BG104918A

BG104918A - Бензотиофени, бензофурани и индоли, полезни при лечение на резистентност към инсулин и хипергликемия

Info

Publication number: BG104918A
Application number: BG104918A
Authority: BG
Inventors: Jay Wrobel; Arlene Joan Dietrich; Madelene Miyoko Antane
Original assignee: Wyeth
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 2000-11-07
Publication date: 2001-08-31
Also published as: WO1999061435A1; HUP0101792A3; IL139132A0; NO20005677L; HRP20000767A2; JP2002516321A; AR015294A1; PL344081A1; TR200003333T2; TW510900B; EE200000653A; CN1308626A; AU756337B2; HUP0101792A2; SK16992000A3; KR20010043539A; EP1077969A1; AU3893999A; ZA200005961B; BR9911779A

Abstract

Съединенията или техните фармацевтично приемливи соли са с обща формула, в която Ar е@(а), (b) или (с)@и А, В, С, D, E, X, Y, Z1 и Z2 имат значения, посочени в описанието. Те са полезни при лечение на разстройства на обмяната на веществата, свързанис резистентност към инсулин или хипергликемия.

Description

БЕНЗОТИОфЕНИ, БЕНЗОфУРАНИ И ИНДОЛИ, ПОЛЕЗНИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА РЕЗИСТЕНТНОСТ КЪМ ИНСУЛИН И ХИПЕРГЛИКЕМИЯ

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до бензотиофени, бензофурани и индоли, полезни при лечение на резистентност към инсулин и хипергликемия

Предшестващо състояние на техниката

Отдавна е известно широкото разпространение на устойчивост към инсулин при субекти с глюкозна непоносимост. Reaven et al (American Journal of Medicine 1976, 60, 80) са използвали тест c непрекъсната инфузия на глюкоза и инсулин (техника с клампи за инсулин/глюкоза) и орален тест за глюкозна поносимост за да покажат, че устойчивост към инсулин съществува в една отделна група на незатлъстели, некетозни субекти. Тези субекти обхващат такива с гранична глюкозна поносимост до такива с явна хипергликемия свързана с гладуване. Диабетните групи в тези изследвания включват както инсулинзависими (IDDM) така и инсулиннезависими (NIDDM) субекти.

Съответстваща на устойчивата резистентност към инсулин е по-лесно определимата хиперинсулинемия, която може да се измери чрез точно определяне на инсулиновата концентрация в циркулиращата плазма на субектите. Хиперинсулинемията може да се представи като резултат на резистентност към инсулин, както е например при затлъстелите и/или диабетни (NIDDM) субекти и/или субекти с глюкозна непоносимост, или при IDDM субектите, като последица от свръхинжектиране на инсулин в сравнение с нормалното физиологично отделяне на хормона от ендокринния панкреас.

Връзката на хиперинсулинемия със затлъстяване и с исхемични заболявания на големите кръвоносни съдове (напр. атеросклероза) е установена чрез многобройни експериментални, клинични и епидемиологични изследвания (реферирани от Stout, Metabolism 1985, 34, 7 и по-подробно от Pyorala et al.,

Diabetes/Metabolism Reviews 1987, 3, 463). Статистически значимото увеличение на плазмения инсулин в 1-вия и 2-рия час след орално натоварване с глюкоза корелира с повишен риск от коронарна болест на сърцето.

Тъй като повечето от тези изследвания изключват в действителност субектите с диабет, то данните свързани с риска от атеросклерозни заболявания при състояния с диабет не са толкова многобройни, но са в същата посока както при недиабетни субекти (Pyorala et al.). Разпространението обаче на атеросклерозните заболявания в статистиката за броя на заболяванията и броя на смъртните случай при диабетноболните превишава недиабетноболните (Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989, 5, 547; Harris et al., Mortality from diabetes, in Diabetes in America 1985).

Независимите рискови фактори затлъстяване и хипертония за атеросклерозни заболявания се свързват също с резистентност към инсулин. Като се използва комбинация от инсулин/глюкозни клампи, трейсер глюкозна инфузия и индиректна калориметрия беше показано, че резистентността към инсулин на есенциалната хипертония е локализирана в периферните тъкани (основно мускули) и корелира директно със сериозността на хипертонията (DeFronzo and Ferrannini, Diabetes Care 1991, 14, 173). При хипертония вследствие на затлъстяването, устойчивостта към инсулин генерира хиперинсулинемия, която възниква като механизъм за ограничаване на по-нататъшното нарастване на тегло посредством термогенезис, но инсулинът увеличава също и бъбречната реабсорбция на натрий и стимулира симпатиковата нервна система в бъбреците, сърцето и съдовата мрежа, като създава хипертония.

Понастоящем се счита, че резистентността към инсулин обикновено се дължи на дефект в сигналната система на инсулиновите рецептори в мястото на постсвързване на инсулин към рецептора. Събраните научни доказателства, показващи резистентност към инсулин в основните тъкани, които реагират на инсулин (мускули, черен дроб, адипоза), предполагат, че в ранен етап на тази каскада се проявява дефект в инсулиновата сигнална трансдукция, по-специално в киназната активност на инсулиновия рецептор, която изглежда отслабва (разгледано от Haring, Diabetologia 1991, 34, 848).

Протеин-тирозин фосфатази (РТР) играят важна роля в регулацията на фосфорилирането на протеини. Взаимодействието на инсулин с негов рецептор води до фосфорилиране на някои тирозинови молекули в рецепторния протеин, активирайки по този начин рецепторната киназа. РТР дефосфорилират активирания инсулинов рецептор, като намаляват активността на тирозин киназата. РТР могат също така да модулират пост-рецепторната сигнализация чрез катализиране на дефосфорилирането на клетъчните субстрати на инсулинрецепторната киназа. Ензимите, които най-вероятно се свързват с инсулиновия рецептор и следователно най-вероятно регулират активността на инсулинрецепторната киназа, включват РТР1В, LAR, РТРа и SH-PTP2 (B.J.Goldstein, J.Cellular Biochemistry 1992, 48, 33; B.J.Goldstein, Receptor 1993, 3, 1-15; F.Ahmad and B.J.Goldstein, Biochim. Biophys. Acta 1995, 1248, 57-69).

McGuire et al. (Diabetes 191, 40, 939) показват, че недиабетични субекти с непоносимост към глюкоза притежават значително повишени нива на РТР-активност в мускулната тъкан в сравнение с нормалните субекти и че вкарването на инсулин не успява да подтисне РТР-активността, както това става при чувствителни към инсулин субекти.

Meyerovitch et al. (J.Clinical Invest-, 1989, 84, 976) откриват значително повишена РТР-активност в черните дробове на два вида гризачи от IDDM - генетично диабетичен ВВ плъх и плъх с STZ-предизвикан диабет. Sredy et al. (Metabolosm, 44, 1074, 1995) открива подобна повишена активност на РТР в черните дробове на затлъстяла, диабетична ob/ob мишка, генетичен модел на гризач от NIDDM.

Показано е, че съединенията на това изобретение инхибират РТР, получени от чернодробни микрозоми на плъх и човешка РТР-1В (hPTP-lB) in vitro. Те са полезни при лечението на инсулинова резистентност, свързана със затлъстяване, непоносимост към глюкоза, диабет, хипертонични и исхемични заболявания на големите и малките кръвоносни съдове.

B.Reidl et al. (EP 693491A1) откриват оксазолидинон А като антибактериално средство.

NHAc

A

A.Bridges et al. (ЕР 568289A2) откриваш тиентиофенамидин В като инхибитор на урокиназа.

В

Н.-М. Chen et al., Indian J.Chem., Sect. B: Org. Chem. Include. Med. Chem. 1996, 35B (12), 1304-1307 открива съединение C.

N.R.Guirguis et al., J. Prakt. Chem., 1990, 332(3), 414-418 открива съединение D.

N.R.Guirguis et al., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1003-1011 открива бензотиофени Е. Също и М. С. Dubroeucq et al., (EP 248734A1) открива E (RI = СО₂Н) като анксиолитик.

T.Kuroda et al., J. Org. Chem, 1994, 59, 7353-7357 and J. Chem.

Soc, Chem. Commun, 1991,1635-1636 открива бензотиофени F.

A. I. Hashem, J. Prakt. Chem. 1977, 319, 689-692 открива бензофуран G.

Y. Akao et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 040168754 A2 (японски патент, СА: 117:36570) откриват шест съединения, съдържащи 4арилнафто[2,3-Ь]тиофенпръстенна система. Тези съединения са циклобутендиилови димери на тази пръстенна система, направени като електрофотографски фоторецептори. Типичен пример е показан чрез структурата Н по-долу.

J. Ρ. Konopelsky et al., Synlett 1996, 609-611 omkpuBam индол I.

P. Molina et al., Tetrahedron, 1994, 50, 5027-36 and Tetrahedron

Lett., 1993, 34, 2809-2812 откриват индолови производни J.

R = H или Me

A. Napolitano et al., Tetrahedron 1989, 45, 6749-60 откриват индол K.

G. Dryhurst et al., J. Am. Chem. Soc., 198, 111, 719-726 откриват съединение L.

M. d,Ischia et al., Tetrahedron 1987, 43, 431-434 разкриват съединение Μ.

Техническа същност на изобретението

Изобретението осигурява съединение с формула I, притежаваща структурата

където Аг е (I)

А означава водород, халоген или ОН;

В и D поотделно и независимо означават водород, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, хидроксиалкил с 1-6 въглеродни атоми, хидроксиаралкил с 612 въглеродни атоми, циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми, нитро, амино, -NRiR¹³, -NR¹COR^la, -NR¹-CO₂R^la, циклоалкиламино с 3-8 въглеродни атоми, морфолино, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, -COR^lb или OR;

R означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, -COR¹, -(CH2)nCO2R¹, -CH(R^la)CO2R¹, -SO2R¹, -(CH2)mCH(OH)CO2R¹, -(CH2)mCOCO₂R¹, -(CH2)_mCH=CHCO2R¹, или -(СНг^ОССН^оСО^¹,

R¹ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, арил или CH2CO2R¹;

R¹ означава водород или алкил с 1-6 въглеродни атоми,

Е означава S, SO, SO₂, О или NR^lc;

X означава водород, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, алкенил с 2-7 въглеродни атоми, CN, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, хидроксиалкил с 1-6 въглеродни атоми, хидроксиаралкил с 612 въглеродни атоми, перфлуороалкил с 1-6 въглеродни атоми, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, NR²R^2a, NR²COR^2a, циклоалкиламино с 3-8 въглеродни атоми, морфолино, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-димегпиламиноетилсулфанил, -OCH₂CO2R^2b или -COR^2c;

Y означава водород, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, хидроксиалкил с 1-6 въглеродни атоми, хидроксиаралкил с 6-12 въглеродни атоми, -OR³, SR³, NR³R^3a, -COR^3b, морфолин или пиперидин;

R^la, R^lc, R², R^2a, R³, R^3a поотделно и независимо означават водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни

атоми или арил;

R^lb означава алкил с 1-6 въглеродни атоми или арил;

R^2b означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми;

R^2c и R^3b поотделно и независимо означават алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил с 6-12 въглеродни атоми;

С означава водород, халоген или OR⁴;

R⁴ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, -CH(R⁵)W, -C(CH3)2CO2R⁶, 5-тиазолидин-2,4-дион, -CH(R⁷)(CH2)_mCO₂R⁶, -COR⁶, -PO3(R⁶)2, -SO₂R⁶, -(CH2)pCH(OH)CO2R⁶, -(CH2)_pCOCO₂R⁶, -(CH2)pCH=CHCO2R⁶ или -(CH2)_pO(CH₂)_qCO₂R⁶;

R⁵ означава водород, алкил c 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, арил, -СН₂(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Ниндолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), -СН₂СН₂(1оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), -СН₂(3-пиридил), -СН₂СО₂Н или -(СН₂)_пО;

о о

G означава NR^6aR^7a, NR^6aCOR^7a, ^НО^{(СН2)п н}О^(СНг)п

W означава CO₂R⁶, CONH2, CONHOH, CN, CONH(CH2)2CN, 5тетразол, -PO3(R⁶)2, -CH₂OH, -CONR^6bCHR^7b, -CH2NR^6bCHR^7bCO2R⁶, -CH2OCHR^7bCO2R⁶ -CH2Br или -CONR^6bCHR^7bCO2R⁶;

R⁶, R^6a, R⁷, R^7a означават поотделно и независимо водород, алкил с

1-6 въглеродни атоми или арил;

R^6b означава водород или -COR^6c;

R^6c означава алкил с 1-6 въглеродни атоми или арил;

R^7b означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми или хидроксиалкил с 1-6 въглеродни атоми;

Z¹ и Z² поотделно и независимо означават водород, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми, нитро, амино, -NR^¹³, -NR¹COR^la, циклолакиламино с 3-8 въглеродни атоми, морфолино или OR⁸, или Z¹ и Z² могат да се обединят в диен с формула -CH=CR⁹-CR^1o=CR¹¹-;

R⁸ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми или арил;

R⁹, R¹⁰ и R¹¹ поотделно и независимо означават водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, халоген, хидрокси или алкокси с 1-6 въглеродни атоми;

т е 1 до 4;

п el или 2;

Р е 1 до 4;

q е 1до 4;

или негова фармацевтично приемлива сол, които са полезни при лечение на разстройства на метаболизма, свързани с инсулинова резистентност или хипергликемия.

фармацевтично приемливи соли могат да се получат от органични или неорганични киселини, например оцетна, пропионова, млечна, лимонена, винена, янтарна, фумарова, малеинова, малонова, бадемова, ябълчена, фталова, солна, бромоводородна, фосфорна, азотна, сярна, метансулфонова, нафталенсулфонова, бензенсулфонова, толуенсулфонова, камфорсулфонова и също така известни приемливи соли, когато съединение на това изобретение съдържа базична група като например, когато R⁵ е СН₂(3-пиридил) или Y е морфолин, или съдържат подобни базични групи. Соли могат да се получат и от органични и неорганични бази, предимно соли на алкални метали, например натрий, литий или калий, когато съединението на това изобретение съдържа карбоксилна или фенолова група.

Алкил включва както линейна верига така и разклонени групи. Халоген означава бром, хлор, флуор или йод. Ариловата част на арилов или аралкилов заместител е предимно фенил или нафтил; като фенил е най-предпочитан. Ариловата група може да бъде евентуално моно-, ди- или тризаместена със заместител, избран от групата, състояща се от алкил с 1-6 въглеродни атоми, алкокси с Ιό въглеродни атоми, трифлуорометил, халоген, алкоксикарбонил с 27 въглеродни атоми, алкиламино с 1-6 въглеродни атоми и диалкиламино, в който всяка от алкиловите групи е с 1-6 въглеродни атоми, нитро, циано, -СО₂Н, алкилкарбонилокси с 2-7 въглеродни атоми и алкилкарбонил с 2-7 въглеродни атоми.

Съединенията на това изобретение могат да съдържат асиметричен въглероден атом и някои от съединенията на това изобретение могат да съдържат един или повече асиметрични центрове и така да образуват оптични изомери и диастереоизомери. Макар и показано без оглед на стереохимията във формула I, настоящото изобретение включва такива оптични изомери и диастереоизомери; както и рацемични и разделени енантиомерно чисти R- и S-стереоизомери; както и други смеси на R- и Sстереоизомерите и техни фармацевтично приемливи соли.

Съединенията на това изобретение могат да бъдат атропизомери въз основа на възможна ограничена или бавна ротация около арил-трициклична или арил-бициклична проста връзка. Тази ограничена ротация предизвиква допълнителна хиралност и води до енантиомерни форми. Ако в молекулата има допълнителен хирален център, съществуват диастереоизомери, koumo могат ga бъдат Видени В NMR и чрез други аналитични техники. Макар и показано без оглед на атропизомерната стереохимията Във формула 1, настоящото изобретение включва такива атропизомери (енантиомери и диастерео-изомери; както и рацемични, разделени, чисти диастереоизомери и смеси но стереоизомери) и техни фармацевтично приемливи соли.

Предпочитани съединения на това изобретение са съединения с формула (I), притежаваща структурата

С

D

В

У.

Е

X (I) където

А означава водород или халоген;

В и D поотделно и независимо означават водород, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, разклонен алкил, циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми, нитро или OR;

R означава водород или алкил с 1-6 въглеродни атоми ;

Е означава S или О;

X означава водород, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, перфлуороалкил с 1-6 въглеродни атоми, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, NR²R^2a, NR²COR^2a, циклоалкиламино, морфолин, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х\Х-диметиламиноетилсулфанил;

R¹, R^la, R², R^2a, R³ и R^3a поотделно и независимо означават водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми или арил;

Y означава водород, халоген, OR³, SR³, NR³R^3a или морфолин;

С означава водород, халоген или OR⁴;

R⁴ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, -CH(R⁵)W, -C(CH3)2CO2R⁶·, 5-тиазолидин-2,4-дион, -CH(R⁷)(CH2)_mCO₂R⁶, -COR⁶, -PO3(R⁶)2, -SO₂R⁶, -(CH2)pCH(OH)CO2R⁶, -(CH2)pCOCO₂R⁶, -(CH2)pCH=CHCO2R⁶ или -(CH2)_pO(CH₂)_qCO₂R⁶;

R⁵ означава водород, алкил c 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, арил, -СН₂(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Ниндолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), -СН₂СН₂(1ф оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил) или -СН₂(3-пиридил);

W означава CO₂R⁶, CONH2, CONHOH или 5-тетразол, или -CONR^6bCHR^7bCO2R⁶;

R⁶, R^6a, R^6b, R⁷, R^7a u R^7b означават поотделно и независимо водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми или арил;

Z¹ и Z^z поотделно и независимо означават водород, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми, нитро, амино, -NR^R¹³· -NR^OR¹³, циклоалкиламино с 3-8 въглеродни атоми, морфолино или OR⁸, или Z¹ и Z² могат да се обединят в диен с формула

Q -CH=CR⁹-CR¹⁰=CH-;

R⁹ и R¹⁰ независимо означават водород или алкил с 1-6 въглеродни атоми,;

Р е 1 до 4;

q е 1до 4;

или техни фармацевтично приемливи соли.

По-предпочитани съединения на това изобретение са съединения с формула (I), притежаваща структурата

C D

където

А означава водород;

В u D поотделно и независимо означават халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;

Е означава S или О;

X означава водород, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, перфлуороалкил с 1-6 въглеродни атоми, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, арилокси, арилалкокси с 6-12 въглеродни атоми, арилсулфанил;

Y означава водород, NR^² или морфолин;

R¹ и R² поотделно и независимо означават водород или алкил с

1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми или арил;

С означава OR⁴;

R⁴ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, -CH(R⁵)W или

5-тиазолидин-2,4-дион;

R⁵ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, арил, -СН2(3-1Н-индолил), -СН2СН₂(1,3-диоксо-

1,3-дихидроизоиндол-2-ил), -СН₂СН₂(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2ил);

W означава CO₂R⁶, CONH2, CONHOH, 5-тетразол, -PO3(R⁶)2 или -CONR⁶CHR⁶CO₂R⁶;

R⁶ означава водород или алкил с 1-6 въглеродни атоми;

Z¹ и Z² се обединяват в диен с формула -СН=СН-СН=СН-;

или техни фармацевтично приемливи соли.

Още по-предпочитани съединение на това изобретение включват:

(К)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6етил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(Н)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диметил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-флуорофенокси]-3-фенилпропионова киселина;

[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропилфенокси] оцетна киселина;

(К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6втор-бутил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(Н)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6изопропил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2циклопентил-феноксифЗ-фенилпропионова киселина;

(К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-изопропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2циклопентил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(К)-2-[2,6-дибромо-4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанилнафто[2,3Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(К)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)фенокси]-4-фенилмаслена киселина;

(8)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)фенокси]-4-фенилмаслена киселина;

2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-илметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина; (К)-2-[2,6-дибромо-4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанилнафто[2,3Ь]тиофен-4-ил)фенокси]пропионова киселина;

[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитрофенокси]-3-фенилпропионова киселина;

2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол;

2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6нитрофенол;

(К)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(К)-2-[2,6-дибромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)фенокси]-3фенилпропионова киселина;

(2Я)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диизопропил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина;

(К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенокси]-3-фенилпропионова киселина;

{(2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диметил-фенокси]-3-фенилпропиониламино}оцетна киселина;

{(2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диетил-фенокси]-3-фенилпропиониламино}оцетна киселина; или техни фармацевтично приемливи соли.

Съединенията на настоящото изобретение могат да е получат съгласно следващите схеми от търговски изходни вещества или от изходни вещества, които могат да се получат по методи от литературата. Тези схеми илюстрират получаването на представителни съединения на това изобретение.

Схема 1

В схема 1, 2,3-диметилтиофен (II: Е е S) се получава от търговски 3-метилтиофенкарбоксалдехид при условията на WolffKishner (хидразин с КОН/етиленгликол под обатен хладник). Съединение (II: Е е S или О) се третира с 1 до 1.3 молеквивалента алкиллитий като п-бутиллитий, най-вече в апротонен разтворител като THF, при температури от -78°С до стайна температура под инертна атмосфера като азот или аргон, при което се получава 2литиирано тиофеново или фураново производно. Литиираният аналог реагира in situ с един или повече молеквивалента бензалдехид, обикновено при -78°С до стайна температура в продължение на 5 минути до 3 часа, при което се получава съединението с формула (III: Q = ОН; Е е S или О). Хидроксилната група (Q = ОН) на (III) може да се отстрани по няколко метода на редукция като хидриране с паладиев катализатор, при което се получава съединението с формула (III: Q = Н; Е er S или О), но най-удобно е да се отстранява по метода на Nutaitis et al. (Org. Prep, and Proceed. Int. 1991, 23 403-411), където (III: Q = H; E er S или O) се бърка c един до десет молеквивалента натриев борохидрид в подходящ разтворител като етер, THF или дихлорометан при 0°С до стайна температура и бавно се прибавя един до петдесет молеквиваленти трифлуорооцетна киселина в продължение на 15 минути до 3 часа, при което се получава съединение с формула (III: Q = Н; Е er S или О). Алтернативно, 2-литиираният аналог на съединение (И: Е er S или О) в апротен разтворител като THF може да взаимодейства с един или повече молеквивалента бензилхалогенид като бензилбромид (PhCF^Br) при -78°С до стайна температура, при което директно се получава съединението с формула (III: Q = Н; Е er S или О).

