alebo fluoridu bóritého v rozpúšťadle ak je dichlórmetán pri teplotách v rozmedzí od -78 do 50 °C.

Uvedený monojódmetyléterový derivát vzorca (lb: B je I; X,D sú H; C je OMe; E je S alebo O) alebo dijódmetyléterový derivát vzorca (lb: B, D sú I; X je H; C je OMe; E je S alebo O) (Schéma 2) môžu reagovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami bromidu meďného v prípade monojódového derivátu a s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami bromidu meďného v prípade dijódového derivátu za ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·

-21 ·· ···· ·· ··· ·· • · · • I ·· · vzniku monobrómmetyléteru vzorca (Ib: B je Br; D je H; C je OMe; E je S alebo O) alebo dibrómmetyléteru vzorca (Ib: D je Br; X je H; C je OMe; E je S alebo O). Výmenná bróm/jód reakcia sa vo všeobecnosti uskutoční pri teplotách v rozmedzí od 100 °C do 250 °C s využitím polárnych aprotických rozpúšťadiel ako je DMF, 1-metyl-2-pyrolidón alebo HMPA. Možno tiež použiť chinolín alebo pyridín. Uvedené mono alebo dibrómové analógy vzorca (Ib: B je Br; D je H alebo Br; X je H; C je OMe; E je S alebo O) možno premeniť na zodpovedajúce mono- alebo dibrómfenolové analógy vzorca (Ib: B je Br; D je H alebo Br; X je H; E je S alebo O) (Schém 2) použitím bežných demetylačných postupov, napríklad použitím jedného alebo viac molových ekvivalentov bromidu alebo chloridu bóritého v dichlórmetáne pri -78 °C až po teplotu miestnosti; v nadbytku čistého hydrochloridu pyridínia pri 190 až 280 °C; v prostredí kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej pri 0 °C až 50 °C; v nadbytku trimetylsilylbromidu alebo trimetylsilyljodidu v dichlórmetáne, chloride uhličitom alebo acetonitrile pri -78 °C až 50 °C; reakciou s jodidom lítnym v prostredí pyridínu alebo chinolínu pri teplotách od 100 °C do 250 °C a s jedným alebo viac molovými ekvivalentami etyl, metyl alebo izopropyl merkaptánu v prítomnosti jedného alebo viac molových ekvivalentov Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu hlinitého alebo fluoridu bóritého v rozpúšťadle ako je dichlórmetán pri teplotách v rozmedzí od -78 do 50 °C.

Schéma 3

·· ·· • · · · • · · ·· • · · • ·

-22·· • · · • · • · · ·· ···· • · · ·· ··· • · ·· ·

Ďalšie deriváty zlúčenín vzorca I možno pripraviť podľa Schémy 3 ďalej uvedenými spôsobmi. Zlúčeniny vzorca (Id: B, C, D sú H alebo OH; v kombinácii B, C, a D je najmenej jedna skupina OH; E je S alebo O) (Schéma 3) môžu byť acylované na fenolovom kyslíku použitím jedného alebo viac ekvivalentov vhodného acylačného činidla za vzniku zlúčenín vzorca (Id: B, C, D sú vodík alebo OCOR; v kombinácii B, C, D je najmenej jedna skupina OCOR; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O). Acylačným činidlom vo všeobecnosti je anhydrid alkyl- (s 1 až 6 uhlíkovými atómami) alebo aryl- karboxylovej kyseliny alebo chlorid alkyl- (s 1 až 6 uhlíkovými atómami) alebo aryl- karboxylovej kyseliny. Reakcia sa uskutoční v bežných podmienkách, napríklad použitím pyridínu ako rozpúšťadla v prítomnosti alebo bez prítomnosti ko-rozpúšťadla ako je dichlórmetán, pri 0 °C až po teplotu miestnosti. Acylované fenoly vzorca (Id: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, D je najmenej jedna skupina OCOR; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O) možno potom brómovať v polohe 9 naftol[2,3bjtiofénového alebo naftol[2,3-b]furánového kruhu za vzniku acylovaných brómfenolov vzorca (le: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, D je najmenej jedna skupina OCOR; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; X je Br; E je S alebo O) (Schéma 3). Brómačná reakcia sa vo všeobecnosti uskutoční v tme v prítomnosti katalytického množstva chloridu železitého v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo chlorid uhličitý pri teplotách v rozmedzí od -78 °C po teplotu miestnosti.

Fenoly vzorca (Id: B, D sú skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; C je OH; E je S alebo O) možno podobnou brómačnou reakciou brómovať v polohe 9 naftol[2,3-b]tiofénového alebo naftol[2,3-b]furánového kruhu za vzniku brómfenolov vzorca (le: B, D sú alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; C je OH; X je Br; E je S alebo O) (Schéma 3). Brómačná reakcia sa vo všeobecnosti uskutoční s 1 až 1,3 molovými ekvivalentami molekulového brómu v tme v prítomnosti katalytického množstva chloridu železitého v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo chlorid uhličitý pri teplotách v rozmedzí od -78 °C po teplotu miestnosti.

Acylová skupina sa potom z acylovaných brómfenolov vzorca (le: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, D je najmenej jedna skupina OCOR; R je alkyl s

·· • ·	·· • ·	·· · • · ··	·· · • · ··
• ·	•	•	• ·	• · ·
··	····	··	···	·· ··

až 6 atómami uhlíka, aryl; X je Br; E je S alebo O) odstráni za vzniku brómfenolov vzorca (le: B, C, D sú H alebo OH; v kombinácii B, C, D je najmenej jedna skupina OH; X je Br; E je S alebo O) (Schéma 3) v bežných reakčných podmienkach. Tieto podmienky zahŕňajú vodný roztok zásady, pričom sa použije jeden alebo viac molových ekvivalentov hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid sodný vo vode s ko-rozpúšťadlom ako je THF, dioxán alebo alkohol s 1 až 6 uhlíkovými atómami ako je metanol, alebo zmesi THF a alkoholu s 1 až 6 uhlíkovými atómami pri teplotách v rozmedzí od 0 °C do 40 °C. Možno použiť aj kyslé podmienky; v týchto podmienkach zlúčenina reaguje s jedným alebo viac molovými ekvivalentami minerálnej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová vo vode v prítomnosti alebo bez prítomnosti ko-rozpúšťadla ako je THF, pri teplotách v rozmedzí od teploty miestnosti do 80 °C.

Acylované fenoly vzorca (Id: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, D s najmenej jednou skupinou OCOR; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; E je S alebo O) možno nitrovať za vzniku nitro zlúčenín vzorca (le: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, D je najmenej jedna skupina OCOR; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je NO_Z; E je S alebo O) (Schéma 3). Na túto premenu je vhodná zriedená kyselina dusičná pri teplotách v rozmedzí od 0 °C do teploty miestnosti. Nitrozlúčeniny vzorca (le: B, C, D sú H alebo OCOR; C a D súčasne nemôžu byť H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je NO₂; E je S alebo O) možno ďalej redukovať na primárny amín vzorca (le: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, a D je najmenej jedna skupina OCOR; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je NH₂; E je S alebo O) vhodným redukčným činidlom ako je katalytická hydrogenácia s použitím paládia alebo paládiového katalyzátora, chloridom cínatým vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej alebo v octane etylnatom. Acylovú skupinu v zlúčeninách vzorca (le: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, a D je najmenej jedna skupina OCOR; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je NO₂ alebo NH₂; E je S alebo O) možno odstrániť bežnými spôsobmi v bežných podmienkach.

Uvedené acylované brómfenoly vzorca (le: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, D je najmenej jedna skupina OCOR; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými ·· ·· • · · · • · ·

-24• · · ·· ···· atómami, aryl; X je Br; E je S alebo O) (Schéma 3) možno premeniť na acylované kyanofenoly vzorca (Ie: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, D je najmenej jedna skupina OCOR; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je CN; E je S alebo O) reakciou s jedným alebo viac molovými ekvivalentami kyanidu med’ného. Reakcia na kyanoderiváty sa vo všeobecnosti uskutoční pri teplotách v teplotnom rozmedzí od 100 °C do 250 °C v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je DMF, 1-metyl-2-pyrolidón alebo HMPA. Možno použiť tiež chinolín alebo pyridín. Acylová skupina zo zlúčeniny vzorca (Ie: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii

B, C, D najmenej jedna skupina je OCOR; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; X je CN; E je S alebo O) sa často uvoľní v podmienkach reakcie vzniku kyanoderivátov za vzniku kyanofenolov vzorca (Ie: B, C, D sú H alebo OH; v kombinácii B,

C, D najmenej jedna skupina je OH; X je CN; E je S alebo O). Uvoľnenie acylovej skupiny za vzniku kyanofenolov (Ie: B, C, D sú H alebo OH; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je OH; X je CN; E je S alebo O) možno najľahšie vykonať pridaním jedného alebo viac molových ekvivalentov hydroxidu alkalického kovu vo vode do reakčnej zmesi, obsahujúcej (Ie: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je OCOR; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; X je CN; E je S alebo O) pred ďalším spracovaním. Acylovú skupinu možno tiež odstrániť z izolovaných acylovaných kyanofenolov vzorca (Ie: B, C, D sú H alebo OCOR; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je OCOR; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; X je CN; E je S alebo O) za vzniku kyanofenolov vzorca (Ie: B, C, D sú H alebo OH; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je OH; X je CN; E je S alebo O) v bežných reakčných podmienkach. Tieto podmienky zahŕňajú vodný roztok zásady, tvorený jedným alebo viac molovými ekvivalentami hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid sodný a vodou s ko-rozpúšťadlom ako je THF, dioxán alebo nižší alkohol ako je metanol, alebo zmesi THF a nižšieho alkoholu pri teplotách v rozmedzí od 0 °C do 40 °C. Možno použiť tiež kyslé reakčné podmienky, pričom sa zlúčenina nechá reagovať s jedným alebo viac ekvivalentami minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej vo vode v prítomnosti alebo bez prítomnosti ko-rozpúšťadla, napríklad THF, pri teplotách v rozmedzí od teploty miestnosti po 80 °C.

·· · ·· · ·· • · · · ···· ··· • · · · · · · ·

-25• · · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· ·

Zlúčeniny vzorca (Id: B, C, D sú H alebo OH; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je skupina OH; E je S alebo O) (Schéma 3) môžu byť sulfonylované na fenolovom kyslíku použitím jedného alebo viac molových ekvivalentov vhodného sulfonylačného činidla za vzniku esterov sulfónovej kyseliny vzorca (Id: B, C, D sú H alebo OSO₂R; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je OSO₂R; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; E je S alebo O). Sulfonylačné činidlo vo všeobecnosti je anhydrid alkyl-(s 1 až 6 atómami uhlíka)- alebo aryl- sulfónovej kyseliny alebo chlorid alkyl-(s 1 až 6 atómami uhlíka)- alebo aryl- sulfónovej kyseliny. Reakcia prebieha v bežných podmienkach, napríklad v prostredí pyridínu ako rozpúšťadle v prítomnosti alebo bez prítomnosti ko-rozpúšťadla, ako je napríklad dichlórmetán, v teplotnom rozmedzí od 0 °C po teplotu miestnosti.

Estery sulfónovej kyseliny vzorca (Id: B, C, D sú H alebo OSO₂R; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je OSO₂R; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; E je S alebo O) možno spracovať s jodačným činidlom na zavedenie jódu do polohy 9 naftol[2,3-b]tiofénového alebo naftol[2,3-b]furánového kruhu za vzniku esterov jódsulfónovej kyseliny vzorca (le: B, C, D sú H alebo OSO₂R; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je OSO₂R; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; X je I; E je S alebo O). Vhodné jódačné činidlá zahŕňajú zmes 0,7 alebo viac molových ekvivalentov molekulového jódu a 0,25 molového ekvivalentu kyseliny jodičnej v zmesi s THF a 80%-ným vodným roztokom kyseliny octovej s malým množstvom koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplotách v rozmedzí od teploty miestnosti do 80 °C. Sulfónovú esterovú skupinu možno potom z esterov jód-sulfónovej kyseliny vzorca (le: B, C, D sú H alebo OSO₂R; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je OSO₂R; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; X je I; E je S alebo O) odstrániť za vzniku jódfenolov vzorca (le: B, C, D sú H alebo OH; v kombinácii B, C, D najmenej jedna skupina je OH; X je I; E je S alebo O) (Schéma 3), pričom sa použijú bežné podmienky. Tieto podmienky zahŕňajú vodný roztok zásady, tvorený jedným alebo viac molovými ekvivalentami hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid sodný a vodou s ko-rozpúšťadlom ako je THF, dioxán alebo nižší alkohol ako je metanol, alebo zmesi THF a nižšieho alkoholu pri teplotách v rozmedzí od teploty miestnosti do 110 °C.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ···

-26··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···

Estery jódsulfónovej kyseliny (If: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O) sú bežné východiskové látky na prípravu ďalších zlúčenín vzorca I ako je znázornené v Schéme 4 a ako sa uvádza v ďalšom texte. Zlúčeniny vzorca (If: C, D sú H alebo OSO₂R ; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O) možno priviesť do reakcie s reaktantom, ktorý katalyzuje výmenu atómu jódu v (If) za nižšiu perfluóralkylovú skupinu za vzniku zlúčeniny vzorca (Ig: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je perfluóralkyl; E je S alebo O) (Schéma 4). Činidlo a podmienky na uvedenú výmenu zahŕňajú reakciu (If) v bezvodom prostredí s jedným až desiatimi molovými ekvivalentami perfluórkarboxylátu sodného (RCO₂Na; R je perfluóralkyl) a jedným až piatimi molovými ekvivalentami jodidu meďného v inertnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, napríklad DMF, DMA alebo 1-metyl-2pyrolidón, pri teplotách v rozmedzí od 140 °C do 200 °C. Voliteľne možno zlúčeninu vzorca (Ig: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je nižší perfluóralkyl; E je S alebo O) pripraviť zo zlúčeniny vzorca (If: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O) reakciou posledne uvedenej zlúčeniny s jedným až desiatimi molovými ekvivalentami perfluóralkyljodidu a s jedným až piatimi molovými ekvivalentami aktivovanej Cu° v inertnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, napríklad DMF, DMA alebo 1-metyl-2-pyrolidón pri teplote v

• ·· ·· · · ·

-27·· ·· • · · · » » · • · · · • * · ·· ···· rozmedzí od 140 °C do 200 °C. Voliteľne ešte možno zlúčeninu vzorca (If: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O) nechať reagovať s 0,5 až dvoma molovými ekvivalentami bis(trifluórmetyl)ortuti a s dvoma až štyrmi molovými ekvivalentami aktivovanej Cu° v inertnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, napríklad DMF, DMA alebo 1metyl-2-pyrolidón pri teplote v rozmedzí od 140 °C do 200 °C za vzniku zlúčeniny vzorca (Ig: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je nižší CF₃; E je S alebo O).

Alkylové deriváty v polohe 9 zlúčeniny vzorca (Ig: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; E je S alebo O) (Schéma 4) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (If: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O) s troma alebo viac molovými ekvivalentami nižšieho tetraalkyl-cínu v prítomnosti paládiového katalyzátora, napríklad 1 až 10 % molových chloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v DMF, DMA alebo 1-metyl-2-pyrolidóne pri teplote v rozmedzí od 140 °C do 200 °C.

Sulfónovú esterovú skupinu z esterov sulfónovej kyseliny vzorca (Ig: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; X je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nižší perfluóralkyl; E je S alebo O) možno potom odstrániť v bežných reakčných podmienkach a vzniknú fenoly vzorca (Ig: C, D sú H alebo OH; C, D nemôžu byť obidva H; X je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nižší perfluóralkyl; E je S alebo O). Tieto podmienky zahŕňajú vodný roztok zásady, tvorený jedným alebo viac molovými ekvivalentami hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid sodný a vodou s ko-rozpúšťadlom, ako je THF, dioxán alebo nižší alkohol ako je metanol, alebo zmesi THF a nižšieho alkoholu pri teplotách v rozmedzí od teploty miestnosti do 110 °C.

Alkoxylové deriváty v polohe 9 zlúčeniny vzorca (Ig: C, D sú H alebo OH; C, D nemôžu byť obidva H; X je alkoxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; E je S alebo O) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (If: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O) s • · • · • · : · ·· ·· ·· • · · · • · · • » · • · · ·· ···· ·· • · • · ·

• · ··

-28troma alebo viac molovými ekvivalentami nižšieho alkoxidu alkalického kovu ako je metoxid sodíka v prítomnosti med’ného alebo meďnatého katalyzátora, napríklad 1 až 10 % molových chloridu meďnatého vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, DMA alebo 1-metyl-2-pyrolidón pri teplote v rozmedzí od 80 °C do 180 °C. V týchto reakčných podmienkach sa odstráni sulfónová kyslá skupina vzorca (lf: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O).

Sulfanylové deriváty v polohe 9 zlúčeniny vzorca (Ig: C, D sú H alebo OH; C, D nemôžu byť obidva H; X je alkylsulfanylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (lf: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl; E je S alebo O) s jedným alebo viac molovými ekvivalentami vhodného alkyltiolu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltiólu, tiopyridínu alebo 2-/V,/V-dimetylaminoetyl-merkaptánu s jedným alebo viac molovými ekvivalentami hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid sodný, s jedným alebo viac molovými ekvivalentami med’ného alebo meďnatého katalyzátora ako je oxid meďný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, DMA alebo 1-metyl-2pyrolidón pri teplote v rozmedzí od 100 °C do 180 °C. V týchto reakčných podmienkach sa odstráni sulfónová kyslá skupina vzorca (lf: C, D sú H alebo OSO₂R; C, D nemôžu byť obidva H; R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryl; E je S alebo O).

(Ih)

(H) ··

-29Ďalšie deriváty zlúčenín vzorca I v Schéme 5 možno pripraviť ďalej uvedenými spôsobmi. Fenoly vzorca (Ih: A je H alebo OH; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2Λ/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno brómovať v dvoch polohách, pričom vznikajú dibrómfenoly vzorca (Ii: A je H alebo OH; B, D sú Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-W,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) použitím najmenej dvoch molových ekvivalentov molekulového brómu vo vhodnom rozpúšťadle ako je kyselina octová. Ako ko-reaktant pri tejto reakcii možno použiť tiež jeden až päťdesiat molových ekvivalentov soli kyseliny octovej, napríklad octanu draselného alebo sodného, hoci sa prítomnosť tohto ko-reaktanta priamo nevyžaduje.

Fenoly vzorca (Ih: A je H; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno (mono)nitrovať na fenoly vzorca (Ii: A je H; B je NO₂; D je H; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) najľahšie použitím dusičnanu železitého v rozpúšťadle (nižší alkohol).

Nitrozlúčeniny vzorca (Ii: A je H; B je NO₂; D je H; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2Λ/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno redukovať na amino zlúčeniny vzorca vzorca (Ii: A je H; B je NH₂; D je H; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,N-áimetyIaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) najlepšie s použitím chloridu cínatého v octane etylnatom pri 40 až 100 °C, alebo hydrazínom a montmorillonitovým ílom v etanole pri 40 až 100 °C.

• ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·» ·

-30Nitrozlúčeniny vzorca (li: A je H; B je NO₂; D je H; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2Λ/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno tiež brómovať na zlúčeniny vzorca vzorca (li: A je H; B je NO₂; D je Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) použitím najmenej 2 molových ekvivalentov molekulového brómu vo vhodnom rozpúšťadle ako je kyselina octová. Ako koreaktant pri tejto reakcii možno použiť tiež jeden až päťdesiat molových ekvivalentov soli kyseliny octovej, napríklad octanu draselného alebo sodného, hoci sa prítomnosť tohto ko-reaktanta priamo nevyžaduje. Bróm-nitro-zlúčeniny vzorca (li: A je H; B je NO₂; D je Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno redukovať na brómaminozlúčeniny vzorca (li: A je H; B je NH₂; D je Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O), najľahšie chloridom cinatým v octane etylnatom pri 40 až 100 °C, alebo hydrazínom a montmorillonitovým ílom v etanole pri 40 až 100 °C.

Aminozlúčeniny vzorca (li: A je H; B je NH₂; D je H alebo Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno acylovať jedným alebo viac ekvivalentami vhodného acylačného činidla vzorca (LG)COR^1a alebo (LG)CO2R^1a (kde LG je vymeniteľná skupina ako je Cl pre alkylhalogenid alebo chlórmravčan, alebo OCOR^1a alebo OCO2R^1a pre anhydrid alebo zmesný anhydrid, atď.; R^1a je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl a aryl) za vzniku zlúčenín vzorca (li: A je H; B je NHCOR^1a alebo NHCO₂R^1a; D je H alebo Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, ·· ·

I · · « ·· ···· ·· • · • · • · • · ··

-31 aralkoxy, amino, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O; R^1a je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl a aryl). Acylácie možno uskutočniť v prítomnosti jedného alebo viac ekvivalentov vhodnej zásady, napríklad hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, alebo v prítomnosti organickej amínovej zásady ako je trietylamín alebo pyridín a v prítomnosti alebo bez prítomnosti vhodného rozpúšťadla ako je chloroform, dichlórmetán, THF, dioxán a voda, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel a v prítomnosti alebo v neprítomnosti katalyzátora ako je napríklad 4-/V,/V-dimetylpyridín.

Dibróm-bisfenoly vzorca (Ii: A je OH; B, D sú Br; X je H; E je S alebo O) možno ďalej brómovať v polohe 9 nafto[2,3-b]tiofénového alebo nafto[2,3-b]furánového kruhu za vzniku bisfenolov vzorca (Ii: A je OH; B, D, X sú Br; E je S alebo O). Táto bromácia sa vo všeobecnosti uskutoční použitím 1 až 13 molových ekvivalentov molekulového brómu bez prístupu svetla v prítomnosti katalytického množstva chloridu železitého v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne alebo v chloride uhličitom pri teplote v rozmedzí od -78 °C do teploty miestnosti.

Schéma 6

(lj) (Ik)

Ďalšie deriváty zlúčenín vzorca I v Schéme 6 možno pripraviť ďalej uvedenými spôsobmi. Fenoly vzorca (lj: C je H; D je OH; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, ·· « • · · ·· ···· • · ··

-32aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2/\/,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno brómovať v do prvého stupňa pričom vznikajú brómfenoly vzorca (Ik: A a B sú H; C je Br; D je OH; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) použitím najmenej jedného molového ekvivalentu molekulového brómu vo vhodnom rozpúšťadle ako je kyselina octová, alebo brómovať do druhédo stupňa za vzniku dibrómfenolov vzorca (Ik: B je H; A a C sú Br; D je OH; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) požitím najmenej dvoch molových ekvivalentov molekulového brómu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej. Podobne možno brómovať bisfenoly vzorca (Ij: C a D sú OH; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) na monobrómderiváty za vzniku zmesi brómbisfenolov vzorca (Ik: A je H; B je Br; C a D sú OH; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylanninoetylsulfanyl; E je S alebo O) a (Ik: A je Br; B je H; C aD sú OH; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) použitím najmenej jedného molového ekvivalentu molekulového brómu vo vhodnom rozpúšťadle ako je kyselina octová. Získanú zmes možno bežnými spôsobmi rozdeliť na čisté monobrómprodukty.

···

-33·· ·· • · · · • · · • 9 * • · · ·· ···· <· • · • · • · · • · ·

··

9 9 • · • · • · ·· ·

Schéma 7

Ďalšie deriváty zlúčenín vzorca I v Schéme 7 možno pripraviť ďalej uvedenými spôsobmi. Fenoly vzorca (II: B je H; A a C sú H alebo Br; D je OH; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno acylovať jedným alebo viac molovými ekvivalentami alkylhalogénacetátu vzorca (X²CHR^6aCO₂R⁶, kde X² je Cl, Br alebo jód a R⁶ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R^6a je H) a jedným alebo viac molovými ekvivalentami uhličitanu alkalického kovu ako je uhličitan draselný v prostredí polárneho aprotického rozpúšťadla ako je DMF, čím sa získa produkt vzorca (Im: B je H; A C sú H alebo Br; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,N-ď\metyl-aminoetylsulfanyl; R⁶ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R^6a je H; E je S alebo

O).

Voliteľne možno bisfenoly vzorca (II: A a B sú H alebo Br; C a D sú OH; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) dialkylovať dvoma alebo viac molovými ekvivalentami alkylhalogénacetátu vzorca (X²CHR^6aCO₂R⁶, ·· • · ·· · ·· ·· • · · · • · · • · · · • · ·· ···» ··

-34kde X² je Cl, Br, alebo jód a R⁶ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; R^6a je H) a s dvoma alebo viac ekvivalentami uhličitanu alkalického kovu ako je uhličitan draselný v prostredí polárneho aprotického rozpúšťadla ako je DMF, čím sa získajú dialkylované estery vzorca (Im: A, B sú H alebo Br; C je OCH2CO2R⁶; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; R⁶ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; R^6a je H; E je S alebo O).

Fenoly vzorca (II: B je H alebo halogén; A je H alebo halogén; C je H;, Br alebo alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka; D je OH; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-Λ/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) možno voliteľne nechať reagovať s esterom 2hydroxykarboxylovej kyseliny vzorca CH(OH)(R^6a)CO₂R⁶ kde R⁶ a R^6a sú alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny aralkyl, aryl) za vzniku esterov vzorca (Im: B je H alebo halogén; A je H alebo halogén; C je H, Br, alebo alkoxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; E je S alebo O) v podmienkach používaných pre Mitsunobuovy reakcie (prehľad pozri Oyo Mitsunobu Synthesis 1 až 27 (1981)). Ďalšie ko-reaktanty potrebné na uskutočnenie Mitsunobuovy reakcie zahŕňajú jeden alebo viac molových ekvivalentov alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)azodikarboxylátového diesteru ako je dietyldiazokarboxylát alebo diizopropylazodikarboxylát a jeden alebo viac molových ekvivalentov triarylfosfínu ako je trifenylfosfín vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dietyléteri, THF, benzéne alebo toluéne pri teplote v rozmedzí od -20 do 120 °C.

Monoestery vzorca (Im: A a B sú H alebo halogén; C je H, Br alebo skupina alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; R⁶ a R^6a sú akupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylové skupiny alebo arylové

·· ·· • · · ·

9 · • · * · • · · ·· ····

-35skupiny; E je S alebo O) ako aj diestery vzorca (Im: A a B sú H alebo Br; C je OCH2CO2R⁶; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dinnetylaminoetylsulfanyl; R⁶ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R^6a je H; E je S alebo O) možno premeniť na ich analogické karboxylové kyseliny v bežných reakčných podmienkach za vzniku monokarboxylových kyselín vzorca (Im: A a B sú H alebo halogén; C je H, Br, alebo skupina alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; R⁶ je H; R^6a je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl alebo aryl; E je S alebo O) a na dikarboxylové kyseliny vzorca (Im: A a B sú H alebo Br; C je OCH₂CO₂H; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; R⁶ a R^6a sú H; E je S alebo O). Reakčné podmienky na uskutočnenie týchto premien zahŕňajú vodný roztok zásady, ktorý pozostáva z jedného alebo viac molových ekvivalentov hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid sodný vo vode a s ko-rozpúšťadlom, napríklad s THF, dioxánom alebo nižším alkoholom, napríklad metanolom, alebo zmesi THF a nižšieho alkoholu pri teplote v rozmedzí od 0 do 40 °C.

Schéma 8

(In) (lo)

-36·· ·· • · · ·

9 9

9999 »

·· • · ·· ·

Ďalšie deriváty zlúčenín vzorca I v Schéme 8 možno pripraviť ďalej uvedenými spôsobmi. Acetáty vzorca (In: X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H; E je S alebo O) môžu reagovať s halogenačným činidlom, bližšie s takým činidlom, ktoré spôsobuje benzylový typ bromácie alebo chlorácie ako je napríklad jeden alebo viac molových ekvivalentov /V-brómsukcínimidu, Nchlórsukcinimidu alebo sulfurylchloridu za vzniku halogénacetátov vzorca (In: X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je Cl, Br; E je S alebo O). Táto reakcia sa ľahko uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne alebo chloride uhličitom pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty miestnosti.

Uvedené halogénacetáty vzorca (In: X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/\/,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je Cl, Br; E je S alebo O) môžu reagovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami nukleofilov ako sú alkoxidy (MOR¹), sulfidy (MSR¹) alebo amíny (NHR¹R²) (kde M je alkalický kov, napríklad Na, Li, alebo K; R¹, R² sú alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylové skupiny) vo vhodnom rozpúšťadle ako THF, DMF alebo dichlórmetán za vzniku zlúčenín vzorca (In: X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R²sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O). V priebehu reakcie zlúčenín vzorca (In: X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,Ndimetylaminoetylsulfanyl; Y je Cl, Br; E je S alebo O) s nukleofilmi môže súčasne nastávať strata acetylovej skupiny za vzniku zlúčenín vzorca (lo: B a D sú H; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 ·· · ·· · ·· • · · · · · ·· · · ·

-37·· ···· ·· ··· · ··· atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R²sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O).

Zlúčeniny vzorca (In: X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) možno deacetylovať za vzniku zlúčenín vzorca (lo: B a D sú H; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O). Reakčné podmienky deacetylácie zahŕňajú vodný roztok zásady, pozostávajúci z jedného alebo viac molových ekvivalentov zásady ako je hydroxid sodný, vody a ko-rozpúšťadla, napríklad THF, dioxánu alebo nižšieho alkoholu ako je metanol, alebo zmesi THF a nižšieho alkoholu pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 40 °C. Možno použiť aj kyslé podmienky, v ktorých uvedená zlúčenina reaguje s jedným alebo alebo viac molovými ekvivalentami minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej vo vodnom prostredí v prítomnosti alebo bez prítomnosti ko-rozpúšťadla, napríklad THF, pri teplote v rozmedzí oad teploty miestnosti do 80 °C.

Zlúčeniny vzorca (lo: B a D sú H; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) možno brómovať v dvoch polohách za vzniku dibrómfenolov vzorca (lo: B a D sú Br; X je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2/V,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, · ·· *· » ·· • · · · ···· ·· • · ···· · ·

-38·· ··· ·· ··· ·· ··· alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) použitím najmenej dvoch molových ekvivalentov molekulového brómu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej. V tejto reakcii možno ako korozpúšťadlo použiť tiež jeden až päťdesiat molových ekvivalentov soli kyseliny octovej, napríklad octanu sodného alebo draselného, hoci prítomnosť octanu nie je nevyhnutná.

Schéma 9

Ďalšie deriváty zlúčenín vzorca I v Schéme 9 možno pripraviť ďalej uvedenými spôsobmi. Fenoly vzorca (Ip: B, D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) možno alkylovať jedným alebo viac molovými ekvivalentami alkylhalogénacetátu vzorca (X²CH2CO2R⁶, kde X² je Cl, Br, alebo jód a R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) a s jedným alebo viac molovými ekvivalentami uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu draselného, v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je DMF za vzniku alkylovaného produktu vzorca (Iq: B, D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl φφ φφ φφ φ Φ· φ φ · φ φφφφ Φ·· ·· φφφφ · ·

-39φφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφ s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; Wje CO₂R⁶; R⁵ je H; R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; E je S alebo O).

Fenoly vzorca (Ip: B, D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/\/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) môžu reagovať s esterom 2-hydroxykarboxylovej kyseliny vzorca CH(OH)(R⁵)CO2R⁶ kde R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1H-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1 H-indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol2-yl), -CH₂(3-pyridyl), -CH2CO2R⁶, R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) za vzniku esterov vzorca (Iq: B je H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; Wje CO2R⁶; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1F/-imidazol-4-yl), -ΟΗ2(3-1 H-indolyl), -CH2CH2(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl), -CH2CO2R⁶, R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; E je S alebo O) v podmienkach používaných pre Mitsunobuovy reakcie (prehľad pozri Oyo Mitsunobu Synthesis 1 až 27 (1981)). Ďalšie ko-reaktanty potrebné na uskutočnenie Mitsunobuovy reakcie zahŕňajú jeden alebo viac molových ekvivalentov aikyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)azodikarboxylátového diesteru ako je dietylazodikarboxylát alebo diizopropylazodikarboxylát a jeden alebo viac molových ekvivalentov triarylfosfínu, napríklad trifenylfosfínu vo vhodnom rozpúšťadle ako je dietyléter, THF, benzén alebo toluén pri teplote v rozmedzí od -20 do 120 °C.

·· ·· ·· · ·· • · · · · · ·· · · • · · · · · ··

-40• · · · · · · ·· ···· ·· ··· ··

Ester 2-hydroxykarboxylovej kyseliny vzorca CH(OH)(R⁵)CO2R⁶ kde R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1H-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1H-indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl), -CH₂CO₂R⁶, R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) je komerčne dostupný, alebo ho možno pripraviť z komerčne dostupných karboxylátových prekurzorov v bežných podmienkach esterifikačných reakcií. Metylester kyseliny (SH+)-2-hydroxy-1-oxo-3-dihydro-2-izoindolínmaslovej možno pripraviť z metylesteru kyseliny (S)-(+)-2-hydroxy-1,3-dioxo-2-izoindolínmaslovej kyseliny postupným spracovaním s 1) bórhydridom sodným v zmesnom prostredí THF-voda; 2) trifluóroctovou kyselinou v chloroforme; 3) trietylsilánom v kyseline trifluóroctovej a 4) vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Etylester kyseliny 3-(pyridín-3-yl)-fenylmliečnej možno pripraviť dvojstupňovým postupom podľa B. A. Lefkera, W. A. Hada, P. J. McGarryho (Tetrahedron Lett., 35, 5205 až 5208 (1994)) z komerčne dostupného 3-pyridínkarboxaldehydu a chlóroctanu etylnatého.

Estery vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CO₂- ŕerc-Bu; R⁵ je H; E je S alebo O) možno spracovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami silnej zásady ako je diizopropylamid lítny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v THF pri teplote v rozmedzí od -78 °C do teploty miestnosti. V tomto reakčnom stupni vzniká anión v polohe a k esterovému karbonylu. Výsledný anión sa zmieša s jedným alebo viac molovými ekvivalentami alkylhalogenidu vzorca X²R⁵ (kde X² je halogén; R⁵ je alkylová alebo aralkylová skupina), nechá sa zohriať na teplotu miestnosti, čím vznikne alkylovaný ester vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,A/-dimetyl-41 -

·· • · • ·	·· • · •	·· • · • ·	• ·· •	·· • · • ·
• ·	•	é ·	•	• ·
• ·	····	··	···	··

aminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CO₂-terc-Bu; R⁵ je alkylová a aralkylová skupina; E je S alebo O).