Съединенията с формула (III: Q = Н; Е е S или О) могат да се ацилират с един или повече молеквивалента търговски бензоилхлорид с формула (IV: А, В, С, D е Н или ОМе; с А, В, С, D комбинацията от заместители с поне една ОМе-група, но не повече от три ОМе-групи), при което се получава ацилираното производно с формула (V: А, В, С, D е Н или ОМе; с А, В, С, D комбинацията от заместители с поне една ОМе-група, но не повече от три ОМегрупи; Е е S или О). Това ацилиране се осъществява най-лесно, като се използват един до пет молеквивалента Люисова киселина като катализатор, например калаен тетрахлорид или алуминиев хлорид, в инертен разтворител като дихлорометан, 1,2-дихлороетан или въглероден дисулфид, обикновено при температури като -78°С до стайна температура.

Циклизацията на съединенията с формула (V:A, В, С, D е Н или ОМе; с А, В, С, D комбинацията от заместители с поне една ОМе-група, но не повече от три ОМе-групи; Е е S или О) се провежда обикновено най-добре като се използват един до десет молеквивалента от силна киселина на Люис като например трихалогеноборан, по-подходящо трибромоборан. Реакцията се провежда най-добре при -78°С със затопляне до стайна температура или загряване до 50°С в халогеноводороден разтворител като например дихлорометан под инертна атмосфера като азот или аргон. Това води не само до циклизация и повишаване съдържанието на ароматни въглеводороди със съпровождаща загуба на вода, но резултира и в деметилиране на метоксигрупи и се стига до получаване на съединения с формула (1а: А, В, С, D е Н или ОН; с А, В, С, D комбинацията от заместители с поне една ОН група, но не повече от три ОН групи; Е е S или О).

По аналогичен начин на реакциите от схема 1, съединенията с формула (la: А е Н; В, D е алкил с 1-6 въглеродни атоми или флуоро; С е ОН; Е е S или О) могат да се получат като се използва съединението с формула (III: Q = Н; Е е S или О) и подходящия хлорид на бензоената киселина (IV: А е Н; В, D е алкил с 1-6 въглеродни атоми или флуоро; С е ОМе). Хлоридът на бензоената киселина (IV: А е Н; В, D е алкил с 1-6 въглеродни атоми или флуоро; С е ОМе) се получава от съответната бензоена киселина по стандартни методи като се използват реактиви като оксалилхлорид и тионилхлорид. Изходната бензоена киселина за хлорида на бензоената киселина (IV: А е Н; В, D е алкил с 1-6 въглеродни атоми или флуоро; С е ОМе) се намира в търговската мрежа или може да се получи лесно по известни методи. Например изходната киселина за хлорида на бензоената киселина (IV: А е Н; В, D е изопропил; С е ОМе) може да се получи като се използва модификация на метода на Schuster, et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 5819. Доставеният от търговската мрежа 2,6-диизопропилфенол се бромира в 4-та позиция (бром/оцетна киселина), метилира се (иодометан/калиев карбонат/DMF) взаимодейства с п-бутиллитий за да се осъществи литиево-халогенна обмяна и полученият органолитиев радикал взаимодейства с въглероден диоксид за да се получи 3,5-диизопропил, 4-метоксибензоена киселина.

Схема 2

Други произВодни на съединенията с формула (I) в схема 2 могат да се получат по следните методи, фенилът с формула (lb: В, D, X е Н; С е ОН; Е е S или О) (схема 2) може да се йодира подходящо до дийодофенол с формула (lb: В, D е I; X е Н; С е ОН; Е е S или О) като се използват поне два молеквивалента йод в присъствието на два или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал като NaOH в разтворител алкохол като метанол при -20°С до стайна температура. По подобен начин може да се получи монойодофенол (lb: Bel; X, D е Н; С е ОН; Е е S или О) от фенола с формула (lb: В, D, X е Н; С е ОН; Е е S или О) (схема 2) като се използват един до 1.5 молеквивалента в присъствието на поне един еквивалент хидроксид на алкален метал като NaOH в разтворител алкохол като метанол при -20°С до стайна температура. Монойодофенолът (lb: Bel; X, D е Н; С е ОН; Е е S или О) или дийодофенолът (lb: В, D е I; X е Н; С е ОН; Е е S или О) могат да се превърнат в съответното метилетерно производно с формула (lb: Bel; X, D е Н; С е ОМе; Е е S или О) или (lb: В, D е I; X е Н; С е ОМе; Е е S или О) чрез взаимодействие на феноловата част с подходящо метилиращо средство като един молен еквивалент или повече молни еквивалента, метилйодид или диметилсулфат като се използва база като карбонат или хидроксид на алкален метал като например калиев карбонат или натриев хидроксид в подходящ разтворител като THF, DMF или DMSO. Реакцията се провежда обикновено при температури от 0°С до 60°С.

Монойодометилетерното производно с формула (lb: Bel; X, D е Н; С е ОМе; Е е S или О) или дийодометилетерът с формула (lb: В, D е I; X е Н; С е ОМе; Е е S или О) може да взаимодейства с един или повече молеквивалента меден (I) цианид за монойодоаналога или два или повече молеквивалента меден (I) цианид за дийодопроизводното за да се получи моноцианометилетер с формула (lb: В е CN; X, D е Н; С е ОМе; Е е S или О) или дицианометилетерът с формула (lb: В, D е CN; X е Н; С е ОМе; Е е S или О). Реакцията с цианида се извършва обикновено при температури от 100°С до 250° С като се използват полярни апротонни разтворители като DMF,

1-метил-2-пиролидинон или НМРА. Могат да се използват също и хинолин или пиридин. Моно- или дицианометоксианалозите с формула (lb: В е CN; D е Н; С е ОМе; Е е S или О) могат да се превърнат в съответните моно- или дицианофеноланалози с формула (lb: В е CN; D е Н или CN; X е Н; Е е S или О) (схема 2) като се използват стандартни методи на деметилиране с един или повече молеквивалента борен трибромид или борен трихлорид при -78°С до стайна температура; в излишък чист пиридиниев хидрохлорид при 1990 до 280°С; бромоводородна киселина в оцетна киселина при 0°С до 50°С; в излишък триметилсилилбромид или триметилсилилйодид в дихлорометан, тетрахлорметан или ацетонитрил при -78°С до 50°С; литиев йодид в пиридин или хинолин при температура от 100°С до 250°С и един или повече молеквивалента етил, метил или изопропилмеркаптан в присъствието на един или повече молеквивалента киселина на Люис като например алуминиев трирхлорид или борен трифлуорид в разтворител като дихлорометан при температури от -78°С до 50°С.

Монойодометилетерното производно с формула (lb: Bel; X, D е Н; С е ОМе; Е е S или О) или дийодометилетерът с формула (lb:

B, D е I; X е Н; С е ОМе; Е е S или О) (схема 2) може да взаимодейства с един или повече молеквивалента меден (I) бромид за монойодоаналога или с два или повече молеквивалента меден (I) бромид за дийодопроизводното за да се получи монобромометилетер с формула (lb: В е Br; X, D е Н; С е ОМе; Е е S или О) или дибромометилетерът с формула (lb: В, D е Br; X е Н; С е ОМе; Е е S или О). Обменната реакция бром/йод се извършва обикновено при ф температури от 100°С до 250°С като се използват полярни апротонни разтворители като DMF, 1-метил-2-пиролидинон или НМРА. Могат да се използват също и хинолин или пиридин. Моноили дибромометоксианалозите с формула (lb: В е Br; D е Н или ВгХ е Н; С е ОМе; Е е S или О) могат да се превърнат в съответните моно- или дибромофеноланалози с формула (1с: В е Br; D е Н или Вг; X е Н; Е е S или О) (схема 2) като се използват стандартни методи j на деметилиране с един или повече молеквивалента борен ί трибромид или борен трихлорид при -78°С до стайна температура;

в излишък чист пиридиниев хидрохлорид при 1990 до 280°С; бромоО водородна киселина в оцетна киселина при 0°С до 50°С; в излишък ' триметилсилилбромид или триметилсилилйодид в дихлорометан, тетрахлорметан или ацетонитрил при -78°С до 50°С; литиев йодид в пиридин или хинолин при температура от 100°С до 250°С и един или повече молеквивалента етил, метил или изопропилмеркаптан в присъствието на един или повече молеквивалента киселина на Люис като например алуминиев трихлорид или борен трифлуорид в разтворител като дихлорометан при температури от -78°С до 50°

C.

Схема 3

Други производни на съединенията с формула (I) в схема 3 могат да се получат по следните методи. Съединенията с формула (lb: В, С, D е Н или ОН; с комбинацията В, С, D която има поне една ОН група; Е е S или О) (схема 3) може да се ацилира при фенолния кислород с един или повече молеквивалента подходящо ацилиращо средство, при което се получават съединенията с формула (Id: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О). Ацилиращото средство е обикновено анхидрид на алкил- (с 1-6 въглеродни атоми) или арилкарбоксилна киселина или хлорид на алкил- (с 1-6 въглеродни атоми) или арилкарбоксилна киселина. Реакцията се провежда при стандартни условия, например при използване на пиридин като разтворител с или без съразтворител като дихлорометан при 0°С до стайна температура. След това ацилираните феноли с формула (Id: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) могат да бъдат бромирани в 9-та позиция на нафто[2,3-Ь]тиофеновия или нафто[2,3-Ь]фурановия пръстен, при което се получават ацилираните бромофеноли с формула (1е: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е Вг; Е е S или О)(схема 3). Тази реакция на бромиране се провежда обикновено, като се използват 1 до 1.3 молеквивалента молекулен бром на тъмно с каталитични количества на железен(Ш) хлорид в инертен разтворител като дихлоорометан или тетрахлорометан при температури от -78°С до стайна температура.

Като се използва подобна реакция на бромиране, фенолите с формула (Id: В, D е алкил с 1-6 въглеродни атоми, С е ОН; Е е S или О) могат да се бромират в 9-та позиция на нафто[2,3-Ь]тиофеновия или нафто[2,3-Ь]фурановия пръстен, при което се получават бромофеноли с формула (1е: В, D е алкил с 1-6 въглеродни атоми, С е OH; X е Вг; Е е S или О)(схема 3). Тази реакция на бромиране се провежда обикновено, като се използват 1 до 1.3 молеквивалента молекулен бром на тъмно с каталитични количества на железен(Ш) хлорид в инертен разтворител като дихлорометан или тетрахлорометан при температури от -78°С до стайна температура.

Ациловата група може след това да се отстрани от ацилираните бромофеноли с формула (1е: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е Вг; Е е S или О), като се използват стандартни условия, при което се получават бромофенолите с формула (1е: В, С, D е Н или ОН; с комбинацията В, С, D, която има поне една ОН-група; X е Вг; Е е S или О)(схема 3). Тези условия включват воден разтвор на база, получен от един или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал като натриев хидроксид във вода, със съразтворител като THF, диоксан или алкохол с 1-6 въглеродни атоми като метанол или смес от THF и алкохол с 1-67 въглеродни атоми, при температури от 0°С до 40°С. Могат да се използват и киселинни условия, където съединението взаимодейства с един или повече молеквивалента минерална киселина като НС1 или сярна киселина във вода със или без съразтворител като THF, при температури от стайна температура до 80°С.

Ацилираните феноли с формула (Id: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) могат да се нитрират, при което се получават нитросъединенията с формула (1е: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCORгрупа; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е NO₂; Е е S или О) (схема 3). За постигане на това превръщане е подходяща разредена азотна киселина при температури от 0°С до стайна температура. Нитросъединенията с формула (1е: В, С, D е Н или OCOR; С и D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е NO₂; Е е S или О) могат да бъдат по-нататък редуцирани до първичния амин с формула (1е: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е NH₂; Е е S или О), като се използва подходящ редуктор като каталитично хидриране с паладиев или платинов катализатор, калаен двухлорид във воден НС1 или в етилацетат. Ациловата група на съединенията с формула (1е: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е NO₂или NH₂; Е е S или О) може да отстранена, като се използват стандартни условия.

Ацилираните бромофеноли с формула (1е: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е Вг; Е е S или О) (схема 3) могат да бъдат превърнати в ацилираните цианофеноли с формула (1е: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е CN; Е е S или О) чрез взаимодействие с един или повече молеквивалента меден(1) цианид. Реакцията на цианизиране протича обикновено при температури от 100°С до 250°С, като се използва полярен апротен разтворител като DMF, 1-метил-2-пиролидинон или НМРА. Мога да се използват също хинолин или пиридин. Ациловата група на (1е:

B, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е CN; Е е S или О) често пъти се освобождава при условията на реакцията на цианиране, при което се получават цианофенолите с формула (1е: В,

C, D е Н или ОН; с комбинацията В, С, D, която има поне една ОНгрупа; X е CN; Е е S или О). Това отцепване на ациловата група, при което се получават цианофеноли с формула (1е: В, С, D е Н или ОН; с комбинацията В, С, D, която има поне една ОН-група; X е CN; Е е S или О) може да се осъществи най-лесно чрез прибавяне на воден разтвор на един или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал към реакционната смес, която съдържа (1е: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е CN; Е е S или О). Ациловата група може да се отстрани от изолираните ацилирани цианофеноли с формула (1е: В, С, D е Н или OCOR; с комбинацията В, С, D, която има поне една OCOR-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е CN; Е е S или О), за да се получат цианофенолите с формула (1е: В, С, D е Н или ОН; с комбинацията В, С, D, която има поне една ОН-група; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е CN; Е е S или О), и като се използват стандартни условия. Тези условия включват воден разтвор на база, при който се използва един или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал като натриев хидроксид със съразтворител като THF, диоксан или нисш алкохол като метанол или смес от THF и нисш алкохол, при температури от 0°С до 40°С. Могат да се използват и киселинни условия, където съединенията взаимодействат с един или повече молеквивалента минерална киселина като НС1 или сярна киселина във вода със или без съразтворител като THF, при температури от стайна температура до 80°С.

Съединенията с формула (Id: В, С, D е Н или ОН; с комбинацията В, С, D, която има поне една ОН-група; Е е S или О) (схема 3) могат да се сулфонилират при фенолния кислород, като се използват един или повече молеквивалента от подходящо сулфинилизиращо средство, при което се получават естери на сулфонова киселина с формула (Id: В, С, D е Н или OSO₂R; с комбинацията В, С, D, която има поне една OSO₂R-2pyna; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О). Сулфонилиращо средство обикновено е анхидрид на алкил- с 1-6 въглеродни атоми или арил-сулфонова киселина или хлорид на алкил- с 1-6 въглеродни атоми или арилсулфонова киселина. Реакцията се провежда при стандартни условия като използване на пиридин като разтворител със или без съразтворител като дихлорометан, при 0°С до стайна температура.

Естерите на сулфонови киселини с формула (Id: В, С, D е Н или OSO₂R; с комбинацията В, С, D, която има поне една OSO₂Rгрупа; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) могат да се третират с йодиращо средство, при което се осъществява йодиране в 9-та позиция на нафто[2,3-Ь]тиофеновия или нафто[2,3Ь]фурановия пръстен, при което се получават естерите на йодосулфоновите киселини с формула (1е: В, С, D е Н или OSO₂R; с комбинацията В, С, D, която има поне една OSO₂R-2pyna; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил;Х е I; Е е S или О). Подходящи йодиращи средства включват смес от 0.7 или повече молеквивалента на молекулен йод и 0.25 или повече молеквивалента йодна киселина в смес от THF и 80% воден разтвор на оцетна киселина с малки количества на концентрирана сярна киселина, при температури от стайна температура до 80°С. След това сулфон30 естерната група може да бъде отстранена от естерите на йодосулфоновата киселина с формула (1е: В, С, D е Н или OSO₂R; с комбинацията В, С, D, която има поне една OSO₂R-apyna; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е I; Е е S или О), при което се получават йодофенолите с формула (1е: В, С, D е Н или ОН; с комбинацията В, С, D, която има поне една ОН-група; X е I; Е е S или О) (схема 3), като се използват стандартни условия. Тези условия включват воден разтвор на база, при който се използва един или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал като натриев хидроксид със съразтворител като THF, диоксан или нисш алкохол като метанол или смес от THF и нисш алкохол, при температури от стайна температура до 110°С.

Естерите на йодосулфоновите киселини с формула (If: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с

1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) са подходящи изходни вещества за други производни на съединенията с формула (I), както е показано в схема 4 и методите по-долу. Съединенията (If: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) могат да реагират с реагент, който катализира заместването на йодния атом в (If) с нисша перфлуороалкилова група, при което се получава съединението с формула (Ig: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил;Х е нисш перфлуороалкил; Е е S или О) (схема 4). Реагентът и условията за осъществяване на това заместване включват взаимодействие на (If) при безводни условия с един до десет молеквивалента натриев перфлуорокарбоксилат (RCO₂Na: R е перфлуороалкил) и един да пет молеквивалента меден(1) йодид във висококипящ инертен разтворител като DMF, DMA или 1-метил-2-пиролидинон при температури от 140°С до 200°С. Алтернативно съединението с формула (Ig: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил;Х е нисш перфлуороалкил; Е е S или О) може да се получи от съединението с формула (If: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) чрез взаимодействие на същото с един до десет молеквиваленти перфлуороалкилйодид и един до пет молеквивалента активирана Си° във висококипящ инертен разтворител като DMF, DMA или 1метил-2-пиролидинон при температури от 140°С до 200°С. Пак алтернативно съединението с формула (If: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) може да взаимодейства 0.5 до два молеквивалента бис(трифлуорометил)живак и един до четири молеквивалента активирана Си⁰ във висококипящ инертен разтворител като DMF, DMA или 1-метил-2-пиролидинон при температури от 140°С до 200°С, при което се получава съединението (Ig: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил;Х е CF3; Е е S или О).

9-Алкилпроизводни на съединението с формула (Ig: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил;Х е алкил с 1-6 въглеродни атоми; Е е S или О) (схема 4) могат да се получат чрез взаимодействие на (If: С, D е

Н или OSO₂R; C, D не могат ga бъдат едновременно H; R е алкил с

1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) с три или повече молеквивалента тетра-нисш-алкилкалай в присъствие на паладиев катализатор като 1 до 10 мол % бис(трифенилфосфин)паладиев(П) хлорид в подходящ разтворител като DMF, DMA или 1-метил-2пиролидинон при температури от 140°С до 200°С.

След това сулфонестерната група може да бъде отстранена от естерите на сулфоновата киселина с формула (Ig: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил;Х е алкил с 1-6 въглеродни атоми или нисш перфлуороалкил; Е е S или О), при което се получават фенолите с формула (Ig: С, D е Н или OH; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; X е алкил с

1-6 въглеродни атоми или нисш перфлуороалкил; Е е S или О) като се използват стандартни условия. Тези условия включват воден разтвор на база, при който се използва един или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал като натриев хидроксид със съразтворител като THF, диоксан или нисш алкохол като метанол или смес от THF и нисш алкохол, при температури от стайна температура до 110°С.

9-Алкоксипроизводни на съединението с формула (Ig: С, D е Н, OH; С, D не могат да бъдат едновременно Η; X е алкокси с 1-6 въглеродни атоми; Е е S или О) могат да се получат чрез взаимодействие на (If: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) с три или повече молеквивалента нисш-алкоксид на алкален метал като натриев алкоксид в присъствие на меден(1) или меден (II) катализатор като 1 до 10 мол % меден(И) хлорид в подходящ разтворител като DMF, DMA или 1-метил-2-пиролидинон при температури от 80°С до 180°С. При реакционните условия сулфоновата киселинна група на (If: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) се отстранява.

9-Сулфанилпроизводни на съединението с формула (Ig: С, D е Н или OH; С, D не могат да бъдат едновременно Η; X е алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат да се получат чрез взаимодействие на (If: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) с един или повече молеквивалента от подходящия алкилтиол с Ιό въглеродни атоми, арилтиол, тиопиридин или 2-Х,Х-диметиламиноетилмеркаптан, един или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал като натриев хидроксид, един или повече молеквивалента меден(1) или меден (II) катализатор като меден(1) оксид в подходящ разтворител като DMF, DMA или 1-метил-2пиролидинон при температури от 100°С до 180°С. При реакционните условия сулфоновата киселинна група на (If: С, D е Н или OSO₂R; С, D не могат да бъдат едновременно Н; R е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил; Е е S или О) се отстранява.

Схема 5

Други производни на съединенията с формула (I) в схема 5 могат да се получат по следните методи, фенолите с формула (Ih:

А е Н или OH; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил c 1-6 въглеродни атоми, арил-сулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,К-диметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат да се бромират в две позиции до получаване на дибромофенолите с формула (Ii: А е Н или ОН; В, D е Br; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с

1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Е е S или О), като се използват поне 2 молеквивалента бром в подходящ разтворител като оцетна киселина. Може да се използва и един до петдесет молеквивалента сол на оцетна киселина, например калиев или натриев ацетат, като съреагент в тази реакция, въпреки че не е абсолютно наложително.