Estery vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; Wje CO2R⁶; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1/7-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1/7-indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol2-yl), -CH₂(3-pyridyl), -CH₂CO₂R⁶, R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; E je S alebo O) možno v bežných reakčných podmienkach premeniť na ich analogické karboxylové kyseliny vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,Ndimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CO2H; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1/7-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1 /7-indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl), -CH₂CO₂H; E je S alebo O). Reakčné podmienky, ktoré umožňujú túto reakciu zahŕňajú vodný roztok zásady, ktorý pozostáva z jedného alebo viac molových ekvivalentov hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid sodný vo vode s ko-rozpúšťadlom, napríklad THF, dioxánom alebo nižším alkoholom ako je metanol, alebo zmesi THF a nižšieho alkoholu pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 40 °C. Voliteľne možno použiť kyslé reakčné podmienky, v ktorých uvedený ester karboxylovej kyseliny vzorca (Iq) reaguje s jedným alebo viac ekvivalentami minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej vo vode v prítomnosti alebo bez prítomnosti ko-rozpúšťadla, napríklad THF, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 80 °C. Na premenu uvedeného ·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · · ·· • · · • · • · · · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·

-42esteru na kyselinu možno voliteľne zvoliť tiež iné reakčné podmienky. Iné reakčné podmienky zahŕňajú reakciu uvedeného esteru karboxylovej kyseliny vzorca (Iq) s jedným alebo viac molovými ekvivalentami bromidu bóritého alebo chloridu bóritého v prostredí dichlórmetánu pri -78 °C až po teplotu miestnosti; s jedným alebo viac molovými ekvivalentami kyseliny bromovodíkovej v prostredí kyseliny octovej pri 0 °C až 50 °C; s jedným alebo viac molovými ekvivalentami trimetylsilylbromidu alebo trimetylsilyljodidu v prostredí dichlórmetánu, chloridu uhličitého alebo acetonitrilu pri -78 °C až 50 °C; s jedným alebo viac molovými ekvivalentami jodidu lítneho v prostredí pyridínu alebo chinolínu pri teplote v rozmedzí od 100 °C do 250 °C.

Fenoly vzorca (Ip: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-W,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; E je S alebo O) možno alkylovať jedným alebo viac molovými ekvivalentami dietyl trifluórmetylsulfonyloxymetylfosfanátu (D. P. Phillion a S. S. Andrew, Tetrahedron Lett. 1477 až 1480 (1986)) a s jedným alebo viac molovými ekvivalentami hydridu alkalického kovu, napríklad hydridu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v THF alebo DMF za vzniku dietylfosfonátového produktu vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H,

Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; E je S alebo O).

CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; E je S alebo O) môžu reagovať s diesterom • · · Φ· • · ·· · · • · · · ·

-43·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· • · · · · ·· ··· ·· kyseliny 2-hydroxyfosfónovej vzorca CH(OH)(R⁵)PO3(R⁶)2, (R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl; R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) za vzniku diesterov kyseliny fosfónovej vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je PO3(R⁶)₂; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; E je S alebo O) v podmienkach používaných pre Mitsunobuovy reakcie (prehľad pozri Oyo Mitsunobu Synthesis 1 až 27 (1981)). Ďalšie ko-reaktanty potrebné na uskutočnenie Mitsunobuovy reakcie zahŕňajú jeden alebo viac molových ekvivalentov alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)azodikarboxylátového diesteru ako je dietylazodikarboxylát alebo diizopropylazodikarboxylát a jeden alebo viac molových ekvivalentov triarylfosfínu, napríklad trifenylfosfínu vo vhodnom rozpúšťadle ako je dietyléter, THF, benzén alebo toluén pri teplote v rozmedzí od -20 do 120 °C.

Diester kyseliny 2-hydroxyfosfónovej vzorca CH(OH)(R⁵)PO3(R⁶)2, (R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, R⁶ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka) možno pripraviť reakciou dialkylfosfonátu vzorca HP(O)(OR⁶)2 (R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) s aldehydom vzorca R⁵CHO (R⁵ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl) v bežných reakčných podmienkach.

Diestery fosfónovej kyseliny vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,Ndimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je PO₃(R⁶)2; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; E je S alebo O) možno premeniť na ich analogické fosfónové ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· · • · · · · · ·

-44·· • · · · · · ·· ·· ···· ·· ··· ·· kyseliny (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,W-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je PO3H2; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, R⁶ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; E je S alebo O). Pri tejto reakcii premeny uvedeného diesteru kyseliny fosfónovej vzorca (Iq) možno použiť podmienky, v ktorých reaguje uvedený diester s jedným alebo viac molovými ekvivalentami minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej vo vode v prítomnosti alebo bez prítomnosti ko-rozpúšťadla, napríklad THF, pri teplote v rozmedzí od 40 °C do 100 °C. Na premenu uvedeného diesteru na kyselinu vzorca (Iq) možno voliteľne použiť rôzne iné reakčné podmienky. Tieto podmienky zahŕňajú reakciu uvedeného diesteru fosfónovej kyseliny vzorca (Iq) s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami bromidu bóritého alebo chloridu bóritého v prostredí dichlórmetánu pri -78 °C až po teplotu miestnosti; s jedným alebo viac molovými ekvivalentami kyseliny bromovodíkovej v prostredí kyseliny octovej pri 0 °C až 50 °C; s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami trimetylsilylbromidu alebo trimetylsilyljodidu v prostredí dichlórmetánu, chloridu uhličitého alebo acetonitrilu pri -78 °C až 50 °C; s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami jodidu lítneho v prostredí pyridínu alebo chinolínu pri teplote v rozmedzí od 60 °C do 250 °C.

Estery vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CO2R⁶; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1H-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1H-indolyl), -CH₂CH2(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl), R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; E je S alebo O) možno premeniť na analógy amidov ich

··	·· • · •	·· • · • ·	• ·· •	·· • · · • ·
• •	• •
•	•	•	• ·	•	• ·
··		····	··	···	·· ·

primárnych karboxylových kyselín vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,Ndimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CONH2; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1Ay-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1/7-indolyl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl); E je S alebo O) reakciou esterového východiskového materiálu s plynným amoniakom, rozpusteným v rozpúšťadle (nižší alkohol), napríklad v metanole alebo etanole, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do100 °C.

Karboxylové kyseliny vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/\/,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CO2H; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1/-/-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1Hindolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl); E je S alebo O) možno voliteľne premeniť na analógy amidov ich karboxylových kyselín vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,Ndimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CONH2, CONHOH, CONH(CH2)2CN; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1H-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1H-indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl); E je S alebo O). Táto premena sa môže uskutočniť bežnými spôsobmi, používanými na premeny karboxylovej kyseliny na amid karboxylovej kyseliny. Tieto spôsoby

··	·· • · •	··	• ·· •	·· • · • ·	•
• •	• •	• •	• •
•	•	•	•	•	•	• ·
··		····	•	•	···	··	•

zahŕňajú premenu kyseliny na aktívovovanú formu kyseliny a reakciu s jedným alebo viac molovými ekvivalentami vyžadovaného amínu. V tejto skupine amíny zahŕňajú amoniak vo forme hydroxidu amónneho, hydroxylamín a 2-aminopropiónitril. Spôsoby aktivácie karboxylovej kyseliny zahŕňajú reakciu uvedenej kyseliny s jedným alebo viac molovými ekvivalentami oxalylchlorid u alebo tionylchloridu za vzniku chloridu karboxylovej kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, chloroforme alebo dietyléteri. Reakcia sa často katalyzuje pridaním malých množstiev (0,01 až 0,1 molových ekvivalentov) dimetylformamidu. Iné spôsoby aktivácie karboxylovej kyseliny zahŕňajú reakciu uvedenej kyseliny s jedným alebo viac molovými ekvivalentami dicyklohexylkarbodiimidu v prítomnosti alebo bez prítomnosti jedného alebo viac molových ekvivalentov hydroxybenzotriazolu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne alebo dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 60 °C.

Fenoly vzorca (Ip: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CO2H; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl alebo aryl; E je S alebo O) možno alkylovať jedným alebo iac molovými ekvivalentami halogénacetonitrilu vzorca (X²CH2CH, kde X² je Cl, Br alebo jód) a s jedným alebo viac molovými ekvivalentami uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu draselného, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v DMF, za vzniku nitrilov vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,Ndimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CN; R⁵ je H; E je S alebo O).

-47·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· • · ···· e · ·· ···· ···· • · · · · · · · ·· ···· ·· ··· ··

Voliteľne možno analógy amidov karboxylových kyselín vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, aikylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CONH2; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1 Himidazol-4-yl), -CH2(3-1 H-indolyl), -CH2CH2(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yI), -CH2CH2(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH2(3-pyridyl); E je S alebo O) premeniť na príslušné nitrilové analógy vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, aikylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CN; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH2(1/-/-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1Hindolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl); E je S alebo O) použitím reaktantov, ktoré dehydratujú primárnu karboxamidovú funkčnú skupinu na nitrilovú funkčnú skupinu. Súbor podmienok na uskutočnenie tejto premeny zahŕňa reakciu uvedeného amidu primárnej karboxylovej kyseliny s jedným alebo viac molovými ekvivalentami anhydridu kyseliny trifluóroctovej a s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami pyridínu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dioxáne, pri teplote v rozmedzí od 60 °C do 120 °C.

Nitrilové analógy vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, aikylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je CN; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH₂(1H-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1H-48·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl); E je S alebo O) možno premeniť na tetrazoly vzorca (Iq: B a D sú H, halogén, CN, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylanninoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami vodíka, aryl alebo aralkyl; W je 5-tetrazol; R⁵ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl, aryl, -CH₂(1/-/-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1H-indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl); E je S alebo O) reakciou nitrilovej funkčnej skupiny s jedným lebo viac molovými ekvivalentami trimetylalumínia a s jedným alebo viac molovými ekvivalentami trimetylsilylazidu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v benzéne alebo toluéne pri teplote v rozmedzí od 60 °C do 120 °C. Nitrilová funkčná skupina môže voliteľne reagovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami azidu amónneho vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide pri teplote v rozmedzí od 60 °C do 160 °C.

Schéma 10

Ďalšie deriváty zlúčenín vzorca I v Schéme 10 možno pripraviť ďalej ivedenými spôsobmi. Fenoly vzorca (Ir: B, D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 ·· ·· ·· · ·· • · · · · · ·· ··· ·· ···· · ·

-49·· ···· ·· ··· ·· ··· atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkyiová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) môžu reagovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami (bis)trimetylsilylamidu lítneho pri teplote v rozmedzí od -78 °C do teploty miestnosti a lítna soľ potom môže ďalej reagovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami 5-brómtiazolidín-2,4-diónu (pripraveným spôsobom podľa Zaska a ďalších, J. Med. Chem. 33. 1418 až 1423 (1990)) s použitím vhodného rozpúšťadla ako je THF v ochrannej inertnej atmosfére pri teplote v rozmedzí od -78 °C do teploty miestnosti za vzniku zlúčenín vzorca (Is: R⁴je (R,S)-5-tiazolidín-2,4-dión; B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkyiová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O).

Voliteľne môžu fenoly vzorca (Ir: B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkyiová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) reagovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami tetrazolu a di-ŕerc-butyl Λ/,/V-dietylfosforamidátu v THF pri teplote miestnosti a následným pridaním jedného alebo viac molových ekvivalentov kyseliny meŕa-chlórbenzoovej pri -40 ’C spôsobom podľa J. W. Pericha a R. B. Johnsa, Synthesis, 142 až 144 (1988) vzniknú fosforečnanové diestery vzorca (Is: R⁴ je P(O)(Oŕerc-Bu)₂; B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetyl·· ·· ·· · ·· • · · · ···· · • · · · · · ·

-50• · · ··· · · ·· ···· ·· ··· ·· · sulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O). Fosforečnanové diestery sa potom spracujú s jedným alebo viac molovými ekvivalentamí kyseliny chorovodíkovej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dioxáne, za vzniku fosfónových kyselín vzorca (Is: R⁴ je P(O)(OH)₂; B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O).

Fenoly vzorca (Ir: B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/\/,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) možno premeniť na karboxylové kyseliny vzorca (Is: R⁴ je CÍCHafeCOsH; B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) spracovaním s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami tuhého hydroxidu sodného a následne s jedným alebo viac molovými ekvivalentami terahydrátu 1,1,1trichlór-2-metyl-2-propanolu v prítomnosti veľkého nadbytku acetónu, ktorý slúži tiež ako rozpúšťadlo.

Fenoly vzorca (lr:B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/\/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ·· ···· · ·

-51 ··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ··· uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) možno premeniť na karboxylové kyseliny vzorca (Is: R⁴ je CH₂CH₂CO₂H; B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,N-dimetyIaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) pôsobením jedného alebo viac molových ekvivalentov terc-butoxidu draslíka vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v THF.

Fenoly vzorca (Ir: B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H,

Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) môžu reagovať s esterom 3hydroxykarboxylovej kyseliny vzorca CH(OH)(R⁷)CH₂CO₂R⁶ (R⁷ je H alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) za vzniku esterov vzorca (Is: B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H,

Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) v podmienkach Mitsunobuovy reakcie (prehľad pozri Oyo Mitsunobu Synthesis 1 až 27 (1981)). Ďalšie koreaktanty potrebné na uskutočnenie Mitsunobuovy reakcie zahŕňajú jeden alebo viac molových ekvivalentov alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)azodikarboxylátového diesteru ako je dietylazodikarboxylát alebo diizopropylazodikarboxylát a jeden alebo viac molových ekvivalentov triarylfosfínu, napríklad trifenylfosfínu vo vhodnom rozpúšťadle ako je dietyléter, THF, benzén alebo toluén pri teplote v rozmedzí od -20 do 120 °C.

• · ·· ·· · ·· ···· · ·· ···

-52• · · ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···

Ester 3-hydroxykarboxylovej kyseliny vzorca CH(OH)(R⁷)CH₂CO₂R⁶ (R⁷ je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) je komerčne dostupný, alebo ho možno pripraviť z komerčne dostupných karboxylových prekurzorov v bežných esterifikačných podmienkach.

Estery vzorca (ls: B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) možno premeniť na kyseliny vzorca (ls: R⁴ je (R)-CH(R⁷)CH₂CO₂H; B a D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) viacerými bežnými postupmi, ktoré zahŕňajú reakciu esteru vzorca (ls) s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej v jednom alebo viacerých rozpúšťadlách, napríklad vo vode, THF alebo dioxáne pri teplote v rozmedzí od 40 do 120 °C. Voliteľne možno použiť aj iné reakčné podmienky, ktoré vedú k premene uvedeného esteru na kyselinu (Is).Tieto zahŕňajú reakciu esterov vzorca (ls) s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami bromidu bóritého alebo chloridu bóritého v prostredí dichlórmetánu pri -78 °C až po teplotu miestnosti; s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami kyseliny bromovodíkovej v prostredí kyseliny octovej pri 0 °C až 50 °C; s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami trimetylsilylbromidu alebo trimetylsilyljodidu v prostredí dichlórmetánu, chloridu uhličitého alebo acetonitrilu pri -78 °C až 50 °C; s dvoma alebo viac molovými ekvivalentami jodidu lítneho v prostredí pyridínu alebo chinolínu pri teplote v rozmedzí od 60 °C do 250 °C.

Nitrofenoly vzorca (Ir: B je NO₂; D je H alebo Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · ···· ··

-53·· ···· ·· ··· ·· ··· nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,Ndimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O) možno alkylovať jedným alebo viac molovými ekvivalentami alkylhalogenidu alebo aralkylhalogenidu vzorca (XR⁴, kde X je Cl, Br alebo jód a R⁴ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylová skupina) a s jedným alebo viac molovými ekvivalentami uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu draselného v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v DMF, za vzniku alkylovaného produktu vzorca (Is: B je NO₂; D je H alebo Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-N,Ndimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O; R⁴je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylová skupina).

Nitrozlúčeniny vzorca (Is: B je NO₂; D je H alebo Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O; R⁴je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylová skupina) možno redukovať na aminozlúčeniny vzorca (Is: B je NH₂; D je H alebo Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2/V,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O; R⁴je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylová skupina) najľahšie s použitím chloridu cínatého v octane etylnatom pri 40 až 100 °C, alebo hydrazínom a montmorillonitovým ílom v etanole pri 40 až 100 °C.

Aminozlúčeniny vzorca (Is: B je NH₂; D je H alebo Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-54·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· • · ·· ··· /V,A/-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O; R⁴je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylová skupina) možno alkylovať s jedným alebo viac molovými ekvivalentami alkylhalogénacetátu vzorca (X²CHR^6aCO2R⁶, kde X² je Cl, Br alebo jód a R⁶ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, R^6a je H) a s jedným alebo viac molovými ekvivalentami uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu draselného v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v DMF, za vzniku alkylovaného produktu vzorca (Is: B je NCHR^6aCO2R⁶; R⁶ je je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; R^6a je odík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; D je H alebo Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-A/,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, OR¹, SR¹, NR¹ R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O; R⁴ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylová skupina). Tieto estery možno premeniť na karboxylové analógy použitím bežných postupov za vzniku karboxylových kyselín vzorca (Is: B je NCHR^6aCO₂H; R^6a je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; D je H alebo Br; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl; Y je H, OR¹, SR¹, NR¹R², kde R¹ a R² sú H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo aralkylová skupina; E je S alebo O; R⁴ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylová skupina). Podmienky na uskutočnenie tejto reakcie zahŕňajú vodný roztok zásady, ktorý obsahuje hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný vo vode s ko-rozpúšťad lom, napríklad THF, dioxánom alebo nižším alkoholom ako je metanol, alebo zmesi THF a nižšieho alkoholu pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 40 °C.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ···

-55··· · · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ···

Ďalšie deriváty zlúčenín vzorca I v Schéme 11 možno pripraviť ďalej uvedenými spôsobmi. Zlúčeniny vzorca (It: B, D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro; Y je Cl, Br, OR¹, kde R¹ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová alebo aralkylová skupina; R⁵ je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová alebo aralkylová skupina; R⁶ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) možno premeniť na ich sulfoxidové deriváty vzorca (lu: n je 1; B, D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro; Y je Cl, Br, OR¹, kde R¹ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová alebo aralkylová skupina; R⁵ je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová alebo aralkylová skupina; R⁶ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) reakciou s jedným molovým ekvivalentom oxidačného činidla, ako je napríklad kyselina m-chlórperbenzoová v prostredí dichlórmetánu pri teplote v rozmedzí od -20 °C do 40 °C, alebo s kyselinou peroctovou v prostredí kyseliny octovej a vody pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 100 °C.

Zlúčeniny vzorca (It: B, D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro; Y je Cl, Br, OR¹, kde ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ···

-56··· · · · ·· ·· ···· ·· ··· ·· ·

R¹ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová alebo aralkylová skupina; R⁵ je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová alebo aralkylová skupina; R⁶ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) možno premeniť na ich sulfónové deriváty vzorca (lu: n je 2; B, D sú H, halogén, CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, nitro; X je H, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, nižší perfluóralkyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkoxy, nitro; Y je Cl, Br, OR¹, kde R¹ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová alebo aralkylová skupina; R⁵ je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová alebo aralkylová skupina; R⁶ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka) použitím dvoch alebo viac molových ekvivalentov oxidačného činidla ako je kyselina m-chlórperbenzoová v prostredí dichlórmetánu pri teplote od -20 do 60 °C, alebo kyselina peroctová v prostredí kyseliny octovej a vody pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 100 °C.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné na liečbu metabolických porúch súvisiacich s inzulínovou rezistenciou alebo hyperglykémiou, typicky spojenou s obezitou alebo glukózovou intoleranciou. Uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú preto mimoriadne užitočné na liečbu alebo inhibíciu diabetes II. typu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež na úpravu hladín glukózy pri takých poruchách, ako je diabetes I. typu.

Spôsobilosť zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečbu alebo inhibíciu porúch súvisiacich s inzulínovou rezistenciou alebo hyperglykémiou bola preukázaná skúškami predstaviteľov uvedených zlúčenín podľa tohto vynálezu pomocou dvoch štandardných farmakologických (v ďalšom uvedených) skúšobných postupov, ktorými sa určuje inhibícia PTP-ázy.

Inhibícia tri-fosforylovaného inzulínového receptora dodekafosfopeptidovej defosforylácie proteínovými-tyrozínovými fosfatázami (PTP-ázami) pečene potkana

Týmto štandardným farmakologickým skúšobným postupom sa určuje inhibícia hepatickej mikrozomálnej PTP-ázovej aktivity u potkana s použitím fosfotyrozylového dodekapeptidu ako substrátu, odpovedajúceho doméne 11421163 inzulínového receptora kinázy, fosforylovanej na tyrozínových zvyškoch 1146, 1150 a 1151. Ďalej sa stručne uvádza použitý postup a dosiahnuté výsledky.

·· ·· ·· · ·· • · · · · · ·· · · ·

-57··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···

Príprava mikrozomálnej frakcie

Potkany (samce potkana Sprague-Dawley (Charles River, Kingston, NY, USA) s hmotnosťou 100 až 150 g, chované na benej strave hlodavcov (Purina)) sa utratili zadusením oxidom uhličitým a podrobili sa bilaterálnej thoracotómii. Odobrala sa pečeň a premyla sa studeným vodným roztokom soli (0,85 %, hmotnosť/objem) a odvážila. Tkanivo sa homogenizovalo na Tade v 10 objemoch tlmivého roztoku A a spôsobom podľa Meyerovitcha sa izolovali mikrozómy [Meyerovitch J., Rothenberg P., Shechter Y., Bonner-Weir S., Kahn C. R., Vanadate normalizes hyperglycemia in two mouse models of non-insulin-dependent diabetes mellitus, J. Clin. Invest. 87, 1286 až 1294 (1991) a Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J. D. (editors) Molecular Biology of the Celí, New York, Garland Publishing, Inc., 1989]; uvedený spôsob bol iba málo upravený. Na odstránenie všetkých zvyškov tkaniva sa zhomogenizovaná pečeň filtrovala tkaninou a potom sa 20 minút pri 40 °C odstred’ovala pri 10 00 x g. Supernatant sa dekantoval a odstreďoval 60 minút pri 40 °C pri 100 000 x g. Peletky, mikrozómy a malé mechúriky sa znova dispergovali v: 20 mM tris-HCI (pH 7,4), 50 mM 2-merkaptoetanolu, 250 mM EDTA, 10 mM EGTA, 2 mM AEBSF, 0,1 mM TLCK, 0,1 mM TPCK, 0,5 mM benzamidínu, 25 pg.mľ¹leupeptínu, 5 pg.mľ¹ pepstatínu A, 5 pg.mľ¹ H5B antipaínu, 5 pg.mľ¹ chymostatínu, 10 pg.mľ¹ aprotinínu (tlmivý roztok A) na výslednú koncentráciu približne 850 pg proteínu v 1 ml. Koncentrácia proteínu sa stanovovala spôsobom Pierce Coomassie Plus Proteín Assay s použitím kryštalického albumínu bovinného séra ako štandardu (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA).

Meranie PTP-ázovej aktivity

Použil sa spôsob s malachitovou zelenou a molybdenanom amónnym ako ho opisujú Lanzetta P. A., Alvarez L. J., Reinach P. S., Candia O. A.. Na čitač platní sa použil a upravil spôsob stanovenia nanomolových množstiev anorganických fosforečnanov (Anál. Biochem. 100. 95 až 97 (1979); tento postup sa použil na detekciu nanomolových množstviev fosforečnanov, uvoľnených hepatickými mikrozomálnymi PTP-ázami potkana. V postupe sa ako substrát použil dodekafosfopeptid, syntetizovaný na zakázku firmou AnaSpec, Inc., (San José, CA, USA). Uvedený peptid TRDIYETDYYRK, odpovedajúci katalytickej doméne 1142·· ·· ·· · ·· ···· ···· · · · • · ···> · φ

-58··· ··· φ φ φ ·· ···· ·· ··· ·· ···

1153 inzulínového receptora je fosforylovaný tyrozín na tyrozínových zvyškoch 1146, 1150 a 1151. Mikrozomálna frakcia (83,25 gl) sa vopred inkubovala 10 minút pri 37 °C v prítomnosti alebo bez prítomnosti skúšanej zlúčeniny (6,25 μΙ) a s 305,5 μΙ HEPES (81,83 mM) reakčného tlmivého roztoku, pH 7,4. Peptidový substrát (10,5 μΙ) s výslednou koncentráciou 50 μΜ sa vytemperoval na 37 °C v zariadení LabLine Multi-Blok Heater, vybavenom titračným adaptérom. Na vyvolanie defosforylačnej reakcie sa pridal vopred inkubovaný mikrozomálny preparát (39,5 μΙ) v prítomnosti alebo bez prítomnosti liečiva; reakcia prebiehala 30 minút pri 37 °C. Reakcia sa ukončila pridaním 200 μΙ stop-činidla (malachitová zelená - molybdenan amónny Tween 20; MG/AM/Tw). Stop-činidlo obsahovalo 3 diely 0,45% roztoku hydrochloridu malachitovej zelenej, 1 diel 4,2% roztoku tetrahydrátu molybdenanu amónneho v 4 M HCI a 0,5% Tweenu 20. Slepé pokusy sa pripravili pridaním 200 μΙ MG/AM/Tw k substrátu a následne 39,5 gl vopred inkubovanej membrány v prítomnosti alebo bez prítomnosti liečiva. Sfarbenie sa nechalo 30 minút vyvíjať pri teplote miestnosti. Potom sa stanovila absorbancia pri 650 nm s použití čítača platní (Molecular Devices). Vzorky a slepé pokusy sa pripravovali štvormo. Ako kritérium inhibície mikrozomálnych PTPáz sa pri výbere posudzoval účinok 50 μΜ (výsledná koncentrácia) koncentrácie liečiva.

Výpočet

PTP-ázové aktivity sa vyjadrovali vzhľadom na štandardnú krivku fosforečnanu draselného ako nanomoly uvoľneného fosforečnanu za minútu na miligram proteínu. PTP-ázová inhibícia skúšanej zlúčeniny sa počítala ako percento z kontrolnej vzorky. Na stanovenie hodnôt IC₅₀ skúšaných zlúčenín sa použila štvorparametrová nelineárna logistická regresia PTP-ázových aktivít s využitím SAS 6.08 PROC NLIN. Všetky zlúčeniny sa podávali v koncentrácii 50 μΜ. Pri použití predstaviteľov zlúčenín poľa tohto vynálezu sa zistili ďalej uvedené hodnoty.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ·· · · · · ··

-59··· ··· · · · ·· ···· ·· ··· ·· ···

Príklad	% zmena vzhľadom na kontrolnú vzorku
9	-49,80
19	-30,40
20	2,13
21	-63,12
22	-28,57
23	-26,11
24	-65,31
29	-83,54
30	-60,32
31	-63,42
32	-89,41
33	-61,92
34	-63,01
35	-58,85
36	-67,00
37	-49,83
38	-57,74
40	-83,88
41	-39,60
42	-63,41
43	-78,84
44	-68,50
45	-94,50
46	-91,00
47	-68,48
48	-44,69
49	-89,36
50	-81,27
52	-87,66
53	-81,83
Fenylarzín oxid (referenčný štandard)	-57,06

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · ···· ··

-60·· ···· ·· ··· ·· ···

Inhibícia tri-fosforylovaného inzulínového receptora dodekafosfopeptidovej defosforylácie účinkom hPTPIB

Týmto štandardným farmakologickým skúšobným postupom sa určuje inhibícia aktivity rekombinantnej tyrozínovej proteínovej fosfatázy (PTP1 B) potkana s použitím fosfotyrozylového dodekapeptidu ako substrátu, odpovedajúceho doméne 1142-1163 inzulínového receptora kinázy, fosforylovanej na tyrozínových zvyškoch 1146, 1150 a 1151. Ďalej sa stručne uvádza použitý postup a dosiahnuté výsledky.

Ľudská rekombinantná PTP1B sa pripravila spôsobom, opísaným Goldsteinom (pozri Goldstein a ďalší, Mol. Celí. Biochem. 109, 107 (1992)). Enzýmový prípravok sa použil v mikroskúmavkách, obsahujúcich 500 až 700 pg.mľ¹proteínu v 33 mM Tris-HCl, 2mM EDTA, 10% glycerole a 10 mM 2-merkaptoetanole.

Meranie PTP-ázovej aktivity

Použil sa spôsob s malachitovou zelenou a molybdenanom amónnym ako ho opisujú Lanzetta P. A. a ďalší (Lanzetta a ďalší, Anál. Biochem. 100, 95 až 97 (1979)). Na čítač platní sa použil a upravil spôsob stanovenia nanomolových množstiev anorganických fosforečnanov; tento postup sa použil na detekciu nanomolových množstviev fosforečnanov, uvoľnených účinkom rekombinantných PTP1B. V postupe sa ako substrát použil dodekafosfopeptid, syntetizovaný na zakázku firmou AnaSpec, Inc., (San José, CA, USA). Uvedený peptid TRDIYETDYYRK, odpovedajúci katalytickej doméne 1142-1153 inzulínového receptora je fosforylovaný tyrozín na tyrozínových zvyškoch 1146, 1150 a 1151. Rekombinantná rPTPIB bola zriedená tlmivým roztokom (pH 7,4, obsahujúci 33 mM Tris-HCl, 2 mM EDTA a 50 mM b-merkaptoetanolu) tak, aby sa dosiahla približná aktivita 1 000 až 2 000 nanomolov za minútu na miligram propteínu. Zriedený enzým (83,25 μΙ) sa vopred inkuboval 10 minút pri 37 °C v prítomnosti alebo bez prítomnosti skúšanej zlúčeniny (6,25 ml) a s 305,5 ml 81,83 mM HEPES reakčného tlmivého roztoku (pH 7,4). Peptidový substrát (10,5 ml) s výslednou koncentráciou 50 mM sa vytemperoval v zariadení LabLine Multi-Blok Heater,

-61 ·· ·· ·· • · · · · · · ta t t t • · · · · · ·· ···· ·· ··· • · e ·· ··· vybavenom titračným adaptérom. Na vyvolanie defosforylačnej reakcie sa pridal vopred inkubovaný rekombinantný enzýmový preparát (39,5 ml) v prítomnosti alebo bez prítomnosti liečiva. Reakcia trvala 30 minút pri 37 °C. Reakcia sa ukončila pridaním 200 ml roztoku malachitovej zelenej - molybdenanu amónneho - Tweenu 20 (stop-činidla, MG/AM/Tw). Stop-činidlo obsahovalo 3 diely 0,45% roztoku hydrochloridu malachitovej zelenej, 1 diel 4,2% roztoku terahydrátu molybdenanu amónneho v 4 M HCI a 0,5% Tweenu 20. Slepé pokusy sa pripravili pridaním 200 ml MG/AM/Tw k substrátu a následne 39,5 ml vopred Inkubovaného enzýmu v prítomnosti alebo bez prítomnosti liečiva. Sfarbenie sa nechalo 30 minút vyvíjať pri teplote miestnosti. Potom sa stanovila absorbancia pri 650 nm s použití čítača platní (Molecular Devices). Vzorky a slepé pokusy sa pripravovali štvormo.

Výpočet

PTP-ázové aktivity sa vyjadrovali vzhľadom na štandardnú krivku fosforečnanu draselného ako nanomoly uvoľneného fosforečnanu za minútu na miligram proteínu. Inhibícia rekombinantnej PTP1B skúšanou zlúčeninou sa počítala ako percento z kontrolnej fosfatázovej vzorky. Na stanovenie hodnôt IC50 skúšaných zlúčenín sa použila štvorparametrová nelineárna logistická regresia PTP-ázových aktivít s využitím SAS 6.08 PROC NLIN. Všetky zlúčeniny sa podávali v koncentrácii 50 μΜ. Pri použití predstaviteľov zlúčenín poľa tohto vynálezu sa zistili ďalej uvedené hodnoty.

Príklad	IC50 (μΜ)
9	0,539
19	0,697
21	0,381
23	0743
29	0,115
30	0,869
31	0,049
32	0,060
33	0,029
34	0,100

-62·· ·· ·· · • · · · · · ·· • t · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···

35	0,273
36	1,34
37	0,352
38	0,299
39	1,74
40	0,110
41	0,729
42	0,089
43	0,171
44	0,237
45	0,203
46	1,19
47	0,095
48	0,083
49	0,384
50	0,457
51	2,21
52	0,287
53	0,204
54	0,982
55	0,059
56	0,489
57	1,90
59	2,20
60	1,51
61	0,164
62	0,028
63	0,138
64	0,39
65	0,36
68	0,080
70	0,33
71	1,19
72	0,48
76	0,45
78	0,27

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ·· · · · · ·

-63··· · · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ···

79	0,78
83	0,13
88	0,32
Fenylarzín oxid (referenčný štandard)	39,7
orto-Vanadičnan sodný (referenčný štandard)	244,8
Tetrahydrát molybdenanu amónneho (referenčný štandard)	8,7

Vplyv zlúčenín podľa tohto vynálezu na zníženie hladiny krvnej glukózy bol preukázaný štandardným postupom in vivo na (ob/ob) myšiach. Postupy skúšok a dosiahnuté výsledky sa uvádzajú v nasledujúcom texte.

Na inzulíne nezávislý diabetický (NIDDM) syndróm možno typicky charakterizovať obezitou, hyperglykémiou, abnormálnou sekréciou inzulínu, hyperinzulinémiou a inzulínovou rezistenciou. Geneticky obézne-hyperglykémické ob/ob myši vykazujú mnohé z uvedených abnormalít a považujú sa preto za vhodný model na vyhľadávanie hypoglykémických látok na liečbu NIDDM [Coleman D., Diabetológia 14,141 až 148 (1978)].