фенолите с формула (Ih: А е Η; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат да се мононитрират до фенолите с формула (Ii: А е Н; В е NO₂; D е Η; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с

1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) най-удобно, като се използва железен(Ш) тринитрат в разтворител нисш алкохол.

Нитросъединенията с формула (Ii: А е Н; В е NO₂; D е Η; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с

1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат да се редуцират до аминосъединенията с формула (Ii: А е Н; В е NH₂; D е Η; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с

1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетил-сулфанил; Е е S или О) най-лесно, като се използва калаен дихлорид в етилацетат при 40 до 100°С или с хидразин и монтморилинитова глина в етанол при 40 до 100°С.

1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат също така да се бромират до съединенията с формула (Ii: А е Н; В е NO₂; D е Br; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с

1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетил-сулфанил; Е е S или О), като се използват поне 2 молеквивалента молекулен бром в подходящ разтворител като оцетна киселина. Един до петдесет молеквиваленти сол на оцетна киселина като калиев или натриев ацетат могат да се използват като съреагенти в тази реакция, въпреки че не е абсолютно необходимо. Бромонитросъединенията с формула (Ii: А е Н; В е NO₂; D е Вг; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметиламиное1Т1ил-сулфанил; Е е S или О) могат да се редуцират до бромоаминосъединенията с формула (Ii: А е Н; В е NH₂; D е Br; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-^№диметиламиноетил-сулфанил; Е е S или О) найлесно, като се използва калаен двухлорид в етилацетат при 40 до

100°С или с хидразин и монтморилинитова глина в етанол при 40 до 100°С.

Аминосъединенията с формула (Ii: А е Н; В е NH₂; D е Н или Br; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, амино, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат да се ацилират един или повече еквивалента от подходящо ацилиращо средство с формула (LG)COR^la или (LG)CO2R^la (където LG е отцепваща се група като С1 за ацилхалогенид или хлороформиат или OCOR^la или OCO2R^la за анхидрид или смесен анхидрид и т. н.; R^la е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил и арил), при което се получават съединенията с формула (Ii: А е Н; В е NHCOR¹³ или NHCO₂R^la; D е Н или Br; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, амино, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметиламиноетил-сулфанил; Е е S или О; R^la е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил и арил). Това ацилиране може да се осъществи в присъствие на един или повече еквивалента на подходяща база като хидроксид, карбонат или бикарбонат на алкален метал или органична аминобаза като триетиламин или пиридин и с или без подходящ разтворител като хлороформ, дихлорометан, THF, диоксан или вода или смес от тези разтворители и с или без присъствието на катализатор като 4Ν,Ν-диметилпиридин.

Дибромо-бисфенолите с формула (Ii: А е ОН; В, D е Br; X е Н; Е е S или О) могат да бъдат допълнително бромирани в 9-та позиция на нафто[2,3-Ь]тиофеновия или нафто[2,3-Ь]фурановия пръстен, при което се получават бисфеноли с формула (Ii: А е ОН; В, D, X е Вг; Е е S или О). Тази реакция на бромиране се провежда обикновено, като се използват 1 до 1.3 молеквивалента молекулен бром на тъмно с каталитично количество железен(Ш) хлорид в инертен разтворител като дихлорометан или тетрахлорометан при температури от -78°С до стайна температура.

Други производни на съединенията с формула (I) в схема 6 могат да се получат чрез следните методи, фенолите с формула (Ij: С е Н; D е OH; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-НХ-диметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат да бъдат монобромирани, при което се получават бромофенолите с формула (Ik: А, В е Н; С е Br; D е OH; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Е е S или О), като се използва поне 1 молеквивалент молекулен бром в подходящ разтворител като оцетна киселина, или могат да бъдат дибромирани, при което се получават бромофенолите с формула (Ik: В е Н; А, С е Br; D е OH; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с

1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметил38

аминоетилсулфанил; Е е S или О), като се използват поне 2 молеквивалента молекулен бром в подходящ разтворител като оцетна киселина. По подобен начин бисфенолите с формула (Ij: С, D е OH; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат да бъдат монобромирани, при което се получава смес от бромобисфеноли с формула (Ik: А е Н; В е Br; С, D е OH; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с

1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Е е S или О) и (Ik: А е Br; В е Н; С, D е OH; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) като се използва поне 1 молеквивалент молекулен бром в подходящ разтворител като оцетна киселина. Тази смес може да бъде разделена на чистите монобромопродукти по обичайните начини.

Схема 7

О R⁶

О

С

С 0

Е (1т) (П)

X

Други производни на съединенията с формула (I) в схема 7 могат да се получат чрез следните методи, фенолите с формула (II: В е Н; А, С е Н или Br; D е OH; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат да бъдат алкилирани с един или повече молеквивалента алкилхалогено-ацетат с формула (X²CHR^6aCO2R⁶, където X² е Cl, Вг или I, a R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, R^6a е Н) и с един или повече молеквивалента карбонат на алкален метал като калиев карбонат в полярен апротен разтворител като DMF, при което се получава алкилираният продукт с формула (1т: В е Н; А, С е Н или Br; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметиламиноетилсулфанил;И⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, R^6a е Н; Е е S или О).

Алтернативно бисфенолите с формула (II: А, В е Н или Br; С, D е OH; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) мога да бъдат диалкилирани с един или повече молеквивалента алкилхалогеноацетат с формула (X²CHR^6aCO2R⁶, където X² е Cl, Вг или I, a R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, R^6a е Н) и с един или повече молеквивалента карбонат на алкален метал като калиев карбонат в полярен апротен разтворител като DMF, при което се получават диалкилираните естери с формула (1т: А, В е Н или Br; С е OCH₂CO₂R⁶; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-К,Ь1-диметиламиноетил-сулфанил;В⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, R^6a е Н; Е е S или О).

От друга страна алтернативно фенолите с формула (II: В е Н или халоген, Вг или алкокси с 1-6 въглеродни атоми; С, D е OH; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Е е S или О) могат да взаимодействат с естер на 2-хидроксикарбоксилна киселина с формула CHOH)(R^6a)CO₂R⁶ (R⁶,R^6a е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил) за да се получат естерите с формула (1т: В е Н или халоген; А е Н или халоген; С е Н, Вг или алкокси с 1-6 въглеродни атоми; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметиламиноетилсулфанил; R⁶R^6a е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил; Е е S или О) при условията на реакция на Mitsunobu (за преглед виж Oyo Mitsunobu Synthesis, 1981, 1-27). Други реактиви, необходими за провеждане на реакцията на Mitsunobu включват един или повече молеквивалента диестер азоодикарбоксилат като диетилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат и с един или повече молеквивалента триарилфосфин като например трифенилфосфин в подходящ разтворител като диетилетер, THF, бензен или толуен при температури от -20°С до 120°С.

Моноестерите с формула (1т: А, В е Н или халоген; С, е Н, Вг или алкокси с 1-6 въглеродни атоми; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6

ММШ

въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; R⁶, R^6a е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил; Е е S или О) както и диестерите с формула (1т: А, В е Н или Br; С е OCH2CO2R⁶; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметиламиноетилсулфанил; R⁶ е алкил с Ιό въглеродни атоми, R^6a е Н; Е е S или О) могат да се превърнат в техните аналози карбоксилни киселини като се използват стандартни методи, за да се получат монокарбоксилните киселини с формула (1т: А, В е Н или Br; С е Н, Вг или алкокси с 1-6 въглеродни атоми; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметиламиноетилсулфанил; R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил; Е е S или О) и дикарбоксилните киселини с формула (1т: А, В е Н или Br; С е ОСН2СО2Н; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; R⁶, R^6a е Н; Е е S или О). Условията за да се изпълнят тези трансформации включват воден разтвор на база, като се използва един или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал като например натриев хидроксид във вода със съразтворител като например THF, диоксан или нисш алкохол като например метанол или смеси на THF и нисш алкохол при температури от 0°С до 40°С.

Схема 8

АсО

НО

D

Y

Е

X

Е

X (In).

(Io).

Други производни на съединенията с формула (I) в схема 8 могат да се получат чрез следните методи. Ацетатите с формула (In: X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро,

алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-НХ-диметиламиноетилсулфанил; Y е Н; Е е S или О) могат да взаимодействат с халогениращо средство, особено с такова, което предизвиква бромиране или хлориране от бензилов тип, като например един или повече молеквивалента Nбромосукцинимид, N-хлоросукцинимид или сулфурилхлорид, за да се получат халогеноацетати с формула (In: X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Υ е Cl, Вг; Е е S или О). Тази реакция се провежда удобно в подходящ разтворител като дихлорометан или тетрахлорметан при температури от 0°С до стайна температура.

Халогеноацетатите с формула (In: X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е С1, Вг; Е е S или О) могат да взаимодействат с един или повече молеквивалента нуклеофили като например алкоксиди (MOR¹) или амини (HNR^R²) (където М е алкален метал като например Na, Li или К; R¹, R² е Н, алкил или 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил) в подходящ разтворител като THF, DMF или дихлорометан, за да се получат съединенията с формула (In: X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметиламиноетил-сулфанил; У е OR¹, SR¹, NR¹R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О). По време на реакцията на съединенията с формула (In: X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметиламиноетилсулфанил; Υ е Cl, Вг; Е е S или О) с нуклеофили може да има съпътстваща загуба на ацетилната група, при което се получават съединения с формула (1о: В, d е Η; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О).

Съединенията с с формула (In: X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетил-сулфанил; Y е OR¹, SR¹, NR^R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да се деацелират за да се получат съединенията с формула (1о: В, D е Н; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-КН-диметиламиноетилсулфанил; У е Cl, Br, OR¹, SR¹, NR'R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О). Условията на дециклизация включват воден разтвор на база, като се използва един или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал като например натриев хидроксид във вода със съразтворител като например THF, диоксан или нисш алкохол като например метанол или смеси на THF и нисш алкохол при температури от 0°С до 40°С. Могат да се използват и кисели условия, при което съединението взаимодейства с един или повече еквивалента минерална киселина като например НС1 или сярна киселина с или без съразтворител като THF, при температури от стайна температура до 80°С.

Съединенията с формула (1о: В, D е Η; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², където R¹, R² е Η, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да се бромират в две позиции, за да се получат дибромофеноли с формула (1о: В, D е Br; X е халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметиламиноетилсулфанил; Υ е Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О), като се използват поне 2 молеквивалента молекулярен бром в подходящ разтворител като оцетна киселина. Като съреактив могат да се използват един до петдесет молеквивалента сол на оцетна киселина като например калиев или натриев ацетат, обаче не е обсолютно задължително.

Схема 9

(Iq)

Други производни на съединенията с формула (I) в схема 9 могат да се получат чрез следните методи, фенолите с формула (1р: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-№,Х-диметиламиноетилсулфанил; Y е Н, С1, Вг, OR¹, SR¹, NR^R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да се алкилират с един или повече молеквивалента алкилхалогеноацетат с формула (X²CH2CO2R⁶, където X² е С1, Вг или I и R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми) и с един или повече молеквивалента от карбонат на алкален метал като калиев карбонат в полярен апротонен разтворител като DMF за да се получи алкилиран продукт с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въгле-родни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2Ν,Ν-диметил-аминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^R²·, където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CO2R⁶; R⁵ е Н; R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми; Е е S или О).

фенолите с формула (1р: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О)

J могат да взаимодействат с естер на 2-хидроксикарбоксилна ! киселина с формула CH(OH)(R⁵)CO2R⁶ (R⁵ е Н, алкил с 1-6 ф въглеродни атоми, аралкил, арил, СН₂(1Н-имидазол-4-ил), СН₂3-1Н| индолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂СН₂(1оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил), CH₂CO₂R⁶R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми) за да се получат естерите с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, ( нитро, алкилсулфанил с 1-6 въгле-родни атоми, арилсулфанил,

I пиридилсулфанил, 2-М,М-диметил-аминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Вг, f

j OR¹, SR¹, NR¹R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, | ф арил или аралкил; W е CO₂R⁶; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, ?

J аралкил, арил, СН₂(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Н-индолил),

СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂СН₂(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил), CH₂CO₂R⁶R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми); Е е S или О) при условията на реакция на

I Mitsunobu (за преглед виж Oyo Mitsunobu Synthesis, 1981, 1-27). Други | реактиви, необходими за провеждане на реакциите на Mitsunobu включват един или повече молеквивалента алкил с 1-6 въглеродни атоми диестер азодикарбоксилат като диетилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат и с един или повече молеквивалента триарилфосфин като например трифенилфосфин в подходящ разтворител като диетилетер, THF, бензен или толуен при температури от -20°С до 120°С.

Естерите на 2-хидроксикарбоксилна киселина с формула CH(OH)(R⁵)CO2R⁶ (R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН2(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН₂(1,3диоксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил), СН₂СН₂(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил), CH₂CO₂R⁶, R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атом) могат да се доставят от търговската мрежа или могат да се получат от прекурсори на карбоксилна киселина от търговската мрежа при стандартни условия за естерификация. (S)(+)-2-Хидрокси- 1-оксо-3-дихидро-2-изоинд олин-маслена киселина, метиловият естер може да се получи от метилов естер на (S)-(+)-

2-хидрокси-1,3-диоксо-2-изоиндолин-маслена киселина посредством последващата обработка с 1) натриев борохидрид в THF-вода; 2) трифлуорооцетна киселина/хлороформ; 3) триетилсилан/трифлуороцетна киселина и 4) воден натриев бикарбонат. Етилов естер на 3-(пиридин-3-ил)-фенилоцетна киселина може да се получи по двуетапния метод на B.A.Lefker, W.A. Hada, P.J. McGArry Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208, от получен от търговската ο мрежа 3-пиридин-карбоксалдехид и етилхлороацетат.

Естерите с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CO₂tBu; R⁵ е Н; Е е S или О) могат да се третират с един или повече молеквивалента силна база като литиев диизопропиламид в подходящ разтворител като THF при температури от -78°С до стайна температура. Тази обработка предизвиква образуването на анион в алфа-позиция спрямо естерния карбонил. Полученият анион се третира с един или повече молеквивалента алкилхалогенид с формула X²R⁵ (където X² е халоген; R⁵ е алкил или аралкил) и се загрява до стайна температура, при което се получава алкилираният естер с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^XR², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CO₂tBu; R⁵ е алкил или аралкил; Е е S или О).

Естерите с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CO2R⁶; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН2(1Н-имидазол-4ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2ил), СН₂СН₂(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил), CH₂CO₂R⁶, R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми); Е е S или О) могат да бъдат превърнати в техните карбоксилни аналози, като се използват стандартни условия, за да се получат карбоксилните киселини с формула естерите с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6

.

въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е СО2Н; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН2(1Н-имидазол-4ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН2(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2ил), СН₂СН₂(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил), СН₂СО₂Н; Е е S или О). Условията за това превръщане включват воден разтвор на база, в който са използвани един или повече молеквивалента хидроксид на алкален метал като натриев хидроксид във вода със съразтворител като THF, диоксан или нисш алкохол като метанол или смеси от THF и нисш алкохол при температури от 0°С до 40°С. Алтернативно могат да се приложат киселинни условия, където гореспоменатия естер на карбоксилна киселина с формула (Iq) взаимодейства с един или повече молеквивалента минерална киселина като НС1 или сярна киселина във вода с или без съразтворител като THF при температури от стайна температура до 80°С. Пак алтернативно могат да се използват много други условия, за да се предизвика превръщането на гореспоменатия естер в киселина, което води go (Iq). Те включват взаимодействие на естера на карбоксилната киселина с формула (Iq) с един или повече молеквивалента борен трибромид или борен трихлорид в дихлорометан при -78°С до стайна температура; един или повече молеквивалента бромоводородна киселина в оцетна киселина при 0°С до 50°С; един или повече молеквивалента триметилсилилбромид или триетилсилилйодид в дихлорометан, тетрахлорометан или ацетонитрил при -78°С до 50° С; един или повече молеквивалента литиев йодид в пиридин или хинолин при температури от 100°С до 250°С.

фенолите с формула (1р: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; У е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да бъдат алкилирани с един или повече молеквивалента диетилтрифлуорометилсулфонилоксиметилфосфонат (D.P. Phillion and S.S. Andrew, Tet. Lett., 1986, 1477-1480) и c един или повече молеквивалента хидрид на алкален метал като натриев хидрид в подходящ разтворител като THF или DMF, за да се получи диетилфосфонатният продукт с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; У е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е PO₃Et_2; R⁵ е Н; R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми; Е е S или О).

фенолите с формула (1р: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил е 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; У е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да взаимодействат с диестер на 2-хидроксифосфонова киселина с формула CH(OH)(R⁵)PO₃(R⁶)2, (R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми), за да се получат диестерите на фосфоновата киселина с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въгле-родни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,М-диметил-аминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е PO3(R⁶)2; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми; Е е S или О) при условията на реакциите на Mitsunobu (виж Оуо Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-27). Други съреагенти, необходими за осъществяване на реакцията на Mitsunobu, включват един или повече молеквивалента диалкил( с 1-6 въглеродни атоми)-азодикарбоксилат като диетилазо-дикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат и един или повече молеквивалента триарилфосфин като трифенилфосфин в подходящ разтворител като диетилетер, THF, бензен или толуен при температури от -20°С до 120°С.

Диестерът на 2-хидроксифосфоновата киселина с формула CH(OH)(R⁵)PO3R⁶ (R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми) може да се получи чрез взаимодействие на диалкилфосфонат с формула HP(O)(OR⁶-)2 (R ^еалкил с 1-6 въглеродни атоми) с алдехид с формула R⁵CHO (R⁵ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил , аралкил) при стандартни условия.

Диестерите на фосфоновата киселина с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметил-аминоетил-сулфанил; Υ е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^R²·, където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е PO3(R⁶)2; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил.

R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми; Е е S или О) могат да бъдат превърнати в съответните фосфонови киселини при стандартни условия, за да се получат фосфоновите киселини с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-К,М-диметил-аминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^!R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е РО₃Н₂; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, R⁶ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми; Е е S или О). Условията, които също могат да бъдат приложени, са гореспоменатите диестери на фосфонова киселина с формула (Iq) да взаимодействат с един или повече молеквивалента минерална киселина като НС1 или сярна киселина във вода с или без съразтворител като THF при температури от 40 до 100°С. Също алтернативно могат да се приложат много други условия, при които гореспоменатите диестери да претърпят киселинна трансформация, водеща go (Iq). Те включват взаимодействие на диестерите на фосфонова киселина с формула (Iq) с един или повече молеквивалента борен трибромид или борен трихлорид в дихлорометан при -78°С до стайна температура; един или повече молеквивалента бромоводородна киселина в оцетна киселина при 0° С до 50°С; един или повече молеквивалента триметилсилилбромид или триметилсилилйодид в дихлорометан, тетрахлорометан или ацетонитрил при -78°С до 50°С; един или повече молеквивалента литиев йодид в пиридин или хинолин при температури от 60°С до 250°С.

Естерите с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAамино-етил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², където R¹, R²е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CO2R⁶; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН2(1Н-имидазол-4ил), СН2(3-1Н-индолил), СН2СН2(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН2(3-пиридил), R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми; Е е S или О) могат да се превърнат в техните първични амиди на карбоксилна киселина с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметил-аминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR*R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CONH2; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН2(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН2(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил); Е е S или О) чрез взаимодействие на изходните естери с амоняк газ, разтворен в нисш алкохол като метанол или етанол при температури от 0°С до 100°С.

Алтернативно карбоксилните киселини с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2Ν,Ν-диметил-аминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR’R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е СО2Н; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН2(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,354 дихидроизоиндол-2-ил), СН₂СН₂(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил); Е е S или О) могат да се превърнат в съответните амиди на карбоксилна киселина с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemmv· аминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CONH2, CONHOH, CONH(CH2)2CN; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН2(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂СН₂(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил); Е е S или О). Това превръщане може да се постигне, като се използват стандартни методи. Тези методи включват превръщане на киселината в активирана киселина и взаимодействие с един или повече молеквивалента от желания амин. Амини от тази категория са амоняк под формата на амониев хидроксид, хидроксиламин и 2аминопропионнитрил. Методите за активиране на карбоксилната киселина включват взаимодействие на споменатата киселина с един или повече молеквивалента оксалилхлорид или тионилхлорид, при което се получава хлорид на карбоксилната киселина в подходящ разтворител като дихлорометан, хлороформ или диетилетер. Тази реакция често се катализира чрез прибавяне на малки количества (0.1 до 0.1 молеквивалента) диметилформамид. Други методи за активиране на карбоксилната киселина включват взаимодействие на споменатата киселина с един или повече молеквивалента хидроксибензотриазол в подходящ разтворител като дихлорометан или диметилформамид при температури от 0° С до 60°С.

фенолите с формула (1р: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Н, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е Η, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да бъдат алкилирани с един или повече молеквивалента халогеноацетонитрил с формула (X²CH₂CN, където X² е Cl, Вг или I) и с един или повече молеквивалента карбонат на алкален метал като калиев карбонат в полярен апротен разтворител като DMF, за да се получат нитрилите с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CN; R⁵ е Н; Е е S или О).

Алтернативно амидите на карбоксилни киселини с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въгле-родни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2->Ж-димегпил-аминоетил-сулфанил; Y е Н, С1, Вг, OR¹, SR¹, MVR², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CONH2; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН2(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂СН₂(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил); Е е S или О) могат да бъдат превърнати в техните нитрилови аналози с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметил-аминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NRlR²·, където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CN; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН₂(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН₂(1,3диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂СН₂(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил); Е е S или О), като се използват реагенти, които дехидратират първичната карбоксамидна функционална група до нитрилна функционална група. Един набор от условия за осъществяване на превръщането включва взаимодействие на споменатия първичен карбоксамид с един или повече молеквивалента трифлуоро-оцетен анхидрид и един или повече молеквивалента пиридин в подходящ разтворител като диоксан при температури от 60°С до 120°С.