V každom skúšobnom postupe sa myši [samček alebo samička ob/ob (C57 B1/6J) a ich chudí príbuzní (ob/+ alebo +/+, Jackson Laboratories) vo veku 2 až 5 mesiacov (10 až 65 g)] podobného veku zoskupili podľa telesnej hmornosti do 4 skupín po 10 myší. Myši sa chovali po 5 jedincov v klietkach na normálnom kŕmení pre hlodavcov a s vodou ad libitum. Skúšané látky sa myšiam podávali denne s krmivom (dispergované v 0,5 ml 0,5%-nej metylcelulóze); alebo rozpustené v pitnej vode, alebo zmiešané s potravou. Podávané dávky zlúčenín boli v rozmedzí od 2,5 do 200 mg na kilogram telesnej hmotnosti a deň. Dávka sa počítala na základe týždenného váženia. Ako pozitívna kontrolná látka sa podával ciglitazon (5-(4-(1metylcyklohexylmetoxy)benzyl)-2,4-dión, pozri Chang A., Wyse B., Gilchrist B., Peterson T. a Dianí A., Diabetes 32, 830 až 838 (1983) v dávke 100 mg.kg‘¹deň'¹, ktorá spôsobovala významné zníženie plazmovej glukózy.

Ráno v 4., 7. a 14 deň sa odobrali 2 kvapky krvi (približne 50 μί) do skúmaviek, obsahujúcich fluorid sodný, z chvostovej vény alebo po oddelení hlavy.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· · · · ·· · · · · ··

-64··· ··· ··· ·· ···· ··· ·· ···

V tých pokusoch, v ktorých sa zlúčenina podávala denne s krmivom sa vzorky krvi odoberali v čase 0 a 4 hodiny po podaní zlúčeniny. Plazma sa izolovala odstredením a koncentrácia glukózy sa stanovila enzymatickým spôsobom na Abbottovom V.P. Analyzátore.

Pre každú myš sa vypočítala percentuálna zmena plazmovej glukózy v deň 4, 7 alebo 14 vzhľadom k strednej hodnote plazmovej glukózy myši, chovanej iba nosičom. Na stanovenie významných rozdielov medzi hodnotami plazmovej glukózy kontrolnej skupiny a pokusných skupín, ktorým boli podávané jednotlivé zlúčeniny sa použil spôsob analýzy variancií pomocou Dunettovho porovnávacieho testu (CMSSAS v. 5,18).

Výsledky v ďalej uvedenej tabuľke ukazujú, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú antihyperglykémické látky, pretože znižujú hladiny glukózy u diabetických myší.

Príklad	Dávka (mg.kg¹)	% zmena glukózy z nosiča	% zmena inzulínu z nosiča
29	100	-48,63	-89,59
29	25	-38,18	-80,50
29	10	-18,6(3)	-48,11
32	25	-15,68(a)	-48,35
33	25	-21,10(3)	-39,3
35	25	-25,58	-2,98(a)
40	100	-28,20	-90,80
42	25	-32,5	b
43	25	-45,2	b
44	25	-17,2	b
48	25	-20,1	b
49	10	-35,1	b
61	10	-32.8(0	b
Ciglitazon (referenčný štandard)	100	-43	-39

(a) - pri tejto dávke žiadna významná aktivita (p< 0.05) (b) - nestanovené (c) - merané v čase 0.

• Φ φφ φφ φ φφ ·Φ·Φ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ

-65φφφ φφφ φ • Φ φφφφ φφ φφφ φφ

Na základe výsledkov štandardných farmakologických skúšobných postupov s predstaviteľmi zlúčenín podľa tohto vynálezu sa preukázalo, že tieto zlúčeniny inhibujú PTP-ázovú aktivitu a znižujú hladiny krvnej glukózy u diabetických myší a sú preto užitočné na liečbu metabolických porúch, súvisiacich s inzulínovou rezistenciou alebo hyperglykémiou, typicky spojenými s obezitou alebo intoleranciou ku glukóze. Podrobnejšie, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné na liečbu inhibície diabetes typu II a na moduláciu glukózových hladín pri poruchách ako je diabetes typu I. Výraz modulácia sa v tomto texte používa vo význame udržiavania hladín glukózy v rámci klinicky normálnych rozmedzí.

Účinné podávanie týchto zlúčenín môže byť v denných dávkach od približne 1 mg.kg'¹ do približne 250 mg.kg'¹, ktoré môžu byť podávané denne v jednej dávke, alebo v dvoch alebo viac čiastkových dávkach. Dávky možno podávať ktorýmkoľvek spôsobom, vhodným na usmernenie účinných zlúčenín do príjemcovho krvného obehu, vrátane perorálneho podávania, pomocou implantov, parenterálneho (vrátane intravenóznych, intraperitoneálnych a subkutánnych injekcií), rektálneho, vaginálneho a transdermálneho podávania. Na účely tohto vynálezu sa výrazom transdermálne podávanie rozumia všetky spôsoby podávania cez povrch tela a vnútorné výstelky telových otvorov vrátanie epiteliálnych a mukóznych tkanív. Podávanie možno uskutočniť so zlúčeninami podľa tohto vynálezu alebo s ich farmaceutický prípustnými soľami vo forme roztokov, krémov, peny, náplastí, suspenzií, a čapíkov (rektálnych alebo vaginálnych).

Farmaceutické prostriedky na perorálne podávanie, obsahujúce účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť v ktorejkoľvek z perorálnych foriem, vrátane tabliet, kapsúl, bukálnych foriem, trochiet, pastiliek a orálnych tekutín, suspenzií alebo roztokov. Kapsuly môžu obsahovať zmesi účinných zlúčenín s inertným plnivom a/alebo riedidlom, ako sú napríklad farmaceutický prípustné škroby (napríklad kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), cukry, umelé sladidlá, práškové celulózy, napríklad kryštalické a mikrokryštalické celulózy, múky, želatíny, gumy a podobné. Vhodné tabletové farmaceutické prostriedky možno pripraviť bežným lisovaním, granulačnými spôsobmi za vlhka alebo suchou granuláciou s využitím farmaceutický prípustných riedidiel, spojív, lubrikačných látok, látok podporujúcich rozpadavosť tabliet, dispergantov alebo stabilizátorov ·· ·· ·· · ···· ···· · • · · · · · · · ··· · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·

-66vrátane, ale nie iba stearanu horečnatého,kyseliny stearovej, mastenca, laurylsíranu sodného, mikrokryštalickej celulózy, vápenatej soli karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidónu, želatíny, kyseliny algínovej, gumy akácie, xantánovej gumy, citranu sodného, zložitých kremičitanov, uhličitanu vápenatého, glycínu, dextrínu, sacharózy, sorbitolu, dikalciumfosfátu, síranu vápenatého, laktózy, kaolínu, manitolu, chloridu sodného, mastenca, suchých škrobov a práškových cukrov. V perorálnych farmaceutických prostriedkov možno využiť štandardné formulácie so štandardným uvoľňovaním alebo formulácie na časovo závislé uvoľňovanie na ovplyvnení rýchlosti absorpcie účinnej zlúčeniny (zlúčenín). Čapíkové farmaceutické prostriedky možno pripraviť použitím tradičných materiálov vrátane kakového masla, v prítomnosti alebo bez prítomnosti prídavku voskov na ovplyvnenie teploty topenia čapíka a glycerolu. Možno použiť aj vo vode rozpustné čapíkové bázy, napríklad polyetyiénglykoly s rôznymi molekulovými hmotnosťami.

Dávka, režim dávkovania a spôsob podávania týchto zlúčenín sa zrejme bude meniť podľa choroby a liečeného jednotlivca a bude závisieť od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Je výhodné, ak sa podávanie jednej aiebo viac zlúčenín začína nízkymi dávkami a bude sa zvyšovať až do dosiahnutia vyžadovaného účinku.

Príprava predstaviteľov zlúčenín podľa tohto vynálezu sa opisuje v ďalej uvedených postupoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

2,3-Dimetyltiofén

Zmes 3-metyl-tiofén-karboxaldehydu (20 g, 0,159 molu), hydrazínhydrátu (31 ml) a dietylénglykolu (72 ml) sa 20 minút zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Po ochladení pod 100 °C sa pridal hydroxid draselný (22,9 g, 0,408 molu) a reakčná zmes sa zahrievala 1,5 hodiny na 125 až 130 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridala sa voda. Vodná zmes sa extrahovala éterom a éterová fáza sa premyla 5%-ným vodným roztokom HCI a potom roztokom soli. Po sušení (síran horečnatý) sa odstránilo rozpúšťadlo a

-67·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· • · ·· · olejový zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (ako elučné činidlo sa použil pentán), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme olejovitej látky (15,81 g, 89 % teoretického výťažku).

¹H NMR (CDCb): δ 6,97 (d, 1H, J = 8 Hz); 6,77 (d, 1H, J = 8 Hz); 2,35 (s, 3H); 2,14 (s, 3H).

Príklad 2

4,5-Dimetyltiofén-2-yl-(fenyl)-metanol

Do roztoku 2,3-dimetyltiofénu (5,0 g, 44,6 molu) v THF (100 ml) sa pri -78 °C a v ochrannej atmosfére suchého dusíka a za miešania po kvapkách pridalo nbutyllítium (19,6 ml, 49,1 mmolov, 2,5 N roztok v hexáne). Roztok sa potom na 30 minút zohrial na 0 °C a znova ochladil na -78 °C; potom sa pridal benzaldehyd (5,0 ml, 49,1 mmolov). Po ďalších 45 minútach sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a éter. Éterová fáza sa premyla roztokom soli a skoncentrovala. Výsledný olejový zvyšok sa rozotieral s petroléterom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (7,77 g, 80% teoretického výťažku).

¹H NMR (CDCb): δ 7,45 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, 2H); 7,37 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 2H); 7,3 (m, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,93 ( s, 1H, OH); 2,29 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).

MS (El): (M⁺) 218 (45% Ml).

Analýza:

výpočet pre C13H14OS 71,52 % C, 6,46 % H, 0,00 % N;

stanovené 71,41 % C, 6,42 % H, 0,09 % N.

Príklad 3

2-Benzyl-4,5-d imety Itiofén

Do suspenzie 4,5-dimetyltiofén-2-yl-(fenyl)-metanolu (7,7 g, 35,3 mmolov), bórhydridu sodného (6,67 g, 177 mmolov) a éteru (600 ml) sa pri 0 °C za miešania v priebehu 60 minút po kvapkách pridávala kyselina trifluóroctová. Po ďalšej 1,5 hodine sa reakčná zmes pridala k 10 % vodnému roztoku hydroxidu sodného (600 ·· ·· ·· · ·· ···· ···· · · · • · ···· · ·

-68• · · ··· · · · ·· ···· ·· ··· ·· ··· ml) a zmes sa 30 minút miešala. Potom sa vrstvy oddelili a éterová fáza sa premyla 10%-ným vodným roztokom hydroxidu sodného, roztokom soli a sušila (síran horečnatý). Éterová fáza sa skoncentrovala za vzniku zlúčeniny (6,73 g, 94 % teoretického výťažku), uvedenej v nadpise vo forme oleja.

¹H NMR (CDCb): δ 7,33 až 7,19 (m, 5H); 6,47 (s, 1H); 4,03 (s, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,06 (s, 2H).

MS (El): (M⁺) 202 (45 % Ml).

Príklad 4 (2-Benzyl-4,5-dimetyltiofén-3-yl)-(4-metoxyfenyl)-metanón

Do roztoku 2-benzyl-4,5-dimetyltiofénu (6,6 g, 32,62 mmolov), anyzoylchloridu (metoxybenzoylchlorid, 5,90 g, 34,6 mmolov) a dichlórmetánu (120 ml) sa v ochrannej atmosfére suchého dusíka v priebehu 10 minút po kvapkách a za miešania pri -78 °C pridal chlorid ciničitý (4,6 ml, 71,76 mmolov). Po 5 hodinách pri -78 °C sa reakčná zmes v priebehu dvoch hodín pomaly ohriala na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zmiešala s vodou a extrahovala éterom. Éterový extrakt sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom soli. Rozpúšťadlo sa odstránilo a výsledný tuhý zvyšok sa rozotieral s éterom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (9,62 g, 88 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 85 až 86 °C.

¹H NMR (CDCb): δ 7,80 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 2H); 7,24 až 7,10 (m, 5H); 7,92 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 2H); 3,93 ( s, 2H); 3,88 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,90 (s, 3H).

MS (El): (M⁺) 336 (100 %, Ml).

Analýza:

výpočet pre C21H20O2S 74,97 % C, 5,99 % H, 0,00 % N;

stanovené 75,11 % C, 6,02 % H, 0,05 % N.

Príklad 5

4-(2,3-Dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

-69·· ·· • · · · • · · ·· • · · • · • · · ·· ···· • · • ·· ·

Čerstvý bromid bóritý (20 ml, 212 mmolov) sa v ochrannej atmosfére suchého dusíka po kvapkách pri -78 °C a za miešania pridával do roztoku (2benzyl-4,5-dimetyltiofén-3-yl)-(4-metoxyfenyl)-metanónu (9,40 g, 27,9 mmolov) v dichlórmetáne (95 ml). Potom sa roztok nechal zohriať na teplotu okolia a 4 hodiny sa miešal. Potom sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a starostlivo zriedila vodou a rozpúšťadlo sa odstránilo. Pridalo sa ďalšie množstvo vody a výsledná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla vodou a rozotierala s petroléterom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (8,23 g, 97 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky svetlofialovej farby s teplotou topenia 165 až 168 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 9,62 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,32 (ddd, J = 8,1,1 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H); 2,39 (s, 3H); 1,61 (s, 3H).

MS (El): 304(100%, Ml).

Príklad 6

4-(2,3-Dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl ester kyseliny octovej

Do roztoku 4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (2,0 g, 6,57 mmolov) v pyridíne (8,6 ml) sa pri 0 °C za miešania pridal anhydrid kyseliny octovej (0,68 ml, 7,20 mmolov). Po 17 hodinách sa reakčná zmes pridala do 5%-ného vodného roztoku HCI a výsledná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla 5%-ným vodným roztokom HCI, vodou a rozotierala sa s petroléterom. Potom sa sušila vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,99 g, 88 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 147 až 150 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 8,49 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,46 (ddd, J = 8, 6, 2 Hz, 1H); 7,38 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, 1 H); 7,39 až 7,34 (m, 2H); 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H); 2,40 (d, J = 1 Hz, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,57 (d, J = 1 Hz, 3H).

MS (El): 346 (90 %, Ml), 304 (100 %).

Analýza:

výpočet pre C22H18O2S 76,27 % C, 5,34 % H, 0,00 % N;

stanovené 75,88 % C, 5,04 % H, 0,28 % N.

-70Príklad 7

4-(9-Bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl ester kyseliny octovej

Do roztoku 4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny octovej (1,87 g, 5,41 mmolov) a chloridu železitého (50 mg, 0,31 mmólu) v dichlórmetáne (47 ml) sa pri -78 °C bez prístupu svetla v ochrannej atmosfére suchého dusíka po kvapkách v priebehu 15 minút pridal roztok brómu (0,326 ml, 6,15 mmolov) v dichlórmetáne (47 ml). Po 10 minútach sa pridal zriedený vodný roztok hydrogensiričitanu sodného a reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a éter. Éterová fáza sa premyla roztokom soli a skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,09 g, 91 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 190 až 191 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,65 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,49 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,43 až 7,38 (m, 1H); 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H); 2,43 (d, J = 1 Hz, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,55 (d, J = 1 Hz, 3H).

MS (El): jednobrómová izotopová charakteristika 424 (95 %, Ml), 426 (100 %). Analýza:

výpočet pre C₂2Hi₇BrO₂S 62,12 % C, 4,03 % H, 0,00 % N;

stanovené 62,46 % C, 4,05 % H, 0,09 % N.

Príklad 8

4-(9-Bróm-2,3-d imetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do roztoku 4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny octovej (0,48 g, 1,14 mmólu) v THF (15 ml) a metanole (10 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridal vodný roztok hydroxidu sodného (6,0 ml, 6,0 mmolov). Po hodine sa organické rozpúšťadlá odstránili, pridala sa voda, reakčná zmes sa okyslila 10%-ným roztokom HCI a výsledná tuhá látka sa premyla vodu a rozotierala sa v petroléteri a nakoniec vysušila vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,32 g, 73 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 165 až 168 °C.

·· ·· ·· ·

-71 ·· ·· ·· • · · · · · a · · · · • · · · · · • · · · · • a ···· · • · ··· ¹H NMR (DMSO-de): δ 9,68 (s, 1H); 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,62 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,44 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H); 2,42 (d, J = 1 Hz, 3H); 1,59 (d, J = 1 Hz, 3H).

MS (El): jednobrómová izotopová charakteristika 382 (95 %, Ml), 384 (100 %). Analýza:

výpočet pre CaoHisBrOS 62,67 % C, 3,95 % H, 0,00 % N;

stanovené 62,40 % C, 3,91 % H, 0,09 % N.

Príklad 9

2,6-Dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do roztoku 4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2_I3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (1,10g, 2,87 mmolu), octanu draselného (2,82 g, 28,7 mmolov) a kyseliny octovej (31 ml) sa po kvapkách pri teplote miestnosti a za miešania pridával roztok brómu (0,34 ml, 5,74 mmolov) v kyseline octovej (5 ml). Po 1,5 hodine miešania sa pridala voda (200 ml) a malé množstvo hydrogensiričitanu sodného. Suspenzia sa filtrovala a tuhý podiel sa premyl vodou, rozotieral v petroléteri a sušil vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,52 g, 88 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 172 až 174 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 11,95 (široký s, 1 H); 10,20 (široký s, 1H); 8,19 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, 1H); 7,65 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 7,59 (s, 2H); 2,44 (d, J = 1 Hz, 3H); 1,90 (s, 3H); 1,64 (d, J = 1 Hz, 3H).

MS (+FAB): trojbrómová izotopová charakteristika 538 (40 %), 540(100 %), 542 (90 %), 544 (50 %).

Analýza:

výpočet pre C22Hi3Br₃OS.C2H₄O2 43,95 % C, 2,85 % H, 0,00 % N;

stanovené 44,13 % C, 2,66 % H, 0,12 % N.

Príklad 10

4-(2,3-Dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl ester kyseliny metánsulfónovej

-72·· ·· ·· • · · · · · • e · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· • ·· ·

Do chladeného (ľadom) roztoku 4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (3,00 g, 9,86 mmolov) a pyridínu (4,0 ml, 49,3 mmolov, 5 ekvivalentov) v metylénchloride (24 ml) sa po kvapkách pridal metylsulfonylchlorid (1,14 ml, 14,8 mmolov, 1,5 ekvivalentov). Chladiaci kúpeľ sa potom odložil a reakčná zmes sa približne 38 hodín miešala pri teplote miestnosti; potom sa pridala voda (150 ml), zmes sa okyslila 10%-ným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala éterom. Extrakty sa spojili a premyli roztokom soli. Pridal sa silikagél a rozpúšťadlá sa odstránili. Adsorbát sa čistil rýchlou chromatografiou (45/55 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,02 g, 80 % teoretického výťažku).

NMR (CDCI₃): δ 8,30 (s, 1H); 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,50 až 7,40 (m, 5H); 7,38 až 7,28 (m, 1H); 3,26 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 1,61 (s, 3H).

Príklad 11

4-(9-Jód-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl ester kyseliny metánsulfónovej

Do roztoku 4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny metánsulfónovej (3,00 g, 7,84 mmolov) v tetrahydrofuráne (31,5 ml), 80 % vodného roztoku kyseliny octovej (16 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (0,87 ml) sa pri teplote miestnosti pridal jód (1,59 g, 6,27 mmolov, 0,8 ekvivalentu) a kyselina jodičná (0,414 g, 2,35 mmolu, 0,9 ekvivalentu). Reakčná zmes sa 12 dní miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom naliala do zriedeného vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného (200 ml) a organický podiel sa extrahoval éterom (2 x 200 ml). K spojeným extraktom sa pridal silikagél. Rozpúšťadlá sa odstránili a adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (90/10 petroléter/octan etylnatý) bez toho, že by sa dosiahlo vyčistenie. Získaný materiál sa čistil vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, čím sa znova získal východiskový materiál (30,5 %) a v nadpise uvedená zlúčenina (0,835 g, 30 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 212 až 213 °C.

NMR (DMSO-de): δ 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,64 až 7,58 (m, 1H); 7,54 až 7,42 (m, 5H); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,47 (s, 3H, SO3CH3); 2,42 (s, 3H); 1,50 (s, 3H).

MS (El): [M+] 508 (100 %).

·· ··

-73Analýza:

výpočet pre C21H17IO3S2 49,61 % C, 3,37 % H, 0,00 % N;

stanovené 49,44 % C, 3,52 % H, 0,03 % N.

Príklad 12

4-(2,3-Dimetyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do suspenzie 4-(9-jód-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny metánsulfónovej (0,620 g, 1,22 mmolu) a oxidu meďného (0,192 g, 1,34 mmolu) v bezvodom /V,/V-dimetylformamide (10 ml) sa v ochrannej atmosfére suchého argónu za miešania pridal tiofenol (0,270 ml, 2,68 mmolu) a jemne rozotretý hydroxid sodný (0,107 g, 2,68 mmolu). Nádoba sa uzavrela a 9,5 hodiny zahrievala na 155 °C. Po približne osemhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa potom reakčná zmes naliala do vody, okyslila kyselinou chlorovodíkovou a organický podiel sa extrahoval do éteru. Extrakty sa spojili, filtrovali, premyli vodou a skoncentrovali. Žltý tuhý zvyšok sa rozpustil v dioxáne (8ml) a pridal sa roztok hydroxidu sodného (2,5 M roztok, 4,5 ml). Nádobka sa uzavrela a zahrievala na 102 °C. Po ukončení reakcie (podľa analýzy chromatografiou v tenkej vrstve) sa zmes ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou, okyslila kyselinou chlorovodíkovou. Organický podiel sa extrahoval éterom, k spojeným extraktom sa pridal silikagél a rozpúšťadlá sa odstránili. Adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (gradient 90/10 až 85/15 petroléter/octan etylnatý) a rozpúšťadlá sa odstránili s použitím benzénu a petroléteru, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,426 g, 85 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 9,70 (s, 1H, OH); 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,56 až 7,51 (m, 2H); 7,44 až 7,40 (m, 1H); 7,25 až 7,12 (m, 5H); 7,02 (d, J = 7 Hz, 2H); 6,93 (d, J = 9 Hz, 2H); 3,67 (s, 3H);1,62(s, 3H).

MS (El): [M+] 412 (100%).

Analýza:

výpočet pre C26H20OS2 75,69 % C, 4,89 % H, 0,00 % N;

stanovené 74,98 % C, 4,86 % H, 0,13 % N.

-74Príklad 13

2,6-Dibróm-4-(2,3-dimetyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do suspenzie 4-(2,3-dimetyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,414 g, 1,00 mmol) a octanu draselného (0,982 g, 10,0 mmolov) v ľadovej kyseline octovej (24 ml) sa po kvapkách v priebehu 10 minút pridával pri teplote miestnosti roztok brómu (0,114 ml, 2,21 mmolu) v ľadovej kyseline octovej (2,50 ml). Nastalo úplné rozpustenie a následne sa vytvorila zrazenina. Po dvojhodinovom miešaní sa reakcia ukončila pridaním zriedeného vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného a naliatím do vody (100 ml); zmes sa okyslila 10%-ným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala éterom. Extrakty sa premyli vodou; po oddelení vrstiev a po odstatí cez noc sa pridal silikagél a rozpúšťadlá sa odstránili. Adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (90/10 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,391 g, 58 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 10,25 (s, 1H, OH); 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,65 (s, 2H); 7,60 až 7,47 (m, 3H); 7,24 až 7,19 (m, 3H); 7,15 až 7,00 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 1,62 (s, 3H).

Príklad 14

4-(9-Bróm-2-chlórmetyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl ester kyseliny octovej

Do roztoku 4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny octovej (4,00 g, 9,4 mmolov) v metylénchloride (41 ml), chladeného v ľadovom kúpeli sa po kvapkách v priebehu 10 minút pridával sulfurylchlorid (0,76 ml, 10,3 mmolov). Po hodinovom miešaní ľadom chladenej reakčnej zmesi sa reakcia zastavila pridaním vody (100 ml) a zriedila sa dietyléterom. Po odfiltrovaní sa vrstvy nechali oddeliť. K organickej vrstve sa pridal silikagél a rozpúšťadlá sa odstránili. Adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (gradient 90/10 až 80/20 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,57 g, 59 % teoretického výťažku) vo forme biele tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,71 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H); 7,55 až 7,43 (m, 4H); 7,33 až 7,30 (m, 2H); 5,09 (s, 2H); 2,39 (s, 3H); 1,66 (s, 3H).

-75Príklad 15

4-((9-Bróm-3-metyl-2-morfolín-4-yl)metyl-nafto[2₁3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do roztoku 4-(9-bróm-2-chlórmetyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny octovej (1,20 g, 2,61 mmolu) v bezvodom /V,/V-dimetylformamide (12 ml) sa pri teplote miestnosti a pod ochrannou atmosférou suchého dusíka pridal uhličitan draselný (1,08 g, 7,83 mmolov, 3 ekvivalenty) a morfolín (0,683 ml, 7,83 mmolov, 3 ekvivalenty). Zmes sa miešala 1,75 hodín a potom sa pridal ďalší ekvivalent morfolínu (0,227 ml); zmes sa ďalej miešala 0,5 hodiny a potom sa pridali ďalšie dva ekvivalenty morfolínu (0,50 ml). Zmes sa potom ďalej hodinu miešala a potom sa zriedila vodou (125 ml) a organický podiel sa extrahoval dietyléterom (400 ml).Po oddelení vrstiev sa k organickej vrstve pridal silikagél. Rozpúšťadlá sa odparili a adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (gradient 75/25 až 70/30 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,00 g, 82 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 250 až 251 °C. NMR (DMSO-de): δ 9,69 (s, 1H); 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,63 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,51 až 7,42 (m, 2H); 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H); 3,71 (s, 2H); 3,60 (t, J = 5 Hz, 4H); 2,50 až 2,48 (m, 4H); 1,65 (s, 3H).

MS (EI): [M+] jednobrómová izotopová charakteristika 467 (10 %), 469 (10 %). Analýza:

výpočet pre C₂4H₂2BrNO₂S 61,53 % C, 4,73 % H, 2,99 % N;

stanovené 61,53 % C, 4,88 % H, 3,01 % N.

Príklad 16

4-(9-Bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl-acetát

Do suspenzie 4-(9-bróm-2-chlórmetyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylacetátu (1,27 g, 2,76 mmolov) a uhličitanu draselného (1,146 g, 8,29 mmolov) v bezvodom A/,A/-dimetylformamidu (15 ml) sa v ochrannej atmosfére suchého dusíka a pri teplote miestnosti pridal dimetylamín (0,86 ml, 8,29 mmolov). Po trojhodinovom miešaní sa pridal ďalší podiel dimetylamínu (0,50 ml, 4,83 mmolov) a reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti; reakčná zmes sa potom cez noc držala

-76pri -14 °C. Reakčná zmes sa po ďalšom päťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti zriedila vodou (100 ml). Organický podiel sa extrahoval do éteru. Extrakty sa spojili, pridal sa silikagél a odstránilo sa rozpúšťadlo. Adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (gradient 85/15 až 80/20 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,332 g, 26 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky.

NMR (CHCI3): δ 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,54 až 7,51 (m, 2H); 7,36 až 7,30 (m, 1 H); 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,96 (m, 2H); 3,90 až 3,65 (široký s, 2H); 2,80 až 2,45 (široký s, 4H); 1,69 (s, 3H); 1,26 až 1,00 (široký s, 6H).

MS (El): M+ M/Z 453 prítomný jeden bróm, 301 (58 %), 302 (16 %), 303 (7 %), 382 (100 %), 383 (54 %), 384 (14 %), 453 (30 %), 455 (30 %);

MS [(+)ESIj: [M+H] = 496 (65 %), jednobrómová izotopová charakteristika; MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná hmotnosť vzorky 496,09459 pre vzorec C25H31N3O3CI [M+H], stanovená 496,09407, odchýlka hmotnosti 0,52 mmu;

Analýza:

výpočet pre C₂₄H24BrNOS 63,43 % C, 5,32 % H, 3,08 % N;

stanovené 62,23 % C, 5,11 % H, 2,75 % N.

Príklad 17

4-(9-Bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do roztoku 4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenyl-acetátu 90,676 g, 1,36 mmolov) v tetrahydrofuráne (18 ml) a metanole (12 ml) sa pri teplote miestnosti a po kvapkách pridal vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 1,63 ml). Po hodinovom miešaní sa rozpúšťadlá odstránili. Zvyšok sa zmiešal s vodou (50 ml) a okyslil 10 % kyselinou chlorovodíkovou. Organické nečistoty sa extrahovali éterom a na rozhraní dvoch fáz vznikla biela tuhá látka. Lepkavá tuhá látka sa odfiltrovala, rozotierala s kyselinou octovou a skoncentrovala. Soľ v nadpise uvedenej zlúčeniny sa rozpustila v tetrahydrofuráne a metanole a zmiešala s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po 20 minútovom miešaní sa zmes zriedila vodou a ešte 10 minút miešala. Organický podiel sa

-77·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · extrahoval éterom. Éterové vrstva sa premyla roztokom soli a skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,490 g, 79 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 9,69 (s, 1H, OH); 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,63 až 7,59 (m, 1H); 7,51 až 7,43 (m, 2H); 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,58 až 2,50 (m, 4H); 1,63 (s, 3H); 1,01 (t, J = 7 Hz, 6H).

Príklad 18

2,6-Dibróm-4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do roztoku 4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenolu (0,462 g, 1,07 mmolu) v kyseline octovej (9 dielov ľadovej kyseliny octovej s 1 dielom vody, 10 ml) sa pridal roztok brómu (0,115 ml, 2,24 mmolu, 2,2 ekvivalentov) v kyseline octovej (9 dielov ľadovej kyseliny octovej s 1 dielom vody, 4 ml). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny a reakcia sa potom zastavila pridaním zriedeného vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného. Reakčná zmes sa potom zriedila vodou a organický podiel sa extrahoval do éteru. Nerozpustná tuhá látka sa dekantovala a miešala cez noc v éteri. Éter sa odstránil a získaný tuhý podiel (0,162 g, 0,265 mmolov) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (100 ml) a po kvapkách sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,265 ml, 1 M vodný roztok, 0,265 mmolov). Po 20 minútovom miešaní sa rozpúšťadlá odstránili a zvyšok sa rozmiešal vo vode (100 ml). Voda sa odstránila dekantáciou a zvyšok sa cez noc miešal v prostredí petroléteru. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo. Zvyšok sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu a éteru a pridal sa silikagél. Rozpúšťadlá sa odstránili a adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (75/25 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,113 g, 17 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 10,3 až 10,1 (široký s, 1H, OH); 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,66 až 7,63 (m, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,50 až 7,48 (m, 2H); 3,76 (s, 2H); 3,28 až 2,60 (m, 4H); 1,02 (t, J =7 Hz, 6H);

• ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · • ·

-78·· ·· • · · · • · · • · · · · · • · · · · «· ···· ··

MS+FAB: M+@m/Z 609/611/613/615 trojbrómová charakteristika 536 (22 %), 538 (68 %), 540 (80 %), 541 (52 %), 611 (22 %), 613 (22 %).

Analýza:

výpočet pre C₂4H22Br₃NOS 47,08 % C, 3,62 % H, 2,29 % N;

stanovené 47,21 % C, 3,69 % H, 2,21 % N.

Príklad 19

2,6-Dibróm-4-(9-bróm-3-metyl-2-morfolín-4-ylmetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do roztoku 4-(9-bróm-3-metyl-2-morfolín-4-ylmetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenolu (0,854 g, 1,82 mmolov) v kyseline octovej/vode 9/1 (17 ml) sa pridal roztok brómu (0,207 ml, 4,01 mmolov) v kyseline octovej/vode 9/1 (1 ml). Po trojhodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedila vodou (200 ml) a organický podiel sa niekoľkokrát extrahoval dietyléterom. Extrakty sa spojili, skoncentrovali a odparili s benzénom, čím sa získal kvantitatívny výťažok v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky (1,18 g) s teplotou topenia 237 až 240 °C.

NMR (pyridín-ds): δ 8,43 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H); 7,81 (s, 2H); 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 6,20 až 5,30 (široký s, 1H); 3,78 (t, J = 5 Hz, 4H); 3,70 (s, 2H); 2,55 (t, J = 4 Hz, 4H); 1,78 (s, 3H);

MS (El): [M+], trojbrómová izotopová charakteristika, 622 (8 %), 624 (18 %), 626 (19 %), 628 (8 %).

Analýza:

výpočet pre C₂4H₂oBr₃N0₂S 46,03 % C, 3,22 % H, 2,24 % N;

stanovené 45,07 % C, 3,31 % H, 2,05 % N.

Príklad 20

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenol

Do zmesi 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-fenolu (1,98 g, 5,17 mmolov) a heptahydrátu dusičnanu železitého (2,09 g, 5,17 mmolov) sa pridal etanol (40 ml) a výsledný tmavomodrý roztok sa 14 hodín zahrieval v 45 °C olejovom kúpeli. Reakčná zmes sa naliala do zriedenej HCI a extrahovala éterom.

-79Do éterovej fázy sa potom pridal silikagél a rozpúšťadlo sa odstránilo. Adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (95/5 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,63 g, 74 % teoretického výťažku) vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 183 až 185 °C.

NMR (DMSO-de): δ 11,31 (s, 1H); 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,66 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 7,54 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H); 7,48 (dd, J = 7, 1 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H); 2,44 (d, J = 1 Hz, 3H); 1,61 (d, J = 1 Hz, 3H).

MS (El): jednobrómová izotopová charakteristika 427 (95 %, Ml), 429 (100 %). Analýza:

výpočet pre C₂₀Hi4BrNO₃S 56,09 % C, 3,29 % H, 3,27 % N;

stanovené 55,55 % C, 3,15 % H, 3,23 % N.

Príklad 21

2-Bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-nitro-fenol

Do suspenzie 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenolu (0,20 g, 0,467 mmolu), octanu draselného (0,228 g, 2,335 mmoly) v kyseline octovej (4 ml) sa po kvapkách a za stáleho miešania pridával roztok brómu (0,040 ml, 0,756 mmolu) v kyseline octovej (0,5 ml). Po 10 minútach sa pridala voda a reakčná zmes sa extrahovala éterom. Do éterovej fázy sa pridal silikagél a rozpúšťadlo sa odstránilo. Adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (gradient 95/5 až 85/15), čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,141 g, 60 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 129 až 130 °C.

NMR (DMSO-de): δ 11,30 (s, 1H); 8,22 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,67 (kvintplet, J = 4 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 4 Hz, 2H); 2,45 (s, 3H); 1,65 (s, 3H).

MS (El): dvojbrómová izotopová charakteristika 505 (40 %), 507 (100 %), 509 (50 %).

Analýza:

výpočet pre C₂oH₁₃Br₂N03S 47,36 % C, 2,58 % H, 2,76 % N;

stanovené 47,18 % C, 2,55 % H, 2,63 % N.

-80·· ·· • · · · • · · ·· • · • · • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · ·· ····

Príklad 22

2-Am ino-4-(9-bróm-2,3-d imetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-y l)-fenol

Použil sa postup podobný postupu, uvedenému v Tetrahedron Letters 1990, strany 1181 až 1182. Do roztoku 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2nitrofenolu (0,608 g, 1,42 mmólu), bezvodého hydrazínu (0,276 ml, 8,95 mmolov) a etanolu (4,2 ml) sa pridal montmorillonitový íl K10 (425 mg) a suspenzia sa 30 minút zahrievala na 85 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, pridala sa voda a zmes sa extrahovala éterom. Éterová fáza sa sušila a skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,576 g, 100 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 173 až 175 °C.

NMR (DMSO-de): δ 9,26 (s, 1H); 8,14 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H); 7,63 až 7,58 (m, 2H); 7,42 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,54 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,35 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H); 4,67 (široký s, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,69 (s, 3H).

MS(+FAB): jednobrómová izotopová charakteristika 398 (30 %, M+H), 400 (30 %, M+H).

Analýza:

výpočet pre C₂₀Hi₆BrNOS 60,31 % C, 4,05 % H, 3,52 % N;

stanovené 61,36 % C, 4,08 % H, 3,25 % N.

Príklad 23

2-Amino-6-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Použil sa postup podobný postupu, uvedenému v Tetrehedron Letters 1990, strany 1181 až 1182. Do roztoku 2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4yl)-2-nitrofenolu (1,2 g, 2,37 mmoly), bezvodého hydrazínu (1 ml) a etanolu (7,2 ml) sa pridal montmorillonitový íl K10 (1,4 g) a suspenzia sa hodinu zahrievala na 85 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa dva razy spracoval rýchlou chromatografiou (prvý raz s elučným činidlom éterom, druhý raz s elučným činidlom 4/1 petroléter/octan ·· ·· ·· · ·· ···· ···· · · · • t · · · · ··

-81 ··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· é·· etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,741 g, 66 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,16 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, 1H); 7,65 až 7,60 (m, 2H); 7,47 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,57 (d, J = 2 Hz, 1H); 2,43 (d, J = 1 Hz, 3H); 1,73 (d, J = 1 Hz, 3H).

MS (Ml): dvojbrómová izotopová charakteristika 475 (50 %, M+H), 477 (100 %, M+H), 479 (50 %, M+H).

Analýza:

výpočet pre C₂oHi5Br₂NOS 50,34 % C, 3,17 % H, 2,94 % N;

stanovené 51,35 % C, 3,35 % H, 2,72 % N.

Príklad 24

Kyselina [2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenoxy]octová

Do suspenzie uhličitanu draselného (0,223 g, 1,61 mmolu), [2-bróm-4-(9bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenolu (0,400 g, 0,789 mmolu) v DMF (2,8 ml) sa za miešania pridal metylbrómacetát (0,150 ml, 1,58 mmolu). Po 15 hodinách sa reakčná zmes naliala do vody a extrahovala octanom etylnatým. Do octanovej fázy sa pridal silikagél a odstránilo sa rozpúšťadlo. Adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (9/1 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,305 g, 67 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky. Táto tuhá látka (0,050 g, 0,086 mmolu) sa rozpustila v 1:1 THF:metanole a zmiešala sa s vodným roztokom hydroxidu draselného (1,0 M roztok, 0,30 ml, 0,30 mmolu). Po 25 minútach sa reakčná zmes zriedila vodou, okyslila 10%-ným vodným roztokom HCI a extrahovala éterom. Éterová fáza sa sušila (síranom sodným), skoncentrovala a rekryštalizovala z prostredia petroléter/éter, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,025 g, 51 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 228 až 229 °C.

NMR (DMSO-de): δ 8,23 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,69 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,54 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,87 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,82 (d, J = 6 Hz, 1H); 2,46 (s, 3H); 1,62 (s, 3H).

·· ·· ·· · ·· ···· ···· · · ·

-82·· ···· ·· ··· ·· ···

MS (+FAB): dvojbrómová izotopová charakteristika 563 (40 %), 565 (100 %), 567 (50 %).

Analýza:

výpočet pre C22Hi₅Br2NO₅S 46,75 % C, 2,68 % H, 2,48 % N;

stanovené 45,18 % C, 2,66 % H, 2,38 % N.

Príklad 25

Metylester kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej

Roztok komerčne dostupnej kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (5,0 g, 30,1 mmolov) a hydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (1 g) v metanole (125 ml) sa 17 hodín zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom a voda sa odstránila použitím molekulového sita 3Ä. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa rozpustil v éteri. Éterový roztok sa premyl nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom soli a skoncentroval, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (5,32 g, 98 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (CDCI₃): δ 7,36 až 7,20 (m, 5H); 4,47 (ddd, J = 5, 6, 7 Hz, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,14 (dd, J = 5, 14 Hz, 1 H); 2,97 (dd, J = 7, 14 Hz); 2,69 ( d, J = 6 Hz, 1 H).

Príklad 26

Etylester kyseliny (S)-2-4[nitrobenzoyl]-4-fenylmaslovej

Do chladeného (ľadový kúpeľ) roztoku komerčne dostupného etylesteru kyseliny (R)-2-hydroxy-4-fenylmaslovej (1,86 ml, 9,60 mmolov), kyseliny pnitrobenzoovej (6,42 g, 38,4 mmolov, 4 ekvivalenty) a trifenylfosfínu (10,07 g, 38,4 mmolov, 4 ekvivalenty) v bezvodom tetrahydrofuráne (110 ml) sa v priebehu 40 minút po kvapkách pridal dietylazokarboxylát (6,05 ml, 38,4 mmolov, 4 ekvivalenty) pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiavala medzi 4 a 5 °C. Zmes sa potom ešte hodinu miešala pri 4 až 5 °C, potom sa ľadový kúpeľ odložil a roztok sa nechal ohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa 5 dní miešal. Rozpúšťadlá sa odstránili a zvyšok sa znova rozpustil v zmesi éteru a octanu etylnatého (600 ml), pridal sa silikagél (200 ml) a rozpúšťadlá sa odstránili. Adsorbát sa spracoval ·· ·· ·· ···· · · ·· ··· • · ···· · · ·· ···· ···· ··· · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·

-83rýchlou chromatografiou (gradient 80/20 až 70/30 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,03 g) vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (CDCb): δ 8,30 (d, J = 9 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,38 až 7,18 (m, 5H);

5,28 (t, J = 2 Hz, 1H); 4,23 (q, J = 7 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 8 Hz, 2H); 2,40 až 2,33 (m,

2H); 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS [(+)FABj: [M+H] m/z = 358.

Príklad 27

Etylester kyseliny (S)-2-hydroxy-4-fenylpropiónovej

Do suspenzie kyanidu draselného (0,176 g, 2,70 mmolu) v absolútnom etanole (43 ml) sa v priebehu 0,5 hodiny po kvapkách pridával roztok etylesteru kyseliny (S)-2-4[nitrobenzoyl]-4-fenylmaslovej (3,86 g, 10,8 mmolov) v absolútnom etanole (38 ml). Reakčná zmes sa miešala 2,25 hodiny, rozpúšťadlo sa potom odstránilo a zvyšok sa zriedil vodou a okyslil zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organický podiel sa extrahoval éterom. K spojeným extraktom sa pridal silikagél (60 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo. Adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou, elučné činidlo (gradient 90/10 až 80/20 petroléter/octan etylnatý) a rozpúšťadlá sa odtrániii oddestilovaním s benzénom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,67 g, 74 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (CDCb): δ 7,38 až 7,16 (m, 5H); 4,30 až 4,10 (m, 3H); 2,9 až 2,6 (m, 3H); 2,2 až 1,9 (m, 2H); 1,15 (t, J = 4 Hz, 3H).

[a]_D ²⁵ + 178,23°pri 10,98 mg.mľ¹ CHCbPríklad 28

Metylester kyseliny (/?)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Do roztoku 2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,60 g, 1,00 mmol) a metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,300 g, 1,67 mmolu), trifenylfosfínu (0,437 g, 1,67 mmolu) a benzénu (5 ml) sa za ·· ·· ·· · ·9 ···· · · ·· ··· ·· · · · · · ·

-84·· ···· ·· ··· ·· ··· miešania po kvapkách pridával dietylazodikarboxylát (0,262 ml, 1,67 mmolu). Roztok sa potom 6 hodín zahrieval na 80 °C v olejovom kúpeli. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedila éterom a pridal sa silikagél (30 ml). Potom sa reakčná zmes skoncentrovala a adsorbát na silikagéli sa spracoval rýchlou chromatografiou (95/5 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,76 g, 97 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 174 až 175 °C.

NMR (DMSO-de): δ 8,21 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,67 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 7,53 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,35 až 7,24 (m, 5H); 5,11 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,43 ( dd, J = 13, 6 Hz, 1H); 2,44 (d, J = 1 Hz, 3H); 1,60 (d, J = 1 Hz, 3H).

MS (+FAB): trojbrómová izotopová charakteristika 700 (20 %), 702 (70 %), 704 (75 %), 706 (25 %).

Analýza:

výpočet pre C3oH23Bľ30₃S 51,23 % C, 3,30 % H, 0,00 % N;

stanovené 51,52 % C, 3,36 % H, 0,12 % N.

Príklad 29

Kyselina (/?)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Do roztoku metylesteru kyseliny (R)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,699 g, 0,99 mmolu) v THF (12 ml) / metanole (7 ml) sa za miešania pridal vodný roztok hydroxidu draselného (1 M roztok, 2,00 ml, 2,00 mmoly). Po troch hodinách sa roztok skoncentroval, zriedil vodou (100 ml) a okyslil 10%-ným vodným roztokom HCI. Tuhý podiel sa odfiltroval, premyl vodou a rozotieral v petroléteri, sušil vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,645 g, 94 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s [a]_D ²⁵ = +14,29°pri 8,75 mg.mľ¹ CHCI₃.

NMR (DMSO-de): δ 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,66 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,61 (s, 2H); 7,52 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,38 až 7,20 (m, 5H); 5,27 «· ·· ·· * ·· ···· ···· ··· • · ···· ··

-85·· · » · · ·· ···· ·· ··· ·· ··· (t, J = 7 Hz, 1H); 3,37 (dd, J = 14, 6 Hz, 1H); 3,28 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H); 2,43 (s, 3H); 1,59 (s, 3H).

MS (+FAB): trojbrómová izotopová charakteristika 686 (20 %), 688 (75 %), 690 (75 %), 692 (25 %).

Analýza:

výpočet pre C₂9H₂iBr₃O₃S 50,53 % C, 3,07 % H, 0,00 % N;

stanovené 50,04 % C, 3,11 % H, 0,05 % N.

Príklad 30

Kyselina (/?)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]' propiónová

Do roztoku 2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,300 g, 0,554 mmolu), komerčne dostupného metylesteru kyseliny (S)-(-)-mliečnej (0,078 ml, 0,831 mmolu) a trifenylfosfínu (0,218 g, 0,831 mmolu) v suchom benzéne ( 5 ml) sa v ochrannej atmosfére suchého dusíka pri teplote miestnosti po kvapkách v priebehu 10 minút pridával dietylazodikarboxylát (0,131 ml, 0,831 mmolu). Potom sa reakčná zmes 4 hodiny zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom; pri teplote miestnosti miestnosti sa miešala ešte 24 hodín. Potom sa zriedila dietyléterom a zmiešala so silikagélom. Rozpúšťadlá sa odstránili a adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (75/25 petroléter/metylénchlorid), čím sa získala biela tuhá látka (0,283 g, 81 % teoretického výťažku). Do roztoku tejto tuhej látky (0,260 g, 0,415 mmolu) v tetrahydrofuráne (9 ml) a metanole (3 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal vodný roztok hydroxidu draselného (1 M roztok, 0,498 ml, 0,498 mmolu). Po 1,5 hodinovom miešaní sa rozpúšťadlá odstránili. Zvyšok sa zmiešal s vodou a okyslil 10%-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Pridal sa dietyléter a po 10 minútovom miešaní sa uvedené dve fázy dobre pretrepali a nechali oddeliť. Organická fáza sa premyla roztokom soli, skoncentrovala a oddestilovala s petroléterom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,257 g, 99 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 224 až 225 °C.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· • · ···· ·· • · 9 · · · · ·· ···· ·· ··· ··

-86NMR (DMSO-de): δ 13,09 až 13,06 (široký s, 1H, COOH); 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,75 (s, 2H); 7,67 (ddd, J = 8, 7, 12 Hz, 1H); 7,55 až 7,47 (m, 2H); 5,02 (q, J = 7 Hz, 1H); 2,44 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,56 (d, J = 6 Hz, 3H).

MS (+FAB): trojbrómová izotopová charakteristika 609,7 (30 %), 611,8 (75 %), 613,8 (100%), 615,7 (35%).

MS s vysokým rozlíšením [(+FAB)+ve] hmotnosť pre C₂3Hi₇Br3O₃S: 609,84485, nameraná 609,85789, hmotnostná odchýlka 13,04 mmu.

Analýza:

výpočet pre C₂₃Hi7Br₃O₃S 45,05 % C, 2,79 % H, 0,00 % N;

stanovené 44,30 % C, 2,69 % H, 0,38 % N.

Príklad 31

Kyselina (S)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-4fenyl-maslová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (Príklad 9) a komerčne dostupného etylesteru kyseliny (ft)-2-hydroxy-4-fenylmaslovej postupom, uvedeným v Príklade 30. Produkt bol biela tuhá látka, ktorá mala teplotu topenia 176 až 177 °C.

[<x]d²⁵ = + 7,58°(pri 10,652 mg.mľ¹ CHCI₃).

NMR (DMSO-de): δ 13,0 (široký s, 1H, COOH); 8,21 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,73 (s, 2H); 7,67 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,52 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,32 až 7,28 (m, 2H); 7,24 až 7,18 (m, 3H); 5,03 (t, J = 6 Hz, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,44 (s, 3H); 2,28 (m, 2H); 1,61 (s, 3H).

MS (+FAB): [M+], trojbrómová izotopová charakteristika 700 (30 %), 702 (100 %), 704 (75 %), 706 (40 %).

Analýza:

výpočet pre C3oH₂₃Br₃03S 51.23 % C, 3,30 % H, 0,00 % N;

stanovené 51,15 % C, 3,13 % H, 0,00 % N.

·· ·· ·· · ···· · · ·· · ·· · · · · ··

-87• · · · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·

Príklad 32

Kyselina (fl)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-4fenyl-maslová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (Príklad 9) a etylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy4-fenylmaslovej (Príklad 27) postupom, uvedeným v Príklade 30. Produkt bol biela tuhá látka.

[a]_D ²⁵ = -12,187°(pri 9,929 mg.mľ CHCI₃).

NMR (DMSO-de): δ 13,24 (s, 1H); 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,73 (s, 2H); 7,67 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,52 až 7,45 (m, 2H); 7,32 až 7,28 (m, 2H); 7,24 až 7,20 (m, 3H); 5,02 (d, J = 6 Hz, 1H); 2,99 až 2,86 (m, 1H); 2,72 až 2,65 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,30 až 2,20 (m, 2H); 1,61 (s, 3H).

MS (+FAB): [M+], trojbrómová izotopová charakteristika 700 (30 %), 702 (100 %), 704 (90 %), 706 (55 %).

Analýza:

výpočet pre C₃oH23Br30₃S 51.23 % C, 3,30 % H, 0,00 % N;

stanovené 51,33 % C, 3,33 % H, 0,29 % N.

Príklad 33

Kyselina (R)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3-dimetyl-9-fenylsulfanylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2,6-dibróm-4-(2,3-dimetyl-9fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (Príklad 13) a metylesteru kyseliny (S)-2hydroxy-3-fenylpropiónovej (Príklad 25) postupom, uvedeným v Príklade 30. Produkt bol biela tuhá látka.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁵ = -22,84°(pri 10,068 mg.mľ¹ CHCI₃).

NMR (DMSO-d₆): δ 13,13 (široký s, 1H); 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,75 (t, J = 2 Hz, 2H); 7,58 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,50 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8 Hz,

-88·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· ·· · ·· • · ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·

1H); 7,37 až 7,19 (m, 7H); 7,15 až 7,11 (m, 1H); 7,03 až 7,00 (m, 2H); 5,22 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,37 až 3,28 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 1,62 (s, 3H).

MS (El): [M+], dvojbrómová izotopová charakteristika 716 (10 %), 718 (20 %), 720 (10%).

Analýza:

výpočet pre C₃5H26Br2O₃S2 58.50 % C, 3,65 % H, 0,00 % N;

stanovené 58,77 % C, 3,94 % H, 0,16 % N.

Príklad 34

Kyselina (/?)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3-dimetyl-9-fenylsulfanylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-propiónová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2,6-dibróm-4-(2,3-dimetyl-9fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (Príklad 13) a komerčne dostupného metylesteru kyseliny (S)-(-)-mliečnej postupom, uvedeným v Príklade 30. Produkt bol biela tuhá látka, ktorá mala teplotu topenia 237 až 239 °C.

Optická otáčavosť [a]o²⁵ = - 1,99°(pri 10,051 mg.ml'¹ CHCI₃).

NMR (DMSO-de): δ 13,2 (široký s, 1 H, COOH); 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,80 (s, 2H); 7,62 až 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,56 až 7,50 (m, 2H); 7,23 až 7,13 (m, 3H); 7,04 až 7,01 (m, 2H); 5,03 (kvartet, J = 7 Hz, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,57 (d, J = 8 Hz, 3H).

MS (El): [M+], dvojbrómová izotopová charakteristika 640 (47 %), 642 (100 %), 644 (56 %).

Analýza:

výpočet pre C29H22Br2O₃S2 54.22 % C, 3,45 % H, 0,00 % N;

stanovené 53,64 % C, 3,33 % H, 0,05 % N.

Príklad 35

Kyselina 2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-3-metyl-2-morfolín-4-ylmetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová ·· ·· ·· · ·· ···· ···· · · · • · ···· ··

-89··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z dibróm-4-(9-bróm-3-metyl-2morfolín-4-ylmetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (Príklad 19) a komerčne dostupného metylesteru kyseliny S-(-)-mliečnej postupom, opísaným v Príklade 30. Produkt bol vo forme žltej tuhej látky, ktorá mala optickú otáčavosť [a]_D ²⁵ = + 26,512°pri 10,184 mg.ml'¹ DMSO.

NMR (pyridín-d₅): δ 8,41 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,84 (dd, J = 3, 1 Hz, 2H); 7,70 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,43 až 7,32 (m, 6H); 5,89 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,88 (dq, 2H); 3,77 (t, J = 7 Hz, 4H); 3,66 (s, 2H); 2,53 (s, 4H); 1,70 (s, 3H).

MS (+FAB): [(M+H)⁺], trojbrómová izotopová charakteristika 772 (20 %), 774 (35 %), 776 (45 %); MS s vysokou rozlišovacou schopnosťou, vypočítaná hmotnosť 771,93674 pre vzorec C33H29NO4SBR3 ako [M+H]; stanovená hmotnosť 771,93954, hmotnostný rozdiel 2,80 mmu.

Analýza:

výpočet pre C₃3H28Br₃NO₄S 51.18 % C, 3,64 % H, 1,81 % N;

stanovené 51,57 % C, 3,86 % H, 1,73 % N.

Príklad 36

Kyselina 2-[2,6-d ibróm-4-(9-bróm-3-metyl-2-morfolí n-4-ylmetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4yl)-fenoxy]-propiónová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z dibróm-4-(9-bróm-3-metyl-2morfolín-4-ylmetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (Príklad 19) a metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (Príklad 25) postupom, opísaným v Príklade 30. Produkt bol vo forme žltej tuhej látky, ktorá mala optickú otáčavosť [a]_D ²⁵ = + 13,84°pri 10,043 mg.mľ DMSO.

NMR (pyridín-ds): δ 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,88 (s, 2H); 7,63 (m, 2H); 7,41 (m, 1H); 5,61 (q, J = 4 Hz, 1H); 3,78 (t, J = 4 Hz, 4H); 3,70 až 3,63 (m, 3H); 2,56 (s, 4H); 1,97 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,71 (s, 3H).

MS (+FAB): [(M+H)⁺], trojbrómová izotopová charakteristika 696 (35 %), 698 (100 %), 700 (80 %), 702 (40 %).

··

-90·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ··

Analýza:

výpočet pre C₂7H₂4Br₃NO₄S.HCI 44.14 % C, 3,43 % H, 1,91 % N;

stanovené 44,94 % C, 3,85 % H, 1,83 % N.

Príklad 37

Kyselina (/?)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2,6-dibróm-4-(9-bróm-2dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (Príklad 18) a metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (Príklad 25) postupom, opísaným v Príklade 30. Produkt bol vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-d6): δ 13,3 (široký pás,1H); 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,70 (s, 2H); 7,66 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1 H); 7,51 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H); 7,40 až 7,25 (m, 6H); 5,21 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,32 (dd, J = 4, 3 Hz, 2H); 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H); 1,63 (s, 3H); 1,02 (t, J = 7 Hz, 6H).

MS (+FAB): [(M+H)⁺] @ m/z, 758, trojbrómová izotopová charakteristika 758 (25 %), 760 (80 %), 762 (75 %), 764 (35 %), 689 (100 %).

Analytická HPLC, kolóna Primesphere 5C-18, elučné činidlo 62 % acetonitril po 15 minútach udáva čistotu 97,8 %.

MS s vysokou rozlišovacou schopnosťou MAS (FAB) + ve: vypočítaná hmotnosť 759,95556 pre vzorec C33H3iNO₃Br3 ako [M+H]; stanovená hmotnosť 759,97370, rozdiel hmotností 18,14 mmu.

Príklad 38

Kyselina [2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitrofenoxy]-3-fenylpropiónová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenolu (Príklad 21) a metylesteru kyseliny (S)-2·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · ···· ··

-91 ·· ···· ·· ··· ·· ··· hydroxy-3-fenylpropiónovej (Príklad 25) postupom, opísaným v Príklade 30. Produkt bol vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 243 až 245 °C.

NMR (DMSO-de): δ 11,30 (široký s,1H); 8,23, 8,22 (2d, J = 3 Hz, 1H); 8,06, 8,04 (2d, J = 3 Hz, 1H); 7,95 (t, J = 2 Hz, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,56 až 7,50 (m, 1H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,34 až 7,24 (m, 6H); 5,28, 5,22 (2t, J = 6 Hz, 1H); 3,40 až 3,23 (m, 2H); 4,82 (d, J = 6 Hz, 1H); 2,46 (s, 3H); 1,59, 1,57 (2s, 3H).

MS (+FAB): dvojbrómová izotopová charakteristika 653, 655, 657.

Analýza:

výpočet pre C₂9H2iBr2NO₅S 53,15 % C, 3,23 % H, 2,14 % N;

stanovené 53,77 % C, 3,73 % H, 2,04 % N.

Príklad 39

2-Bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropyl-fenol

Reakčný krok 1

2-lzopropyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3-izopropyl-p-anýzovej (3,0 g, 16,5 mmolov, RN-33537-78-9), oxalylchloridu (1,7 ml, 19,5 mmolov), /V,A/-dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5benzyltiofénu (4,0 g, 19,8 mmolov), chloridu ciničitého (2,1 ml, 18,2 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (65 ml) získala zlúčenina (6,5 g) vo forme tmavočervenej olejovitej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použila ďalej.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(3-izopropyl-4-metoxy-fenyl)-metanónu (6,5 g, 17,8 mmolov), bromidu bóritého (9,4 ml, 99 mmolov) a metylénchloridu (75 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina(1,7 g, 27 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 9,49 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,47 až 7,32 (m, 3H); 7,01 (s, 1H); 6,93 (s, 2H); 3,32 (m, 1 H); 2,39 (s, 3H); 1,19 (d, 6H).

·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· · ·· · · · · · ·

-92··· · · · ·· ·· ···· ·· ··· ·· ·

Reakčný krok 2

2-lzopropyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 3 sa z

2-izopropyl-4-(2-,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,5 g, 1,4 mmolu), anhydridu kyseliny octovej (0,17 ml, 1,8 mmolu) a pyridínu (3,5 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,48 g, 86 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,49 (s, 1H); 8,00 až 7,96 (d, 1H); 7,48 až 7,31 (m, 4H); 7,20 (s, 2H); 3,10 (septet, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,16 (d, 6H).

Reakčný krok 3

2-lzopropyl-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylester kyseliny octovej Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 4 sa z

2-izopropyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny octovej (0,38 g, 0,97 mmolu), chloridu železitého (8 mg, 0,051 mmolu), brómu (0,055 ml, 1,1 mmolu) a metylénchloridu (5 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,40 g, 88 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 8,20 (d, 1H); 7,67 až 7,62 (m, 1H); 7,52 až 7,43 (m, 2H); 7,34 (d, 1H); 7,22 (m, 2H); 3,09 (septet, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,54 (s, 3H); 1,16 a 1,15 (dva d, 6H, rotačné izoméry).

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 466, 468.

Analýza:

výpočet pre CzsHkaBrCbS 64,24 % C, 4,96 % H, 0,00 % N;

stanovené 63,84 % C, 4,90 % H, 0,06 % N.

Reakčný krok 4

2-lzopropyl-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 5 sa z

2-izopropyl-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny octovej (0,39 g, 0,83 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,0 ml 1 M roztok, 1,0 mmol), tetrahydrofuránu (14 ml) a metanolu (8,5 ml) pripravila v nadpise ·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· ·· ···· ··

-93··· · · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ··· uvedená zlúčenina (0,35 g, 99 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky krémového sfarbenia.

NMR (DMSO-de): δ 9,56 (s, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,64 až 7,60 (ddd, 1H); 7,53 až 7,52 (d, 1H); 7,46 až 7,42 (ddd, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,97 až 6,91 (m, 2H); 3,31 až 3,28 (m,

1H); 2,42 (s, 3H); 1,58 (s, 3H); 1,16 (d, 6H).

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 424, 426.

Analýza:

výpočet pre (^HkiBrOS 64,94 % C, 4,98 % H, 0,00 % N;

stanovené 64,11 % C, 4,99 % H, 0,03 % N.

Reakčný krok 5

2-Bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropyl-fenol

Do suspenzie 2-izopropyl-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,35 g, 0,81 mmolu) a octanu draselného (0,80 g, 8,11 mmolov) v ľadovej kyseline octovej (11 ml) sa pridal po kvapkách pri teplote miestnosti roztok brómu (0,05 ml,

0,97 mmolu) v ľadovej kyseline octovej (1,5 ml). Na opláchnutie pipety a nádobky od brómu sa použil ešte 1 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti a potom sa reakcia zastavila pridaním malého množstva zriedeného roztoku hydrogensiričitanu sodného a zriedila sa vodou (100 ml). Biely tuhý podiel sa oddelil pomocou sklenného filtračného téglika, dobre premyl vodou a sušil (Na2SO₄), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,40 g, 98 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 157 až 162 °C.

NMR (DMSO-de): δ 9,20 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,66 až 7,61 (m, 1H); 7,49 až 7,48 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 3,40 (septet, 1H); 2,42 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,16 (d, 6H).

MS (+FAB): [M⁺H], dvojbrómová izotopová charakteristika, 502 (12 %), 504 (30 %), 506(18%).

Analýza:

výpočet pre C23H2oBľ20S 54,78 % C, 4,00 % H, 0,00 % N;

stanovené 53,67 % C, 3,84 % H, 0,03 % N.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· · · · ·· ···· ··

-94··· · · · ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···

Príklad 40

Kyselina (R)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropylfenoxy]-3-fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny (2/?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6izopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z

2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropyl-fenolu (0,36 g, 0,72 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,19 g, 1,1 mmolu), trifenylfosfínu (0,28 g, 1,1 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,17 ml, 1,1 mmolu) a bezvodého benzénu (4,0 ml) 4,5 hodinovým zahrievaním v olejovom kúpeli (80 °C) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,27 g, 56 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,20 (d, 1H); 7,70 až 7,60 (m, 1H); 7,60 až 7,40 (m, 2H); 7,40 až 7,20 (m, 7H); 5,07 a 4,95 (dva triplety, 1H, rotačné izoméry); 3,60 a 3,56 (dva s, 3H, rotačné izoméry); 3,40 až 3,20 (m, 3H); 2,45 a 2,43 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 1,59 a 1,53 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 1,20 až 1,00 (m, 6H).

Reakčný krok 2

Kyselina (2R)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropylfenoxy]-3-fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2fi)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6izopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,26 g, 0,52 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,1 ml, 1 M roztok, 1,1 mmolu), terahydrofuránu (6 ml) a metanolu (2 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,23 g, 68 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala optickú otáčavosť [<x]d²⁵ = + 38,9°pri 6,970 mg.ml'¹ CHCI₃.

NMR (DMSO-d₆): δ 13,1 (široký s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,68 až 7,62 (m, 1H); 7,53 až 7,44 (m, 2H); 7,40 až 7,38 (m, 1H); 7,35 až 7,30 (m, 4H); 7,29 až 7,23 (m, 2H); 5,00 ·· · ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · ··

-95·· ···· ·· ··· ·· (m, 1H); 3,55 (septet, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,42 a 2,43 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 1,57 a 1,52 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 1,14 až 1,03 (m, 6H).

MS (+FAB): [M⁺], dvojbrómová izotopová charakteristika, 650 (15 %), 652 (30 %), 654 (21 %).

Analýza:

výpočet pre C32H28Br₂O₃S 58,91 % C, 4,33 % H, 0,00 % N;

stanovené 58,72 % C, 4,45 % H, 0,10 % N.

Príklad 41

Kyselina (/?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny (R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropyl-fenoxyj3- fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z

4- (2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropyl-fenolu (0,30 g, 0,87 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,62 g, 3,5 mmolu), trifenylfosfínu (0,91 g, 3,5 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,54 ml, 3,5 mmolu) a bezvodého benzénu (7,0 ml) 18 hodinovým zahrievaním v olejovom kúpeli (85 °C) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,18 g, 41 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,40 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,50 až 7,20 (m, 6H); 7,20 až 7,00 (m, 6H); 7,20 až 7,00 (m, 3H);, 7,00 až 6,80 (m, 2H); 5,20 (t, 1H); 3,65 a 3,63 (dva s, 3H, rotačné izoméry); 3,30 až 3,20 (m, 3H); 2,40 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,15 (dva dublety, 3H, rotačné izoméry), 1,05 (dva dublety, 3H, rotačné izoméry).

Reakčný krok 2

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropylfenoxy]-3-fenyl-propiónová ·· ·· · e ·· • · · · ···· ···

-96• · · · · · ·· ·· ···· ·· ··· ·· ·

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (ft)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,18 g, 0,35 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,71 ml, 1M roztok, 0,71 mmolu), tetrahydrofuránu (6 ml) a metanolu (2 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,072 g, 41 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 13,10 (široký s, 1 H); 8,43 (d, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,46 až 7,29 (m, 7H); 7,28 až 7,22 (m, 1H); 7,10 až 7,03 ( (m, 2H); 6,89 až 6,85 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 3,40 až 3,19 (m, 3H); 2,38 a 2,37 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 1,53 a 1,51 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 1,15 a 1,14 (dva dublety, 3H, rotačné izoméry); 1,03 (d, 3H).

MS (El): [M+] 494.

Analýza:

výpočet pre C32H30O3S 77,70 % C, 6,11 % H, 0,00 % N;

stanovené 75,71 % C, 6,29 % H, 0,03 % N.

Príklad 42

Kyselina (fi)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-sefc-butylfenoxy]-3-fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

2-sek-Butyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3-sek-butyl-p-anýzovej (3,0 g, 14,4 mmolov; pripravená spôsobom opísaným v: M. Derenberg a P. Hodge, Tetrahedron Lett. 1971, 3825 až 3828; D. G. Davies a ďalší, J. Chem. Soc. (C) 1971, 455 až 460), oxalylchloridu (1,4 ml, 15,8 molov), N,N- dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5-benzyltiofénu (3,5 g, 16,6 mmolov), chloridu ciničitého (1,5 ml, 15,8 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (92 ml) pripravila zlúčenina (6,2 g) vo forme olejovitej látky, ktorá sa použila ďalej bez čistenia.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· · · · ·· ···· ··

-97• · · · · · ·«· ·· ···· ·· ··· ·· ··· (2-benzyl-4,5-dimetyltiofén-3-yl)-(3-se/r-butyl-4-metoxy-fenyl)-metanónu (6,2 g, 15,8 mmolov), bromidu boritého (7,1 ml, 74,8 mmolov) a metylénchloridu (54 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (2,34 g, 41 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

MS (EI): [M+] 360.

Reakčný krok 2

2-[2-Bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-sefc-butyl-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 39 pre reakčný krok 6 sa z 2-sefr-butyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (2,34 g, 6,5 mmolov), brómu (0,69 ml, 13 mmolov), octanu draselného (6,4 g, 65 mmolov) a ľadovej kyseliny octovej (65 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,63 g, 19 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

MS (EI): [M⁺], dvojbrómová izotopová charakteristika, 516 (50 %), 518 (100 %), 520 (55 %).