Нитриловите аналози с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemiHаминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е CN; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН₂(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂СН₂(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил); Е е S или О) могат да бъдат превърнати в тетразолите с формула (Iq: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро;

X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметил-аминоетил-сулфанил; Υ е Н, Cl, Br, OR , SR¹, NRE², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; W е 5-тетразол; R⁵ е Н, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил, арил, СН₂(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Н-индолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), СН₂СН2(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил), СН₂(3-пиридил); Е е S или О) чрез реакция на нитриловата функционална група с един или повече молеквивалента триметилалуминий и един или повече молеквивалента триметилсилилазид в подходящ разтворител като бензен или толуен при температури от 60°С до 120°С. Алтернативно нитириловата група може да взаимодейства с един или повече молеквивалента амониев азид в подходящ разтворител като диметилформамаид при температури от 60°С до 160°С.

Схема 10

Други производни на съединенията с формула (I) в схема 10 могат да се получат по следващите методи, фенолите с формула (1г: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,Х-диметил-аминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Вг, OR¹, SR¹, NR^R²·, където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да взаимодействат с един или повече молеквивалента литиев (бис)триметилсилиламид при температури от -78°С до стайна температура и литиевата сол може да реагира по-нататък с един или повече молеквивалента 5бромотиазолидин-2,4-дион (получен по метода на Zask et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 1418-1423), като се използва подходящ разтворител като THF под инертна атмосфера при температури от -78°С до ф стайна температура, при което се получават съединенията с формула (Is: R⁴ е (R, 8)-5-тиазолидин-2,4-дион; В, D е Н, халоген, CN, i алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, ί

алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с | 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 j въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuA| аминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е

I j H, алкил c 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О).

ί j Алтернативно фенолите с формула (1г: В, D е Н, халоген, CN, | алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген,

I & алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с

1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да взаимодействат с един или повече молеквивалента | тетразол и ди-трет-бутил-ЬЩ-диетил-фосфорамидат в THF при ί стайна температура, след което се прибавя един или повече молеквивалента метахлоробензоена киселина при -40°С съгласно метода на J.W. Perich and R.B.Johns, Synthesis, 1988, 142-144, при което се получават фосфатните диестери с формула (Is: R⁴ е

P(O)(OtBu)₂; B, D е H, халоген, CN, алкил c 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,Х-диметил-аминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О). Тези фосфатни диестери след това се третират с един или повече молеквивалента хлороводородна киселина в подходящ разтворител като диоксан, за да се получат фосфоновите киселини с формула (Is: R⁴ е Р(О)(ОН)₂; В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметил-аминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NRlR²-, където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О).

фенолите с формула (1г: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да бъдат превърнати в карбоксилните киселини с формула (Is: R⁴ е С(СН₃)₂СО₂Н; В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметил-аминоетилсулфанил; Y е

H, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR¹R², където R¹, R² е H, алкил c 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О), като фенолите се третират с един или повече молеквивалента твърд натриев хидроксид, а след това - с един или повече молеквивалента 1,1,1-трихлоро-2-метил-2пропанол тетрахидрат в присъствие на голям излишък на ацетон, който служи и като разтворител.

Фенолите с формула (1г: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 Q въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemihvаминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) 1

I могат да бъдат превърнати в карбоксилните киселини с формула j (Is: R⁴ е С(СН₃)₂СО₂Н; В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни j атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни j атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, j аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, | арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметил-аминоетилсулфанил;

ί Φ Υ е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О), като фенолите се третират с един или повече молеквивалента твърд натриев хидроксид, а след това - с един или повече молеквивалента 1,1,1трихлоро-2-метил-2-пропанол тетрахидрат в присъствие на голям ) излишък на ацетон, който служи и като разтворител.

I Фенолите с формула (1г: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemu\61 аминоешилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² e H, алкил c 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да бъдат превърнати в карбоксилните киселини с формула (Is: R⁴ е СЩСЩСОгН; В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметил-аминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) чрез третиране с един или повече молеквивалента калиев трет-бутоксид в подходящ разтворител като THF.

Фенолите с формула (Ir: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemu\аминоетилсулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да взаимодействат с естер на 3-хидроксикарбоксилна киселина с формула CH(OH)(R⁷)CH2CO2R⁶, (R⁷ е Н или алкил с 1-6 въглеродни атоми; R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми), за да се получат естерите с формула (Is: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, ΝΚ'Κ², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) при условията на реакциите на Mitsunobu (виж Oyo Mitsunobu, Synthesis

1981, 1-27). Други съреагенши, необходими за осъществяване на реакцията на Mitsunobu, включват един или повече молеквивалента алкил(с 1-6 въглеродни атоми)-азо-дикарбоксилат като диетилазодикарбоксилат или диизопропил-азодикарбоксилат и един или повече молеквивалента триарил-фосфин като трифенилфосфин в подходящ разтворител като диетилетер, THF, бензен или толуен при температури от -20°С до 120°С.

Естерите на 3-хидроксикарбоксилна киселина с формула CH(OH)(R⁷)CH₂CO2R⁶ (R⁷ е Н или алкил с 1-6 въглеродни атоми; R⁶е алкил с 1-6 въглеродни атоми) могат да се получат от търговската мрежа или могат да се получат от търговски карбоксилни киселини при стандартни условия на естерифициране.

Естерите с формула (Is: В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-N,N-guMemuAаминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^R²·, където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да бъдат превърнати в киселините с формула (Is: R⁴ е (R)CH(R⁷)CH₂CO2H; В, D е Н, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил, нитро; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въгле-родни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,№диметил-аминоетил-сулфанил; Y е Н, Cl, Br, OR¹, SR¹, NR^JR², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) при няколко стандартни условия, които включват взаимодействие на естерите с формула (Is) с два или повече молеквивалента минерална киселина като НС1 или сярна киселина в един или повече разтворители или комбинация om два или повече разтворители като, THF или диоксан при температури от 40 до 120°С. Също алтернативно могат да се приложат много други условия, при които гореспоменатите диестери да претърпят киселинна трансформация, водеща go (Is). Те включват взаимодействие на естерите с формула (Is) с два или повече молеквивалента борен трибромид или борен трихлорид в дихлорометан при -78°С до стайна температура; два или повече молеквивалента бромоводородна киселина в оцетна киселина при 0° С до 50°С; два или повече молеквивалента триметилсилил-бромид или триметилсилилйодид в дихлорометан, тетрахлоро-метан или ацетонитрил при -78°С до 50°С; два или повече молеквивалента литиев йодид в пиридин или хинолин при температури от 60°С до 250°С.

Нитрофенолите с формула (Ir: В е NO₂; D е Н или Вг; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въгле-родни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметил-аминоетилсулфанил; Υ е Н, OR¹, SR¹, NR^², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О) могат да бъдат алкилирани с един или повече молеквивалента алкил- или аралкилхалогенид с формула (XR⁴, където X е CL, Вг или I, a R⁴ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил) и с един или повече молеквивалента карбонат на алкален метал като калиев карбонат в полярен апротен разтворител като DMF, при което се получава алкилираният продукт с формула (Is: В е NO₂; D е Н или Br; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметил-аминоетилсулфанил; Υ е Н, OR¹, SR¹, NR^², където R¹,

R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О; R⁴ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил).

Нитросъединенията с формула (Is: В е NO₂; D е Н или Br; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметил-аминоетилсулфанил; Υ е Н, OR¹, SR¹, NR^!R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О; R⁴ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил) могат да се редуцират до аминосъединения с формула (Is: В е NH₂; D е Н или Br; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметил-аминоетил-сулфанил; Ϋ е Н, OR¹, SR¹, NR^R², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О; R⁴ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил), най-често като се използва калаен дихлорид в етилацетат при 40 до 100°С или с хидразин и монморилинит в етанол при 40 до 100°С.

Аминосъединенията с формула (Is: В е NH₂; D е Н или Br; X е Н, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, нисш перфлуороалкил, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, аралкокси, нитро, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Ν,Νдиметил-аминоетилсулфанил; Υ е Н, OR¹, SR¹, NR!r², където R¹, R² е H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил; Е е S или О; R⁴ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил) могат да се алкилират с един или повече молеквивалента от алкилхалогеноацетат с формула (X²CHR^6aCO₂R⁶ където X² е Cl, Вг или I и R⁶ е алкил с 1-6 въглеродни атоми, R^6a е Н) и с един или повече молеквивалента карбонат на алкален метал като калиев карбонат в полярен апротен разтворител като DMF, при което се получава

<».-. ^ι-···.νι>-πί>,ίάΜ

Инхибиране на дефосфорилиранешо на шри-фосфорилиран инсулин рецептор додекафосфопептид чрез протеин-тирозин фосфатаза (РТРаза) от черен дроб на плъх

Чрез този стандартен фармакологичен тест се оценява инхибирането на активността на микрозомалната РТРаза от черния дроб на плъх като се използва като субстрат фосфотирозил додекапептид, съответстващ на 1142-1153 на инсулиновия рецепторен киназен домен, фосфорилиран при 1146, 1150 и 1151 тирозинови остатъци. Използваната процедура и получените ф резултати са представени накратко по-долу.

Приготвяне на микрозомална фракция: Плъхове (мъжки SpragueDawley плъхове (Charles River, Kingston, NY) c тегло 100-150 g, хранени със стандартна за гризачи храна (Purina) са умъртвени чрез j задушаване с СО₂ и билатерална торакотомия. Черният дроб се j отделя и се измива в студен солев разтвор 0.85% (тегло/обем) и се претегля. Тъканта се хомогенизира върху лед в 10 обема буфер А и i микрозомите се изолират главно както е описано от Meyerovitch J.,

I

Rothenberg Р, Shechter Y, Bonner-Weir S, Kahn CR. Чрез ванадат се j нормализира хипергликемия в два миши модела на инсулиннезависим i ф диабет мелитус. J.Clin Invest 1991; 87; 1286-124 and Alberts B, Bray D,

Lewis J, Raff M., Roberts K, Watsson JD, editors. Molecular biolog of the cell. New York: GarlandPublishing, Inc., 1989 with малки модификации. Чернодробният хомогенат се филтрува през коприна за да се отстранят евентуално останали тъканни остатъци и след това се центрофугира 20 минути при 10,000xg при 4°С. Супернатантата се отдекантирва и центрофугира 60 минути при 100,000xg при 4°С. Пелетът, микрозоми и малки везикули, се суспендира отново и се хомогенизира леко в: 20 тМ TRIS-HC1 (pH 7.4), 50 тМ 2меркаптоетанол, 250 тМ захароза, 2тМ, 2 тМ EDTA, 10 тМ EGTA, 2 тМ AEBSF, 0.1 тМ TLCK, 0.1 тМ ТРСК, 0.5 тМ

бензамидин, 25 ug/ml леупептин, 5 ug/ml пепстатин A, 5 ug/ml H5B антипейн, 5 ug/ml химостатин, 10 ug/ml апротинин (буфер А) до крайна концентрация приблизително от 850 ug протеин/ml. Концентрацията на протеин се определя с анализа Pierce Coomassie Plus Protein Assay като за стандарт се използва кристален говежди серумен албумин (Pierssce Chemical Co., Rockford, IL).

Измерване активността на РТРаза: Използва се методът малахитово зелено-амониев молибдат, описан от Lanzetta РА, Alvarez LJ, Reinach PS, Candia OA. Подобрен анализ за определяне на наномоларни количества неорганичен фосфат. Anal. Biochem. 1979; 100:95-97, и адаптиран за отчитащото устройство на плаките се използва за наномоларно откриване на освободения фосфат от плъша чернодробна микрозомална РТРаза. В теста като субстрат се използва додекафосфопептид, синтезиран обикновено от AnaSpec, Inc. (San Jose, СА). Пептидът TRDIYETDYYRK, съответстващ на 1142-1153 каталитичен домен на инсулиновия рецептор е тирозин, фосфорилиран в 1146, 1150 и 1151 тирозинови остатъци. Микрозомалната фракция (83.25 ul) се инкубира предварително за 10 минути при 37°С. с или без съединение за изследване (6.25 ul) и 305.5 ul от 81.83 тМ HEPES реакционен буфер, pH 7.4. Пептидният субстрат, 10.5 ul с крайна концентрация 50 иМ се балансира при 37°С в нагревател LABLINE Multi-Blok heater, снабден с адаптор за титърплато. Предварително инкубираният микрозомален препарат (39.5 ul) с или без лекарство се прибавя, за да стартира реакцията на дефосфорилация, която протича при 37° С за 30 минути. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на 200 ul реактив за прекъсване malachite green-ammonmium molubdate-Tween 20 (MG/AM/Tw). Реактивът за прекъсване се състои от 3 части 0.45% малахитово зелено хидрохлорид, 1 част 4.2% амониев молибдат тетрахидрат в 4N НС1 и 0.5% Tween 20. Празните проби

се приготвят чрез добавяне на 200 ul MG/AM/Tw към субстрата и последвани от 39.5 ul от предварително инкубираната мембрана с или без лекарство. Цветът се проявява при стайна температура за 30 минути, а абсорбцията на пробите се определя при 650 пт, като се използва отчитащото устройство на плаките (Molecular Devices). Пробите и празните проби се приготвят четирикратно. Чрез скрининг на активността на 50 иМ (крайна концентрация) лекарство се оценява инхибирането на микрозомалната РТРаза.

Изчисления: РТРазните активности, на база на стандартна крива от калиев фосфат, са представени като пмола фосфат освободен/мин/mg белтък. Инхибирането на РТРаза от изследваното съединение се изчислява като процент от контролата. За определяне на IC50 стойностите на изследваните съединения се използва четириточкова нелинейна изчислителна регресия на РТРаза, като се използва SAS освобождаване 6.08, PROC NLIN. Всичките съединения се прилагат в концентрация от 50 μΜ. Бяха получени следните резултати като се използваха представителни съединения на изобретението.

пример	% промяна спрямо контролата
9	-49.80
19	-30.40
20	2.13
21	-63.12
22	-28.57
23	-26.11
24	-65.31
29	-83.54
30	-60.32
31	-63.42
32	-89.41
33	-61.92

34	-63.01
35	-58.85
36	-67.00
37	-49.83
38	-57.74
40	-83.88
41	-39.60
42	-63.41
43	-78.84
44	-68.50
45	-94.50
46	-91.00
47	-68.48
48	-44.69
49	-89.36
50	-81.27
52	-87.66
53	-81.83
фениларсиноксид (сравнителен стандарт)	-57.06

Инхибиране на дефосфорилирането на три-фосфорилиран инсулин рецептор додекафосфопептид чрез hPTPlB

Чрез този стандартен фармакологичен тест се оценяВа инхибирането на активността на рекомбинантна протеин тирозин фосфатаза РТР1В на плъх, като се използва като субстрат фосфотирозил додекапептид, съответстващ на 1142-1153 на инсулиновия рецепторен киназен домен, фосфорилиран при 1146,1150 и 1151 тирозинови остатъци. Използваната процедура и получените резултати са представени накратко по-долу.

Човешка рекомбинантна РТР1В се приготвя, както е описано от Goldstein (виж Goldstein et al., Mol. Cell. Biochem., 109, 107, 1992).

Използваният ензимен препарат е в микроепруветки, съдържащи

500-700 pg/ml белтък в 33 тМ трис-НС1, 2 тМ EDTA, 10% глицерол и 10 тМ 2-меркаптоетанол.

Измерване актиВността на РТРаза: Използва се методът малахитово зелено-амониев молибдат, както е описан (Lanzetta et al. Anal. Biochem. 100, 95, 1979) и адаптиран за отчитащото устройство на плаките, за наномоларното откриване на освободения фосфат от рекомбинантната РТР1В. В теста като субстрат се използва додекафосфопептид, синтезиран обикновено от AnaSpec, Inc. (San Jose, СА). Пептидът TRDIYETDYYRK, съответстващ на 1142-1153 каталитичен домен на инсулиновия рецептор е тирозин, фосфорилиран в 1146, 1150 и 1151 тирозинови остатъци. Рекомбинантната гРТР1В се разрежда с буфер (pH 7.4, съдържащ 33 тМ mpuc-HCl, 2 тМ EDTA и 50 тМ Ьмеркаптоетанол), при което се получава приблизителна активност от 1000-2000 nmol/min/mg белтък. Разреденият ензим (83.25 ml) се инкубира предварително за 10 минути при 37°С с или без изследвано съединение (6.25 ml) и 305.5 ml от 81.83 тМ HEPES реакционен буфер, pH 7.4 белтъчен субстрат, 10.5 ml при крайна концентрация от 50 тМ и се балансира при 37°С в нагревател LABLINE MultiBlok, снабден с адаптор за титърплато. Предварително инкубираният рекомбинантен ензимен препарат (39.5 ul) с или без лекарство се прибавя, за да стартира реакцията на дефосфорилиране, която протича при 37°С за 30 минути. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на 200 ml реактив за прекъсване malachite green-ammonmium molubdate-Tween 20 (MG/AM/Tw). Реактивът за прекъсване се състои от 3 части 0.45% малахитово зелено хидрохлорид, 1 част 4.2% амониев молибдат тетрахидрат в 4N НС1 и 0.5% Tween 20. Празните проби се приготвят чрез добавяне на минути, а абсорбцията на пробите се определя при 650 пт, като се

200 ml MG/AM/Tw към субстрата и последвани от 39.5 ml от предварително инкубирания рекомбинантен ензим с или без лекарство. Цветът се проявява при стайна температура за 30 използва отчитащото устройство на плаките (Molecular Devices). Пробите и празните проби се приготвят четирикратно. Изчисления: РТРазните активности, на база на стандартна крива от калиев фосфат, са представени като наномола фосфат освободен/мин/mg белтък. Инхибирането на рекомбинантната РТР1В от изследваното съединение се изчислява като процент от контролата. За определяне на IC50 стойностите на изследваните съединения се използва четириточкова нелинейна изчислителна регресия на РТРаза, като се използва SAS освобождаване 6.08, PROC NLIN. Бяха получени следните резултати:

пример	IC50 (μΜ)
9	0.539
19	0.697
21	0.381
23	0.743
29	0.115
30	0.869
31	0.049
32	0.060
33	0.029
34	0.100
35	0.273
36	1.34
37	0.352
38	0.299
39	1.74
40	0.110
41	0.729
42	0.089
43	0.171
44	0.237
45	0.203
46	1.19
47	0.095

48	0.083
49	0.384
50	0.457
51	2.21
52	0.287
53	0.204
54	0.982
55	0.059
56	0.489
57	1.90
59	2.20
60	1.51
61	0.164
62	0.028
63	0.138
64	0.39
65	0.36
68	0.080
70	0.33
71	1.19
72	0.48
76	0.45
78	0.27
79	0.78
83	0.13
88	0.32
фениларсиноксид (сравнителен стандарт)	39.7
натриев ортованадат (сравнителен стандарт)	244.8
амониев молибдат, тетрахидрат (сравнителен стандарт)	8.7

Активността на представителни съединения на това изобретение да понижават кръвната глюкоза се демонстрира чрез стандартна процедура in vivo, като се използват диабетични (ob/ob) мишки. Използваните методи и получените резултати са описани накратко по-долу.

Синдромът на инсулиннезависим диабет (NIDDM) може обикновено да се характеризира със затлъстяване, хипергликемия, анормална секреция на инсулин, хиперинсулинемия и инсулинова резистентност. Генетично пълна, хипергликемична ob/ob мишка проявява много от тези метаболитични отклонения и се счита за полезен модел за търсене на хипогликемични средства за лечение на NIDDM [Coleman, D.: Diabetologia 14,141-148,1978].

При всяка процедура мишки (мъжки или женски ob/ob (С57 B1/6J) и слаби мишки от същото котило (ob/+ или +/+, Jackson Laboratories) на възраст 2 до 5 месеца (10 до 65 g)] на еднаква възраст се разпределят произволно според телесното им тегло в 4 групи по 10 мишки. Мишките се поставят по пет в клетка и се държат на нормална храна за гризачи с вода на свободен достъп. Мишките получават дневно изследваното съединение през тръбичка (суспендирано в 0.5 ml от 0.5% метилцелулоза), разтворено в питейна вода, или смесено с храната. Дозите на даваните съединения варират от 2.5 до 200 mg/kg телесно тегло на ден. Дозата се изчислява въз основа на седмичното увеличаване на телесното тегло и се изразява като активна част. Положителната контрола, циглитазон (5-(4-( 1-метилциклохексилметокси)бензил)-

2,4-дион, виж Chang, A., Wyse, В., Gilchrist, В., Peterson, Т. and Diani, A.Diabetes 32: 830-838, 1983) се дава в доза от 100 mg/kg/ден, което предизвиква значително намаление на глюкозата в плазмата. Контролните мишки получават само ексципиент.

На сутринта на 4-тия ден, 7-мия ден или 14-ия ден, две капки кръв или от вената при опашката или след обезглавяване (около 50 μΐ) се събират в епруветки, съдържащи натриев флуорид. За изследванията, при които съединението се прилага дневно чрез тръбичка кръвните проби се събират на 0-вия и 4-тия час след прилагането на съединението. Плазмата се изолира чрез центрофугиране и концентрацията на глюкоза се измерва ензимно на Abbott V.P. Analyzer.