Reakčný krok 3

Kyselina (R)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-se/í-butylfenoxy]-3-fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-se/f-butyl-fenolu (0,63 g, 1,2 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,44 g, 2,4 mmolu), trifenylfosfínu (0,64 g, 2,4 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,38 ml, 2,4 mmolu) a bezvodého benzénu (2,4 ml) pri teplote miestnosti po 5 dňoch reakcie pripravila olejovitá látka (0,60 g, 72 % teoretického výťažku), ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (R)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6sek-butyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,55 g, 0,73 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,6 ml, 1 M roztok, 1,6 mmolu), tetrahydrofuránu (7,5 ml) a metanolu (2,5 ml) sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,26 g, 48 % teoretického výťažku) vo forme tuhej peny.

·· ·· ·· · ·· • · · · »··· ··· • · · · · · ··

-98·· ···· ·· ··· ·· ···

MS (El): [M⁺], dvojbrómová izotopová charakteristika, 664 (14 %), 666 (26 %), 668 (14 %).

Analýza:

výpočet pre CssHsoB^OsS 59,47% C, 4,54 % H, 0,00% N;

stanovené 59,44 % C, 4,81 % H, 0,03 % N.

Príklad 43

Kyselina (/?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-etyl-fenoxy]3-fenyl-propiónová

Reakčný krok 1 (2-Benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(3-etyl-4-metoxy-fenyl)-metanón

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3-etyl-p-anýzovej (5,0 g, 27,7 mmolov; RN-22934-35-6), oxalylchloridu (2,7 ml, 30,5 mmolov), N,N- dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5-benzyltiofénu (6,7 g, 33,2 mmolov), chloridu ciničitého (3,6 ml, 30,5 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (177 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (5,2 g, 51 % teoretického výťažku) vo forme olejovitej látky.

¹H NMR (DMSO-de): δ 7,59 až 7,54 (m, 2H); 7,25 až 7,11 (m, 3H); 7,09 až 7,04 (m, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 2,57 (q, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,82 (d, 3H); 1,10 (t, 3H). MS (+FAB): [M+H] 365.

Analýza:

výpočet pre C23H24O2S 75,79 % C, 6,64 % H, 0,00 % N;

stanovené 75,34 % C, 6,72 % H, 0,00 % N.

Reakčný krok 2

2-Etyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(3-etyl-4-metoxy-fenyl)-metanónu (6,1 g, 16,7 mmolov), bromidu bóritého (7,1 ml, 75,4 mmolov) a metylénchloridu (58 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (2,6 g, 46 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · 9 9 9 9 9 9

-999 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 999

NMR (DMSO-de): δ 9,49 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,33 (m, 1 H); 7,02 až 6,90 (m, zahŕňa singlet pri δ 6,94, 3H); 2,73 až 2,52 (komplexný m, ABX charakteristika, 2H, rotačné izoméry); 2,40 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,15 (t, 3H). MS (El): [M+] 332.

Reakčný krok 3

Metylester kyseliny (/?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6etyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 39 pre reakčný krok 6 sa z 2-etyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (2,6 g, 7,8 mmólu), brómu (0,83 ml, 15,7 mmolov), octanu draselného (7,7 g, 78,5 mmolov) a ľadovej kyseliny octovej (78 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,73 g) vo forme tuhej látky, ktorá sa bez čistenia použila ďalej.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z

2- metylesteru kyseliny 2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-etylfenolu (0,73 g, 1,5 mmólu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,54 g, 3,0 mmoly), trifenylfosfínu (0,78 g, 3,0 mmoly), dietylazodikarboxylátu (0,47 ml, 3,0 mmoly) a bezvodého benzénu (3,0 ml) pri teplote miestnosti po 5 dňoch pripravila olejovitá látka (0,58 g, 60 % teoretického výťažku).

NMR (DMSO-de): δ 8,19 (d, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,54 až 7,22 (m, zahŕňa singlet pri δ 7,32, 9H); 5,09 a 5,01 (dva t, 1H, rotačné izoméry), 3,60 a 3,56 (dva s, 3H, rotačné izoméry), 3,45 až 3,25 (komplexný m, 2H, rotačné izoméry), 2,78 až 2,50 (komplexný m, ABX charakteristika, 2H); 2,42 a 2,43 (dva s, 3H, rotačné izoméry); 1,59 a 1,54 (dva s, 3H, rotačné izoméry); 1,09 a 1,07 (dva t, 3H, rotačné izoméry.

Reakčný krok 4

Kyselina (/?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-etyl-fenoxyj3- fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (ŕ?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6etyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,41 g, 0,63 mmólu), vodného roztoku hydroxidu ·· · • · ··

-100«· ·· • · · · • · · ·· ···· ο · · ·· ··· a · · ·· ··· draselného (1,3 ml, 1 M roztok, 1,3 mmolu), tetrahydrofuránu (4,5 ml) a metanolu (1,5 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,38 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme svetložltej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 13,05 (široký s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,54 až 7,18 (m, 9H); 5,05 (m, 1H), 3,33 (m, 2H); 2,90 až 2,50 (komplexný m, ABX charakteristika, 2H); 2,43 a 2,41 (dva s, 3H, rotačné izoméry), 1,58 a 1,53 (dva s, 3H); rotačné izoméry); 1,10 a 1,09 (dva t, 3H, rotačné izoméry).

MS (-ESI): [M-H], dvojbrómová izotopová charakteristika, 635 (44 %), 637 (100 %), 639 (62 %).

Analýza:

výpočet pre C3iH₂6Br₂ O₃S 58,32 % C, 4,11 % H, 0,00 % N;

stanovené 58,11 % C, 4,32 % H, 0,18 % N.

Príklad 44

Kyselina (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny (2/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z

4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-izopropyl-fenolu (0,26 g, 0,67 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,32 g, 1,8 mmolu), trifenylfosfínu (0,46 g, 1,8 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,28 ml, 1,8 mmolu) a bezvodého benzénu (7,0 ml) na olejovom kúpeli (90 °C) 4 hodiny pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,15 g, 38 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,18 (m, 1H); 7,66 až 7,58 (m, 1H); 7,50 až 7,40 (m, 2H); 7,40 až 7,30 (m, 4H); 7,30 až 7,20 (m, 1H); 7,14 až 7,04 (m, 2H); 6,92 až 6,87 (m, 1H); 5,27 (t, 1 H); 3,70 a 3,65 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 3,40 až 3,20 (m, 3H);

· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · · · · ♦ · a

- 101 • · · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ··

2,40 (s, 3H); 1,49 (s, 3HJ); 1,15 a 1,13 ( dva dublety, 3H, rotačné izoméry), 1,06 a 1,04 (dva dublety, 3H, rotačné izoméry).

Reakčný krok 2

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,15g, 0,25 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,50 ml, 1 M roztok, 0,50 mmolu), tetrahydrofuránu (6 ml) a metanolu (2 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,14 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 13,14 (široký s, 1H); 8,18 až 8,15 (m, 1H); 7,64 až 7,58 (m, 1H);

7.48 až 7,31 (m, 6H); 7,30 až 7,22 (m, 1 H); 7,11 až 7,04 (m, 2H); 6,90 až 6,85 (m, 1 H); 3,39 až 3,18 (m, 3H); 2,41 a 2,40 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 1,51 a

1.49 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 1,15 a 1,14 (dva dublety, 3H, rotačné izoméry); 1,04 a 1,03 (dva dublety, 3H, rotačné izoméry);

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 572/574.

Analýza:

výpočet pre C₃₂H₂9Br O₃S 67,01 % C, 5,10 % H, 0,00 % N;

stanovené 67,19 % C, 5,47 % H, 0,18 % N.

Príklad 45

Kyselina (/?)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Reakčný krok 1 (2-Benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(3-cyklopentyl-4-metoxy-fenyl)-metanón

Do suspenzie kyseliny 3-cyklopentyl-p-anýzovej (5,0 g, 22,7 mmolov, RN59216-82-9) v bezvodom metylénchloride (60 ml) sa pridal oxalylchlorid (2,4 ml, 27,2 mmolov) a N,N-dimetyIformamid (2 kvapky); pracovalo sa v ochrannej

-102·· ·· ·· · ·« • · · · ···· ·· • · ···· II • · · · · · 9 · ·· 99 9 9 9 9 ··· ·· atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. Po 1,5 hodinovom miešaní sa reakčná zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v sírouhlíku (32 ml) a výsledný roztok sa pridal k 2,3-dimetyl-5-benzyltiofénu (5,1 g, 25,0 mmolov). V ochrannej atmosfére dusíka pri teplote -78 °C sa pridal chlorid ciničitý (2,9 ml, 25,0 mmolov); reakčná zmes sa potom 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok nalial na zmes ľadu a vody (200 ml) a extrahoval dietyléterom (200 ml). Dietyléterová vrstva sa dva razy premyla roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz roztokom soli. Skoncentrovaním pri zníženom tlaku a chromatografiou s petroléterom/octanom etylnatým (95/5) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,8 g, 52 % teoretického výťažku) vo forme oleja jantárovej farby.

NMR (DMSO-de): δ 7,61 až 7,54 (m, 2H); 7,24 až 7,14 (m, 3H); 7,08 až 7,02 (m, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 3,42 až 3,30 (m, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,00 až 1,85 (m, 2H); 1,81 (s, 3H); 1,74 až 1,58 (m, 4H); 1,48 až 1,36 (m, 2H).

MS (EI): [M+] 404.

Analýza:

výpočet pre C2₆H₂8O₂S 77,19 % C, 6,98 % H, 0,00 % N;

stanovené 76,26 % C, 7,24 % H, 0,04 % N.

Reakčný krok 2

2-Cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do (2-benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(3-cyklopentyl-4-metoxy-fenyl)-metanónu (4,8 g, 11,7 mmolov) v bezvodom metylénchloride (70 ml) pri -78 °C v ochrannej atmosfére dusíka sa po kvapkách v priebehu 20 minút pridal bromid bóritý (3,6 ml, 37,6 mmolov). Reakčná zmes sa potom 22 hodín miešala pri teplote miestnosti. Potom sa naliala na zmes ľadu a vody (600 ml) a extrahovala dietyléterom (800 ml). Dietyléterová vrstva sa dva razy premyla vodou (500 ml) a raz roztokom soli (500 ml). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku a chromatografiou s petroléterom/octanom etylnatým (97/3) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,4 g, 78 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 156 až 158 °C.

·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ···· ··

-103··· ··· ·· ♦ · ···· ·· ··· ·· ·

NMR (DMSO-de): δ 9,48 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,46 až 7,41 (m, 2H); 7,35 až 7,30 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 6,95 až 6,90 (m, 2H); 3,38 až 3,28 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 1,99 až 1,90 (m, 2H); 1,68 až 1,47 (m, 6H); 1,60 (s, 3H).

MS (El): [M+] 372.

Analýza:

výpočet pre C25H24OS stanovené

80,60 % C, 6,49 % H, 0,00 % N; 80,39 % C, 6,43 % H, 0,04 % N.

Reakčný krok 3

Metylester kyseliny (R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49f sa z 2-cyklopentyl-4(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,40 g, 1,1 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,29 g, 1,6 mmolu), trifenylfosfínu (0,42 g, 1,6 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,25 ml, 1,6 mmolu) a bezvodého benzénu (6,0 ml) na olejovom kúpeli (80 °C) 6 hodín, pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,26 g, 46 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,44 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,43 až 7,26 (m, 8H); 7,08 až 7,01 (m, 2H); 6,88 až 6,85 (m, 1 H); 5,24 (dd, 1H); 3,70 a 3,66 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 3,42 až 3,20 (m, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,02 až 1,30 (m, zahŕňajúci singlet pri δ 1,52, 11 H).

Reakčný krok 4

Kyselina (R)-2-[2-cyklopenty 1-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre krok 7 sa z metylesteru kyseliny (F?)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3fenyl-propiónovej (0,22 g, 0,41 mmolu), vodného roztoku hydroxiddu draselného (0,82 ml, 1 M roztok, 0,82 mmolu), tetrahydrofuránu (12 ml) a metanolu (4 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,21 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ···

-104• · · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· ·

Optická otáčavosť [a]_D ²⁵ - 8,19°(pri 8,549 mg.mľ¹ CHCI₃).

NMR (DMSO-de): δ 13,10 (široký s, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,93 (m, 1H); 7,43 až 7,20 (m, 8H); 7,07 až 7,02 (m, 1H); 6,88 až 6,84 (m, 1H); 5,03 a 5,07 (dva dd, 1H, rotačné izoméry); 3,39 až 3,17 (m, 3H); 2,38 a 2,37 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 1,90 (m,1H); 1,76 (m, 1H); 1,70 až 1,32 (m, zahŕňa dva singlety pri δ 1,54 a 1,52 (rotačné izoméry) 9H).

MS (El): [M+] 520.

Analýza:

výpočet pre C₃₄H32O₃S 78,43 % C, 6,19 % H, 0,00 % N;

stanovené 77,96 % C, 6,40 % H, 0,02 % N.

Analýzou pomocou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (96,9 %).

Príklad 46

Kyselina (/?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Reakčný krok 1

Metyiester kyseliny (ft)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre krok 6 sa zo 4-(2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenolu (0,40 g, 1,2 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,49 g, 2,7 mmolu), trifenylfosfínu (0,71 g, 2,7 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,36 ml, 2,7 mmolu) a bezvodého benzénu (13 ml) desaťhodinovým zahrievaním na olejovom kúpeli (70 až 86 °C) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,24 g, 40 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,44 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,45 až 7,39 (m, 2H); 7,35 až 7,30 (m, 5H); 7,28 až 7,24 (m, 1H); 6,96 (s, 2H); 4,77 (t, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,34 až 3,25 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,56 (m, 3H).

MS (El): [M+] 494.

• •	··	·· • · ·	··	··	·· • •	• · •
• •	• •
•	•
•		•	•	•	•		•	•
	··		····	··		···	··	•

-105 Analýza:

výpočet pre C32H30O3S 77,70 % C, 6,11 % H, 0,00 % N;

stanovené 76,53 % C, 5,85 % H, 0,08 % N.

Reakčný krok 2

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre krok 7 sa z metylesteru kyseliny (/?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3fenyl-propiónovej (0,23 g, 0,46 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,91 ml, 1 M roztok, 0,91 mmolu), tetrahydrofuránu (12 ml) a metanolu (4ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,19 g, 86 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

Optická otáčavosť [a]o²⁵ = +33,04°(pri 10,170 mg.ml¹ MeOH).

NMR (DMSO-de): δ 12,9 (široký s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,45 až 7,40 (m, 2H); 7,35 až 7,22 (m, 6H); 6,95 (s, 2H); 4,70 (t, 1H); 3,25 (d, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 1,56 (s, 3H).

MS (El): [M+] 480.

Analýza:

výpočet pre C31H28O3S 77,47 % C, 5,87 % H, 0,00 % N;

stanovené 76,23 % C, 5,77 % H, 0,03 % N.

Analýzou pomocou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (94,6 %).

Príklad 47

Kyselina (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]3-fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

2-Cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl-ester kyseliny octovej

Do 2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylu (2,8 g, 7,5 mmolov) v bezvodom pyridíne (20 ml) sa pri teplote miestnosti a v ochrannej ·· ·· ·· · ·* ···· ···· ··· ·· ···· ··

-106• · · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · atmosfére dusíka po kvapkách pridal anhydrid kyseliny octovej (0,92 ml, 9,8 mmolov). reakčná zmes sa potom vložila do mrazničky. Po 41 hodinách sa reakčná zmes zriedila a okyslila 10%-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1. Zmes sa potom extrahovala dietyléterom (500 ml), dietyléterová vrstva sa premyla 5%-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml), dva razy vodou (100 ml) a roztokom soli (100 ml) a sušila (MgSO₄). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,1 g, 98 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,48 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,47 až 7,43 (m, 1H); 7,38 až 7,36 (m, 2H); 7,28 (s, 1 H);, 7,19 (d, 2H); 3,14 (q, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,99 až 1,91 (m, 2H); 1,69 až 1,40 (m, 6H); 1,56 (s, 3H).

MS (El): [M+] 414.

Analýza:

výpočet pre C₂₇H₂₆O₂S 78,23 % C, 6,32 % H, 0,00 % N;

stanovené 77,68 % C, 6,39 % H, 0,04 % N.

Reakčný krok 2

2-Cyklopentyl-4-(9-bróm-2,3-d imety lnafto[2,3-b]tiofén-4-y l)-fenylester kysel iny octovej

Do 2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl-esteru kyseliny octovej (2,9 g, 7,7 mmolov) v bezvodom metylénchloride (68 ml) sa pridal chlorid železitý (66 mg, 0,41 mmolu). Reakčná zmes sa vložila do ochrannej atmosféry dusíku do priestoru bez prístupu svetla a ochladila na -78 °C. Po kvapkách, v priebehu 15 minút sa pridal bróm (0,44 ml, 8,5 mmolov) v bezvodom metylénchloride (11 ml). Po 45 minútovom miešaní pri -78 °C sa reakcia zastavila pridaním zriedeného roztoku hydrogensiričitanu sodného a zmes sa vyliala do vody (200 ml). Zmes sa extrahovala dietyléterom (300 ml) dietyléterová vrstva sa premyla vodou a potom roztokom soli. Skoncentrovaním pri zníženom tlaku a chromatografovaním s petroléterom/octanom etylnatým sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,7 g, 79 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · t ··

- 107·· ···· ·· ··· ·· ···

NMR (CDCb): δ 8,28 (d, 1H); 7,58 až 7,52 (m, 2H); 7,39 až 7,34 (m, 1H); 7,29 (d, 1 H);, 7,18 (dd, 1H); 7,14 a 7,13 (d, 1H); 3,18 (q, 1H); 2,44 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,06 až 2,02 (m, 2H); 1,75 až 1,45 (m, zahŕňa singlet pri δ 1,60, 9H).

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika 492/494.

Analýza:

výpočet pre C2₇H₂5BrO₂S 65,72 % C, 5,11 % H, 0,00 % N;

stanovené 63,18 % C, 4,96 % H, 0,00 % N.

Reakčný krok 3

2-Cyklopentyl-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Do roztoku 2-cyklopentyl-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylesteru kyseliny octovej (2,7 g, 5,4 mmolov) v tetrahydrofuráne (88 ml) a metanole (30 ml)sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal vodný roztok hydroxidu draselného (6,5 ml, 1 M roztok, 6,5 mmolu). Po 1,5 hodinovom miešaní sa reakčná zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zmiešal s vodou (200 ml) a okyslil 10%-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1. Roztok sa extrahoval dietyléterom (300 ml) a dietyléterová vrstva sa dva razy premyla vodou a sušila (Na₂SO4). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,4 g, 100 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 9,54 (s, 1H); 8,16 (d, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,03 (s, 1 H);, 6,93 (m, 2H); 3,32 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 1,94 (m, 2H); 1,58 (s, 3H); 1,72 až 1,42 (m, 6H).

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 450/452.

Analýza:

výpočet pre C₂5H₂3BrOS 66,52 % C, 5,13 % H, 0,00 % N;

stanovené 67,17 % C, 5,25 % H, 0,04 % N.

Reakčný krok 4

Metylester kyseliny (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ···

-108·· ···· ·· ··· ·· ···

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z

4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenolu (0,40 g, 0,89 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,48 g, 2,7 mmolu), trifenylfosfínu (0,70 g, 2,7 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,42 ml, 2,7 mmolu) a bezvodého benzénu (6 ml) 4,5 hodinovým zahrievaním v olejovom kúpeli (85 °C) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,19 g, 34 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,17 (d, 1H); 7,64 až 7,59 (m, 1H); 7,45 až 7,40 (m, 2H); 7,38 až 7,24 (m, 5H); 7,10 až 7,03 (m, 2H); 6,90 až 6,86 (m, 1H); 5,28 až 5,24 (m, 1H); 3,70 a 3,66 (dva singlety, 3H, rotačné izoméry); 3,40 až 3,24 (m, 3H); 2,40 (s, 3H); 1,95 až 1,30 (m, 8H);1,49 (s, 3H).

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika 612/614.

Reakčný krok 5

Kyselina (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]3-fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,18 g, 0,30 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,39 ml 1 M roztoku, 0,39 mmol), tetrahydrofuránu (6 ml) a metanolu (2 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,15 g, 84 % teoretického výťažku) vo forme tuhej bielej látky.

NMR (DMSO-de): δ 13,12 (široký s, 1H); 8,18 až 8,15 (m, 1H); 7,64 až 7,58 (m, 1H); 7,47 až 7,22 (m, 7H); 7,10 až 7,04 (m, 2H); 6,89 až 6,86 (m, 1H); 5,10 až 5,03 (m, 1H); 3,32 až 3,18 (m, 3H); 2,40 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,70 až 1,30 (m, zahŕňa dva singlety pri δ 1,51 a 1,50 (rotačné izoméry), 9H).

MS (-ESI): [M-H], jednobrómová izotopová charakteristika, 597/599.

Analýza:

výpočet pre C34H3iBrO3S 68,11 % C, 5,21 % H, 0,00 % N;

stanovené 68,10 % C, 5,31 % H, 0,01 % N.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · ···· · · • · · · · · ····

-109·· ···· ·· ··· ·· ···

Príklad 48

Kyselina (R)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentylfenoxy]-3-fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

2-Bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-cyklopentyl-fenol

Do suspenzie 2-cyklopentyl-4-(9-bróm-2,3-d i metyl-nafto[2,3-b]t i ofé η-4-y I )fenolu (2,0 g, 4,4 mmolov) a octanu draselného (4,4 g, 44,3 mmolov) v ľadovej kyseline octovej (60 ml) sa v priebehu 17 minút po kvapkách pridával roztok brómu (0,27 ml, 5,3 mmolov) v ľadovej kyseline octovej (8 ml). Hustá reakčná zmes sa zriedila ľadovou kyselinou octovou (20 ml). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naliala do vody (500 ml). Roztok sa extrahoval raz s dietyléterom (250 ml) a potom s 100 ml dietyléteru. Spojené extrakty sa dva razy premyli vodou (100 ml). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku a chromatograficky s petroléterom/octanom etylnatým (98/2) a následným rozotieraním v petrolétere sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,2 g, 52 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 189,5 až 191 °C.

NMR (DMSO-de): δ 9,19 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,65 až 7,61 (m, 1H); 7,50 až 7,47 (m, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 3,42 (q, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,00 až 1,97 (m, 2H); 1,69 až 1,46 (m, 6H); 1,60 (s, 3H).

MS (El): [M+], dvojbrómová izotopová charakteristika, 528 (100 %), 532 (52 %). Analýza:

výpočet pre C₂₅H22Br₂OS 56,62 % C, 4,18 % H, 0,00 % N;

stanovené 55,78 % C, 4,12 % H, 0,05 % N.

Reakčný krok 2

Metylester kyseliny (2R)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6cyklopentyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Do roztoku 2-bróm-4-(9-bróm-2,3-d imetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-cyklopentyl-fenolu (1,2 g, 2,2 molov), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,60 g, 3,3 mmolu) a trifenylfosfínu (0,87 g, 3,3 mmolu) v bezvodom benzéne (20 ml) v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti sa po kvapkách

-110-

•	·· •	·· • ·	··	• ··	·· • ·	•
•	•
•	•	• ·	•	•	•	• · ·
•	• ··	• ····	• ··	•	• ···	• · ··	•

pridával dietylazodikarboxylát (0,52 ml, 3,3 mmolu). Po 5 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmiešala s adsorbentom (silikagél) a chromatogratovala s petroléterom/octanom etylnatým (95/5), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,2 g, 86 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 167 až 168,5 °C.

NMR (CDCb): δ 8,28 (m, 1 H); 7,58 až 7,47 (m, 2H); 7,41 až 7,36 (m, 2H); 7,34 až 7,25 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 5,11 a 5,02 (dva dd, 1H, rotačné izoméry), 3,66 a 3,63 (dva s, 3H, rotačné izoméry); 3,58 až 3,33 (m, 3H); 2,44 a 2,43 (dva s,3H, rotačné izoméry); 2,20 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 7,75 až 1,32 ( m, zahŕňajú dva singlety pri δ 1,63 a 1,69 (rotačné izoméry), 9H).

MS (El): [M+], dvojbrómová izotopová charakteristika, 690 (46 %), 692 (100 %). Analýza:

výpočet pre C35H3₂Br₂O3S 60,70 % C, 4,66 % H, 0,00 % N;

stanovené 60,31 % C, 4,64 % H, 0,01 % N.

Reakčný krok 3

Kyselina (2/?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-cyklopentylfenoxy]-3-fenyl-propiónová

Do roztoku metylesteru kyseliny (2R)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (1,0 g, 1,5 mmolu) v tetrahydrofuráne (30 ml) a metanole (10 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridával vodný roztok hydroxidu draselného (3,0 ml, 1 M roztok, 3,0 mmoly). Po 4 hodinách sa reakčná zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozmiešal s vodou (100 ml) a okyslil 10%-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po 15 minútach miešania sa tuhý podiel odfiltroval a premyl vodou/metanolom (95/5). Tuhý podiel sa 18 hodín sušil vo vákuu pri 50 °C, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,99 g, 100 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁵ = +38,44°(pri 9,624 mg.ml'¹ MeOH).

NMR (DMSO-de): δ 13,01 (široký s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,67 až 7,62 (m, 1 H); 7,54 až 7,22 (m, 9H); 4,92 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,34 (m, 2H); 2,42 a 2,41 (dva singlety, ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ···

- 111 ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · rotačné izoméry), 1,99 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,72 až 1,27 (m, zahŕňa dva s pri δ 1,57 a 1,53 (rotačné ozoméry), 6H);

MS (-ESI): [M-H], dvojbrómová izotopová charakteristika, 675 (72 %) 677 (100 %), 679 (66 %).

Analýza výpočet pre C34H₃oBr₂0₃S <60,19 % C, 4,46 % H, 0,00 % N;

stanovené 59,53 % C, 4,35 % H, 0,04 % N.

Príklad 49

Kyselina (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Reakčný krok 1 (2-Benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(4-metoxy-3,5-dimetyl-fenyl)-metanón

Do suspenzie kyseliny 3,5-dimetyl-p-anýzovej (15,2 g, 84,4 mmolov, RN21553-46-8) v bezvodom metylénchloride (200 ml) sa pri teplote miestnosti a v ochrannej atmosfére dusíka pridal oxalylchlorid (9,6 ml, 110 mmolov) a Ν,Νdimetylformamid (5 kvapiek). Po dvoch hodinách sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom metylénchloride (200 ml) a v ochrannej atmosfére dusíka pridal k 2,3-dimetyl-5-benzyltiofénu (17,1 g, 84,4 mmolov). Do reakčnej zmesi, ochladenej na -78 °C sa rýchlo pridal chlorid ciničitý (10,8 ml, 92,8 mmolov). Chladiaci kúpeľ (-78 °C) sa potom odložil a zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala na zmes ľadu a vody (1 liter) a výsledná zmes sa raz extrahovaka dietyléterom (700 ml) a druhý raz s 400 ml dietyléteru. Spojené dietyléterové extrakty sa premyli ľadovou vodou (500 ml), zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (500 ml), vodou (500 ml), roztokom soli (1 liter) a potom sušili (Na₂SO4). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (25,2 g, 82 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 7,40 (s, 2H); 7,24 až 7,15 (m, 3H); 7,06 (d, 2H); 3,83 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,26 (s, 6H); 1,83 (s, 3H).

·· ·· ·· · ·· ···· · · · · ·· ·· ···· · ·

-112• · · ··· · · ·· ···· ·· ··· ··

Reakčný krok 2

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-y l)-2,6-d imetyl-fenol

Pod ochrannou atmosférou dusíka a pri chladení na -78 °C sa k (2-benzyl4.5- dimetyl-tiofén-3-yl)-(4-metoxy-3,5-dimetyl-fenyl)-metanónu (25,2 g, 69,2 mmolov) v bezvodom metylénchloride (420 ml) po kvapkách v priebehu 16 minút pridal bromid bóritý (20,9 ml, 221 mmolov) a výsledná zmes sa 1,5 hodiny miešala pri -78 °C. Chladiaci kúpeľ (-78 °C) sa potom odložil a zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa potom naliala na zmes ľadu a vody (1 liter), obsahujúcu trocha hydrogensiričitanu sodného a vzniklá zmes sa extrahovala dietyléterom (raz 1 liter, druhý raz 300 ml). Spojené dietyléterové extrakty sa dva razy premyli vodou (1 liter), roztokom soli (1 liter) a potom sušili (Na2SO4). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získal tmavý zvyšok, ktorý sa spojil so zvyškom ešte raz uskutočneného postupu s (2-benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(4-metoxy-3,5-dimetylfenyl)-metanónom (13,9 g, 38,1 mmolov) a bromidom bóritým (11,5 ml, 122 mmolov). Adsorpciou na silikagéli a chromatograficky s petroléterom/octanom etylnatým (90/10) sa získal hustý penový zvyšok jantárovej farby, identifikovaný ako

2.6- dimetyl4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol (24,0 g, 67 % teoretického výťažku)

NMR (DMSO-de): δ 8,41 (s, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,49 až 7,39 (m, 2H); 7,34 až 7,28 (m, 1H); 6,87 (s, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,23 (s, 6H); 1,62 (s, 3H);.

MS (El): [M+] 332.

Reakčný krok 3

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenyl ester kyseliny octovej

Do roztoku 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenolu (24,0 g,

72,2 mmolov) v pyridíne (200 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pri 0 °C v priebehu 10 minút po kvapkách pridal anhydrid kyseliny octovej (8,9 ml, 93,9 mmolov). Po 45 minútach pri 0 °C sa reakčná zmes na 18 hodín odložila do mrazničky, potom sa vybrala a 2 hodiny miešala za chladenia v ľadovom kúpeli, ktorý sa nechal voľne zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do vody (1 liter) a okyslila 10%-nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Výsledná zmes sa extrahovala dietyléterom, ktorý sa premyl 10%-nou kyselinou ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · · · · · · ·

-113·· ···· ·· ··· ·· · chlorovodíkovou (1 liter), dvakrát vodou (1 liter), roztokom soli (700 ml) a sušil (MgSO₄). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku a chromatografiou s petroléterom/octanom etylnatým (97/3) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (22,4 g, 79 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky krémového sfarbenia.

NMR (CDCI₃): δ 8,26 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,44 až 7,40 (m, 1H); 7,33 až 7,29 (m, 1H); 7,07 (s, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 6H); 1,67 (s, 3H). MS (El): [M+] 374.

Analýza:

výpočet pre C24H22O2S 76,97 % C, 5,92 % H, 0,00 % N;

stanovené 76,17 % C, 5,75 % H, 0,22 % N.

Reakčný krok 4

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenyl ester kyseliny octovej Roztok 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenyl esteru kyseliny octovej (10,0 g, 26,7 mmolov) a chloridu železitého (0,23 g, 1,4 mmólu) v bezvodom metylénchloride (231 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pri -78 °C uložil do prostredia, chráneného pred svetlom. Do roztoku sa v priebehu 50 minút po kvapkách pridával roztok brómu (1,5 ml, 29,4 mmolov) v bezvodom metylénchloride (38 ml). Po 30 minútach sa reakcia zastavila pridaním zriedeného roztoku hydrogensiričitanu sodného a zriedením vodou. Zmes sa potom extrahovala dietyléterom. Dietyléterová vrstva sa dva razy premyla vodou, roztokom soli a sušila (MgSO₄). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku a chromatografiou s petroléterom/octanom etylnatým (97/3, potom 97/5) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (6,7 g, 55 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 8,27 (d, 1H); 7,56 až 7,52 (ddd, 1H); 7,38 až 7,34 (ddd, 1H); 7,06 (s, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,22 (s, 6H); 1,64 (s, 3H).

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 452/454.

Analýza:

výpočet pre C24H2iBrO2S 63,58 % C, 4,67 % H, 0,00 % N;

stanovené 63,41 % C, 4,45 % H, 0,08 % N.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · t ·

- 114··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· · ···

Reakčný krok 5

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-bjtiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenol

Do roztoku 4-(9-bróm-2₁3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenyl esteru kyseliny octovej (6,5 g, 14,3 mmolov) v tetrahydrofuráne (240 ml) a metanole (80 ml) sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridal vodný roztok hydroxidu draselného (17,2 ml, 1 M roztok, 17,2 mmolov). Po 4 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes uložila na 18 hodín do mrazničky. Po vybraní z mrazničky sa zmes miešala a nechala ohriať na teplotu miestnosti. Pridal sa ďalší podiel vodného roztoku hydroxidu draselného (41,5 ml, 1 M roztok, 41,5 mmolov), tetrahydrofurán (50 ml) a metanol (10 ml). Zmes sa zriedila vodou (500 ml), okyslila 10%-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala dietyléterom. Dietyléterová vrstva sa dva razy premyla vodou (500 ml) a sušila (MgSO₄). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získal zvyšok, ktorý sa adsorboval na silikagéli. Chromatografiou s petroléterom/octanom etylnatým (97/3, potom 95/5) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (5,5 g, 93 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej peny.

NMR (CDCb): δ 8,41 (s, 1H); 8,16 (d, 1H); 7,64 až 7,54 (m, 2H); 7,46 až 7,40 (m, 1H); 6,89 (s, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 6H); 1,60 (s, 3H).

MS (-ESI): [M-H], jednobrómová izotopová charakteristika, 409/411.

Reakčný krok 6

Metylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Do roztoku 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenolu (5,0 g, 12,1 mmolov), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (3,3 g, 18,3 mmolu) a trifenylfosfínu (4,8 g, 18,3 mmolov) v bezvodom benzéne (50 ml) v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti sa po kvapkách v priebehu 25 minút pridal dietylazodikarboxylát (2,6 ml, 18,3 mmolov). Reakčná zmes sa za miešania zahrievala 2 hodiny a potom sa 3 dni miešala pri teplote miestnosti. Surová reakčná zmes sa adsorbovala na silikagéli a chromatografovala s petroléterom/octanom etylnatým ((95/5), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,5 g, 65 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej peny.

·· · ·· • · ·· · · ·

-115• « « • · · ·· ·· · • · · · · · ·· ··· ·· ···

NMR (DMSO-de): δ 8,18 (d, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,53 až 7,43 (m, 2H); 7,38 až 7,24 (m, 5H); 7,00 (s, 2H); 4,80 (t, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,31 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,19 (s, 3H);1,55 (s, 3H).

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 572/574.

Analýza:

výpočet pre C32H₂9BrO3S 67,01 % C, 5,10 % H, 0,00 % N;

stanovené 66,33 % C, 5,09 % H, 0,09 % N.

Analytickou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (94,39 %).

Reakčný krok 7

Kyselina (2/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Do roztoku metylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (3,1 g, 5,4 mmolu) v tetrahydrofuráne (125 ml) a metanole (41 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal vodný roztok hydroxidu draselného (6,5 ml, 1 M roztok, 6,5 mmolov). Po 1,5 hodine pri teplote miestnosti sa reakčná zmes uložila na 18 hodín do mrazničky. Po vybraní z mrazničky sa zmes nechala za miešania ohriať na teplotu miestnosti. Pridal sa ďalší podiel vodného roztoku hydroxidu draselného (19,5 ml, 1 M roztok, 19,5 mmolov) a zmes sa 9,5 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získal zvyšok, ktorý sa zriedil vodou (1 liter). Vodná vrstva sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahovala dietyléterom (700 ml). Dietyléterová vrstva sa dva razy premyla vodou (500 ml) a potom sušila (Na₂SO₄). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku a chromatografiou na silikagéli (upravenom 2%-nou kyselinou fosforečnou v metanole) s petroléterom/octanom etylnatým (90/10, potom 86/14) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,9 g, 64 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej peny.

Optická otáčavosť [a]o²⁵ = +33,38°(pri 10,035 mg.ml'¹ MeOH).

NMR (DMSO-de): δ 12,90 (široký singlet, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,63 (ddd, 1H); 7,50 až 7,43 (m, 2H); 7,36 až 7,23 (m, 5H); 6,97 (s, 2H); 4,71 (t, 1H); 3,25 (d, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 1,54 (s, 3H).

·· ···· ·· ··· ·· ·

-116MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 558/560.

Analýza výpočet pre C₃₁H₂₇BrO3S 66,55 % C, 4,86 % H, 0,00 % N;

stanovené 65,91 % C, 5,05 % H, 0,09 % N.

Analytickou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (99,5 %).

Príklad 50

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Reakčný krok 1 (2-Benzy I-4,5-d imetyl-tiofén-3-yl)-(2,5-diizopropyl-4-metoxy-fenyl)-meta nón

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3,5-d iizopropy l-p-anýzovej (5,0 g, 21,2 mmolov, RN-117439-59-5), oxalylchloridu (2,2 ml, 25,4 mmolov), Λ/,/V-dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl5-benzyltiofénu (4,3 g, 21,2 mmolov), chloridu ciničitého (5,0 ml, 42,7 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (82 ml) získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,1 g, 45 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (DMSO-de): δ 7,47 (s, 2H); 7,23 až 7,12 (m, 3H); 7,02 až 6,99 (m, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,31 až 3,20 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 1,82 (s, 3H); 1,15 (d, 12H).

MS (El): [M+] 420.

Reakčný krok 2

2,6-Diizopropyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyI-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(3,5-d iizopropyl-4-metoxy-fenyl)-metanónu (4,3 g, 10,1 mmolov), bromidu bóritého (3,1 ml, 32,4 mmolov) a metylénchloridu (60 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (1,2 g, 30 % teoretického výťažku) vo forme žltej peny.

NMR (DMSO-de): δ 8,42 (s, 1 H); 8,24 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,48 až 7,32 (m, 3H); 6,90 (s, 2H); 3,45 až 3,35 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,15 (d, 12H).

MS (-ESI): [M-H] 387.

·· ·· ·· I ·· ···· · · ·· · · ·

-117·· ···· ·· ··· ·· ·

Reakčný krok 3

Metylester kyseliny (2R)-2-[4-(2,3-d imetyl-nafto[2,3-b]tiofén -4-y I)-2,6-d iizopropy Ifenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropyl-fenolu (0,33 g, 0,84 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (1,5 g, 8,3 mmolu), trifenylfosfínu (2,2 g, 8,3 mmolu), dietylazodikarboxylátu (1,3 ml, 8,3 mmolu) a bezvodého benzénu (9,0 ml) 18 hodinovým zahrievaním v olejovom kúpeli (85 °C) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,11 g, 24 % teoretického výťažku) vo forme olejovitej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,45 (s, 1 H); 7,96 (d, 1H); 7,50 až 7,25 (m, 8H); 7,03 (s, 2H); 4,54 (t, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,40 až 3,18 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,14 a 1,13 (dva dublety, 6H, rotačné izoméry); 1,07 a 1,04 (dva dublety, 6H, rotačné izoméry).

MS (EI): [M+] 550.

Reakčný krok 4

Kyselina (2/?)-2-[4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropylfenoxy]-3-fenylpropiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2/?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,11 g, 0,20 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,39 ml, 1 M roztok, 0,39 mmolu), terahydrofuránu (3 ml) a metanolu (1 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,10 g, 98 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 12.97 (široký s, 1 H); 7.96 (d, 1 H); 7,47 až 7,25 (m, 8H); 7,04 (s, 2H); 4,47 (t, 1H); 3,41 až 3,30 (m, 2H); 3,28 až 3,23 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,15 (d, 6H); 1,08 (d, 6H).

MS (EI): [M⁺], 536

Analýza:

výpočet pre C35H36O3S 78,32 % C, 6,76 % H, 0,00 % N;

·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • t · · · · ··

-118··· ··· · · · ·· ···· ·· ··· ·· ··· stanovené 77,12 % C, 6,86 % H, -0,11 % N.

Analytickou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (93,2 %).

Príklad 51

Kyselina (/?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2fluór-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

Reakčný krok 1 (2-Benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-metanón

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3-fluór-p-anýzovej (10,0 g, 58,8), oxalylchloridu (6,2 ml, 71,0 mmolov), N,Ndimetylformamidu (12 kvapiek), 2,3-dimetyl-5-benzyltiofénu (11,9 g, 58,8 mmolov), chloridu ciničitého (10,3 ml, 88,0 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (130 ml) získala v nadpise uvedená zlúčenina (7,53 g, 68 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky.

MS (+ESI): [M+H] 355.

Analýza:

výpočet pre C₂iH₁₉FO₂S 71,16 % C, 5,40 % H, 0,00 % N;

stanovené 70,01 % C, 5,43 % H, -0,06 % N.

Reakčný krok 2

2-Fluór-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-metanónu (7,5 g, 21,2 mmolov), bromidu bóritého (7,0 ml, 74,3 mmolov) a metylénchloridu (88 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (6,7 g, 99 % teoretického výťažku) vo forme žltej peny.

MS (ESI): [M+] 322.

Analýza:

výpočet pre C₂₀Hi₅FOS 74,51 % C, 4,69 % H, 0,00 % N;

stanovené 73,96 % C, 4,94 % H,-0,08% N.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ···

-119·· ···· ·· ··· ··

Reakčný krok 3

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-fluórfenoxy]-3-fenylpropiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 2-fluór-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (1,00 g, 3,1 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,67 g, 3,7 mmolu), trifenylfosfínu (0,98 g, 3,7 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,59 ml, 3,7 mmolu) a bezvodého benzénu (20 ml) 5 hodinovým zahrievaním v olejovom kúpeli (85 °C) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,86 g) vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa bez čistenia použila ďalej.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-fluórfenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,86 g, 1,8 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (3,6 ml, 1 M roztok, 3,6 mmolu), terahydrofuránu (12 ml) a metanolu (4 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,41 g, 63 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala optickú otáčavosť [a]_D ²⁵ + 0,87°pri 11,473 mg.mľ ¹ MeOH.

MS (El): [M⁺] 470.

Analýza:

výpočet pre C29H₂₃FO₃S 74,02 % C, 4,93 % H, 0,00 % N;

stanovené 73,95 % C, 5,22 % H, 0,12 % N.

Príklad 52

Kyselina (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-fluór-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Reakčný krok 1

2-Fluór-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl ester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 3 sa z 2-fluór-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (1,0 g, 3,1 mmolu), anhydridu kyseliny octovej (0,36 ml, 3,8 mmolu) a pyridínu (7,5 ml) pripravila v nadpise ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ···

-120• · · e · · · · · · · ··· · · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ··· uvedená zlúčenina (1,1 g) vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.

NMR (DMSO-de): δ 8,49 (s, 1H); 8,00 až 7,96 (d, 1H); 7,48 až 7,31 (m, 4H); 7,20 (s,

2H); 3,10 (septet, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,16 (d, 6H).

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 4 sa z

2-fluór-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny octovej (1,1 g, 2,9 mmólu), chloridu železitého (24,8 mg, 0,15 mmólu), brómu (0,16 ml, 3,2 mmólu) a metylénchloridu (12 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,86 g, 67 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 442/444.

Reakčný krok 2

2-Fluór-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 5 sa z 2-fluór-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenyl esteru kyseliny octovej (0,29 g, 0,65 mmólu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,79 ml, 1 M roztok,

0,79 mmol), tetrahydrofuránu (12 ml) a metanolu (7,5 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,3 g, 100 % teoretického výťažku) vo forme tuhej, takmer bielej látky.

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 400/402.

Reakčný krok 3

Metylester kyseliny (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-fluór-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 2-fluór-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,29 g, 0,72 mmólu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,19 g, 1,1 mmólu), tri-fenylfosfínu (0,28 g, 1,1 mmólu), dietylazodikarboxylátu (0,17 ml, 1,1 mmólu) a bezvodého benzénu (5,0 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,23 g, 58 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 562/564.

-121 ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· • · · • · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · · ·· ···

Reakčný krok 4

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-fluórfenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,23 g, 0,41 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,50 ml, 1 M roztok, 0,50 mmolu), terahydrofuránu (6 ml) a metanolu (2 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,17 g, 74 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

MS (EI): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 548/550.

Analýza:

výpočet pre C₂₉H22BrFO₃S 63,39 % C, 4,04 % H, 0,00 % N;

stanovené 62,14 % C, 4,29 % H, 0,16 % N.

Analýzou pomocou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (82,5 %).

Príklad 53

Kyselina [4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenoxy]octová

Reakčný krok 1

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 3 sa z 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropylfenolu (3,0 g, 13,7 mmolov), anhydridu kyseliny octovej (1,68 ml, 17,8 mmolov) a pyridínu (85 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (5,37 g, 91 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 243 až 245 °C.

NMR (DMSO-d₆): δ 8,49 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,49 až 7,39 (m, 3H); 7,16 (s, 2H); 3,01 (septet, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,16 (d, 12H).

MS (EI): [M⁺] 430.

Analýza:

výpočet pre C₂eH₃o0₂S 78,10 % C, 7,02 % H, 0,00 % N;

stanovené 77,95 % C, 7,04 % H, 0,07 % N.

·· ·· ·· · • · · · · · ·· · · · · · ··· · · · · · ·· ···· ·· ··· ··

- 122 Analýzou pomocou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (99,3 %).

Reakčný krok 2

4-(9-Bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropylfenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 4 sa z 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenyl esteru kyseliny octovej (0,80 g, 18,5 mmolov), chloridu železitého (16 mg, 0,1 mmolu), brómu (0,13 ml, 2,6 mmolu) a metylénchloridu (19 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,53 g, 56 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,21 (d, 1H); 7,68 až 7,62 (m, 1H); 7,60 až 7,42 (m, 2H); 7,18 (s, 2H); 3,00 (septet, 2H); 2,42 (s, 6H); 1,53 (s, 3H); 1,14 (d, 12H).

Reakčný krok 3

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 5 sa z 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenyl esteru kyseliny octovej (0,52 g, 1,0 mmol), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,64 ml 1 M roztoku, 1,64 mmolu), tetrahydrofuránu (18,5 ml) a metanolu (11,5 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,45 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky krémového sfarbenia, ktorá mala teplotu topenia 212 až 216 °C.

NMR (DMSO-de): 8,30 (s, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,61 (ddd, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,44 (ddd, 1H); 6,92 (s, 2H); 3,41 (septet, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,15 (d, 12H).

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 466/468.

Analýza:

výpočet pre C₂₆H₂7BrOS 66,80 % C, 5,82 % H, 0,00 % N;

stanovené 66,17 % C, 5,63 % H, 0,06 % N.

Reakčný krok 4

Metylester kyseliny [4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropylfenoxyj-octovej

-123 -

·· • ·	·· • ·	·· · • · ·	·· • · ·
• ·	•	• · ·	• ·
··	····	·· ···	• e ·

Roztok 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenolu (0,42 g, 0,89 mmolu), metylbrómacetátu (0,36 ml, 3,8 mmolov), a uhličitanu draselného (0,42 g, 3,0 mmoly) v bezvodom Λ/,/V-dimetylformamide (3,5 ml) sa pri teplote miestnosti miešal 2 dni v ochrannej atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa potom zriedila vodou a extrahovala dietyléterom. Skoncentrovaním pri zníženom tlaku a chromatografiou petroléterom/octanom etylnatým (95/5) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,42 g, 87 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky. NMR (DMSO-de): 8,20 (d, 1H); 7,66 až 7,61 (m, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,11 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,42 až 3,27 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,18 a 1,16 (dva dublety, 12H).

Reakčný krok 5

Kyselina [4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropylfenoxy]-octová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny [4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropylfenoxyj-octovej (0,40 g, 0,74 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,89 ml, 1 M roztok, 0,89 mmolu), terahydrofuránu (6 ml) a metanolu (2 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,37 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 228 až 231 °C.

NMR (DMSO-de): δ 12,98 (široký s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,65 až 7,61 (m, 1H); 7,47 (d, 2H); 7,10 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,40 (septet, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,18 a 1,16 (dva dublety, 12H).

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 524/526.

Analýza:

výpočet pre C2sH29BrO3S 64,00 % C, 5,56 % H, 0,00 % N;

stanovené 63,32 % C, 5,39 % H, 0,01 % N.

Analýzou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (96 %).

Príklad 54

Kyselina (2/?)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropiónová;

·· ·· ·· · ···· · · ·· · · · a · ···· ··

-124a · · ··· · · e· ···· ·· ··· ··

Reakčný krok 1 (2-Benzyl-4,5-dimetyl-furán-3-yl)-(4-metoxy-3,5-dibróm-fenyl)-metanón

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z

3- dibróm-p-anýzovej kyseliny (8,0 g, 25,8 mmolov), oxalylchloridu (2,48 ml, 28,4 mmolov), A/,/\/-dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5-benzylfuránu (5,77 g, 31,0 mmolov), chloridu ciničitého (3,30 ml, 28,4 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (165 ml) získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,92 g, 24 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 7,81 (s, 2H); 7,28 až 7,14 (m, 3H); 7,04 (d, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 1,81 (s, 3H).

MS (El): [M⁺], dvojbrómová izotopová charakteristika, 476 (25 %), 478 (50 %); 480 (25 %).

Reakčný krok 2

4- (2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dibróm-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-furán-3-yl)-(4-metoxy-3,5-dibróm-fenyl)-metanónu (2,52 g, 5,30 mmolov), bromidu bóritého (3,79 ml, 40,0 mmolov) a metylénchloridu (18 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,93), ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.

NMR (DMSO-de): δ 10,19 (široký s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,44 (ddd, 1H); 7,36 (ddd, 1H); 2,39 (s, 3H); 1,62 (s, 3H).

MS (-ESI): [M-H], dvojbrómová izotopová charakteristika, 443 (63 %), 445 (100 %); 447 (63 %).

Reakčný krok 3

Metyiester kyseliny (2/?)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenoxy]3- fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z

4- (9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dibróm-fenolu (0,88 g, 1,97 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,71 g, 3,94 φ φφ φ φφ φφφ φ φ φ φ • φ · φ φ

- 125·· ·· φ · φ · φ • · · · · φφ φφφφ φφφ φφ ΦΦ· mmolu), trifenylfosfínu (1,03 g, 3,94 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,62 ml, 3,94 mmoly) a bezvodého benzénu (3,9 ml) pri teplote miestnosti pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,15 g, 96 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,04 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,71 (s, 2H); 7,51 až 7,24 (m, 8H); 5,11 (dd, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,53 až 3,35 (dva prekrývajúce sa kvartety, ABX charakteristika, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,60 (s, 3H).

MS (El): [M+], dvojbrómová izotopová charakteristika, 606 (52 %), 608 (100 %); 610 (52 %).

Reakčný krok 4

Kyselina (2R)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]furán-4-yl)fenoxy]-3-fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2F?)-2-[2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenoxy]-3fenyl-propiónovej (0,25 g, 0,41 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,82 ml, 1 M roztok, 0,82 mmolu), terahydrofuránu (3,0 ml) a metanolu (1 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,24 g, 100 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 13,11 (široký s, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,66 (s, 2H); 7,49 až 7,21 (m, 8H); 5,19 (t, 1H); 3,36 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 1,58 (s, 3H).

MS (El): [M⁺], dvojbrómová izotopová charakteristika, 592 (50 %), 594 (100 %), 596 (50 %).

Analýza:

výpočet pre C₂9H₂2Br₂O4 58,61 % C, 3,73 % H, 0,00 % N;

stanovené 58,52 % C, 4,01 % H, 0,05 % N.

Príklad 55

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-d iizopropy l-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

-126»· ·· ··

9 · · · · ·

9 9 9 9 ··

9

9 • · · · · · ·· ·V·· ·» ···

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny (2ft)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 4-(-9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenolu (0,46 g, 0,98 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,70 g, 3,9 mmolu), trifenylfosfínu (1,02 g, 3,9 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,62 ml, 3,9 mmolu) a bezvodého benzénu (1,0 ml) 24 hodinovým zahrievaním v olejovom kúpeli (90 °C) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,20 g, 32 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,19 (d, 1H); 7,65 až 7,60 (m, 1H); 7,50 až 7,40 (m, 2H); 7,38 až 7,27 (m, 5H); 7,06 (s, 2H); 4,55 (t, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,35 až 3,19 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,13 (d, 6H); 1,06a 1,04 (dva dublety, 6H, rotačné izoméry).

Reakčný krok 2

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,20 g, 0,3 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,2 ml, 1 M roztok, 1,2 mmolu), terahydrofuránu (3 ml) a metanolu (1 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,18 g, 93 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 222 až 226 °C.

NMR (DMSO-de): δ 13,0 (široký s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,48 až 7,46 (m, 2H); 7,38 až 7,27 (m, 5H); 7,06 (s, 2H); 4,48 (t, 1H); 3,40 až 3,26 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,14 (d, 6H); 1,07 (d, 6H).

MS (-ESI): [M-H], jednobrómová izotopová charakteristika, 558/560.

Analýza:

výpočet pre CseHasBrOaS 68,28 % C, 5,73 % H, 0,00 % N;

stanovené 68,15 % C, 5,83 % H, 0,03 % N.

Analytickou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (100 %).

- 127·· ·· ·· • · · · · · ·

9 · · · ·· ···· ·· ··· ··

Príklad 56 ŕerc-Butylester kyseliny [3-bróm-5-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2hydroxy-fenyl]-karbámovej

Roztok 2-amino-6-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,382 g, 0,801 mmólu) a di-ŕerc-butyldikarbonátu (0,191 g, 0,875 mmólu) v THF (0,83 ml) sa 15 hodín zahrieval na 70 °C. Reakčná zmes sa potom zriedila éterom a pridal sa silikagél. Éter sa odstránil a adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (9/1 petroéter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,447 g, 98 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 205 až 207 °C.

NMR (DMSO-de): δ 9,61 (s, 1H); 8,55 (2, 1H); 8,19 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7,65 (ddd, J = 8, 6, 2 Hz, 1H); 7,52 až 7,46 (m, 3H); 7,27 (d, J = 2 Hz, 1H); 2,44 (d, J = 1 Hz, 3H); 1,67 (d, J = 1 Hz, 3H); 1,40 (s, 9H).

MS (El): [M-H], dvojbrómová izotopová charakteristika, 575 (20 %.M+), 577 (50 %, M+), 579 (20 %, M+), 519 (50 %, M+H-ŕercBu), 521 (100 %, M+H-ŕercBu), 523 (55 %, M+H-ŕercBu).

Analýza:

výpočet pre C2₅H₂3Br₂NO₃S 52,01 % C, 4,02 % H, 2,43 % N;

stanovené 51,09 % C, 3,84 % H, 2,28 % N.

Príklad 57

9-Bróm-4-(3-bróm-metoxy-5-nitro-fenyl)-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén

Do roztoku 9-bróm-4-(3-bróm-metoxy-5-nitro-fenyl)-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofénu (0,600 g, 1,183 mmolov) v DMF (8 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridal jódmetán (0,22 ml, 3,55 mmólu) a uhličitan draselný (0,490 g, 3,55 mmólu). Po 7 hodinách sa pridal ďalší podiel jódmetánu (0,1 ml, 1,61 mmólu) a suspenzia sa miešala ďalších 17 hodín. Reakčná zmes sa potom naliala do vody a extrahovala éterom. Pridal sa silikagél. Éter sa odstránil a adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (95/5 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená ·· · ·· • · ·· · · · • · · · ·

-128• e ·· • · · · • · # • » · • · · ·· ···* ·· ··· 99 999 zlúčenina (0,416 g, 67 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 204 až 205 °C.

NMR (DMSO-de): δ 8,23 (d, J = 2 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,69 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 7,53 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,05 (s, 3H); 2,45 (d, J = 1 Hz, 3H); 1,62 (d, J = 1 Hz, 3H).

MS (FAB+): dvojbrómová izotopová charakteristika, 519, 521, 523.

Analýza:

výpočet pre C₂iHi₅Br₂NO3S 48,39 % C, 2,90 % H, 2,69 % N;

stanovené 48,16 % C, 2,69 % H, 2,58 % N.

Príklad 58

3-Bróm-5-(9-bróm-2,3-d imetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-y l)-2-metoxy-feny lam í n

Suspenzia 9-bróm-4-(3-bróm-metoxy-5-nitro-fenyl)-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofénu (0,372 g, 0,714 mmolu), chloridu cínatého (805 mg, 3,57 mmolu) a octanu etylnatého (4 ml) sa zahrievala na 70 °C až do rozpustenia reaktantov. Po 30 minútach sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti zriedila octanom etylnatým a pridal sa silikagél. Octan etylnatý sa odstránil a adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (4/1 petroléter/octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,324 g, 92 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 198 až 200 °C.

NMR (DMSO-de): δ 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,64 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1 H); 7,58 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7,50 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,44 (d, J = 1 Hz, 3H); 1,73 (d, J = 1 Hz, 3H).

MS (El): dvojbrómová izotopová charakteristika, 489 (50 %, M+), 491 (100 %, M+), 493 (60 %, M+).

Analýza:

výpočet pre C₂₁H₁₇Br₂NOS 51,34 % C, 3,49 % H, 2,85 % N;

stanovené 51,00 % C, 3,43 % H, 2,71 % N.

·· · ·· · ·· • ••e ···· · · ·

-1299·· ··« ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···

Príklad 59

Metylester kyseliny [3-bróm-5-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-metoxyfenylaminoj-octovej

Do suspenzie 3-bróm-5-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-metoxyfenylamínu (0,260 g, 0,529 mmolu) a uhličitanu draselného (0,411 g, 3,00 mmoly) v DMF (1,7 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridal metylester kyseliny brómoctovej (0,285 ml, 3,01 mmolu). Po dvoch dňoch sa pridal ďalší podiel metylesteru kyseliny brómoctovej (0,135 ml, 1,5 mmolu) a reakčná zmes sa miešala ešte jeden deň. Potom sa naliala do vody a tuhý podiel sa odfiltroval a premyl vodou. Tuhý podiel sa rozotieral v petroléteri a sušil pri 60 °C vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,212 g, 71 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 194 až 198 °C.

NMR (DMSO-de): δ 8,17 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H); 7,63 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 7,53 až 7,45 (m, 2H); 6,77 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,54 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,10 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,97 (dd, J = 7, 4 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,69 (s, 3H). MS (FAB+): dvojbrómová izotopová charakteristika, 561, 563, 565.

Analýza:

výpočet pre C₂4H2iBr₂NO₃S 51,17 % C, 3,76 % H, 2,49 % N;

stanovené 50,43 % C, 3,63 % H, 2,53 % N.

Príklad 60

Kyselina [3-bróm-5-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-metoxyfenylamino]octová

Do roztoku metylesteru kyseliny [3-bróm-5-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3b]tiofén-4-yl)-2-metoxy-fenylamino]-octovej (0,180 g, 0,320 mmolu) v THF (2,5 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridal vodný roztok hydroxidu draselného (0,64 ml, 1 M roztok, 0,64 mmolu). Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odstránilo a pridala sa voda. Suspenzia sa okyslila a extrahovala éterom. Pridal sa silikagél. Éter sa odstránil a adsorbát sa spracoval rýchlou chromatografiou (gradient: 7/3 petroléter/octan etylnatý až 9/1 octan etylnatý/metanol), čím sa získala v nadpise

9 · • ·· · · ·

-130·· ·· ·· • · · · »· · · · · ·· · 99 99 9 uvedená zlúčenina (0,112 g, 64 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia > 190 °C (rozklad).

NMR (DMSO-de): δ 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,63 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,48 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,43 (d, J = 2 Hz, 1H); 5,74 (široký s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,71 (s, 3H).

MS (FAB+): dvojbrómová izotopová charakteristika, 547, 549, 551.

Analýza:

výpočet pre C23H₁₉Br₂NO3S 50,29 % C, 3,49 % H, 2,55 % N;

stanovené 49,54 % C, 3,73 % H, 2,26 % N.

Príklad 61

Kyselina (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Reakčný krok 1 (2-Benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(4-metoxy-3,5-dietylfenyl)metanón

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z

3,5-dietyl-p-anýzovej kyseliny (9,45 g, 45,4 mmolov, pripravenej spôsobom J. Lipowitza a T. Cohena, J. Org. Chem. 30, 3891 až 3894 (1965); C. K. Bradshera a ďalších, J. Am. Chem. Soc. 76, 2357 až 2362 (1954); C. K. Brashera a ďalších, Org., Prep. Proced. Int. 18, 2213 až 2215 (1986)), oxalylchloridu (4,4 ml, 49,9 mmolov), N,/\/-dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5-benzyltiofénu (11,0 g, 54,5 mmolov), chloridu cíničitého (5,8 ml, 49,9 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (291 ml) získala v nadpise uvedená zlúčenina (17,7 g, 99 % teoretického výťažku) vo forme olejovitej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 7,43 (s, 2H); 7,24 až 7,11 (m, 3H); 7,07 až 7,01 (m, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,62 (q, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,83 (s, 3H); 1,14 (t, 6H).

Reakčný krok 2

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenol • · • a

-131 ·· ·· e · · · ·· ···· ·· ···

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(4-metoxy-3,5-dietyl-fenyl)-metanónu (17,67 g, 45,0 mmolov), bromidu bóritého (12,8 ml, 135,4 mmolov) a metylénchloridu (90 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (16,6 g), ktorá sa bez čistenia použila v ďalšej práci.

NMR (DMSO-d₆): δ 8,41 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,42 (ddd, 1H); 7,32 (ddd, 1H); 6,86 (s, 2H); 2,76 až 2,56 (komplexný m, ABX charakteristika, 4H); 2,39 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,14 (t, 6H).

MS (+ESI): [M]+ 360.

Reakčný krok 3

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 3 sa z 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenolu (16,6 g, 46 mmolov), anhydridu kyseliny octovej (5,66 ml, 59,9 mmolov), pyridínu (92 ml) a metylénchloridu (92 ml) pripravil odparok, ktorý sa rozotieral v prostredí acetónu/hexánu (1/1) a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (6,85 g, 37 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,47 (s, 1 H); 7,97 (d, 1H); 7,49 až 7,34 (m, 3H); 7,11 (s, 2H); 2,60 až 2,46 (m, 4H); 2,40 (dva prekrývajúce sa s, 6H); 1,59 (s, 3H); 1,13 (t, 6H).

MS (+ESI): [M+H] 403.

Analýza:

výpočet pre CzeHseChS 77,57 % C, 6,51 % H, 0,00 % N;

stanovené 76,46 % C, 6,60 % H, 0,19 % N.

Reakčný krok 4

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 4 sa z 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenyl esteru kyseliny octovej (1,0 g, 2,5 mmolu), chloridu železitého (20 mg, 0,12 mmolu), brómu (2,7 ml, 2,7 mmolu) a

-132·· ·· • · · · • · · ·· ···· metylénchloridu (25 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (1,2 g, 100 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,20 (d, 1H); 7,68 až 7,61 (m, 1 H); 7,49 (d, 2H); 7,13 (s, 2H); 2,60 až 2,47 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,13 (t, 6H). MS(+APCI): [M+H], jednobrómová izotopová charakteristika, 481/483.

Analýza:

výpočet pre C₂₆H25BrO₂S 64,86 % C, 5,23 % H, 0,00 % N;

stanovené 63,06 % C, 5,13 % H, 0,03 % N.

Reakčný krok 5

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 5 sa z 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenylesteru kyseliny octovej (1,0 g, 2,1 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (2,5 ml, 1 M roztok, 2,5 mmol), tetrahydrofuránu (29,7 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,83 g, 91 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,36 (s, 1H); 8,16 (d, 1H); 7,61 (ddd, 1 H); 7,55 (d, 1H); 7,44 (ddd, 1H); 6,88 (s, 2H); 2,76 až 2,56 (komplexný m, ABX charakteristika, 4H); 2,41 (s, 3H); 1,58 (s, 3H); 1,14 (t, 6H).

MS (+APCI): [M+H], jednobrómová izotopová charakteristika, 439/441.

Reakčný krok 6

Metylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tioféη-4-yI)-2,6-dietylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenolu (0,83 g, 1,89 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (2,72 g, 15,0 mmolov), trifenylfosfínu (3,96 g, 15,0 mmolov), dietylazodikarboxylátu (2,36 ml, 15,0 mmolov) a bezvodého benzénu (40,0 ml) pri teplote miestnosti pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,74 g, 65 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

• ·· • ·9 · · ·

-133 ·· ·· ···· ·· ·· ·· ·

NMR (DMSO-de): δ 8,18 (d, 1H); 7,66 až 7,60 (m, 1H); 7,48 až 7,44 (m, 2H); 7,37 až 7,23 (m, 5H); 7,01 (s, 2H); 4,69 (t, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,29 (m, 2H); 2,74 až 2,45 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,09 a 1,08 (dva t, 6H).

MS (+APCI): [M+H], jednobrómová izotopová charakteristika, 601/603

Reakčný krok 7

Kyselina (2/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,70 g, 1,16 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (2,3 ml, 1 M roztok, 2,3 mmolu), terahydrofuránu (11,6 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho roztoku tuhých zložiek a rekryštalizáciou z hexánu/acetónu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,15 g, 22 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 12,91 (široký s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,63 (ddd, 1H); 7,51 až 7,42 (m, 2H); 7,36 až 7,22 (m, 5H); 7,00 (s, 2H); 4,62 (t, 1H); 3,25 (d, 2H); 2,74 (komplexný m, ABX charakteristika, 1 H); 2,66 (komplexný m, ABX charakteristika, 2H); 2,55 (komplexný m, ABX charakteristika, 1H); 2,41 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,10 (t, 6H).

MS (-ESI): [M-H], jednobrómová izotopová charakteristika, 585/587.

Analýza:

výpočet pre C₃₃H3iBrO₃S 67,46 % C, 5,32 % H, 0,00 % N;

stanovené 66,84 % C, 5,24 % H, 0,13 % N.

Príklad 62

Kyselina {(2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxyj3-fenyl-propionylamino}-octová

Zmes kyseliny (2/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyI-nafto[2,3-b]tiofén-4-yI)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenylpropiónovej (0,5 g, 0,89 mmolu), hydrochloridu 1-(3-dimetyl• · ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • t · · · · ··

-134·· ···· ·· ··· · ··· aminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,34 g, 1,77 mmolu), hydrochloridu etylesteru glycínu (0,24 g, 1,72 mmolu), uhličitanu draselného (0,50 g, 3,62 mmolu) a metylénchloridu (6 ml) sa miešala pri teplote miestnosti. Po troch dňoch sa reakčná zmes zriedila metylénchloridom, dva razy premyla vodou, raz roztokom soli a potom sušila (Na2SO₄). Adsorpciou na silikagéli a chromatografiou s hexánom/octnom etylnatým (75/25) sa získala tuhá látka (0,4 g), ktorá sa spracovala s hydroxidom draselným (1,11 ml, 1 M roztok, 1,11 mmolu), tetrahydrofuránom (8,9 ml) a dostatočným množstvom metanoiu aby vznikol homogénny roztok. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedila dietyléterom, raz premyla vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1 M roztok), dva razy vodou, raz roztokom soli a potom sa estrakt sušil (Na2SO₄). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku a rekryštalizáciou z prostredia hexánu/octanu etylnatého sa získala biela tuhá látka (0,20 g, 36 % teoretického výťažku).

NMR (DMSO-de): δ 12,58 (široký s, 1H); 8,53 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,64 (ddd, 1H); 7,52 až 7,43 (m, 2H); 7,34 až 7,19 (m, 5H); 6,92 (s, 2H); 4,87 (t, 1H); 3,88 až 3,70 (dva prekrývajúce sa kvartety, ABX charakteristika, 2H); 3,31 až 3,10 (dva prekrývajúce sa kvartety, ABX charakteristika, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 1,56 (s, 3H).

MS (+APCI): [M+H], jednobrómová izotopová charakteristika, 616/618.

Analýza:

výpočet pre C₃3H₃oBrN0₄S 64,29 % C, 4,90 % H, 2,27 % N;

stanovené 63,97 % C, 4,48 % H, 2,03 % N.