За всяка мишка се изчислява процентното изменение на глюкозата в плазмата на 4-тия, 7-ия или 14-ия ден спрямо мишките, третирани с ексципиент. За оценка на значителната разлика между стойностите на глюкозата в плазмата на контролната група и отделните групи, третирани със съединенията (CMS SAS Release 5.18), се използват анализ на отклоненията и Dunett's Comparison Test (one-tailed).

Резултатите, изложени в таблицата по-долу, показват, че съедиеията на това изобретение са антихипергликемични средства, тъй като те понижават нивата на кръвната захар в диабетични мишки.

пример	доза (mg/kg)	% изменение глюкоза спрямо ексципиент	% изменение инсулин спрямо ексципиент
29	100	-48.63	-89.59
29	25	-38.18	-80.50
29	10	-18.6 (а)	-48.11
32	25	-15.68 (а)	-48.35
33	25	21.10 (а)	-39.3
35	25	-25.58	-2.98 (а)
40	100	-28.20	-90.80
42	25	-32.5	b
43	25	-45.2	b
44	25	-17.2	b
48	25	-20.1	b

49	10	-35.1	b
61	10	-32.8(c)	ь
циглитазон (сравнит. стандарт)	100	-43	-39

a) незначителна активност (р<0.05) при тази доза.

b) не е измерено

c) измерено в 0-вия час.

На база на резултатите, получени по стандартните фармакологични тестове са показани представителни съединения от това изобретение, които инхибират РТРазната активност и понижават глюкозата в кръвта на диабетични мишки и затова са полезни при лечение на разстройства на обмяната, свързани с инсулинова резистентност или хипергликемия, обикновено свързана с затлъстяване или глюкозна непоносимост. По-специално съединенията от настоящето изобретение са полезни при лечение или профилактика на диабет тип II и при модулиране на глюкозните нива при разстройства като диабет тип I. Както се използва тук понятието модулиране означава поддържане на нивата на глюкозата в границите на клиничната норма.

Ефективното приложение на тези съединения може да се проведе с дневна доза от около lmg/kg до около 250 mg/kg и може да се дава като единична доза или като една или повече разделни дози. Такива дози могат да се приложат по много начини, които се използват за разпределяне на активните съединения в кръвния поток на реципиента, включващи орално, чрез имплантати, парентерално (включително интравенозни, интраперитонеални и субкутанни инжекции), ректално, вагинално и трансдермално. За целите на това разкритие, под трансдермалнни приложения се включва всички приложения през повърхността на тялото и вътрешните обвивки на пасажа, включващи епителиални и мукозни тъкани. Това прилагане може да се проведе, като се използват настоящите съединения или техни фармацевтично приемливи соли в лосиони, кремове, пени, пластири, суспензии, разтвори и супозитории (ректални и вагинални).

Оралните препарати, съдържащи активните съединения от това изобретение могат да бъдат в коя да е от орално приложимите форми, включващи таблетки, капсули, букални форми, пастила, хапчета за смучене и орални течности, суспензии или разтвори. Капсулите могат да съдържат смеси от активни съединение(я) с инертни пълнители и/или разредители като например фармацевтично приемливи нишестета (напр. от пшеница, картофи или топиока), захари, изкуствени подсладители, прахообразни целулози, като например кристалинни и микрокристалинни целулози, брашна, желатини, смоли и т. н. Полезни препарати на таблетки могат да се направят чрез конвенционални методи на пресоване, мокро гранулиране или сухо гранулиране и да използват фармацевтично приемливи разредители, свързващи вещества, лубриканти, дезинтегранти, суспендиращи средства или стабилизатори, включващи, но без да се ограничават от магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, натриев лаурилсулфат, микрокристалинна целулоза, калциева карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон, желатина, алгинова киселина, акациева смола, ксантанова смола, натриев цитрат, комплексни силикати, калциев карбонат, глицин, декстрин, сукроза, сорбитол, дикалциев фосфат, калциев сулфат, лактоза, каолин, манитол, натриев хлорид, талк, сухи нишестета и захар на прах. Оралните препарати тук могат да използват стандартни формулировки със забавено или постепенно освобождаване, за да се промени

абсорбцията на активното или активните вещества. Свещички могат да се приготвят от традиционните материали, включващи кососово масло с или без прибавяне на восъци, за да се промени точката на топене на свещичката, и глицерин, могат да се използват и водоразтворими супозиторийни бази като полиетиленгликоли с различни молекулни тегла..

Разбира се, че дозировката, режимът и начина на прилагане на тези съединения ще се променят в зависимост от болестта и индивида, който ще се лекува, и от преценката на лекуващия лекар. Предпочита се, прилагането на едно или повече съединения да започне с ниски дози и да се увеличава, докато се постигне желаният ефект.

Примери за изпълнение на изобретението

По-долу е описано получаването на представителни съединения на това изобретение.

Пример 1

2,3-диметилтиофен

Смес от 3-метилтиофенкарбоксалдехид (20 g, 0.159 mol), хидразин хидрат (31 ml) и диетиленгликол (72 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 20 минути. След охлаждане под 100°С се прибавя калиев хидроксид (22.9 g, 0.408 mol) и реакционната смес се загрява при 125-130°С в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя към вода. Водната смес се екстрахира с етер и етерната фаза се промива с 5% воден разтвор на НС1 и солев разтвор. След сушене (магнезиев сулфат) разтворителят се отстранява и маслото се подлага на бърза хроматография (пентан като елуент), при което се получава съединението от заглавието като масло (15.81 g, 89%): NMR (CDC1₃); δ 6.97 (d, IH, J = 8 Hz), 6.77 (d, IH, J = 8 Hz), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).

Пример 2

4,5-диметилтиофен-2-ил(фенил)метанол п-Бутиллитий (19.6 ml, 49.1 mmol, 2.5 N в хексан) се прибавя на капки при разбъркване към разтвор на 2,3-диметилтиофен (5.0 g,

44.6 mmol) в THF (100 ml) при -78°С под суха азотна атмосфера. Разтворът се загрява до 0°С за 30 минути и отново се охлажда до 78°С, след което се прибавя бензалдехид (5.0 ml, 49.1 mmol). След още 45 минути се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид и реакционната смес се разпределя между вода и етер. Етерната ф фаза се промива със солев разтвор и се концентрира. Полученото масло се стрива с петролев етер, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (7.77 g, 80%): т. т. 80-81°С: NMR (CDO3); 7.45 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, 2Н), 7.37 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 2H), 7.3 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.93 (s, 1H, OH), 2.29 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS (El) (M+) 218 (45%, MI): Анализ. Изчислено за C13H14OS: C 71.52, Η, 6.46, Ν, 0.00. Намерено: С, 71.41, Η, 6.42, Ν, 0.09.

Пример 3

2-бензил-4,5-диметилтиофен

О Трифлуорооцетна киселина (50 ml) се прибавя на капки в продължение на 60 минути при разбъркване към охладена до 0°С суспензия на 4,5-диметилтиофен-22-ил(фенил)метанол (7.7 g, 35.3 mmol), натриев борохидрид (6.67 g, 177 mmol) и етер (600 mL). След още 1.5 часа реакционната смес се прибавя към 10 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид (600 mL) и се бърка 30 минути, фазите се разделят и етерната фаза се промива с 10 %- ен воден разтвор на натрие в хидроксид, солев разтвор и се суши (магнезиев сулфат). Етерната фаза се концентрира, при което се получава съединението от заглавието като масло (6.73g, 94%): NMR (CDC13); 7.33-7.19 (т, 5Н), 6.47 (s, 1Н), 4.03 (s, 2Н), 2.27 (2, ЗН), 2.06 (s, 2Н); MS (El) (М+) 202 (45%, MI).

Пример 4.

(2-бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(4-метоксифенил)-метанон

Калаен тетрахлорид (4.6 mL, 71.76 mmol) се прибавя на капки в продължение на 10 минути при разбъркване към охладен до -78°С разтвор на

2-бензил-4,5-диметилтиофен (6.6 g, 32.62 mmol), анизоилхлорид (5.90 g, 34.6 mmol) и дихлорометан (120 mL) под суха азотна атмосфера. След 5 часа при -78°С, реакционната смес се затопля бавно, в продължение на 2 часа до стайна температура. Реакционната смес се прибавя към вода и се екстрахира с етер. Етерният екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор. Разтворителят се отстранява и полученото твърдо вещество се стрива с етер, при което се получава съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (9.62 g, 88%): т. т. 85-86°С: NMR (CDC13); 7.80 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 2Н), 7.24-7.10 (т, 5Н), 7.92 (ddd, J = 8, 8,1 Hz, 2Н), 3.93 (s, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 1.90 (s, ЗН); MS (El): 336 (100%, MI); Анализ. Изчислено за C21H20O2S: С, 74.97, Н, 5.99, N, 0.00. Намерено: С, 75.11, Н, 6.02, N, 0.05.

Пример 5.

4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил-фенол

Чист бортрибромид (20 mL, 212 mmol) се прибавя на капки към разтвор от (2-бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(4-метоксифенил)-метанон (9.40 g, 27.9 mmol) в дихлорометан (95 mL) при -78°С под сух азот. Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 4 часа. Реакционната смес се охлажда до 0°С и внимателно се прекъсва с вода и разтворителят се отстранява. Добавя се допълнително вода и получената твърда фаза се филтрува, измива се с вода и се стрива с петролев етер, при което се получава съединението от заглавието като светло червено твърдо вещество (8.23 g, 97%): Точка на топене: 165168°С; NMR (DMSO-d6); 9.62 (s, IH), 8.43 (s, IH), 7.94 (d, J = 8 Hz, IH),

7.43 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, IH), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.61 (s, 3H); MS (El): 304 (100%, MI).

Пример 6.

4-(2,3-диметилнафшо[2,3-Ь]тиофе11-4-ил)-фенилов естер на оцетна киселина

Оцетен анхидрид (0.68 mL, 7.20 mmol) се прибавя при разбъркване към разтвор с температура 0°С от 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол (2.0 g, 6.57тто1) в пиридин (8.6 mL). След 17 часа реакционната смес се добавя към 5% водна НС1 и полученото твърдо вещество се филтрува и измива с 5% водна НС1, вода и се стрива с петролев етер. След това се суши под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (1.99 g, 88%); Точка на топене: 147-150°С; NMR (DMSO-d6); 8.49 (s, 1Н), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8, 6, 2,1H), 7.38 (ddd, J = 8,1,1 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 1 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.57 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (El): 346 (90%, MI), 304 (100%); Анализ: изчислено за C22H18O2S: C, 76.27, Η, 5.34, N. 0.00. Намерено: С, 75.88, Н. 5.04, Ν, 0.28.

Пример 7

4-(9-бромо-2, 3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетна киселина

Разтвор на бром (0.326 mL, 6.15 mmol) в дихлорометан (9 mL) се прибавя на капки за 15 минути към разтвор на оцетна киселина, който се бърка в отсъствие на светлина 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер (1.87 g, 5.41 mmol) и желязо (III) хлорид (50 mg, 0.31 mmol) в дихлорометан (47 mL) при -78°С под сух азот. След 10 минути се прибавя разреден воден разтвор на натриев бисулфит и реакционната смес се разпределя между вода и етер, етерната фаза се измива със солев разтвор, концентрира се, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.09 g, 91%): Точка на топене: 190-19ГС; NMR (DMSO-d6); 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8, 7,1,1H), 7.49 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (El): 1 образец от изотоп на бром 424 (95%, MI), 426 (100%); Анализ: изчислено за: C22H17BrO2S: С, 62.12, Η, 4.03, Ν, 0.00. Намерено: С, 62.46, Η, 4.05, Ν,

0.09.

Пример 8.

4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол

Воден разтвор на калиев хидроксид (6.0 mL, 6.0 mmol) се прибавя при разбъркване при към разтвор със стайна температура от 4-(9бромо-2, 3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетна киселина (0.48 g, 1.14 mmol) в THF (15 mL) /метанол (10 mL). След 1 час, органичните разтворители се отделят, добавя се вода, реакционната смес се подкислява с 10% НС1 и полученото твърдо вещество се измива с вода и се стрива с петролев етер след това се суши под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество ( 0.32 g, 73%): Точка на топене: 165-168°С; NMR (DMSO-d6);

9.68 (s, IH), 8.17 (d, J = 8 Hz, IH), 7.62 (ddd, J = 8, 6,1 Hz, IH), 7.50 (d, J =

Hz, IH), 7.44 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, IH), 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.91 (d, J =

Hz, 2H), 2.42 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (El): 1 образец от изотоп на бром 382 (95%, MI), 384 (100%); Анализ, изчислено за: C20H15BrOS: С, 62.67, Н, 3.95, N, 0.00. Намерено: С, 62.40, Н, 3.91, N, 0.09.

Пример 9.

2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол

Разтвор на бром (0.34 mL, 5,74 mmol) в оцетна киселина (5 mL) се прибавя на капки към разтвор при стайна температура и разбъркване от 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (1.10 g, 2.87 mmol), калиев ацетат (2.82 g, 28.7 mol) и оцетна киселина (31 mL). След 1.5 часа, се добавя вода (200 mL) и малко количество твърд натриев сулфит. Суспензията се филтрува и твърдото вещество се измива с вода, стрива се с петролев етер и се суши под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (1.52 g, 88%): Точка на топене: 172-174°С: NMR (DMSO-d6); 11.95 (broad s, IH), 10.20 (broad s,

1Н), 8.19 (ddd, J = 8,1,1 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8, 6,1 Hz, 1H), 7.59(s, 2H),

7.51-7.49 (m, 2H), 2.44 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.64 (d, J = 1 Hz, 3H);

MS (+FAB): 3 бромен изотопен образец 538 (40%), 540 (100%), 542 (90%),

544 (50%); Анализ, изчислено за: C22H13Br3OS-C2H4O2: С, 43.95, Н,

2.85, N, 0.00. Намерено: С, 44.13, Н, 2.66, N, 0.12.

Пример 10.

4-(2,3-диметилнафто|2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на метансулфонова киселина

Към студен разтвор (ледена баня) на 4-(2,3-диметилнафто[2,3Ь]тиофен-4-ил-фенол (3.00 g, 9.86 mmol) и пиридин (4.0 mL, 49.3 mmol, 5 еквивалента) в метиленхлорид (24 mL) се прибавя метилсулфонилхлорид (1.14 mL, 14.8 mmol, 1.5 еквивалента) на капки. Банята се отстранява и след бъркане в продължение на 38 часа при стайна температура реакционната смес се обединява с вода (150 mL), подкислява се с 10% солна киселина и се екстрахира с етер. Екстрактите се обединяват и измиват със солев разтвор. Добавя се силикагел и разтворителите се отделят. Адсорбатът се подлага на бърза хроматография (45/55 петролев етер/етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (30.2 g, 80%): NMR (CDC13); 8.30 (s, 1Н), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.387.28 (т, 1Н), 3.26 (s, ЗН), 2.50 (s, ЗН), 1.61 (s, ЗН).

Пример 11.

4-(9-йодо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенил естер на метансулфонова киселина метансулфоноВа киселина

Към разтвор на 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на метансулфонова киселина (3.00 g, 7.84 mmol), в тетрахидрофуран (31.5 mL), 80% воден разтвор на оцетна киселина (16 mL) и концентрирана сярна киселина (0.87 mL) се добавя йод (1.59 g, 6.27 mmol, 0.8 eq) u йодна киселина (0.414 g, 2.35 mmol, 0.9 еквивалента) при стайна температура. Сместа се бърка 12 дни при стайна температура. Реакционната смес се изсипва в разреден воден разтвор на натриев бисулфит (200 mL) и органичната част се екстрахира с етер (2x200 mL). Екстрактите се обединяват и се добавя силикагел. Разтворителите се отделят и адсорбатът се подлага на бърза хроматография (90/10 петролев етер/етилацетат) без да се получи чист материал. Полученият материал се пречиства чрез течна хроматография при високо налягане при което се получава възстановен изходен материал (30.5 %) и се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (0.835 g, 30%): Точка на топене: 212-213°С; NMR (DMSO-d6); 8.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H, SO3CH3), 2.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H); MS(EI): [M+] 508 (100%); Анализ, изчислено за: C21H17IO3S2, C, 49.61, Η, 3.37, N, 0.00. Намерено: C, 49.44, Η, 3.52, N, 0.03.

Пример 12.

4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанил-нафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол

При разбъркване към суспензия от 4-(9-йодо-2,3-диметил-нафто[2,3Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на метансулфонова киселина (0.620 g, 1.22 mmol), и меден I оксид (0.192 g, 1.34 mmol) в безводен Ν,Νдиметилформамид (10mL) се добавя тиофенол (0.270 mL, 2.68 mmol) и фино смлян натриев хидроксид (0.107 g, 2.68 mmol) под сух аргон. Съдът се затваря херметично и загрява при 155°С в продължение на 9.5 часа. След бъркане при стайна температура за около 8 часа реакционната смес се изсипва във вода, подкислява се със солна киселина и органичната фаза се екстрахира с етер. Екстрактите се обединяват, филтруват, измиват се с вода и се концентрират. Жълтият твърд остатък се разтваря в диоксан (8 mL) и се прибавя 2.5 N разтвор на натриев хидроксид (4.5 mL). флаконът се затваря херметично, загрява се при 102°С. Когато реакцията приключи (доказва се чрез тънкослойна

хроматография) сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се подкислява със солна киселина. Органичната фаза се екстрахира с етер, обединява де със силикагел и разтворителите се отстраняват. Адсорбатът се подлага на бърза хроматография (градиент 90 /10-85 /15 петролев етер /етилацетат) и разтворителите се изгонват с бензен и петролев етер, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.426 g, 85%): NMR (DMSO-d6); δ 9.70 (s, 1Н, OH), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 5H), 7.02 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS(EI): [M+] 412 (100%); Анализ, изчислено за: C26H20OS2: C, 75.69, Η, 4.89, Ν, 0.00. Намерено С, 74.98, Η, 4.86, Ν, 0.13.

Пример 13.

2.6-дибромо-4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанил-нафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)фенол

Към разтвор на 4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанилнафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)-фенол (0.414 g, 1.00 mmol), и калиев ацетат (0.982 g, 10.0 mmol) в ледена оцетна киселина (24 mL) се прибавя на капки в продължение на 10 минути, при стайна температура разтвор на бром (0.114 mL, 2.21 mmol) в ледена оцетна киселина (2.50 mL). След пълното разтваряне се появява утайка. След бъркане в продължение на 2 часа реакцията се прекъсва с разреден воден разтвор на натриев бисулфит, добавя се към вода (100 mL), подкислява се с 10% солна киселина и се екстрахира с етер. Екстрактите се измиват с вода, фазите се разделят и след престояване една нощ се обединява със силикагел и разтворителите се отделят. Адсорбатът се подлага на бърза хроматография (90 /10 петролев етер / етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като мръсно бяло твърдо вещество (0.391 g, 58%): NMR (DMSO-d6); 10.25 (s, 1Н, OH), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.15-7.00 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).

Пример 14.

4-(9-бромо-2-хлорометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетна киселина

Към студен (ледена баня) разтвор на 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетна киселина (4.00 g, 9.4 mmol) в безводен метиленхлорид (41 mL) се добавя на капки за 10 минути сулфурилхлорид (0.76 mL, 10.3 mmol). След бъркане в продължение на 1 час в ледена баня, реакцията се прекъсва с вода (100 mL) и се разрежда с диетилов етер. След филтруване фазите се разделят. Добавя се силикагел към органичната фаза и разтворителите се отделят Адсорбатът се подлага на бърза хроматография (градиент 90/10-80/20 петролев етер/етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.57 g, 59%): NMR (DMSO-d6); 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.66 (s, 3H).

Пример 15.

4-(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-ил)метилнафтоГ2.3-Ь1тиофен-4-ил)-фенол

Към разтвор на 4-(9-бромо-2-хлорометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетна киселина (1.20 g, 2.61 mmol) в безводен Ν,Ν-диметилформамид (12 mL) се прибавя калиев карбонат (1.08 g, 7.83 mmol, 3 еквивалента) и морфолин (0.683 mL, 7.83 mmol, 3 eq) при стайна температура под сух азот. След бъркане в продължение на

1.75 часа се добавя допълнителен еквивалент морфолин (0.227 mL) и след още 0.5 часа се добавят 2 еквивалента морфолин (0.50 mL). След бъркане в продължение на още 1 реакционната смес се разрежда с вода (125 mL) и органичната част се екстрахира с диетилов етер (400 mL). фазите се разделят и към органичната фаза се добавя силикагел. Разтворителите се отстраняват и адсорбатът се подлага на бърза хроматография (градиент 75/25-70/30 петролев етер/етилацетат) при

което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (1.00 g, 82%); Точка на топене: 250-25ГС; NMR (DMSO-d6);

9.69 (s, IH), 8.18 (d, J = 8 Hz, IH), 7.63 (ddd, J= 8,7,1 Hz, IH), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J=8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.71 (s. 2H), 3.60 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 1.65 (s, 3H); MS (El): [M+], 1 образец бромен изотоп, 467 (10%), 469 (10%); Анализ, изчислено за: C24H22BrNO2S: С, 61.53, Н, 4.73, N, 2.99. Намерено: С, 61.53, Н, 4.88, N, 3.01.

Пример 16.

4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафтоГ2,3-Ь1тиофен-4-ил)ацетат

Към разтвор на 4-(9-бромо-2-хлорометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-ацетат (1.27 g, 2.76 mmol) и калиев карбонат (1.146 g, 8.29 mmol) в безводен Ν,Ν-диметиилформамид (15 mL) се прибавя диметиламин (0.86 mL, 8.29 mmol) при стайна температура под сух азот. След бъркане в продължение на 3 часа се добавя допълнителен диметиламин (0.50 mL, 4.83 mmol) и реакционната смес се бърка при стайна температура 3 часа преди да се остави да престои 1 нощ на студено (-14°С). След допълнително бъркане от 5 часа при стайна температура, реакционната смес се разрежда с вода (100 mL). Органичната фаза се екстрахира с етер. Екстрактите се обединяват, добавя се силикагел и разтворителят се отстранява. Адсорбатът се подлага на бърза хроматография (градиент 85/15-80/20 петролев етер / етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.332 g, 26%): NMR (СНС13); 8.29 (d, J = 8

Hz, IH), 7.54-7.51 (т, 2Н), 7.36-7.30 (т, 1Н), 7.20 (d, J =8 Hz, 2Н), 6.96 (т, 2Н), 3.90-3.65 (широк s, 2Н), 2.80-2.45 (широк s, 4Н), 1.69 (s, ЗН),

1.26-1.00 (широк s, 6Н); MS (El): М+ M/Z 453 един бром, 301 (58%),

302 (16%), 303 (7%), 382 (100%), 383 (54%), 384 (14%), 453 (30%), 455 (30%); MS [(+)ESI]: [Μ + Η] = 496(65%), 1 бромен изотоп; MS с висока разделителна способност: Изчисления. Маса: 496.09459 за формула C25H31N3O3CI [М + Н], Измерена маса: 496.09407, Отклонение от масата: 0.52 тти; Анализ, изчислено за C^Ir^BrNOS: С, 63.43, Н, 5.32, N, 3.08. Намерено: С, 62.33, Н, 5.11, N, 2.75.

Пример 17.

4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)фенол

Към разтвор на 4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-ацетат (0.676 g, 1.36 тто]), в тетрахидрофуран (18 mL) и метанол (12 mL) се прибавя воден разтвор на калиев хидроксид (1 N, 1.63 mL) на капки при стайна температура. След бъркане в продължение на 1 час, разтворителите се отстраняват. Към остатъка се добавя вода (50 mL) и се подкислява с 10% солна киселина. Органичните онечиствания се екстрахират с етер, при което остава бяло твърдо вещество на междинната граница. Вискозното твърдо вещество се филтрува, стрива се с оцетна киселина и се концентрира. Тази сол на съединението от заглавието се разтваря в тетрахидрофуран и метанол и се обединява с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. След бъркане в продължение на 20 минути, сместа се разрежда с вода и се бърка още 10 минути. Органичната фаза се екстрахира с етер. Етерната фаза се измива със солев разтвор и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.490 g, 79%); NMR (DMSO-d6); 9.69 (s, IH, OH), 8.18 (d, J = 8 Hz, IH), 7.63-7.59 (m, IH), 7.51-7.43 (m, 2H),

7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.58-2.50 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.01 (t, J=7 Hz, 6H).

Пример 18.

2.6-дибромо-4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол

Към разтвор на 4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (0.462 g, 1.07 mmol), в 9/1 ледена оцетна киселина / вода (10 mL) се прибавя разтвор на бром (0.115 mL,

2.24 mmol, 2.2 еквивалента) в 9/1 оцетна киселина / вода (4 mL). След бъркане в продължение на 1.5 часа, реакцията се прекъсва с разредев ноден разтвор на натриев бисулфит, допълнително се разрежда с вода и органичната фаза се екстрахира с етер. Неразтворен твърда фаза се отдекантира в колба и се бърка 1 нощ в етер. Етерът се отделя и твърдото вещество (0.162 g, 0.265 mmol) се разтваря в ф тетрахидрофуран (100 mL) и на капки се добавя 1 N воден разтвор на натриев хидроксид (0.265 mL, 0.265 mmol). След бъркане в продължение на 20 минути, разтворителят се отстранява е остатъкът се бърка във вода (100 mL). Водата се отделя чрез отдекантиране и остатъкът се бърка една нощ в петролев етер. Разтворителят се отделя. Остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран/етер и се добавя силикагел. Разтворителите се отделят и адсорбатът се подлага на бърза хроматография (75 / 25 петролев етер / етилацетат), при което се получава желаното съединение като бяло твърдо вещество (0.113g, 17%): (DMSO-d6); 10.3-10.1 (широк s, 1Н, ОН), 8.20 (d, J = 8 Hz, IH), Ο 7.66-7.63 (m, IH), 7.60 (s, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.28-2.60 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 6H); MS +FAB: M+ @ M/Z 609/611/613/615 3 брома 536 (22%), 538 (68%), 540(80%), 541 (52%), 611 (22%), 613 (22%); Анализ, изчислено за: C24H₂2Br₃NOS: С, 47.08, Η, 3.62, Ν, 2.29. Намерено: С, 47.21, Η, 3.69, Ν, 2.21.

Пример 19.

2,6-дибромо-4-(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-илметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-фенол

Към разтвор на 4-(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-илметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (0.854 g, 1.82 mmol) в 9/1 оцетна киселина/вода (17 mL) се добавя разтвор на бром (0.207 mL, 4.01 mmol) 9/1 оцетна киселина/вода (1 mL). След бъркане в продължение на 3 часа реакционната смес се разрежда с Вода (200 mL) и органичната фаза се екстрахира няколко пъти с диетилов етер. Екстрактите се обединяват, концентрират се и разтворителят се изгонва с бензен, при което се получава количествен добив от съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (1.18 g): Точка на топене: 237-240°С; NMR (пиридин-65); 8.43 (dd, J = 8,1 Hz, IH), 7.81 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, IH), 7.62 (m, IH), 7.50 (m, IH), 6.20 - 5.30 (broad s, IH), 3.78 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.70 (s, 2H), 2.55 (t, J=4 Hz, 4H),

1.78 (s, 3H); MS (El): [M+], 3 бромен изотоп, 622 (8%), 624 (18%), 626 (19%), 628 (8%); Анализ, изчислено за: C^^qB^NC^S: С, 46.03, Н, 3.22,

N, 2.24. Намерено: С, 45.07, Н, 3.31, N, 2.05.

Пример 20.

4-(9-бромо-2,3-диметилнафто(2,3-Ь1тиофен-4-ил)-2-нитрофенол

Към смес от 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол (1.98 g, 5.17 mmol) и железен нитрат хептахидрат (2.09 g, 5.17 mmol) се добавя етанол (40 mL)u полученият тъмно син разтвор се загрява в 45 °C маслена баня в продължение на 14 часа. Реакционната смес се прибавя към разредена НС1 и се екстрахира с етер. Към етерната фаза се добавя силикагел и разтворителят се отстранява. Адсорбатът се подлага на бърза хроматография (95:5 петролев етер: етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като оранжево твърдо вещество (1.63g,74%): Точка на топене: 183-185°С: NMR (DMSO-d6); 11.31 (s, IH), 8.21 (d, J = 8 Hz, IH), 7.85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8, 6,1 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 8,2 Hz, IH), 7.48 (dd, J =

7,1 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8 Hz, IH), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (El): 1 бромен изотоп 427 (95%, MI), 429 (100%); Анализ, изчислено за C2oH₁₄BrN0₃S: С, 56.09, Η, 3.29, Ν, 3.27. Намерено: С, 55.55, Η, 3.15, Ν, 3.23.

Пример 21.

2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-6нитрофенол

Разтвор на бром (0.040 mL, 0.756 mmol) в оцетна киселина (0.5 nL) се добавя на капки при разбъркване към суспензия от 4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитрофенол (0.20g,

0.467 mmol), калиев ацетат (0.228 g, 2.335 mmol) в оцетна киселина (4 mL). След 10 минути се добавя вода и реакционната смес се екстрахира с етер. Към етерната фаза се добавя силикагел и разтворителят се отстранява. Адсорбатът се подлага на бърза хроматография (градиент: 95:5 to 85:15), при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.141 g, 60%): Точка на топене: 129-130°С: NMR (DMSO-d6); δ 11.30 (s, IH), 8.22 (d, J = 8 Hz, IH), 8.03 (s, IH), 7.96 (s, IH), 7.67 (квинтет, J = 4 Hz, IH), 7.51 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (s, 3H); MS (El): 2 бромни изотопа 505 (40%), 507 (100%), 509 (50%); Анализ, изчислено за: C2oH₁₃Br₂NO₃S: С, 47.36, Н, 2.58, N, 2.76. Намерено: С, 47.18, Н, 2.55, N, 2.63.

Пример 22.

2-амино-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-фенол

Като се използва метод, подобен на Tet. Lett. 1990, 1181-1182, Montmorillinite К10 смола (425 mg) се прибавя към разтвор от 4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитрофенол (0.608 g,

1.42 mmol), безводен хидразин (0.276 pL, 8.95 mmol) и етанол (4.2 mL) и суспензията се загрява 30 минути при 85°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, добавя се вода и се екстрахира с етер. Етерът се изпарява и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.576 g, 100%): Точка на топене: 173-175°С: NMR (DMSO-d6); 9.26 (s, IH), 8.14 (dd, J = 8, 1 Hz, IH), 7.63-7.58 (m, 2 H), 7.42 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, IH), мм

6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H),

4.67 (широк s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.69 (s, 3H); MS (+FAB): 1 бромен изотоп 398 (30%, M+H), 400 (30%, M+H); Анализ, изчислено за: C₂₀H₁₆BrNOS: C, 60.31, H, 4.05, N, 3.52; Намерено: C, 61.36, H, 4.08, N, 3.25.

Пример 23.

2-амино-6-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафтоГ2,3-Ь1тиофен-4-ил)-фенол

Като се използва метод, подобен на Tet. Lett. 1990, 1181-1182, Montmorillinite К10 смола (1.4 g) се прибавя към разтвор на 2-бромо-4(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитрофенол (1.2 g,

2.37 mmol), безводен хидразин (1 mL) и етанол (7.2 mL) и суспензията се загрява 1 час при 85°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се хроматографира два пъти чрез бърза хроматография (първият път с елуент: етер, вторият път с елуент: 4:1 петролев етер:етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.741 g, 66%): NMR (DMSO-d6); 8.16 (ddd, J = 8,1,1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2 H), 7.47 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (El): 2 бромни изотопа 475 (50%, M+H), 477 (100%, M+H), 479 (50%, M+H); Анализ, изчислено за: C₂oHi5Br₂NOS: C, 50.34, H, 3.17, N, 2.94. Намерено: C, 51.35, H, 3.35, N, 2.72.

Пример 24.

[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитрофенокси]-оцетна киселина

Метилбромоацетат (0.150 mL, 1.58 mmol) се добавя при разбъркване към суспензия на калиев карбонат (0.223 g, 1.61 mmol), 2бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитрофенол (0.400 g, 0.789 mmol) в DMF (2.8 mL). След 15 часа, реакционната смес се добавя към вода и се екстрахира с етилацетат. Към етилацетатната фаза се добавя силикагел и разтворителят се отделя. Адсорбатът се подлага на бърза хроматография (9:1 петролев етер:етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като твърдо жълто вещество (0.305 g, 67%). Това твърдо вещество (0.050g, 0.086 mmol) се разтваря в 1:1 ТНЕметанол (2 mL) и се обработва с воден разтвор на калиев хидроксид (1.0 N, 0.30 mL, 0.30 mmol). След 25 минути реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с 10% водна НС1 и се екстрахира с етер. Етерната фаза ф се суши (натриев сулфат), концентрира се и се прекристализира от петролев етер: етер, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.025 g, 51%): Точка на топене: 228-229°С: NMR (DMSO-d6); 8.23 (d, J = 9 Hz, IH), 8.14 (d, J = 2 Hz, IH), 8.04 (d, J = 2 Hz, IH), 7.69 (ddd, J = 8, 7, 1, IH), 7.54 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7.48 (d, J = 8 Hz, IH), 4.87 (d, J = 6 Hz, IH), 4.82 (d, J = 6 Hz, IH),

2.46 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS (+FAB): 2 бромни изотопа 563 (40%), 565 (100%), 567 (50%); Анализ, изчислено за: C^HisB^NC^S: С, 46.75, Н, 2.68, N, 2.48. Намерено: С, 45.18, Н, 2.66, N, 2.38.

О Пример 25.

метилов естер на (5)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина

Разтвор на доставена от търговската мрежа (S)-2-xugpokcu-3фенилпропионова киселина (5.0 g, 30.1 mmol) и р-толуенсулфонова киселина хидрат (I g) в метанол (125 mL) се загрява под обратен хладник с отделяне на вода, като се използва ЗА молекулно сито в продължение на 17 часа. Разтворът се концентрира и разтваря в етер. Етерният разтвор се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, солев разтвор и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (5.32 g, 98%); NMR (CDC13); 7.36-7.20 (т, 5Н), 4.47 (ddd, J = 5, 6, 7 Hz, IH),

3.78 (s, ЗН), 3.14 (dd, J = 5,14 Hz, 1H), 2.97 ( dd, J = 7,14 Hz), 2.69 (d, J = 6Hz, 1H).

Пример 26.

етилов естер на (8)-2-Г4-нитробензоил]-4-фенилмаслена киселина

Към студен (ледена баня) разтвор на доставен от търговската мрежа (И)-2-хидрокси-4-фенилбутират, етилов естер (1.86 mL, 9.60 mmol), р-нитробензоена киселина (6.42g, 38.4 mmol, 4 еквивалента) и трифенилфосфин (10.07 g, 38.4 mmol, 4 еквивалента) в безводен тетрахидрофуран (110 mL) се добавя диетилазадикарбоксилат (6.05 mL, 38.4 mmol, 4 еквивалента) на капки за 40 минути, като вътрешната температура се поддържа между 4 и 5°С. След бъркане в продължение на още 1 час при 4 - 5°С, ледената баня се отстранява и разтворът се оставя да се бърка при стайна температура 5 дни. Разтворителите се отстраняват и остатъкът се разтваря отново в смес от етер и етилацетат (600 mL). Добавя се силикагел (200 mL) и разтворителите се отстраняват. Адсорбатът се подлага на бърза хроматография (градиент (80/20 - 70/30 петролев етер / етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като жълто масло (4.03g): NMR (CDCI3); 8.30 (d, J = 9Hz, 2H), 8.18 (d, J = 9Hz, 2H), 7.38 - 7.18(m, 5H), 5.28 (t, J = 2Hz, 1H), 4.23(q, J = 7Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7H, 3H); MS [ (+) FAB]: [Μ +H] m/z = 358.

Пример 27.

етилов естер на (8)-2-хидрокси-4-фенилмаслена киселина

Към суспензия от калиев цианид (0.176g, 2.70 mmol) в абсолютен етанол (43mL) се добавя разтвор на (S)-2-[4нитробензил]-4-фенилмаслена киселина, етилов естер (3.86 g, 10.8 mmol) в абсолютен етанол (38mL) на капки за 0.5 часа. След бъркане

2.25 часа разтворителят се отстранява и остатъкът се разрежда с вода и се подкислява с разредена солна киселина. Органичната фаза се екстрахира с етер. Екстрактите се обединяват, добавя се силикагел (60 mL) и разтворителят се отделя. Адсорбатът се подлага на бърза хроматография, елуент (градиент 90/10 - 80/20 петролев етер / етилацетат) и разтворителите се изгонват с бензен, при което се получава съединението от заглавието като жълто масло (1.67g, 74%): NMR (CDC13); S 7.38 - 7.16 (т, 5Н), 4.30 - 4.10(т, ЗН), 2.9 - 2.6 (т, ЗН), 2.2 - 1.9(т, 2Н), 1.15(t, 4Hz, ЗН); [a]25D +178.23 at 10.98mg/mL CHC13.

Пример 28.

метилов естер (Ц)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто-[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-фенокси1-3-фенилпропионова киселина Диетилазодикарбоксилат (0.262 mL, 1.67 mmol) се добавя на капки при разбъркване и стайна температура към разтвор от 2,6дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол ( 0.60 g, 1.11 mmol), и метилов естер на (S)-2-xugpokcu-3фенилпропионова киселина (0.300 g, 1.67 mmol), трифенилфосфин (0.437 g, 1.67 mmol) и бензен (5 mL) и разтворът се загрява в маслена баня 80°С в продължение на 6 часа. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда с етер и се добавя силикагел ( 30 mL). Реакционната смес се концентрира и адсорбатът се подлага на бърза хроматография (95:5 петролев етер : етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.76 g, 97%): Точка на топене: 174-175°С: NMR (DMSO-d6); 8.21 (ddd, J= 8,1,1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 5.11 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, 13, 6 Hz, 1H), 3.40 (dd, 13, 7 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (+FAB): 3 бромни изотопа 700 (20%), 702 (70%), 704 (75%), 706 (25%); Анализ, изчислено за

C₃oH₂3Br₃0₃S: C, 51.23, H, 3.30, N, 0.00. Намерено: C, 51.52, H, 3.36, N, 0.12.

Пример 29.

(К)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)феноксифЗ-фенилпропионова киселина

Воден разтвор на калиев хидроксид (IN, 2.00 mL, 2.00 mmol) се добавя при разбъркване към разтвор от метилова естер на (R)-2[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенил-пропионова киселина (0.699 g, 0.99 mmol) в THF (12тЬ)/метанол (7mL). След 3 часа разтворът се концентрира, разрежда се с вода (100 mL) и се подкислява с 10% водна НС1. Твърдото вещество се филтрува, измива се с вода и се стрива с петролев етер и се суши под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.645 g, 94%): [a]D25= +14.29° (8.75 mg/mL СНС1₃); NMR (DMSO-d6); 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.52 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 1H), 7.38-7.20 (m, 5H), 5.27 (t, J = 7 Hz, 1H),

3.37 (dd, 14, 6 Hz, 1H), 3.28 (dd, 14, 7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); MS (+FAB): 3 бромен изотоп 686 (20%), 688 (75%), 690 (75%), 692 (25%); Анализ, изчислен за C29H2iBr₃O₃S: С, 50,53, Н, 3.07, N, 0.00. Намерено: С, 50.04, Н, 3.11, N, 0.05.

Пример 30.

^)-2-[2,6-дибромо4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиен-4-ил)фенокси-пропионова киселина

Към разтвор от 2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3Ь]-тиен-4-ил)-фенол (0.300 g, 0.554 mmol), доставен от търговската мрежа метил (S)-(-)-Aakmam (0.079 mL, 0.831 mmol) и трифенилфосфин (0.218 g, 0.831 mmol) в сух бензен (5 mL) се добавя диетил азодикарбоксилат (0.131 mL, 0.831 mmol) на капки, при стайна температура за 10 минути nog сух азот. Реакционната смес се загрява 4 часа nog обратен хладник и остава да се бърка при стайна температура 24 часа. Реакционната смес се разрежда с диетилетер и се добавя силикагел. Разтворителите се отделят и адсорбатът се подлага на бърза хроматография (75/25 петролев етер/метилен хлорид) при което се получава бяло, твърдо вещество (0.283 g, 81%). Към разтвора на това твърдо вещество (0.260 g, 0.415 mmol) в тетрахидрофуран (9 mL) и метанол (3 mL) се добавя воден разтвор на калиев хидроксид (1N, 0.498 mL, 0.498 mmol) на капки при стайна температура. След бъркане в продължение на 1.5 часа разтворителите се отделят. Остатъкът се обединява с вода и се подкислява с 10% водна солна киселина. Добавя се диетилетер след 10 минутно разбъркване, се разклащат добре и се разделят. Органичната фаза се измива със солев разтвор, концентрира се и се прогонва с петролев етер, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.257 g, 99%): Точка на топене: 224-225°С; NMR (DMSO-d6); 13.09-13.06 (broad s, 1Н, COOH), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 5.02 (q, J= 7 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.62 (s, 3H,), 1.56 (d, J = 6 Hz, 3H); MS (+FAB): [M+], 3 бромен изотоп, 609.7 (30%), 611.8 (75%), 613.8 (100%),

615.7 (35%); Високоразделителна MS[(FAB)+ve] Изчислена маса за C2₃H₁₇Br₃O₃S: 609.84485, измерена маса 609.85789, отклонение от масата 13.04 тти. Анализ, изчислено за C2₃H|₇Br₃O₃S: С, 45.05, Н, 2.79, N, 0.00. Found: С, 44.30, Н, 2.69, N, 0.38.

Пример 31.

(5)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-4-фенил-мастна киселина

Получава се от 2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (пример 9) и търговски етилов естер на (R)-2хидрокси-4-фенилмаслена киселина съгласно метода от пример 30. Бяло твърдо вещество: т. т. 176-177°С; [a] 25/D = +7.58° (10.692 mg/mL, СНС13); NMR (DMSO-d6); 13.0 (широка s, IH, COOH), 8.21 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, IH), 7.73 (s, 2H), 7.67 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7.52 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, IH), 7.46 (m, IH), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.18 (m,3H), 5.03 (t, J = 6 Hz, IH), 2.95 (m, IH), 2.72 (m, IH), 2.44 (s, 3H), 2.28 (m,2H), 1.61 (s, 3H); MS (+FAB): [M+], 3 бромни изотопа, 700 (30%), 702(100%), 704 (75%), 706 706(40%); Анализ, изчислено за C₃₀H₂₃Br₃O₃S: С, 51.23, Н3.30, N 0.00. Намерено: С, 51.15, Н, 3.13, N, 0.00.

Пример 32.

Щ)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4ил)-фенокси]-4-фенилмаслена киселина

Получава се от 2,6-дибромо4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (пример 9) и търговски етилов естер на (S)-2хидрокси-4-фенилмаслена киселина (пример 27) съгласно метода от пример 30. Бяло твърдо вещество: [a]25/D = -12.187° (9.929 mg/mL, CHCI3); NMR (DMSO-d6); 13.24 (s, IH), 8.21 (d, J = 8 Hz, IH), 7.73 (s, 2H), 7.67 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H) 5.02 (d, J = 6Hz, IH), 2.99-2.86 (m, IH), 2.75-2.65 (m, © IH), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.61 (s, 3H); MS (+FAB): [M+], 3 бромни изотопа, 700 (30%), 702 (100%), 704 (90%), 706 (55%); Анализ, изчислено за C₃QH₂₃Br₃O₃S: С, 51.23, Н, 3.30, N, 0.00. Намерено: С, 51.33, Н, 3.33, N, 0.29.