Príklad 63

Kyselina {(2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3fenyl-propionylaminoj-octová

Zmes kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,48 g, 0,82 mmolu), oxalylchloridu (0,071 g, 0,81 mmolu) a bnzénu (16,3 ml) sa 40 minút miešala pri teplote miestnosti. Pridal sa hydrochlorid etylesteru glycínu (0,14 g, 1,0 mmol) a uhličitan draselný (0,36 g, 2,6 ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·

-135·· ···· ·· ··· ·· · mmolu); výsledná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa adsorbovala na silikagéli a chromatografovala s hexánom/octanom etylnatým (90/10), čím sa získala tuhá látka (0,17 g), ktorá sa ďalej spracovala s hydroxidom draselným (1,32 ml, 1,0 M roztok, 1,32 mmolu), tetrahydrofuránom (10 ml) a dostatkom metanolu na vznik homogénneho roztoku. Po približne 30 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedila dietyléterom, raz premyla 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, raz vodou, raz roztokom soli a potom sa sušila (Na₂SO₄). Roztok sa skoncentroval pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a sušil (Na2SO₄). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získala biela tuhá látka (0,14 g, 26 % teoretického výťažku).

NMR (DMSO-d₆): δ 12,51 (široký s, 1H); 8,49 (t, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,62 (ddd, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,32 až 7,17 (m, 5H); 6,95 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 4,73 (t, 1H); 3,85 až 3,68 (dva prekrývajúce sa kvartety, ABX charakteristika, 2H); 3,30 až 3,10 (dva prekrývajúce sa kvartety, ABX charakteristika, 2H); 2,80 až 2,50 (komplexný m, ABX charakteristika, 4H); 2,41 (s, 3H); 1,54 (s, 3H); 1,06 (t, 6H).

MS (-ESI): [M-H], jednobrómová izotopová charakteristika, 642/644.

Analýza:

výpočet pre CasH^BrNCUS 65,21 % C, 5,32 % H, 2,17 % N;

stanovené 65,03 % C, 5,36 % H, 2,07 % N.

Príklad 64

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenoxy]-3-fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny (2/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (5,13 g, 13,4 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (4,8 g, 26,6 mmolu), trifenylfosfínu (7,0 g, 26,7 mmolu), dietylazodikarboxylátu (4,2 ml, 26,7 mmolu) a bezvodého ·· ·· ·· • · · · · · · • e · · ·

-136• a β · · · ·· ···· ·· ··· ·· • · · • · • · · ·· ··· benzénu (74,0 ml) pri teplote miestnosti pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (4,8 g, 66 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,17 (d, J = 8 Hz,1H); 7,62 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, 1H); 7,50 až 7,20 (m so zahrnutým dubletom pri δ 7,22 (J = 8 Hz), 9H); 7,01 (d, J = 8 Hz, 2H); 5,25 (dd, J = 5, 7 Hz, 1 H); 3,67 (s, 3H); 3,25 (komplexný m, ABX charakteristika, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,51 (s, 3H).

MS (+APCI): [M+H]⁺, jednobrómová izotopová charakteristika, 545/547.

Analýza:

výpočet pre C3oH₂5Br03S 66,06 % C, 4,62 % H, 0,00 % N;

stanovené 66,15 % C, 4,82 % H, -0,11% N.

Reakčný krok 2

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3fenyl-propiónovej (0,6 g, 1,10 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,3 ml, 1 M roztok, 1,3 mmolu), terahydrofuránu (15,7 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,58 g, 99 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-dg): δ 13,14 (široký s, 1 H); 8,17 (d, J = 8 Hz,1H); 7,62 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, 1H); 7,48 až 7,20 (m obsahujúci dublet pri δ 7,22 (J = 8 Hz), 9H); 7,00 (d, J = 8 Hz, 2H); 5,08 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H); 3,32 až 3,15 (dva prekrývajúce sa kvartety, ABX charakteristika, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,53 (s, 3H).

MS (+APCI): [M+H]⁺, jednobrómová izotopová charakteristika, 531/533.

Analýza:

výpočet pre C₂9H₂₃BrO₃S 65,54 % C, 4,36 % H, 0,00 % N;

stanovené 65,51 % C, 4,61 % H, 0,09 % N.

·· ·· • · · · • · · ·· · ·· • · ·· · · • · · · ·

-137• · · ·· ···· • · · · ·· ··· ··

Príklad 65

Kyselina (2S)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny (2S)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z (9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenolu (10,4 g, 25,4 mmolov), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (13,7 g, 76,0 mmolov), trifenylfosfínu (20,0 g, 76,3 mmolov), dietylazodikarboxylátu (12,0 ml, 76,2 mmolov) a bezvodého THF (139 ml) pri teplote miestnosti pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (8,66 g, 59 % teoretického výťažku) vo forme lepkavej peny. Optická otáčavosť [afo²⁵ = — 44,19°(pri 9,188 mg.ml'¹ MeOH).

NMR (DMSO-de): δ 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,62 (ddd, J = 2, 6, 8 hz, 1H); 7,51 až 7,42 (m, 2H); 7,36 až 7,23 (m, 5H); 6,98 (s, 2H); 4,78 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,29 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,54 (s, 3H).

MS(+APCI): [M+H], jednobrómová izotopová charakteristika, 573/575.

Analýza:

výpočet pre C₃2H29BrO₃S 67,01 % C, 5,10 % H, 0,00 % N;

stanovené 66,72 % C, 4,86 % H, 0,12 % N.

Reakčný krok 2

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2S)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (4,0 g, 6,97 mmolov), vodného roztoku hydroxidu draselného (8,4 ml, 1 M roztok, 8,4 mmolov), terahydrofuránu (99,6 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho roztoku pripravil tuhý produkt. Reakryštalizáciou z prostredia 2%-ného octanu etylnatého v hexáne sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,45 g, 37 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala ·· • · ·

-138·· ·· • · · · • · · ·· ···· • · · ·· ··· ·· · teplotu topenia 134 až 139 °C a optickú otáčavosť [a]o²⁵ = - 35,86° (pri 10,040 mg.ml'¹ MeOH).

NMR (DMSO-d₆): δ 12,91 (široký s, 1H); 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,63 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, 1H); 7,52 až 7,42 (m, 2H); 7,37 až 7,21 (m, 5H); 6,97 (s, 2H); 4,72 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,25 (d, J = 7 Hz, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 1,54 (s, 3H).

MS (-ESI): [M-H]⁺, jednobrómová izotopová charakteristika, 557/559.

Analýza:

výpočet pre C₃iH₂7BrO₃S 66,55 % C, 4,86 % H, 0,00 % N;

stanovené 66,17 % C, 4,87 % H, 0,01 % N.

Príklad 66

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-1 -oxo-1 H-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenyl-propiónová

Z roztoku kyseliny (2/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6dimetyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,5 g, 0,89 mmólu), ľadovej kyseliny octovej (6,6 ml) a 30%-ného vodného roztoku peroxidu vodíka (1,0 ml, 9,8 mmolov) sa získala suspenzia, ktorá sa ihneď zriedila vodou a extrahovala dietyléterom. Chromatografickým čistením s metanolom/metylénchloridom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,12 g, 23 % teoretického výťažku) vo forme svetložltej tuhej látky, ktorá mala optickú otáčavosť [afo²⁵ = +29,57° (pri 7,88 mg.ml'¹ MeOH).

NMR (DMSO-de): δ 13,10 (široký s, 1H); 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,74 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,63 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,36 až 7,18 (m, 5H); 7,01 (s, 1H); 6,89 (s, 1H); 4,69 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,23 (m, 2H); 2,24, 2,21, 2,20 a 2,18 (4 s, zmes sulfoxidových diastereomérov, 6H); 2,17 (s, 3H); 1,42 (s, 3H).

MS (-APCI): [M-H], jednobrómová izotopová charakteristika, 573/575.

Analýza:

výpočet pre C₃iH₂₇BrO₄S 64,70 % C, 4,73 % H, 0,00 % N;

stanovené 64,18 % C, 4,44 % H, -0,03 % N.

Analytickou HPLC sa zistili dva hlavné piky (45,16 %, 47,72 %), zmes sulfoxidových diastereomérov.

-139·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • · • · ·· ···· ·· ··· ··

Príklad 67

Kyselina (/?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny (2R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxyj3- fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z

4- (2,3-dimetyl-nafto[2₁3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenolu (0,84 g, 2,23 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (3,36 g, 18,6 mmolov), trifenylfosfínu (4,8 g, 18,3 mmolov), dietylazodikarboxylátu (2,92 ml, 18,5 mmolov) a bezvodého benzénu (75 ml) pri teplote miestnosti pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,50 g, 42 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,44 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,48 až 7,22 (m, 8H); 6,99 (s, 2H); 4,69 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,27 až 3,22 (dva prekrývajúce sa dd, J = 6, 13 Hz, 2H); 2,70 až 2,40 (komplexný m, ABX charakteristika, 4H); 2,38 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,10 a 1,09 (dva prekrývajúce sa triplety, J = 8 Hz, 6H).

MS(+APCI): [M+H], 523.

Reakčný krok 2

Kyselina (2R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2f?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxyj3-fenyl-propiónovej (0,46 g, 0,88 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,1 ml, 1 M roztok, 1,1 mmolu), terahydrofuránu (12,6 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,43 g, 89 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 12,91 (široký s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,47 až 7,22 (m, 8H); 6,98 (s, 2H); 4,61 (t, J = 7 Hz, 1 H); 3,25 (d, J = 7 Hz, 2H); 2,72 (komplexný m, ABX charakteristika, 1 H); 2,66 (dva prekrývajúce sa kvartety, J = 8 ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ···

- 140·· ···· ·· ··· ·· ···

Hz, 2H); 2,55 (komplexný m, ABX charakterstika, 1H); 2,38 (s, 3H); 1,10 a 1,09 (dva prekrývajúce sa triplety, J = 8 Hz, 6H).

MS (-ESI): [M-H], 507.

Analýza:

výpočet pre C₃3H32O₃S.0,6H2O 76,30 % C, 6,44 % H, 0,00 % N;

stanovené 76,44 % C, 6,49 % H, 0,04 % N.

Príklad 68

Kyselina {(2/?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3-fenylpropionylamino}-octová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 63 sa z kyseliny (2R)-2-[4(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyi-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,27 g, 0,53 mmolu), oxalylchloridu (0,046 g, 0,53 mmolu), /V./V-dimetylformamidu (dve kvapky), benzénu (9 ml), hydrochoridu etylesteru glycínu (0,18 g, 1,29 mmolu) a uhličitanu draselného (0,46 g, 3,33 mmolov) pri teplote miestnosti pripravila tuhá látka, ktorá sa adsorbovala na silikagéli a chromatografovala s hexánom/octanom etylnatým (90/10). Výsledná tuhá látka (0,18 g) sa spracovala s hydroxidom draselným (2,34 ml, 1 M roztok, 2,34 mmolu), tetrahydrofuránom (10 ml) a dostatkom metanolu na vznik homogénneho roztoku. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (0,10 g, 33 % teoretického výťažku) vo forme svetložltej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 12,52 (široký s, 1H); 8,48 (t, J = 6 Hz, 1H); 8,43 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,48 až 7,16 (m, 8H); 6,93 (s, 2H); 4,73 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,79 a 3,73 (dva prekrývajúce sa dd, J = 6, 17 Hz, 2H); 3,24 (dd, J = 7, 14 Hz, 1 H); 3,15 (dd, J = 7, 14 Hz, 1H); 2,80 až 2,50 (komplexný m, ABX charakteristika, 4H); 2,39 (s, 3H); 1,07 (t, J = 8 Hz, 6H).

MS(+APCI): [M+Hf, 566.

Analýza:

výpočet pre C35H₃5NO₄S.0,6H₂O 74,31 % C, 6,24 % H, 2,48 % N;

stanovené 74,11 % C, 6,69 % H, 2,24 % N.

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ·· · · · · ··

-141 ··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···

Príklad 69

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]fu rán-4-yl)-2,6-d ietyl-fenol

Reakčný krok 1 (2-Benzyl-4,5-dimetyl-furán-3-yl)-(4-metoxy-3,5-dietyl-fenyl)-metanón

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3,5-dietyl-p-anýzovej (10,66 g, 51,2 mmolov, pripravenej v troch krokoch z

4- bróm-2,6-dietylanilínu spôsobom J. Lipowitza a T. Cohena, J. Org. Chem. 30,

3891 až 3894 (1965); C. K. Bradshera a ďalších, J. Am. Chem. Soc. 76, 2357 až 2362 (1954); J. Alexandra, Org., Prep. Proced. Int. 18. 2213 až 2215 (1986)), oxalylchloridu (4,9 ml, 56,2 mmolov), A/,A/-dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl5- benzylfuránu (11,4 g, 61,2 mmolov), chloridu ciničitého (6,6 ml, 56,4 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (198 ml) získala v nadpise uvedená zlúčenina (22 g, >100 % teoretického výťažku) vo forme olejovitej látky.

NMR (DMSO-de): δ 7,42 (s, 2H); 7,29 až 7,21 (m, 3H); 7,04 (d, J = 7 Hz, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,74 (s, 3H); 2,61 (kvartet, J = 8 Hz, 4H); 2,19 (s, 3H); 1,83 (s, 3H); 1,13 (t, J = 8 Hz, 6H).

Reakčný krok 2

4-(2,3-D i metyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-d ietyl-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-furán-3-yl)-(4-metoxy-3,5-dietyl-fenyl)-metanónu (22 g), bromidu boritého (36,8 ml, 389 mmolov) a metylénchloridu (180 ml) štvorhodinovým zahrievaním pri teplote varu pod spätným chladičom pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (3,09 g, 17,5 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 8,29 (s, 1H); 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,39 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,29 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 6,89 (s, 1H);

2,75 až 2,55 (komplexný m, ABX charakteristika, 4H); 2,36 (s, 3H); 1,55 (s, 3H);

1,15 (t, J = 8 Hz, 6H).

MS (EI): [M+] 344.

·· ·· • · · ·

-14283,69 % C, 7,02 % H, 0,00 % N;

82,53 % C, 7,11 % H, 0,05 % N.

• · · ·· ···· ·· • · · • · · ·· ··

Analýza:

výpočet pre C24H24O2 stanovené

Príklad 70

Kyselina (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietyl-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 3 sa z 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietyl-fenolu (1,75 g, 5,1 mmolov), anhydridu kyseliny octovej (0,62 ml, 6,6 mmolov) a pyridínu (10,2 ml) pripravila zlúčenina (2,23 g) vo forme tuhej látky, ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 4 sa z 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietyl-fenyl esteru kyseliny octovej (2,23 g, 5,8 mmolov), chloridu železitého (247 mg, 0,29 mmolu), brómu (0,34 ml, 6,4 mmolov a metylénchloridu (58 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,29 g, 10 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,64 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,48 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,16 (s, 2H); 2,54 a 2,53 (dva prekrývajúce sa kvartety, J = 7 Hz, 4H); 2,44 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 1,54 (s, 3H); 1,14 (t, J = 7 Hz, 6H).

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 464, 466.

Reakčný krok 2

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietyl-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 5 sa z 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenyl esteru kyseliny octovej (0,29 g, 0,62 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,75 ml, 1 M roztok, 0,75 mmolu), tetrahydrofuránu (8,9 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho ·· ·· • · · · • · · ·· · • · ·· • · ·

-143• · · ·· ···· • · · ·· ··· • · · ·· ··· roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,26 g, 100 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,36 (s, 1H); 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,59 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,41 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 6,91 (s, 2H); 2,69 a 2,62 (dva prekrývajúce sa kvartety, J = 7 Hz, 4H); 2,41 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,14 (t, J = 7 Hz, 6H).

MS (El): [M¹], jednobrómová izotopová charakteristika, 422/424.

Reakčný krok 3

Kyselina (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietyl-fenolu (0,26 g, 0,64 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (1,38 g, 7,06 mmolov), trifenylfosfínu (1,98 g, 7,55 mmolov), dietylazodikarboxylátu (1,2 ml, 7,62 mmolov) a bezvodého benzénu (0,85 ml) 36 hodinovým zahrievaním (100 °C) pripravila zlúčenina (0,15 g, 39 % teoretického výťažku), ktorá sa bez čistenia použila ďalej.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,15 g, 0,25 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,98 ml, 1 M roztok, 0,98 mmolu), terahydrofuránu (2,5 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,1 g, 71 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 12,96 (široký s, 1H); 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,66 (m, 1 H); 7,64 až 7,53 (m, 2H); 7,43 až 7,30 (m, 5H); 7,02 (s, 2H); 4,61 (t, J = 7 Hz, 1 H); 3,25 (d, J = 7 Hz, 2H); 2,82 až 2,52 (komplexný m, ABX charakteristika, 4H); 2,41 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,11 a 1,10 (dva prekrývajúce sa triplety, J = 7 Ht, 6H).

MS (-ESI): [M-H], jednobrómová izotopová charakteristika, 569/571.

Analýza:

výpočet pre C33H3iBrO4 69,35 % C, 5,47 % H, 0,00 % N;

stanovené 69,93 % C, 5,84 % H, 0,19% N.

·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · «··· ··

-144• •e · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·

Analytickou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (98,3 %).

Príklad 71

Kyselina (/?)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenoxy]propiónová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny (2R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxyjpropiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,80 g, 2,2 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-(-)-mliečnej (0,24 g, 3,3 mmolu), trifenylfosfínu (0,84 g, 3,2 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,51 ml, 3,2 mmolu) a bezvodého benzénu (5,0 ml) zahrievaním (90 °C) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,67 g, 68 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 65 až 66 °C.

NMR (DMSO-de): δ 8,46 (s, 1H); 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,50 až 7,30 (m, 3H); 7,14 (m, 1 H); 7,09 a 7,08 (dva dd, J = 2, 8 Hz, izoméry, 1 H); 6,95 a 6,92 (dva d, J = 8 Hz, izoméry, 1 H); 5,14 a 5,11 (dva kvartety, J = 7 Hz, izoméry,1H); 3,75 a 3,70 (dva s, izoméry, 3H); 3,43 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,77 až 1,50 (m obsahujúci dublet(J = 7 Hz) pri δ 1,61 a singlet pri δ 1,57, 12H).

MS(EI): [M+], 458.

Analýza:

výpočet pre C29H30O3S 75,95 % C, 6,59 % H, 0,00 % N;

stanovené 74,93 % C, 6,55 % H, -0,09 % N.

Reakčný krok 2

Kyselina (R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (/?)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenoxyj-propiónovej (0,60 g, 1,3 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · ···· ··

-145··· · · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ··· (1,98 ml, 1M roztok, 1,98 mmolu), tetrahydrofuránu (9 ml) a metanolu (3 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,55 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁵ = +7,95°(pri 10,068 mg.mľ¹ MeOH).

NMR (DMSO-de): δ 13,02 (široký s, 1 H); 8,46 (s, 1H); 7,96 (d,J = 8 Hz, 1H); 7,50 až 7,30 (m, 3H); 7,13 a 7,12 (dva dublety, J = 2 Hz, izoméry, 1H); 7,11 a 7,09 (dva dd, J = 2,8 Hz, izoméry, 1H); 6,93 a 6,91 (dva dublety, J = 8 Hz, izoméry, 1H); 4,95 (q, J = 7 Hz, 1H); 3,44 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,79 a 1,50 (m, zahŕňajúci dublet (J = 7 Hz) pri δ 1,60 a singlet pri δ 1,58, 12H).

MS (El): [M+], 444.

Analýza:

výpočet pre C28H28O3S 75,64 % C, 6,35 % H, 0,00 % N;

stanovené 74,10 % C, 6,32 % H, -0,09 % N.

Analytickou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (99,99 %).

Príklad 72

Kyselina (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxyjpropiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 2-cyklopentyl-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (0,37 g, 0,99 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-(-)-mliečnej (0,75 g, 7,9 mmolov), trifenylfosfínu (2,1 g, 8,0 mmolov), dietylazodikarboxylátu (1,23 ml, 7,8 mmolov) a bezvodého benzénu (1,0 ml) 18 hodinovým zahrievaním (90 °C) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,20 g, 28 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky, ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxyj-propiónovej (0,20 g, 0,37 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,74 ml, 1M roztok, 0,74 mmolu), tetrahydrofuránu (3,7 ml) a dostatku ·· ·· ·· · ·· ···· ···· · · ·· ···· ··

-146··· ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· metanolu na vznik homogénneho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,18 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 13,00 (široký s, 1 H); 8,18 (d, J = 8 Hz,1 H); 7,63 (m,1H); 7,50 až 7,40 (m, 2H); 7,14 a 7,13 (dva dublety, J = 2 Hz, izoméry, 1 H); 7,10 a 7,09 (dva dd, J = 2,8 Hz, izoméry, 1H); 6,93 a 6,91 (dva dublety, J = 8 Hz, izoméry, 1 H); 4,94 (q, J = 7 Hz, 1H); 3,41 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 1,98 (m, 2H); 1,78 až 1,46 (m, zahŕňajúci dva dublety (J = 7 Hz, izoméry) pri δ 1,59 a 1,58, a singlet pri δ 1,54,12H).

MS (-ESI): [M-H], jednobrómová izotopová charakteristika, 521/523.

Analýza:

výpočet pre C_2eH₂7BrO₃S 64,24 % C, 5,20 % H, 0,00 % N;

stanovené 64,11 % C, 5,62 % H, 0,10 % N.

Príklad 73

Kyselina 4-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentylfenoxy]maslová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny 4-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentylfenoxyjmaslovej

Roztok 2-cyklopentyl-4-(9-bróm-2,3-d imetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenolu (0,30 g, 0,81 mmolu), metylesteru kyseliny 4-brómmaslovej (1,5 ml, 13,0 mmolov), 60% hydridu sodného (0,09 g, 2,3 mmoly), uhličitanu draselného (1,0 g, 7,2 mmolov) a bezvodého benzénu sa 36 hodín zahrieval na 100 °C. Chromato-grafickým čistením s hexánom/octanom etylnatým sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,23 g, 52 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

MS (El): [M+], jednobrómová charakteristika, 550/552.

NMR (DMSO-de): δ 8,18 (d, J = 8 Hz,1 H); 7,62 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz,1H); 7,50 až 7,41 (m, 2H); 7,16 a 7,04 (m, 3H); 4,11 (m, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,31 (kvintet, J = 8 Hz, 1H); 2,57 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,07 (kvintet, J = 7 Hz, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,74 až 1,45 (m, zahŕňajúci singlet pri δ 1,56, 9H).

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· • · ···· ··

-147• · β ··· ·· ······ ·· ··· ··

Reakčný krok 2

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny 4-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentylfenoxy]-maslovej (0,23 g, 0,42 mmólu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,66 ml, 1 M roztok, 1,66 mmólu), tetrahydrofuránu (9,2 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,22 g, 100 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 12,15 (široký s, 1H); 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,62 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, 1H); 7,51 až 7,41 (m, 2H); 7,14 až 7,05 (m, 3H); 4,10 (m, 2H), 3,37 (m, 1H); 2,48 (t, J = 7 Hz, 1 H); 2,41 (s, 3H), 2,04 (kvintet, J = 7 Hz, 2H); 1,96 (m, 2H); 1,72 až 1,44 (m zahŕňajúci singlet pri δ 1,56, 9H); 1,58 a 1,53 (dva s, 3H).

MS (-ESI): [M-H]', jednobrómová izotopová charakteristika, 535/537.

Analýza:

výpočet pre C29H₂9BrO₃S 64,80 % C, 5,44 % H, 0,00 % N;

stanovené 64,20 % C, 5,50 % H, 0,03 % N.

Príklad 74

2-Cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3-cyklopentyl-p-anýzovej (10,0 g, 45,4 mmolov; RN-59216-82-9), oxalylchloridu (4,4 ml, 50,4 mmolov), N,N- dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5benzylfuránu (10,1 g, 54,2 mmolov), chloridu ciničitého (5,8 ml, 49,6 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (183 ml) pripravila zlúčenina (18,8 g) vo forme olejovitej látky ktorá sa použila ďalej bez ďalšieho čistenia.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-furán-3-yl)-(3-cyklopentyl-4-metoxy-fenyl)-metanónu (18,8 g, 368 mmolov), bromidu bóritého (34,8 ml, 368 mmolov) a metylénchloridu (167 ml) ·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · · · · · ··

-148··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· · ··· dvojhodinovým zahrievaním na 50 až 55 °C pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (1,56 g, 9,6 % teoretického výťažku) vo forme svetlohnedej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 9,46 (s, 1H); 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,39 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,29 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2, 8 Hz, 2H); 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,38 až 3,26 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 1,96 (m, 2H); 1,74 až 1,44 (m zahŕňajúci singlet pri δ 1,55, 9H).

MS (El): [M+] 356.

Analýza:

výpočet pre C25H24O2 84,24 % C, 6,79 % H, 0,00 % N;

stanovené 83,48 % C, 6,71 % H, 0,04 % N.

Príklad 75

2-Cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 3 sa z 2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenolu (4,81 g, 13,5 mmolov), anhydridu kyseliny octovej (1,60 ml, 17,0 mmolov) a pyridínu (27 ml) a metylénchloridu (27 ml) získal zvyšok, ktorý sa chromatografoval s hexánom/octanom etylnatým, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,92 g, 17% teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,97 (s 1H); 7,42 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,34 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,22 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,36 (m, 2H); 1,74 až 1,44 (m zahŕňajúci singlet pre δ 1,52, 9H).

MS (+ESI): [M+H]⁺, 399.

Analýza:

výpočet pre C27H26O3 81,38 % C, 6,58 % H, 0,00 % N;

stanovené 80,76 % C, 6,65 % H, 0,05 % N.

Príklad 76

Kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenoxy]-propiónová

-149·· ·· • · · ·· ···· • ·· • · ·· ·

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 2-etyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenolu (1,47 g, 4,42 mmoly), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (4,78 g, 26,5 mmolov), trifenylfosfínu (6,96 g, 26,5 mmolu), dietylazodikarboxylátu (4,18 ml, 26,5 mmolov) a bezvodého benzénu (8,8 ml) pripravila zlúčenina (0,16 g) vo forme tuhej látky, ktorá sa bez čistenia použila ďalej.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (ŕ?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenoxy]-3fenyl-propiónovej (0,16 g, 0,32 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,65 ml, 1 M roztok, 0,65 mmolu), tetrahydrofuránu (3,2 ml) a dostatku metanolu na získanie homogénnoho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,10 g, 63 % teoretického výťažku) vo forme žltej peny.

NMR (DMSO-de): δ 13,11 (široký s, 1H); 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,48 až 7,20 (m, 8H); 7,10 až 7,00 (m, 2H); 6,86 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H); 5,08 a 5,04 (dva dd, J = 4, 8 Hz, izoméry, 1H); 3,42 (m, ABX charakteristika, 2H); 2,75 až 2,52 (komplexný m, ABX charakteristika, izoméry, 2H); 2,38 (s, 3H); 1,56 a 1,54 (dva s, izoméry, 3H); 1,08 a 1,06 (dva t, J = 7 Hz, 3H).

MS (El): [M] 480.

Analýza:

výpočet pre C31H28O3S 77,47 % C, 5,87 % H, 0,00 % N;

stanovené 74,55 % C, 5,87 % H, 0,20 % N.

Príklad 77

Kyselina (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl--nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Reakčný krok 1 (ŕ?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 3 sa z 2-etyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenolu (1,4 g, 4,2 mmolov), anhydridu kyseliny octovej (0,52 ml, 5,5 mmolov) a pyridínu (8,4 ml) získal zvyšok, ktorý sa

-150·· • · • · ·· ·· · • · · ·· • · · · ·· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· chromatografoval s hexánom/octanom etylnatým, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (1,62 g, > 100 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): NMR (DMSO-de): δ 8,49 (s, 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,50 až 7,43 (m, 1H); 7,40 až 7,35 (m, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,21 (s, 2H); 2,57( dva prekrývajúce sa kvartety, J = 8 Hz, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,58 (s, 3H); 1,13 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS (El): [M+], 374.

Analýza:

výpočet pre C24H22O2S 76,97 % C, 5,92 % H, 0,00 % N;

stanovené 75,72 % C, 5,92 % H, 0,03 % N.

Reakčný krok 2 [4-(9-bróm-2,3-dimetyl~nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 4 sa z

4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenyl esteru kyseliny octovej (1,53 g, 4,1 mmolov), chloridu železitého (41 mg, 0,22 mmolu), brómu (0,23 ml, 4,5 mmolu) a metylénchloridu (35 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,48 g, 26 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,65 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, 1H); 7,57 až 7,40 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,23 (s, 2H); 2,56 (dva prekrývajúce sa kvartety, J = 8 Hz, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,13 (t, J = 8 Hz, 3H).

Reakčný krok 3

4-(9-Bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etylfenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 5 sa z

4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenyl esteru kyseliny octovej (1,5 g, 3,33 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (4,0 ml, 1 M roztok, 4,0 mmoly), tetrahydrofuránu (55 ml) a metanolu (37 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (1,4 g, > 100 % teoretického výťažku) vo forme zelenej peny.

NMR (DMSO-de): δ 9,55 (s, 1H); 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,62 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,44 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,05 až 6,87 (m, 3H);

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · ···· ··

-151 ·· ···· ·· ··· ·· ···

2,60 (komplexný m, ABX charakteristika, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,13 (t, J = 8 Hz, 3H).

Reakčný krok 4

Metylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl--nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenolu (0,45 g, 1,16 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,31 g, 1,72 mmolu), trifenylfosfínu (0,45 g, 1,72 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,27 ml, 1,71 mmolu) a bezvodého benzénu (5 ml) 18 hodinovým zahrievaním na 90 °C pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,22 g, 33 % teoretického výťažku) vo forme sklovitého zvyšku.

NMR (DMSO-de): δ 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,66 (ddd, J = 3, 6, 8 Hz, 1H); 7,59 až 7,22 (m, 7H); 7,20 až 7,02 (m, 2H); 6,92 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 5,31 (m,1H); 3,74 až 3,70 (dva s, izoméry, 3H); 3,32 (m, 2H); 2,64 (komplexný m, 2H); 2,45 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,12 a 1,10 (dva t, J = 7 Hz, izoméry, 3H).

Reakčný krok 5

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,22 g, 0,38 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,46 ml, 1 M roztok, 0,46 mmolu), terahydrofuránu (15 ml) a metanoiu (5 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,19 g, 90 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

Optická otáčavosť [a]o²⁵ = +1,55°(pri 8,396 mg.ml'¹ MeOH).

NMR (DMSO-de): δ 13,15 (široký s, 1H); 8,17 (dd, J = 4, 9 Hz,1H); 7,66 až 7,58 (m, 1H); 7,50 až 7,21 (m, 1H); 7,50 až 7,21 (m, 7H); 7,11 až 7,04 (m, 2H); 6,88 (dd, J = 4, 9 Hz,1H); 5,09 a 5,06 (dva dd, J = 4, 8 Hz, izoméry, 1H); 3,24 (komplexný m,

-152·· ·· • · · · • · · ·· ···· • · ·· · • · · ·· ···

ASBX charakteristika, 2H); 2,66 a 2,56 (dva prekrývajúce sa dublety kvartetov, ABX charakteristika, izoméry, 2H); 2,42 a 2,40 (dva s, izoméry, 3H); 1,53 a 1,52 (dva s, izoméry, 3H); 1,08 a 1,06 (dva t, J = 8 Hz, izoméry, 3H).

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 558/560.

Analýza:

výpočet pre CsiHzyBrOaS 66,54 % C, 4,86 % H, 0,00 % N;

stanovené 66,91 % C, 5,28 % H, -0,07 % N.

Príklad 78

2-Bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3-bróm-5-etyl-p-anýzovej (4,95 g, 19,1 mmolov), oxalylchloridu (1,8 ml, 20,6 mmolov), /V,/V-dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5-benzylfuránu (4,3 g, 23,1 mmolov), chloridu ciničitého (2,5 ml, 21,4 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (72 ml) pripravila olejovitá látka (7,85 g), ktorá sa bez čistenia použila ďalej. Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2benzyl-4,5-dimetyl-furán-3-yl)-(3-bróm-5-etyl-4-metoxy-fenyl)-metanónu (7,85 g, 18,4 mmolov), bromidu bóritého (13,2 ml, 14,0 mmolov) a metylénchloridu (63 ml) dvojhodinovým zahrievaním na 50 °C pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,85 g, 12 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 9,17 (s, 1H); 7,99 (d, J = 8 Hz,1H); 7,95 (s, 1H); 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,42 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,37 až 7,30 (m, 2H); 7,10 (d, J = 2 Hz, 1H); 2,80 až 2,60 (komplexný m, ABX charakteristika, 2H); 2,37 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,15 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 394/396.

Analýza:

výpočet pre C22HigBrO2 66,85 % C, 4,84 % H, 0,00 % N;

stanovené 67,07 % C, 4,85 % H, 0,05 % N.

-153·· ·· ·· • · · · · · · ·· • · · ·· ···· ·· ··· • · ·· ·

Príklad 79

Kyselina (/?)-2-[2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny (/?)-2-[2-bróm-4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenolu (0,30 g, 0,76 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,54 g, 3,0 mmoly), trifenylfosfínu (0,80 g, 3,1 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,48 ml, 3,0 mmoly) a bezvodého benzénu (1,0 ml) 12 hodinovým zahrievaním na 100 °C pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,37 g, 88 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,54 až 7,22 (m, 10H); 5,08 a 5,02 (dva dd, J = 6, 8 Hz, izoméry, 3H); 3,60 a 3,57 (dva s, izoméry, 3H); 3,47 až 3,30 (m, 2H); 2,80 až 2,52 (komplexný m, ABX charakteristika, izoméry, 2H); 2,40 a 2,39 (dva s, izoméry, 3H); 1,58 a 1,53 (dva s, izoméry, 3H); 1,12 a 1,10 (dva t, J = 8 Hz, izoméry, 3H).

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 556/558

Reakčný krok 2

Kyselina (F?)-2-[2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2/?)-2-[2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,34 g, 0,61 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,2 ml, 1 M roztok, 1,2 mmolu), terahydrofuránu (6,0 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,31 g, 94 % teoretického výťažku) vo forme bielej peny.

NMR (DMSO-de): δ 8,01 (d, J = 8 Hz,1H); 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,46 až 7,22 (m, 9H); 7,20 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H); 5,03 (m, 1H); 3,35 (m, 2H);

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ···

-154·· ···· ·· ·· ·· ···

2,94 až 2,55 (komplexný m, ABX charakterstika, 2H); 2,38 a 2,36 (dva s, izoméry, 3H); 1,56 a 1,51 (dva s, izoméry, 3H); 1,11 a 1,10 (dva t, J = 7 Hz, izoméry, 3H.

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 542/544.

Analýza:

výpočet pre C₃iH27BrO₄ 68,51 % C, 5,01 % H, 0,00 % N;

stanovené 68,22 % C, 5,42 % H, 0,10 % N.

Príklad 80

Kyselina 4-[2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-maslová

Reakčný krok 1

Metylester kyseliny 4-[2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxyjmaslovej

Roztok 2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenolu (0,30 g, 0,76 mmolu), 60% hydridu sodného (33 mg, 0,83 mmolu), metylesteru 4-brómmaslovej kyseliny (0,44 ml, 3,82 mmolu) a bezvodého benzénu (1,0 ml) sa 6 hodín zahrieval na 100 °C. Potom sa pridal ďalší podiel metylesteru kyseliny 4-brómmaslovej (0,45 ml, 3,91 mmolov) a uhličitan draselný (0,5 g, 3,62 mmolu) a reakčná zmes sa opäť 6 hodín zahrievala na 100 °C. Surová reakčná zmes sa chromatograficky čistila s použitím hexánu/octanu etylnatého, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,31 g, 82 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,00 (d, J = 8 Hz,1 H); 7,98 (s,1H); 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,46 (d,J = 2 Hz, 1H); 7,43 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,35 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 2 Hz, 1H); 4,03 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H); 3,63 (s, 3H); 2,74 (d z kvarteta, J = 7, 15 Hz, 1 H); 2,69 (d z kvarteta, J = 7, 15 Hz, 1H); 2,62 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,09 (kvintet, J = 7 Hz, 2H); 1,56 (s, 3H); 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS (El): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 494/496.

·· · ·· • · ·· · · • · · · ·

-155·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· • · · · · ·· ··· ··

Reakčný krok 2

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny 4-[2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxy]maslovej (0,31 g, 0,63 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,25 ml, 1 M roztok, 1,25 mmolu), terahydrofuránu (6,3 ml) a dostatku metanolu na získanie homogénneho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,26 g, 87 % teoretického výťažku) vo forme bielej peny.

NMR (DMSO-de): δ 12,15 (široký s, 1H); 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,98 (s, 1 H); 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,42 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,35 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 2 Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H); 2,74 (d kvartet, J = 7, 15 Hz, 1H); 2,71 (d kvartet, J = 7, 15 Hz, 1H); 2,53 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,06 (kvintet,J = 7 Hz, 2H); 1,56 (s, 3H); 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS (-ESI): [M-H]', jednobrómová izotopová charakteristika, 479/481.

Analýza:

výpočet pre C26H2sBrO4 64,87 % C, 5,23 % H, 0,00 % N;

stanovené 64,94 % C, 5,23 % H, 0,08 % N.

Príklad 81

4-[2-Bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-butyramid, 0,4 hydrát

Roztok kyseli ny 4-[2-bróm-4-(2,3-d imetyl-nafto[2,3-b]fu rá η-4-y l)-6-ety Ifenoxyj-maslovej (60 mg, 0,12 mmolu), oxalylchloridu (10,8 μί, 0,12 mmolu), N,Ndimetylformamidu (2,0 μί) a metylénchloridu (1,0 ml) sa 2,5 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridal nasýtený roztok amoniaku v acetonitrile (5 ml) a výsledná zmes sa dva dni miešala pri teplote miestnosti. Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získal zvyšok, ktorý sa dispergoval v 3%-nom etanole vo vode (31 ml) a 18 hodín miešal pri teplote miestnosti. Kalný roztok sa filtroval,podiel na filtri sa dôkladne premyl vodou a sušil na vzduchu, čím sa získala v nadpise ·· ·· ·· · · ···· ···· ···

- 156··· ··· · · ·· ···· ·· ··· ·· · uvedená zlúčenina (52,6 mg, 88 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,43 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,35 (ddd, prekrýva sa s širokým s, J = 1, 7, 8 Hz, 2H); 7,25 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,79 (široký s, 1H); 4,01 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H); 3,96 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H); 2,75 (d kvartet, J = 7, 15 Hz, 1H); 2,71 (d kvartet, J = 7, 15 Hz, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,35 (t, J = 7 Hz, 3H); 2,04 (kvintet,J = 7 Hz, 2H); 1,56 (s, 3H); 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS (+ESI): [M+H]*, jednobrómová izotopová charakteristika, 480/482.

Analýza:

výpočet pre 0₂6Η₂₆ΒγΝ0₃.0,4 H₂O 64,04 % C, 5,54 % H, 2,87 % N;

stanovené 64,01 % C, 5,43 % H, 2,89 % N.

Príklad 82

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2-etyl-fenol

Reakčný krok 1 (2-Benzyl-4,5-dimetyl-furán-3-yl)-(4-metoxy-3-etyl-fenyl)-metanón

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3-etyl-p-anýzovej (5,0 g, 27,7 mmolov), oxalylchloridu (2,7 ml, 31,0 mmolov), Λ/,/V-dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5-benzylfuránu (6,2 g, 33,3 mmolov), chloridu ciničitého (3,6 ml, 30,8 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (177 ml) získala v nadpise uvedená zlúčenina (7,24 g, 75 % teoretického výťažku) vo forme oleja.

NMR (DMSO-de): δ 7,61 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,28 až 7,13 (m, 3H); 7,09 až 7,03 (m, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,82 (s, 2H); 2,55 (q, J = 7 Hz, 2H); 2,16 (s, 3H); 1,78 (s, 3H); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H).

Reakčný krok 2

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2-etyl-fenol ·· ·· · · · ·· ···· ···· ··· • · · · · · ··

-157··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ···

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-furán-3-yl)-(4-metoxy-3-etyl-fenyl)-metanónu (7,0 g, 20,1 mmolov), bromidu boritého (14,4 ml, 152,3 mmolov) a metylénchloridu (69 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,61 g, 9,6 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 9,45 (s, 1H); 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,55 (d, J = 8

Hz, 1H); 7,39 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,29 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 2

Hz, 1H); 6,98 (dd, J = 2, 8 Hz,1H); 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H); 2,63 (d kvartet, J = 7, 14

Hz, 1H); 2,58 (d kvartet, J = 7, 14 Hz, 1H); 2,36 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,14 (t, J = 8

Hz, 6H).

MS (El): [M+] 316.

Príklad 83

Kyselina (/?)-2-[4-(9-bróm-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Reakčný krok 1 (2-Benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(4-metoxy-3-propyl-fenyl)-metanón

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3-propyl-p-anýzovej (3,0 g, 15,4 mmolov), oxalylchloridu (1,48 ml, 17,0 mmolov), Λ/,/V-dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5-benzyltiofénu (3,75 g, 18,5 mmolov), chloridu ciničitého (1,99 ml, 17,0 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (99 ml) získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,11 g, 38 % teoretického výťažku) vo forme oleja.

NMR (DMSO-de): δ 7,58 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,25 až 7,11 (m, 3H); 7,10 až 7,03 (m, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 2,54 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 1,51 (sextet, J = 7 Hz, 2H); 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H).

MSD (El): [M+] 378.

Reakčný krok 2

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenol • · • ·

-158 ··· ··· · · ·· ···· ·· ··· ·· ·

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(4-metoxy-3-propyl-fenyl)-metanónu (2,70 g, 7,1 mmolov), bromidu bóritého (5,12 ml, 54,2 mmolov) a metylénchloridu (24,5 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (1,77 g, 71 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 9,44 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,50 až 7,25 (m, 3H); 7,50 až 7,25 (m, 3H); 7,05 až 6,88 (m, 3H); 2,61 (m, 1H); 2,52 (m, 1 H); 2,39 (s, 3H); 1,70 až1,50 (m zahŕňa singlet pre δ 1,63, 5H); 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS (El): [M+] 346.

Reakčný krok 3

4-(2,3-Dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 3 sa z

4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenolu (1,3 g, 3,8 mmolov), anhydridu kyseliny octovej (0,46 ml, 4,9 mmolov) a pyridínu (7,5 ml) získal zvyšok, ktorý sa čistil chromatograficky s hexánom/octanom etylnatým, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,81 g, 56 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,50 (s, 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,51 až 7,44 (m,1H); 7,40 až 7,36 (m, 2H); 7,26 (s,1H); 7,23 (s, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 1,64 až 1,53 (m zahŕňajúci singlet pre δ 1,61, 5H); 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS (El): [M+], 388.

Reakčný krok 4

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenylester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 4 sa z

4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenyl esteru kyseliny octovej (0,80 g, 2,1 mmolov), chloridu železitého (16,7 mg, 0,10 mmolu), brómu (0,12 ml, 2,3 mmolu) a metylénchloridu (21 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,38 g, 39 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,65 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, 1H); 7,48 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,23 (s, 2H); 2,53 (m, 2H);

·· ·· ·· · ·· ···· · 9 ·· ·· • · ···· ··

-159• 9 · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ··

2,43 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,63 až 1,50 (m zahŕňajúci singlet pre δ 1,57, 5H); 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS (EI): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 466, 468.

Reakčný krok 5

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenoxy]-3fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 5 sa z 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenyl esteru kyseliny octovej (0,36 g, 0,77 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,92 ml, 1 M roztok, 0,92 mmoly), tetrahydrofuránu (11,4 ml) a metanolu (7,6 ml) pripravil tuhý 4-(9bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenol, ktorý sa použil ďalej bez ďalšieho čistenia.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenolu (0,77 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (1,12 g, 6,2 mmolu), trifenylfosfínu (1,60 g, 6,1 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,96 ml, 6,1 mmolu) a bezvodého benzénu (2,5 ml) trojdňovým zahrievaním na 85 °C pripravil tuhý metylester kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej, ktorý sa ďalej použil bez čistenia.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propylfenoxy]-3-fenyl-propiónovej (0,23 g, 0,39 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (0,93 ml, 1 M roztok, 0,93 mmolu), terahydrofuránu (4,6 ml) a dostatku metanolu na vznik homogénneho roztoku pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,17 g, 74 % teoretického výťažku) vo forme žltej peny.

NMR (DMSO-de): δ 13,15 (široký s, 1H); 8,18 (d, J = 3, 9 Hz,1H); 7,67 až 7,59 (m,1H); 7,50 až 7,23 (m, 7H); 7,52 až 7,40 (m, 2H); 6,88 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H); 5,15 až 5,02 (m, 1H); 3,24 (m, 2H); 2,73 až 2,53 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,60 až 1,40 (m zahŕňajúci dva singlety pre δ 1,56 a 1,54, izoméry, 5H); 0,87 a 0,85 (dva t, J = 7 Hz, izoméry, 3H).

MS (EI): [M+], jednobrómová izotopová charakteristika, 572/574.

·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ···

-160·· ···· ·· ··· ·· ·

Príklad 84 [9-Bróm-4-(4-metoxy-3_I5-dimetylfenyl)-3-metylnafto[2_I3-b]tién-2-yl]-metyl ester kyseliny octovej

Roztok 4-(9-bróm-2₁3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl-2,6-dimetyl-anyzolu (2,0 g, 4,7 mmolov), sulfurylchloridu (0,42 ml, 5,3 mmolov), diizopropyletylamínu (0,90 ml, 5,2 mmolov) a bezvodého metylénchloridu (24 ml) sa 2 hodiny miešal pri 0 °C. Surová reakčná zmes sa potom zriedila dietyléterom. dva razy premyla vodou, raz roztokom soli a potom sa sušila (Na2SO₄). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získal zvyšok, ktorý sa ihneď spracoval s octanom sodným (1,2 g, 14,6 mmolov) a /V,/V-dimetylformamidom (16,8 ml). Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila dietyléterom, tri razy premyla vodou, raz roztokom soli a potom sušila (Na₂SO₄). Skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získal zvyšok, ktorý sa chromatograficky čistil s hexánom/octanom etylnatým, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,36 g, 27 % teoretického výťažku) vo forme žltej peny.

NMR (DMSO-de): δ 8,41 (s, 1H); 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,68 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, 1H); 7,57 až 7,45 (m, 2H); 7,05 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,08 (s, 3H); 1,68 (s, 3H).

MS (EI): [M+], jednobrómová izotopová charkateristika, 482/484.

Analýza:

výpočet pre C₂5H23BrO₃S 62,11 % C, 4,80 % H, 0,00 % N;

stanovené 61,86 % C, 4,75 % H, 0,04 % N.

Príklad 85

4-(9-Bróm-2,3-dimetyl)-nafto[2,3-b]tién-4-yl]-2-metyl-fenyl ester kyseliny octovej

Reakčný krok 1

4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-metyl-fenyl ester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 1 sa z kyseliny 3-metyl-p-anýzovej (10 g, 60,2 mmolov), oxalylchloridu (5,77 ml, 66 mmolov), A/,/V-dimetylformamidu (2 kvapky), 2,3-dimetyl-5-benzyltiofénu (14,6 g, 72,2 mmolov), chloridu ciničitého (7,75 ml, 66,2 mmolov) a bezvodého ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··

-161 • · · · · · ···· • · · ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· metylénchloridu (300 ml) získal olej (24,4 g), ktorý sa použil ďalej bez ďalšieho čistenia.

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v príklade 49 pre reakčný krok 2 sa z (2-benzyl-4,5-dimetyl-tiofén-3-yl)-(4-metoxy-3-metyl-fenyl)-metanónu (24,4 g), bromidu bóritého (17,1 ml, 180,9 mmolov) a metylénchloridu (120 ml) získal zvyšok, ktorý sa ďalej spracoval s anhydridom kyseliny octovej (7,4 ml, 78,4 mmolu), pyridínom (58 ml,) a metylénchloridom (400 ml) podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 3. Bežným spracovaním sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (9,83 g, 45,5 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,48 (s, 1H); 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,50 až 7,33 (m, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,21 (s, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 1,58 (s, 3H).

MS (+APCI): [M+H] 361.

Reakčný krok 2

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 4 sa z 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-metyl-fenyl esteru kyseliny octovej (5,0 g, 13,9 mmolov), chloridu železitého (0,11 mg, 0,68 mmolu), brómu (14,3 ml, 1,07 M roztok v chloride uhličitom, 15,3 mmolov) a metylénchloridu (63 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (5,44 g, 90,7 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,65 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, 1H); 7,52 až

7,42 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,23 (s, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 1,56 (s, 3H).

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 438/440.

Analýza:

výpočet pre C23HigBrO2S 62,87 % C, 4,36 % H, 0,00 % N;

stanovené 62,27 % C, 3,99 % H, 0,10 % N.

Príklad 86

4-(9-Bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenyl ester kyseliny octovej

-162 Reakčný krok 1

4-(9-Bróm-2-brómmetyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenyl ester kyseliny octovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 4 sa z 4-(2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenyl esteru kyseliny octovej (10,0 g, 26,7 mmolov), chloridu železitého (0,23 g, 1,42 mmolu), brómu (1,51 ml v metylénchloride (38 ml), 29,4 mmolov) a metylénchloridu (231 ml) získal 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenyl ester kyseliny octovej (6,68 g) a v nadpise uvedená zlúčenina (1,60 g) vo forme žltej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,28 (m, 1H); 7,62 až 7,56 (m, 2H); 7,41 až 7,37 (m, 1H); 7,06 (s, 2H); 4,70 (s, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,24 (s, 6H); 1,72 (s, 3H).

MS (El): [M⁺], dvojbrómová izotopová charakteristika, 530/532/534.

Analýza:

výpočet pre Ca^oBržOžS 54,15 % C, 3,79 % H, 0,00 % N;

stanovené 53,81 % C, 3,61 % H, 0,10 % N.

Reakčný krok 2

4-(9-Bróm-2-brómmetyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenyl ester kyseliny octovej (1,21 g, 2,27 mmoly) sa nechal hodinu pri teplote miestnosti reagovať s dietylamínom (0,71 ml, 6,82 mmolov), uhličitanom draselným (0,94 g, 6,82 mmolov) a /V./V-dimetylformamidom (12,1 ml). Potom sa reakčná zmes naliala do vody (250 ml), filtrovala a dobre premyla vodou. Sušením na vzduchu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,13 g, 94,5 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,19 (d, 1H); 7,66 až 7,61 (m, 1H); 7,47 (d, 2H); 7,13 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,58 až 2,52 (q, 4H); 2,40 (s,3H); 2,16 (s, 6H); 1,61 (s, 3H); 1,02 (t, 6H).

MS (El): [M⁺], jednobrómová izotopová charakteristika, 523/525.

-16364,12 % C, 5,77 % H, 2,67 % N;

63,30 % C, 5,67 % H, 2,55 % N.

·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · · ·· ··· ·· ···

Analýza:

výpočet pre C₂₈H₃oBrN0₂S stanovené

Príklad 87

Kyselina 2-[4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenyl-propiónová

Reakčný krok 1

4-(9-Bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenol

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 5 sa z 4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenyl esteru kyseliny octovej (1,13 g, 2,15 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (2,58 ml, 1 M roztok, 2,58 mmolov), tetrahydrofuránu (28 ml) a metanolu (28 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (1,0 g, 96 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky.

NMR (DMSO-d₆): δ 8,47 (s, 1H); 8,17 (d,1 H); 7,64 až 7,59 (m, 1 H); 7,55 až 7,45 (m, 1H); 7,45 až 7,39 (m, 1H); 6,90 (s, 2H); 3,72 (s, 2H); 2,60 a 2,50 (m, 4H); 2,23 (s, 6H); 1,64 (s, 3H); 1,01 (m, 6H).

Reakčný krok 2

Metylester kyseliny (2f?)-2-[4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovej

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 6 sa z 4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenolu (0,90 g, 1,87 mmolu), metylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-fenylpropiónovej (0,67 g, 3,73 mmolov), trifenylfosfínu (0,98 g, 3,73 mmolu), dietylazodikarboxylátu (0,59 ml, 3,73 mmolu) a bezvodého benzénu (10 ml) 6 hodinovým zahrievaním na 87 °C pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,46 g, 38 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 8,19 (d,1 H); 7,66 až 7,61 (m, 1H); 7,47 až 7,45 (m, 2H); 7,34 (d, 4H); 7,32 až 7,26 (m, 1H); 7,00 (d, 2H); 4,80 (t, 1H); 3,74 (s, 2H); 3,58 (s, 3H);

·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · t · · · · ·

-164··· ··· ·· ·· ···· ·· ··· · *

3,36 až 3,25 (m, 2H); 2,55 (q, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,03 (t, 6H).

MS (+ESI): [M+H]⁺, jednobrómová izotopová charakteristika, 644/646.

Analýza:

výpočet pre CaeHasBrNOaS 67,07 % C, 5,94 % H, 2,17 % N;

stanovené 66,73 % C, 5,93 % H, 2,15 % N.

Reakčný krok 3

Kyselina (2/?)-2-[4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6dimetyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 49 pre reakčný krok 7 sa z metylesteru kyseliny (2R)-2-[4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxyJ-propiónovej (0,35 g, 0,98 mmolu), vodného roztoku hydroxidu draselného (1,95 ml, 1 M roztok, 1,95 mmolu), terahydrofuránu (9 ml) a metanolu (3 ml) pripravila v nadpise uvedená zlúčenina (0,35 g, > 100 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky.

NMR (DMSO-de): δ 12,90 (široký s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,66 až 7,61 (m, 1H); 7,50 až

7,43 (m, 2H); 7,37 až 7,31 (m, 4H); 7,28 až 7,24 (m, 1H); 7,00 (s, 2H); 4,72 (t, 1H); 3,74 (s, 2H); 3,38 až 3,25 (m, 2H); 2,60 až 2,53 (q, 4H); 2,26 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,02 (t, 6H).

MS (-ESI): [M-H]', jednobrómová izotopová charakteristika, 628/630.

Analýza:

výpočet pre CssFheBrNOsS 66,66 % C, 5,75 % H, 2,22 % N;

stanovené 66,95 % C, 5,99 % H, 2,26 % N.

Príklad 88

Kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6diizopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobne ako sa uvádza v Príklade 87 s použitím príslušných východiskových materiálov; produkt bol žltá tuhá látka.

·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·

- 165NMR (DMSO-de): δ 13,00 (široký s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,63 až 7,60 (m, 1H); 7,46 až

7,44 (m, 2H); 7,36 až 7,24 (m, 5H); 7,06 (s, 2H); 4,46 (t, 1H); 3,71 (s, 2H); 3,38 až 3,34 (m, 2H); 3,25 (d, 2H); 2,54 (q, 4H); 1,52 (s, 3H); 1,13 (d, 6H); 1,06 (d, 6H); 1,00 (t, 6H).

MS (-ESI): [M-H]', jednobrómová izotopová charakteristika, 684/686.

Analýza:

výpočet pre CagH^BrNOsS 68,21 % C, 6,46 % H, 2,04 % N;

stanovené 68,04 % C, 6,52 % H, 1,92 % N.

Analytickou HPLC sa stanovil obsah hlavnej zložky (97,4 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzotiofény, benzofurány alebo indoly všeobecného vzorca I v ktorom Ar je (a) (b) (c)

A je vodík, halogén alebo OH;

B a D nezávisle jeden od druhého sú vodík, halogén, -CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyaralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, nitro, amino, -NR¹R^1a, -NR¹COR^1a, -NR¹CO2R^1a, cykloalkylamino s 3 až 8 atómami uhlíka, morfolino, furán-2-yl, furán-3-yl, tiofén-2-yl, tiofén-3-yl, -COR^1b, alebo -OR;

R je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -COR¹, -(CH2)nCO2R¹, -CH(R^1a)CO2R¹, -SO2R¹, -(CH2)m CH(OH)CO2R¹, -(CH2)m COCO₂R¹, -(CH2)mCH=CHCO2R¹, alebo -(CH2)_mO(CH2)oCO₂R¹;

R¹ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, aryl, alebo-CH₂CO2R¹';

R¹' je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

E je S, SO, SO₂, O, alebo NR^1c;

·· ·· · · ·· ···· ···· ··· «· ···· · ·

- 167·· ···· ·· ··· ·· ···

X je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 7 atómami uhlíka, -CN, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyaralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, -NR²R^2a, -NR²COR^2a, cykloalkylamino s 3 až 8 atómami uhlíka, morfolino, alkylsulfanyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl, -OCH₂CO₂R^2b, alebo -COR^2c;

Y je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyaralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, -OR³, -SR³, -NR³R^3a, -COR^3b, morfolino, alebo piperidino;

R^1a, R^1c, R², R^2a, R³, R^3a nezávisle jeden od druhého sú každý vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo aryl;

R^1b je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryl;

R^2b je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

R²® a R^3b nezávisle jeden od druhého sú každý alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, alebo aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka;

C je vodík, halogén alebo -OR⁴;

R⁴ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CH(R⁵)W, -C(CH3)2CO2R⁶, -5-tiazolidín-2,4-dión, -CH(R⁷)(CH2)_mCO₂R⁶, -COR⁶, -PO3(R⁶)2, -SO₂R⁶, -(CH2)PCH(OH)CO2R⁶, -(CH2)_pCOCO₂R⁶, -(CH2)PCH=CHCO2R⁶, alebo -(CH2)pO(CH₂)_qCO₂R⁶;

R⁵ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, aryl, -CH₂(1 H-imidazol-4-yl), -CH₂(3-1 H-indoly I), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂CH₂(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), -CH₂(3-pyridyl), -CH₂CO₂H, alebo -(CH₂)_nG;

G je -NR^6aR^7a, -NR^6aCOR^7a,

U

LJCH₂)_n alebo

W je -CO₂R⁶, -CONH2i -CONHOH, -CN, -CONH(CH2)2CN, -5-tetrazol, -PO3(R⁶)2, -CH₂OH, -CONR^6bCHR^7b, -CH2NR^6bCHR^7bCO2R⁶, -CH2OCHR^7bCO2R⁶, -CH2Br, alebo -CONR^6bCHR^7bCO2R⁶;

-168·· ·· • · · · ·· ···· • ··

R⁶, R^6a·, R⁷, R^7a nezávisle od seba každý znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo aryl;

R^6b je vodík alebo -COR^6c;

R^6c je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryl;

R^7b je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

Z¹ a Z² nezávisle jeden od druhého sú každý vodík, halogén, -CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, nitro, amino, -NR¹R^1a, -NR¹COR^1a, cykloalkylamino s 3 až 8 atómami uhlíka, morfolino, alebo -OR⁸; alebo Z¹ a Z² môžu spolu tvoriť diénovú jednotku vzorca -CH=CR⁹-CR¹⁰=CR¹¹-;

R⁸ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo aryl;

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ sú každý nezávisle od seba vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, halogén, hydroxy, alebo alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka; m je 1 až 4;

n je 1 alebo 2;

p je 1 až 4;

q je 1 až 4;

alebo ich farmaceutický prípustné soli.
2. Benzotiofény, benzofurány alebo indoly podľa nároku 1, kde

Ar je v ktorom

A je vodík alebo halogén;

B a D sú každý nezávisle od druhého vodík, halogén, -CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, rozvetvený alkyl, cykloalkyl s 3 až 8 ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ···

-169atómami uhlíka, nitro alebo -OR;

R je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

E je atóm síry alebo kyslíka;

X je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CN, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, -NR²R^2a, -NR²COR^2a, cykloalkylamino, morfolino, alkylsulfanyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylsulfanyl, pyridylsulfanyl, 2-/V,/V-dimetylaminoetylsulfanyl;

R¹, R^1a, R², R^2a, R³ a R^3a vzájomne nezávisle od seba sú vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo aryl;

Y je vodík, halogén, -OR³, -SR³, -NR³R^3a, alebo morfolín;

C je vodík, halogén, alebo -OR⁴;

R⁴ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CH(R⁵)W, -C(CH3)2CO2R⁶, -5-tiazolidín-2,4-dión, -CH(R⁷)(CH2)mCO₂R⁶, -COR⁶, -PO3(R⁶)2, -SO₂R⁶, -(CH2)PCH(OH)CO2R⁶, -(CH2)_pCOCO₂R⁶, -(CH2)pCH=CHCO2R⁶, alebo -(CH2)_pO(CH2)_qCO₂R⁶;

R⁵ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, aryl, -CH2(1 /-/-imidazol-4-yl), -CH2(3-1 H-indoly I), -CH2CH2(1,3-dioxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl), -CH2CH2(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), alebo -CH2(3-pyridyl); Wje-CO2R⁶, -CONH2,-CONHOH,-5-tetrazol, alebo -CONR^6bCHR^7bCO₂R⁶;

R⁶, R^6a', R⁷, R^7a a R^7b nezávisle od seba každý znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo aryl;

Z¹ a Z² nezávisle jeden od druhého sú každý vodík, halogén, -CN, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, nitro, amino, -NR¹R^1a, -NR¹COR^1a, cykloalkylamino s 3 až 8 atómami uhlíka, morfolino, alebo -OR⁸; alebo Z¹ a Z² môžu spolu tvoriť diénovú jednotku vzorca -CH=CR⁹-CR¹°=CH-;

R⁹ a R¹⁰ sú každý nezávisle jeden od druhého vodík, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; p je 1 až 4; q je 1 až 4;

alebo ich farmaceutický prípustné soli.

·· ·· ·· · ···· ···· ···

- 170··· · · · · · ·· ···· ·· · ·· ·
3. Benzotiofény, benzofurány alebo indoly podľa nároku 2, kde A je vodík;

B a D každý nezávisle jeden od druhého je halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka;

E je atóm síry alebo kyslíka;

X je vodík, halogén, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CN, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxy, arylakoxy so 6 až 12 atómami uhlíka arylsulfanyl;

Y je vodík, alebo -NR¹ R² alebo morfolín;

R¹ a R² každý nezávisle jeden od druhého sú vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo aryl;

C je OR⁴;

R⁴ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CH(R⁵)W, alebo -5-tiazolidín-2,4-dión;

R⁵ je vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkyl so 6 až 12 atómami uhlíka, aryl, -CH₂(3-1 H-indolyl), -CH₂CH₂(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl), alebo -CH₂CH₂(1oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl);

W je -CO₂R⁶, -CONH2i -CONHOH, -5-tetrazol, -PO3(R⁶)2 alebo -CONR⁶CHR⁶CO₂R⁶;

R⁶ znamená vodík, alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;

Z¹ a Z² spolu tvoria diénovú jednotku vzorca -CH=CH-CH=CH-;

alebo ich farmaceutický prípustné soli.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (R)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (/?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.

·· · ·· · ·· • · · · ···· ···

-171 ·· ···· ·· ··· ·· ·
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (ŕ?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-fluór-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina [4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropylfenoxy]octová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (F?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-sek-butyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (/?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónovú alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (F?)-2-[2-bróm-4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
12. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (ft)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (f?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.

- 172·· ·· • · · · • · · ·· ···· • · ··
14. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (/?)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3dimetyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
15. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (R)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-4-fenyl-maslová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
16. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (S)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-4-fenyl-maslová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
17. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-3metyl-2-morfolín-4-ylmetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
18. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (/?)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3dimetyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina [2-bróm-4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
20. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
21. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenol alebo jej farmaceutický prípustná soľ.

-173·· ·· ·· • · · · · · · • Φ 9 9» • 9 · Φ Φ Φ ·· ···· ·· ··· • · ··
22. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (f?)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
23. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (R)-2-[2,6-dibróm-4-(2,3dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
24. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (2ŕ?)-2-[4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
25. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (ft)-2-[4-(9-bróm-2,3-d imetyInafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
26. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina {(2ft)-2-[4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2_I6-dimetyl-fenoxy]-3-fenyl-propionylamino}-octová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
27. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina {(2R)-2-[4-(9-bróm-2,3dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietylfenoxy]-3-fenyl-propionylamino}octová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
28. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (2/?)-2-[4-(9-bróm-2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
29. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (2S)-2-[4-(9-bróm-2,3dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.

• · • · · • ·

- 174·· ·· • · · · • e · • · · · · ·· ···· ·· · • · • ··
30. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina {(2/?)-2-[4-(2,3-dimetylnafto[2₁3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3-fenyl-propionylamino}-octová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
31. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
32. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (R)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
33. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
34. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (/?)-2-[4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
35. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3b]furán-4-yl)-6-etyl-fenol alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
36. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (R)-2-[2-bróm-4-(2,3-dimetylnafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
37. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-propyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.

-175·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· • · ·· ·
38. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (2/?)-2-[4-(9-bróm-2dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
40. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je: 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]-tiofén-4-yl)-fenol; 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol; 4-(2,3-dimetyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol;

2.6- dibróm-4-(2,3-dimetyl-9-fenylsulfanyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol;

4-(9-bróm-3-metyl-2-morfolino-4-yl)metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol;

4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-ester kyseliny octovej; 4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol;

2.6- dibróm-4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol;

2.6- dibróm-4-(9-bróm-3-metyl-2-morfolín-4-ylmetyl-nafto[2_I3-b]tiofén-4-yl)-fenol; 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenol; 2-amino-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol; 2-amino-6-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenol;

kyselina [2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-nitro-fenoxy] octová;

(ŕ?)-2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tién-4-yl)-fenoxy]-propánová;

2-[2,6-dibróm-4-(9-bróm-3-metyl-2-morfolín-4-ylmetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-propiónová;

2-bróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-6-izopropyl-fenol;

kyselina (/?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-izopropyl-fenoxy]-3-fenyl propiónová;

kyselina (/?)-2-[2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenoxy]-3-fenylpropiónová;

kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová;

kyselina (/?)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-diizopropyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová;

·· ·· ·· · 99 ···· ···· ··· ·· ···· ··

- 176··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ··· kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-fluór-fenoxy]-3-fenyl-propiónová;

kyselina (ŕ?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová;

3- bróm-5-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-metoxy-fenylamín; alebo kyselina [3-bróm-5-(9-bróm-2,3-dimetylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-metoxy-fenylamino]octová;

kyselina (2R)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-1-oxo-1H-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenyl-propiónová;

kyselina (R)-2-[4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2₁6-dietyl-fenoxy]-3-fenyl-propiónová;

4- (2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2,6-dietyl-fenol;

kyselina 4-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-cyklopentyl-fenoxy]-maslová;

2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenol;

2-cyklopentyl-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-fenylester kyseliny octovej; kyselina (/?)-2-[4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-etyl-fenoxy]-3-fenylpropiónová;

kyselina 4-[2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-maslová; amid kyseliny 4-[2-bróm-4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-6-etyl-fenoxy]-maslovej;

(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]furán-4-yl)-2-etyl-fenol;

[9-bróm-4-(4-metoxy-3,5-dimetylfenyl)-3-metylnafto[2,3-b]tién-2-yl]-metylester kyseliny octovej;

4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tién-4-yl)-2-metyl-fenyl ester kyseliny octovej; 4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetyl-fenylester kyseliny octovej;

kyselina 2-[4-(9-bróm-2-dietylaminometyl-3-metylnafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2,6-dimetylfenoxy]-3-fenyl-propiónová;

alebo jej farmaceutický prípustná soľ.

- 177·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···

40. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je: 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylester kyseliny octovej; 4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylester kyseliny octovej; 4-(2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylester kyseliny metánsulfónovej; 4-(9-jód-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylester kyseliny metánsulfónovej; 4-(9-bróm-2-chlórmetyl-3metyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-fenylester kyseliny octovej; metylester kyseliny (R)-2-[dibróm-4-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)fenoxy]-3-fenyl-propiónovej;

ŕerc-butylester kyseliny [3-bróm-5-(9-bróm-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén-4-yl)-2-hydroxyfenyljkarbámovej;

9-bróm-4-(3-bróm-metoxy-5-nitro-fenyl-2,3-dimetyl-nafto[2,3-b]tiofén, alebo metylester kysel iny [3-bróm-5-(9-bróm-2,3-d imety l-nafto[2,3-b]tiofén-4-y l)-2-metoxyfenylaminoj-octovej.
41. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prípustnú soľ a farmaceutický prípustný nosič.
42. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie metabolických porúch spojených s inzulínovou rezistenciou alebo hyperglykémiou cicavca.
43. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo inhibíciu diabetes typu II u cicavca.
44. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na moduláciu hladín glukózy u cicavca.