Пример 33.

Щ)-2-[2,6-дибромо4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанилнафто[2,3-Ь1тиофен-4ил)-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

Получава се от 2,6-дибромо-4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (пример 13) и метилов естер на (S)-2хидрокси-3-фенилпропионова киселина (пример 25) съгласно метода от 30.

100

Бяло твърдо вещество: опт. въртене. [a]25/D = +22.84° (10.068 mg/mL, СНС13); NMR (DMSO-d6); 13.13 (широка s, IH), 8.42 (d, J = 8 Hz, IH), 7.75 (t, J = 2 Hz, 2H), 7.58 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7.50 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8 Hz, IH), 7.37-7.19 (m, 7H), 7.15-7.11 (m, IH), 7.037.00 (m, 2H), 5.22 (t, J = 7 Hz, IH), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS (El): [M+], 2 бромни изотопа, 716 (10%), 718 (20%), 720 (10%); Анализ, изчислено за Сз5Н₂₆Вг₂Оз8₂: С, 58.50, Н, 3.65, N, 0.00. Намерено: С, 58.77, Н, 3.94, N, 0.16.

Пример 34.

(В)-2-[2,6-дибромо-4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанил[2.3-Ь1тиофен-4-ил)феноксифпропионова киселина

Получено от 2,6-дибромо-4-(2,3-диметил-9-рфенилсулфанил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (пример 13) и търговски метил-(8)-(-)-лактат съгласно метода от пример 30. Бяло твърдо вещество: т. т. 237-239°С; [a]25/D = -1.99° (10.051 mg/mL, СНС1₃); NMR (DMSO-d6); 13.2 (широка s, IH, COOH), 8.43 (d, J = 8 Hz, IH), 7.80 (s, 2H), 7.62-7.58 (m, IH), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.03 (квартет, J =7 Hz, IH), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (d, J = 8 Hz, 3H); Ф MS (El): [M+], 2 бромни изотопа, 640 (47%), 642 (100%), 644 (56%);

Анализ, изчислено за С₂9Н₂₂Вг₂0з8₂: С, 54.22, Н, 3.45, N, 0.00. Намерено: С, 53.64, Н, 3.33, N, 0.05.

Пример 35.

2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-илметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенокси]-3-фенил-пропионова киселина Получава се от дибромо-4-(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-илметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (пример 19) и търговски метил-(8)-(-)-лактат съгласно метода от 30. Жълто твърдо вещество: Опт. въртене [а] = +26.512° (10.184 mg/mL, DMSO); NMR (пиридин-б5); δ 8.41 (d, J = 9 Hz, IH), 7.84 (dd, J = 3, 1 Hz, 2H),

101

7.70 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 6H), 5.89 (t, J = 7 Hz, IH), 3.88 (dq, 2H), 3.77 (t, J = 7 Hz, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.70 (s, 3H); MS (+FAB): [(M+H)+J, 3 бромни изотопа, 772(20%), 774 (35%), 776 (45%); HRMS, Изчислена маса: 771.93674 за формула C₃₃H29NO₄SBr3 като [М+Н]; измерена маса: 771.93954, отклонение 2.80 тти. Анализ, изчислено за C₃₃H₂8Br₃NO₄S: С, 51.18, Н, 3.64, N, 1.81. Намерено: С, 51.57, Н, 3.86, N, 1.73.

Пример 36.

2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-илметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенокси]-пропионова киселина

Получава се от дибромо-4-(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-илметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (пример 19) метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенил-пропионова киселина (Пример 25) съгласно метода от 30. Жълто твърдо вещество: [a]25/D = +13.84° (10.043 mg/mL, DMSO); NMR (pyridine-d5): 8.42 (d, J = 8 Hz, IH), 7.88 (s, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.41 (m, IH), 5.61 (q, J = 4 Hz, IH), 3.78 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.70-3.63 (m, 3H), 2.56 (s, 4H), 1.97 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H); MS (+FAB): [(M+H)+], 3 бромни изотопа, 696 (35%), 698 (100%), 700 (80%), 702 (40%); Анализ, изчислено за C27H2₄Br3NO₄S-HCl: С, 44.14, Н, 3.43, N, 1.91. Намерено: С, 44.94, Н, 3.85, N, 1.83.

Пример 37.

(В)-2-|~2,6-дибромо-4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенокси|-3-фенилпропионова киселина

Получава се от 2,6-дибромо-4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (пример 18) и метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенил-пропионова киселина (пример 25) съгласно метода от пример 30. Бяло твърдо вещество: NMR (DMSO-d6); δ 13.3 (широка ивица, 1Н), 8.20 (d, J = 8 Hz, IH), 7.70(s, 2H), 7.66 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7.51(ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7.40 -7.25(m, 6H), 5.21(t,

102

J = 7 Hz, IH), 3.75(s, 2H), 3.32(dd, J = 4, 3 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7 Hz, 4H), 1.63(s, 3H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 6H) MS [(+)FAB): [M + H]+ @ m/z 758, 3 бромни изотопа, 758(25%), 760(80%), 762(75%), 764(35%), 689(100%); Анализ HPLC, основна част 5С-18 колона, елуент 62% ацетонитрил за 15 минути показва 97.8% чистота; Високоефективна MS (FAB) + ve: Изчислена маса: 759.95556 за формула C₃₃H₃₁NO₃Br₃като [М + Н], измерена маса 759.97370 отклонение 18.14 тти.

Пример 38. [2-бромо4-(9-бромо-2,3-диметил-нафтоГ2,3-Ь1тиофен4-у1)-2-нитрофенокси]-3-фенил-пропионова киселина

Получава се от 2-бромо4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитрофенол (пример 21) и метилов естер на (S)-2хидрокси-3-фенилпропионова киселина (пример 25) съгласно метода от пример 30. Бяло твърдо вещество: т. т. 243-245°С: NMR (DMSO-d6); δ 11.30 (широка s, IH), 8.23, 8.22 (2d, J = 3 Hz, IH), 8.06, 8.04 (2d, J = 3 Hz, IH), 7.95 (t, J = 2, IH), 7.68 (m, IH), 7.56-7.50 (m, IH), 7.45 (d, J = 8 Hz, IH), 7.34-7.24 (m, 6H), 5.28 5.22 (2t, J = 6Hz, IH), 3.40-3.23 (m, 2H), 4.82 (d, J = 6 Hz, IH), 2.46 (s, 3H), 1.59 1.57 (2s, 3H); MS (+FAB): 2 бромни изотопа 653, 655,657; Анализ. Изчислено за C^^jB^NC^S: С, 53.15, Н, 3.23, N, 2.14. Намерено: С, 53.77, Н, 3.73, N, 2.04.

Пример 39.

2-бромо4-(9-бромо-2.3-диметил-нафто|2,3-Ь]тиофен4-ил)-6-1130пропилфенол

Етап 1:2-изопропил4-(2,3-диметил-нафто[2,3-Ь1тиофен4-ил)-фенол

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин от 3-изопропилр-анисова (3.0 g, 16.5 mmol, RN-33537-78-9), оксалилхлорид (1.7 mL, 19.5 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-5-бензилтиофен (4.0 g, 19.8 mmol), калаен(1У) хлорид (2.1 mL, 18.2 mmol), и безводен метиленхлорид (65 mL) се получава съединението от заглавието като

103 тъмночервено масло (6.5 g), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 2 начин от (2-бензил-4,5диметил-тиофен-3-ил)-(3-изопропил-4-метоксифенил)-метанон (6.5 g,

17.8 mmol), борен трибромид (9.4 mL, 99 mmol) и метиленхлорид (75 mL) се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (1.7 g, 27%): NMR (DMSO-6): δ 9.49 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.94 (d, IH), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.01 (s, IH), 6.93 (s, 2H), 3.32 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.19 (d, 6H).

Eman 2: 2-изопропил-4-(2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетната киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 3 начин от 2изопропил-4-(2,3-диметил-нафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (0.5 g, 1.4 mmol), оцетен анхидрид (0.17 mL, 1.8 mmol) и пиридин (3.5 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.48 g, 86%); NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (s, IH), 8.00-7.96 (d, IH), 7.48-

7.31 (m, 4H), 7.20 (s, 2H), 3.10 (cenmem, IH), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.16 (d, 6H).

Eman 3: 2-изопропил-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь1тиофен-4ил)-фенилов естер на оцетната киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 4 начин от 2-изопропил4-(2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетната киселина (0.38 g, 0.97 mmol) железен(Ш) хлорид (8 mg, 0.51 mmol), бром (0.055 mL, 1.1 mmol) и метиленхлорид (5 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.40 g, 88%): (DMSO-d6): δ 8.20 (d, IH), 7.67-7.62 (m, IH), 7.52-7.43 (m, 2H),

7.34 (d, IH), 7.22 (m, 2H), 3.09 (septet, IH), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H),

1.54 (s, 3H), 1.16 u 1.15 (два дублета, 6H, ротационни изомери); MS (El): [М+], 1 бромен изотоп, 466/468; Анализ, изчислено за

104

C₂₅H₂₃BrO₂S: C, 64.24, H, 4.96, N, 0.00. Намерено: C, 63.84, H, 4.90, N, 0.06.

Eman 4: 2-изопропил-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол

По подобен на метода от пример .49, етап 5 начин от 2-изопропил4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетната киселина (0.39 g, 0.83 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.0 mL от 1 N разтвор, 1.0 mmol), тетрахидрофуран (14 mL) и метонол (8.5 mL) се получава съединението от заглавието като кремаво твърдо вещество (0.35 g, 99%): (DMSO-d6): 9.56 (s, 1Н), 8.17 (d, 1H), 7.64-7.60 (ddd, 1H), 7.53-7.52 (d, 1H), 7.46-7.42 (ddd, 1H), 7.03 (d,lH), 6.97-6.91 (m, 2H), 3.31-3.28 (m,lH), 2.42 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.16 (d, 6H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 424/426; Анализ, изчислено за C₂₃H₂₁BrOS: С, 64.94, Н, 4.98, N, 0.00. Намерено: С, 64.11, Н, 4.99, N, 0.03.

Етап 5: 2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-6изопропил-фенол

Към суспензия на 2-изопропил-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3Ь]тиофен-4-ил)-фенол (0.35 g, 0.81 mmol) калиев ацетат (0.80 g, 8.11 mmol) в ледена оцетна киселина (11 mL) се прибавя разтвор на бром (0.05 mL, 0.97 mmol) в ледена оцетна киселина (1.5 mL) на капки при стайна температура. Използва се още 1 mL оцетна киселина, за да се промие пипетата и колбата. След 4 часа бъркане при стайна температура реакцията се гаси с малко количество разтвор на натриев бисулфит и се разрежда с вода (100 mL). Бялото твърдо вещество се филтрува на стъклен филтър, промива се добре с вода и се суши (Na₂SO4), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.40 g, 98%): т. т. 157-162°С; (DMSO-d6):

9.20 (s, 1Н), 8.19 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (d,lH), 3.40 (cenmem, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.16 (d,

105

6Н); MS(+FAB): [М+Н], 2 бромни изотопа, 502 (12%), 504 (30%), 506 (18%); Анализ, изчислено за C₂₃H₂oBr₂OS: С, 54.78, Н, 4.00, N, 0.00. Намерено: С, 53.67, Н, 3.84, N, 0.03.

Пример 40.

(К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6изопропил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

Етап 1: метилов естер на (2К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-6-изопропилфенокси!-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин от 2-бромо-4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-изопропил-фенол (0.36 g, 0.72 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (0.19 g, 1.1 mmol), трифенилфосфин (0.28 g, 1.1 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.17 mL, 1.1 mmol) и безводен бензин (4.0 mL) в маслена баня (80°С) в продължение на 4.5 часа се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.27 g, 56%): (DMSO-d6):

8.20 (d, IH), 7.70-7.60 (т, IH), 7.60-7.40 (т, 2Н), 7.40-7.20 (т, 7Н), 5.07 и

4.95 (два триплета, 1Н, ротационни изомери), 3.60 и 3.56 (два s, ЗН, ротационни изомери), 3.40-3.20 (т, ЗН), 2.45 и 2.43 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 1.59 и 1.53 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 1.20-1.00 (т, 6Н).

Етап 2: (2К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2.3-Ь]тиофен-4ил)-6-изопропил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (2К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)-6-изопропил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.26 g, 0.52 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.1 mL от 1N разтвор, 1.1 mmol), тетрахидрофуран (6 mL) и метанол (2 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.23 g, 68%): Опт. ротация [a]25/D = +38.9° (9.970 mg/mL, СНС1₃); (DMSO106 d6): 13.1 (широка s, IH), 8.19 (d, IH), 7.68-7.62 (m, IH), 7.53-7.44 (m,

2H), 7.40-7.38 (m, IH), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.00 (m, IH), 3.55 (cenmem, IH), 3.35 (m, 2H), 2.42 u 2.43 (два синглеша, ЗН, ротационни изомери), 1.57 и 1.52 (два синглеша, ЗН, ротационни изомери), 1.14-1.03 (т, 6Н); MS(+FAB): [М+], 2 бромни изотопа, 650 (15%), 652 (30%), 654 (21%); Анализ, изчислено за Сзг^^В^ОзБ: С, 58.91, Н, 4.33, N, 0.00. Намерено: С, 58.72, Н, 4.45, N, 0.10.

Пример 41.

(К)-2-(4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-изопропилфенокси]-3фенил-пропионова киселина

Етап 1: метилов естер на (К)-2-[4-(2,3-диметилнафто(2,3-Ь1тиофен-4-ил)-

2-изопропилфенокси-З-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-изопропилфенол (0.30 g, 0.87 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (0.62 g, 3.5 mmol), трифенилфосфин (0.91 g, 3.5 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.54 mL, 3.5 mmol), и безводен бензен (7.0 mL) в маслена баня (85°С) в продължение на 18 часа се получава съединението от заглавието като жълто масло (0.18 g, 41%): (DMSO-d6): 8.40 (s, IH), 7.90 (d, IH), 7.50-7.20 (m, 6H), 7.20-7.00 (m, 3H), 7.00-6.80 (m, 2H),

5.20 (t,lH), 3.65 u 3.63 (два s, ЗН, ротационни изомери), 3.30-3.20 (m, ЗН), 2.40 (s, ЗН), 1.50 (s, ЗН), 1.15 (два дублета, ЗН, ротационни изомери), 1.05 (два дублета, ЗН, ротационни изомери).

Етап 2: (К)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-2-изопропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (К)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-изопропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.18 g, 0.35 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (0.71 mL от 1N разтвор, 0.71 mmol), тетрахидрофуран (6

107 mL) u метанол (2 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.072 g, 41%); (DMSO-d6): 13.10 (широка s, 1Н), 8.43 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.46-7.29 (m, 7H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.10-7.03 (m,2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.40-3.19 (m, 3H), 2.38 u 2.37 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 1.53 и 1.51 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 1.15 и 1.14 (два дублета, ЗН, ротационни изомери), 1.03 (d, ЗН); MS(EI): [М+] 494; Анализ, изчислено за C₃₂H₃₀O₃S: С, 77.70, Н, 6.11, N, 0.00. Намерено: С, 75.71, Н, 6.29, N, 0.03.

Пример 42.

(Ю-2-[2-бромо4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-6-вторбутилфеноксифЗ-фенилпропионова киселина

Етап 1:2-втор-бутил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин от 3-вторбутил-р-анисова киселина (3.0 g, 14.4 mmol, получена по метода на М. Derenbergand Р. Hodge, Tetrahedron Lett. 1971, 3825-3828; D.G. Davies, et al., J. Chem. Soc. (C) 1971, 455-460), оксалилхлорид (1.4 mL,

15.8 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-5бензилтиофен (3.5 g, 16.6 mmol), калаен(1У) chloride (1.5 mL, 15.8 mmol) и безводен метиленхлорид (92 mL) се получава масло (6.2 g), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин от (2бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(3-втор-бутил-4-метоксифенил)метанон (6.2 g, 15.8 mmol), борен трибромид (7.1 mL, 74.8 mmol) и метиленхлорид (54 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (2.34 g, 41%): MS(EI): [М+] 360.

Етап 2: 2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-6втор-бутилфенол

По подобен на метода от пример 39, етап 6 начин от 2-вторбутил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (2.34 g, 6.5 mmol), бром (0.69 mL, 13 mmol), калиев ацетат (6.4 g, 65 mmol) и ледена

108 оцетна киселина (65 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.63 g, 19%): MS(EI): [М+], 2 бромни изотопа, 516 (50%), 518 (100%), 520 (55%).

Етап 3: (К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6втор-бутилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин от 2-бромо-4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-втор-бутилфенол (0.63 g, 1.2 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (0.44 g, 2.4 mmol), трифенилфосфин (0.64 g, 2.4 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.38 mL, 2.4 mmol) и безводен бензен (2.4 mL) при стайна температура в продължение на 5 дни се получава масло (0.60 g, 72%), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (К)-2-[2-бромо4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)-6втор-бутилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.55 g, 0.73 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.6 mL от 1 N разтвор, 1.6 mmol), тетрахидрофуран (7.5 mL) и метанол (2.5 mL) се получава съединението от заглавието като пяна (0.26 g, 48%): MS(EI): [М+], 2 бромни изотопа, 664 (14%), 666 (26%), 668 (14%); Анализ, изчислено за СззНзоВ^ОзБ: С, € 59.47, Н, 4.54, N, 0.00. Намерено: С, 59.44, Н, 4.81, N, 0.03.

Пример 43.

(К)-2-[2-бромо4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-у1)-6-етилфеноксифЗ-фенилпропионова киселина

Етап 1: (2-Бензил4,5-диметил-тиофен-3-ил)-(3-етил-4-метоксифенил)метанон

По подобен на метод от пример 49, етап 1, от 3-етил-р-анисова киселина (5.0 g, 27.7 mmol, RN-22934-35-6), оксалилхлорид (2.7 mL, 30.5 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-5-бензилтиофен (6.7 g,

33.2 mmol), калай(1У) хлорид (3.6 mL, 30.5 mmol), и безводен метилен

109 хлорид (177 mL) се получаВа съединението от заглавието като масло (5.2 g, 51%): (DMSO-d6): 8 7.59-7.54 (т, 2Н), 7.25-7.11 (т, ЗН), 7.09-7.04 (т, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 3.84 (s, 2Н), 2.57 (q, 2Н), 2.26 (s, ЗН), 1.82 (d, ЗН), 1.10 (t, ЗН); MS(+FAB): [М+Н] 365; Анализ, изчислено за: C23H24O2S: С, 75.79, Н, 6.64, N, 0.00. Намерено: С, 75.34, Н, 6.72, N, 0.00.

Етап 2: 2-Етил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол

По подобен начин на метода от пример 49, етап 2, от (2-бензил-

4,5-диметилтиофен-3-ил)-(3-етил-4-метокси-фенил)-метанон (6.1 g, 16.7 mmol), бортрибромид (7.1 mL, 75.4 mmol), и метиленхлорид (58 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (2.6 g, 46%): (DMSO-d6); 9.49 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.47 (d, 1H),

7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.02-6.90 (m съдържащ синглет при 6.94, ЗН), 2.73-2.52 (комплексен т, АВХ структура, 2Н, ротационни изомери), 2.40 (s, ЗН), 1.62 (s, ЗН), 1.15 (t, ЗН); MS(EI): [М+] 332.

Етап 3: метилов естер на (К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-6-етилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

По подобен начин на метода от пример 39, етап 6, от 2-етил-4(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (2.6 g, 7.8 mmol), бром (0.83 mL, 15.7 mmol), калиев ацетат (7.7 g, 78.5 mmol), и ледена оцетна киселина (78 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.73 g), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен начин на метода от пример 49, етап 6, от 2-бромо-4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-етилфенол (0.73 g, 1.5 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (0.54 g, 3.0 mmol), трифенилфосфин (0.78 g, 3.0 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.47 mL, 3.0 mmol), и безводен бензен (3.0 mL) при стайна температура за 5 дни се получава масло (0.58 g, 60%): (DMSO-d6): 8.19 (d, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.54-7.22 (т съдържащ синглет при 7.32, 9Н), 5.09 и 5.01 (два t, 1Н, ротационни изомери), 3.60 и 3.56

110 (два s, ЗН, ротационни изомери), 3.45-3.25 (комплексен т, 2Н, ротационни изомери), 2.78-2.50 (комплексен т, АВХ структура, 2Н),

2.42 и 2.43 (два s, ЗН, ротационни изомери), 1.59 и 1.54 (два s, ЗН, ротационни изомери), 1.09 и 1.07 (два t, ЗН, ротационни).

Етап 4: (К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь16пиофен-4ил)-6-етилфенокси1-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 7, от метилов естер на (К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]Опиофен-4ил)-6-етилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.41 g, 0.63 mmol), воден калиев хидроксид (1.3 mL of а 1 N разтвор, 1.3 mmol), тетрахидрофуран (4.5 mL), и метанол (1.5 mL) се получава съединението от заглавието като светложълто твърдо вещество (0.38 g, 95%): (DMSO-d6): 13.05 (br s, 1Н), 8.20 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 754-7.18 (m, 9H), 5.05 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.90-2.50 (комплексен m, АВХ структура, 2H), 2.43 u 2.41 (два s, ЗН, ротационни изомери), 1.58 и 1.53 (два s, ЗН, ротационни изомери), 1.10 и 1.09 (два t, 3 Н, ротационни изомери); MS(ESI): [М-Н], 2 бромни изотопа, 635 (44%), 637 (100%), 639 (62%); Анализ, изчислено за: C^H^B^OsS: С, 58.32, Н, 4.11, N, 0.00. Намерено: С, 58.11, Н, 4.32, N, 0.18.

Пример 44.

(К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-6-изопропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

Emanl: метилов естер на (2И)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилафто[2,3Ь]тиофен-4-ил)-2-изопропил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 6, от 4-(9-бромо-2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-изопропил-фенол (0.26 g, 0.67 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (0.32 g, 1.8 mmol), трифенилфосфин (0.46 g, 1.8 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.28 mL, 1.8 mmol), и безводен бензен (7.0 mL) в маслена баня (90°С) за 4.5 часа се получава съединението от заглавието като бяло твърдо

Ill вещество (0.15 g, 38%): (DMSO-d6): 8.18 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H),

7.50-7.40 (m, 2H), 7.40-7.30 (m,4H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.27 (t, 1H), 3.70 u 3.65 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 3.40-3.20 (т, ЗН), 2.40 (s, ЗН), 1.49 (s, ЗН), 1.15 и 1.13 (два дублета, ЗН, ротационни изомери), 1.06 и 1.04 (два дублета, ЗН, ротационни изомери).

Етап 2 (2И)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-изопропилфенокси1-3-фенилпропионовва киселина

По начин подобен на метода от пример 49, етап 7, от метилов естер на (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2изопропил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.15 g, 0.25 mmol), воден калиев хидроксид (0.50 mL от 1N разтвор, 0.50 mmol), тетрахидрофуран (6 mL), и метанол (2 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.14 g, 95%): (DMSO-d6): 13.14 (broad s, 1Н), 8.18-8.15 (т,1Н), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.48-7.31 (m, 6H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 5.07 (m, 1H). 3.39-3.18 (m, 3H), 2.41 u 2.40 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 1.51 и 1.49 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 1.15 и 1.14 (два дублета, ЗН, ротационни изомери), 1.04 и 1.03 (два дублета, ЗН, ротационни изомери); MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 572/574; Анализ, изчислено за: C₃₂H₂9BrO₃S: С, 67.01, Н, 5.10, N, 0.00. Намерено: С, 67.19, Н, 5.47, N, 0.03.

Пример 45.

(К)-2-[2-циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина

Етап 1: (2-бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(3-циклопентил-4метокси-фенил)-метанон

Към суспензия от 3-циклопентил-р-анисова киселина (5.0 g, 22.7 mmol, RN-59216-82-9) в безводен метиленхлорид (60 mL) се добавя оксалилхлорид (2.4 mL, 27.2 mmol) и Ν,Ν-диметилформамид (2 капки) под

112 азот при стайна температура. След бъркане в продължение на 1.5 часа, реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в въглероден дисулфид (32 mL) и полученият разтвор се добавя към 2,3-диметил-5-бензилтиофен (5.1 g, 25.0 mmol). При -78°С под азот се добавя калаен(ГУ) хлорид (2.9 mL, 25.0 mmol) и след това реакционната смес се бърка 4 часа при стайна температура. Разтворът се изсипва в смес от лед и вода (200 mL) и се екстрахира с диетилетер (200 mL). Диетилетерната фаза се измива два пъти с натриев бикарбонат (50 mL) веднъж със солев разтвор (50 mL). След концентриране при понижено налягане и хроматография с петролев етер:етилацетат (95:5) се получава съединението от заглавието като кехлибарено масло (4.8 g, 52%): (DMSO-d6): 7.61-

7.54 (т, 2Н), 7.24-7.14 (т, ЗН), 7.08-7.02 (т, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 3.84 (s, 2Н), 3.42-3.30 (т, 1Н), 2.26 (s, ЗН), 2.00-1.85 (т, 2Н), 1.81 (s,3H), 1.74-

1.58 (т, 4Н), 1.48-1.36 (т, 2Н); MS(EI): [М+] 404; Анализ, изчислено за: C₂₆H₂₈0₂S: С, 77.19, Н, 6.98, N, 0.00. Намерено: С, 76.26, Н, 7.24, N,

0.04.

Етап 2:2-циклопентил-4-(2.3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол

Към (2-бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(3-циклопентил-4-

метокси-фенил)-метанон (4.8 g, 11.7 mmol) в безводен метиленхлорид (70 mL) при -78°С под азот се добавя на капки за 20 минути бортрибромид (3.6 mL, 37.6 mmol). Реакционната смес се оставя да се бърка при стайна температура 22 часа. Разтворът се изсипва в смес от лед и вода (600 mL) и се екстрахира с диетилетер (800 mL). Диетилетерната фаза се измива два пъти с вода (500 mL) и веднъж със солев разтвор (500 mL). След концентрация при понижено налягане и хроматография с петролев етер/етилацетат (97:3) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (3.4 g, 78%): Точка на топене: 156-158°С; (DMSO-d6): 9.48 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H),

113

3.38-3.28 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 6H), 1.60 (s, 3H); MS(EI): [M+] 372; Анализ, изчислено за: C25H24OS: C, 80.60, Η, 6.49, Ν, 0.00. Намерено: С, 80.39, Η, 6.43, Ν, 0.04.

Eman 3: метилов естер на Щ)-2-[2-циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-

По метод, подобен на описания в пример 49f, от 2-циклофенил-4(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (0.40 g, 1.1 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (0.29 g, 1.6 mmol), трифенилфосфин (0.42 g, 1.6 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.25 mL, 1.6 mmol), и безводен бензен (6.0 mL) в маслена баня (80°С) за 6 часа се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.26 g, 46%): (DMSO-d6): 5 8.44 (s, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.43-7.26 (т, 8Н), 7.08-7.01 (т, 2Н), 6.88-6.85 (т, 1Н), 5.24 (dd, 1Н), 3.70 и 3.66 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 3.42-3.20 (т, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 2.02-1.30 (т съдържащ синглет при 51.52,11Ή).

Етап 4: (К)-2-[2-циклопентил4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метод 49, етап 7, от метилов естер на (R)-2-[2циклопентил4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.22 g, 0.41 mmol), воден калиев хидроксид (0.82 mL от 1 N разтвор, 0.82тто1), тетрахидрофуран (12 mL), и метанол (4 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.21 g, 95%): Опт. pom.. [a]25/D = -8.19° (8.549 mg/mL,CHCl₃); (DMSOd6): 13.10(широк s, IH), 8.43 (d, IH), 7.93 (m, IH), 7.43-7.20 (m, 8H), 7.077.02 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, IH), 5.03 u 5.07 (два dd, IH, ротационни изомери), 3.39-3.17 (m, ЗН), 2.38 и 2.37 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 1.90 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 1.70-1.32 (т съдържащ два синглета при 5 1.54 и 1.52 (ротационни изомери), 9Н); MS(EI): [М+] 520; Анализ, изчислен за C₃₄H₃2O₃S: С, 78.43, Н, 6.19, N, 0.00. Намерено: С, 77.96, Н, 6.40, N, 0.02; Аналитична HPLC показва главен компонент (96.9%).

114

Пример 46.

(К)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-ЬЦтиофен-4-ил)-2,6-диметилфенокси]-

3- фенилпропионова киселина

Етап 1: метилов естер на (И)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-

4- ил)-2.6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 6, от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-дметилфенол (0.40 g, 1.2 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (0.49 g, 2.7 mmol), трифенилфосфин (0.71 g, 2.7 mmol), диетилазо-дикарбоксилат (0.36 mL, 2.7 mmol), и безводен бензен (13 mL) 10 в маслена баня (7086°С) за 10 часа се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.24 g, 40%): (DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1Н), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.77 (t, 1H), 3.56 (s,3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); MS(EI): [M+] 494; Анализ, изчислено за: C₃₂H3o0₃S: C, 77.70, H, 6.11, N, 0.0. Намерено: C, 76.53, H, 5.85, N, 0.08. Eman 2: (И)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ьктиофен-4-ил)-2,6-димегпилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 7, от метилов естер на (Я)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.23 g, 0.46 mmol), воден калиев хидроксид (0.91 mL of а 1N разтвор, 0.91 mmol), тетрахидрофуран (12 mL), и метанол (4 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.19 g, 86%): Опт. pom. [a]25/D = +33.04° (10.170 mg/mL,МеОН); (DMSO-d6): 12.9 (широк s, 1Н), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 6H), 6.95 (s, 2H), 4,70 (t, 1H),

3.25 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); MS(EI): [M+] 480; Анализ, изчислено за: C₃₁H₂8O₃S: C, 77.47, H, 5.87, N, 0.00. Намерено: C, 76.23, H, 5.77, N, 0.03; Аналитична HPLC показва основен компонент (94.6%).

115

Пример 47.

Ю-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-циклопентил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

Етап 1: 2-циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]-тиофен-4-ил)фенилов естер на оцетна киселина

Към 2-циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (2.8 g, 7.5 mmol) в безводен пиридин (20 mL) при стайна температура, под азот се добавя на капки оцетен анхидрид (0.92 mL, 9.8 mmol). Реакционната смес се поставя в хладилник. След 41 часа реакционната смес се разрежда и се подкислява с 10% водна солна киселина до pH 1. Сместа се екстрахира с диетилетер (500 mL), и диетилетерната фаза се измива с 5% водна солна киселина (100 mL), два пъти с вода (100 mL), солев разтвор (100 mL), и след това се суши (MgSO4). След концентриране при понижено налягане се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (3.1 g, 98%): (DMSO-d6):

8.48 (s, 1Н), 7.97 (d, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H),

7.19 (d, 2H), 3.14 (quintet, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H),

1.69-1.40 (m, 6H), 1.56 (s, 3H); MS(EI): [M+] 414; Анализ, изчислено за:

Етап 2: фенилов естер на 2-циклопентил-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]-тиофен-4-ил)-оцетна киселина

Към 2-циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]-тиофен-4-ил)фенилов естер на оцетна киселина (2.9 g, 7.7 mmol) в безводен метиленхлорид (68 mL) се добавя ферихлорид (66 mg, 0.41 mmol). Реакционната смес се поставя под азот и се охлажда до -78°С. Реакционната смес се защитава от светлината и на капки за 15 минути се добавя разтвор на бром (0.44 mL, 8.5 mmol) в безводен метиленхлорид (11 mL). След бъркане в продължение на 45 минути при -78°С реакцията се прекъсва с разреден натриев бисулфит и след това се изсипва във вода (200 mL).

Получената смес се екстрахира с диетилетер (300 mL), и диетил116 етерната фаза се измива с вода и след това със солев разтвор. След концентриране при понижено налягане и хроматографиране с петролев етер:етилацетат (95:5) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.7 g, 79%): (CDC13): δ 8.28 (d, IH). 7.58-7.52 (т, 2Н), 7.39-7.34 (т, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 7.18 (dd, 1Н),

7.14 и 7.13 (d, 1Н), 3.18 (quintet, 1Н), 2.44 (s, ЗН), 2.40 (s, ЗН), 2.06-2.02 (т, 2Н), 1.75-1.45 (т съдържащ синглет при δ 1.60, 9Н); MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 492/494; Анализ, изчислено за: C₂7H25BrO₂S: С, 65.72, Н, 5.11, N, 0.00. Намерено: С, 63.18, Н, 4.96, N, 0.00. ЕтапЗ: 2-циклопентил-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]- тиофен-4-ил)-фенол

Към 2-циклопентил-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)-фенилов естер на оцетна киселина (2.7 g, 5.4 mmol) в тетрахидрофуран (88 mL) и метанол (30 mL) при стайна температура се добавя на капки воден калиев хидроксид (6.5 mL of a IN разтвор, 6.5 mmol). След 1.5 часа реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се обединява с вода (200 mL) и се подкислява с 10% водна солна киселина до pH 1. Разтворът се екстрахира с диетилетер (300 mL) и диетилетерната фаза се измива два пъти с вода и се суши (Na2SO4). След концентриране при понижено налягане се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.4 g, 100%): (DMSOd6): δ 9.54 (s, IH), 8.16 (d, IH), 7.61 (m, IH), 7.52 (s, IH), 7.43 (m, IH), 7.03 (s, IH), 6.93 (m, 2H), 3.32 (m, IH), 2.41 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.72-1.42 (m, 6H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 450/452; Анализ, изчислено за: C₂5H₂3BrOS: С, 66.52, Н, 5.13, N, 0.00. Намерено: С, 67.17, Н, 5.25, N, 0.04.

Етап 4: метилов естер на (К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-циклопентилфенокси]-3-фенил-пропионова киселина

117

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 6, от 4-(9-бромо-2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-циклопентилфенол (0.40 g, 0.89 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропио-нова киселина, (0.48 g, 2.7 mmol), трифенилфосфин (0.70 g, 2.7 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.42 mL, 2.7 mmol), и безводен бензен (6 mL) в маслена баня (85°С) в продължение на 4.5 часа се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (0.19 g, 34%): NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (d, IH), 7.64-7.59 (m, IH), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, IH), 5.28-5.24 (m, q IH), 3.70 u 3.66 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 3.40-3.24 (т,

ЗН), 2.40 (s, ЗН), 1.95-1.30 (т, 8Н), 1.49 (s, ЗН); MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 612/614.

Етап 5: (В)-2-(4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4ил)-2-циклопентил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 7, от метилов естер (В)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)-2-циклопентилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.18 g, 0.30 mmol), воден калиев хидроксид (0.39 mL of а 1 N разтвор, 0.39 mmol), тетрахидрофуран (6 mL), и метанол (2 mL) се получава съединението от заглавието като О бяло твърдо вещество (0.15 g, 84%): NMR (DMSO-d6): 13.12 (широк s, 1Н), 8.18-8.15 (т, 1Н), 7.64-7.58 (т, 1Н), 7.47-7.22 (т, 7Н), 7.10-7.04 (т, 2Н), 6.89-6.86 (т, 1Н), 5.10-5.03 (т, 1Н), 3.32-3.18 (т, ЗН), 2.40 (s, ЗН), 1.90 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 1.70-1.30 (т съдържащ два синглета при 1.51 и 1.50 (ротационни изомери), 9Н); MS(-ESI): [М-Н], 1 бромен изотоп 597/599; Анализ, изчислено за C34H31B1O3S: С, 68.11, Н, 5.21, N, 0.00. Намерено: С, 68.10, Н, 5.31, N, 0.01.

Пример 48.

(В)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)-2-циклопентилфенокси!-3-фенилпропионова киселина

118

Eman 1: 2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-

6-циклопентилфенол

Към суспензия от 2-циклопентил-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (2.0 g, 4.4 mmol) и калиев ацетат (4.4 g, 44.3 mmol) в ледена оцетна киселина (60 mL) се добавя за 17 минути на капки разтвор на бром (0.27 mL, 5.3 mmol) в ледена оцетна киселина (8 mL). Вискозната реакционна смес се разрежда с ледена оцетна киселина (20 mL). След бъркане 2 часа при стайна температура, реакционната смес се изсипва във вода (500 mL). Разтворът се екстрахира веднъж с диетилетер (250 mL), и след това с диетилетер (100 mL). Обединените екстракти се измиват два пъти с вода (100 mL). След концентриране при понижено налягане и хроматография с петролев етер:етилацетат (98:2), последвано от стриване се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (1.2 g, 52%): Точка на топене: 189.5-19ГС; (DMSO-d6): δ 9.19 (s, IH), 8.18 (d, IH), 7.65-7.61 (m, IH), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.33 (d, IH), 7.11 (d, IH), 3.42 (quintet, IH), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.97 (m,2H), 1.69-1.46 (m, 6H), 1.60 (s, 3H); MS(EI): [M+], 2 бромни изотопа, 528 (46%), 530 (100%), 532 (52%); Анализ, изчислено за C₂5H₂₂Br₂0S: С, 56.62, Н, 4.18, N, 0.00. Намерено: С, 55.78, Н, 4.12, N, 0.05.

Етап 2: метилов естер на (2R)-2-[2-6pomo-4-(9-6pomo-2,3диметилнафто-[2,3-Ь]-1тиофен4-ил)-6-циклопентилфенокси]-3фенилпропионова киселина

Към разтвор от 2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил1)-2,6-циклопентилфенол (1.2 g, 2.2 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (0.60 g, 3.3 mmol), и трифенилфосфин (0.87 g, 3.3 mmol) в безводен бензен (20 mL) при стайна температура под азот се добавя на капки диетилазодикарбоксилат (0.52 mL, 3.3 mmol). След 5 часа при стайна температура реакционната смес е адсорбирана върху силикагел и се хроматографира с петролев етер:етилацетат (95:5), при което се

119 получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (1.2 g, 86%): Точка на топене: 167-168.5°С; NMR (CDC13): 58.28 (т, 1Н), 7.58-7.47 (т, 2Н), 7.41-7.36 (т, 2Н), 7.34-7.25 (т, 5Н), 7.18 (т, 1Н), 5.11 и 5.02 (два dd, 1Н, ротационни изомери), 3.66 и 3.63 (два s, ЗН, ротационни изомери), 3.58-3.33 (т, ЗН), 2.44 и 2.43 (два s, ЗН, ротационни изомери), 2.20 (т, 1Н), 1.95 (т, 1Н), 1.75-1.32 (т съдържащ два синглета при 1.63 и 1.69 (ротационни изомери), 9Н); MS(EI): [М+], 2 бромни изотопа, 690 (46%), 692 (100%), 694 (54%); Анализ, изчислено за Сз5Нз2Вг₂Оз8: С, 60.70, Н, 4.66, N, 0.00. Намерено: С, 60.31, Н, 4.64, N, 0.01,

ЕтапЗ: (2В)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)-6-циклопентил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

Към разтвор от метилов естер на (2К)-2-[2-бромо-4-(9-бромо-

2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]-тиофен-4-ил)-6-циклопентил-фенокси]-3фенилпропио-нова киселина (1.0 g, 1.5 mmol) в тетрахидрофуран (30 mL) и метанол (10 mL) при стайна температура се добавя на капки воден калиев хидроксид (3.0 mL of а 1 N разтвор, 3.0 mmol). След 4 часа реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се смесва с вода (100 mL) и се подкислява с водна 10% солна киселина. След бъркане в продължение на 15 минути, твърдата фаза се филтрува и измива с вода:метанол (95:5). Твърдата фаза се суши във вакуум при 50°С в продължение на 18 часа, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.99 g, 100%): Опт. рот.. [a]25/D = +38.44° (9.624 mg/mL, MeOH); NMR (DMSO-d6): δ 13.01 (широк s, IH), 8.19 (d, IH), 7.67-7.62 (m, IH), 7.54-7.22 (m, 9H), 4.92 (m, IH), 3.46 (m, IH), 3.34 (m, 2H), 2.42 u 2.41 (два синглета, ЗН, ротационни изомери), 1.99 (т, 1Н), 1.98 (т, 1Н), 1.72-1.27 (т съдържащ два s при 1.57 и 1.53 (ротационни изомери), 6Н); MS(-ESI): [М-Н], 2 бромни изотопа, 675 (72%), 677 (100%), 679 (66%); Анализ,

120 изчислено за: Сз4НзоВг₂0₃8: С 60.19, Н, 4.46, N, 0.00. Намерено: С, 59.53, Н, 4.35, N, -0.04,

Пример 49.

(К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-у1)-2,6-диметилфенокси1-3-фенилпропионова киселина

Етап 1: (2-бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-метанон

Към суспензия от 3,5-диметил-р-анисова киселина (15.2 g, 84.4 mmol, RN-21553-46-8) в безводен метиленхлорид (200 mL) при стайна температура под азот се добавя оксалилхлорид (9.6 mL, 110 mmol) и Ν,Ν-диметилформамид (5 капки). След два часа разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в безводен метиленхлорид (200 mL), и се добавя към 2,3-диметил-5-бензилтиофен (17.1 g, 84.4 mmol) под азот. Получената смес се охлажда до -78°С, и бързо се добавя калаен(1У) хлорид (10.8 mL, 92.8 mmol). Банята с температура -78°С се отстранява и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се изсипва в ледена вода (1 L), и получената смес се екстрахира веднъж с диетилетер (700 mL), и втори път с диетилетер (400 mL). Обединените диетилетерни екстракти се измиват с ледена вода (500 mL), разреден разтвор на натриев бикарбонат (500 mL), вода (500 mL), солев разтвор (1L), и след това се суши (Na₂SO4). След концентриране при понижено налягане се получава съединението от заглавието като жълто масло (25.2 g, 82%): NMR (DMSO-d6): 7.40 (s,2H), 7.24-7.15 (т, ЗН), 7.06 (d, 2Н), 3.83 (s, 2Н), 3.70 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.26 (s, 6Н), 1.83 (s, ЗН).

Етап 2: 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенол (2-Бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-метанон (25.2 g, 69.2 mmol) в безводен метиленхлорид (420 mL) се поставя под азот и се охлажда до -78С. На капки, за 16 м·

121 минути, се добавя борен трибромид (20.9 mL, 221 mmol) и получената смес се бърка при -78С в продължение на 1.5 часа. Банята с температура -78С се отстранява и реакционната смес се бърка 4 часа при стайна температура. След това реакционната смес се изсипва в ледена вода (1L), съдържаща малко натриев бисулфит, и получената смес се екстрахира един път с диетилетер (1 L), и втори път с диетилетер (300 mL). Обединените диетилетерни екстракти се измиват два пъти с вода (1 L), солев разтвор (1L), и след това се сушат (Na₂SO₄). След концентриране при понижено налягане се получава тъмен остатък, който се обединява с втора обработка на (2-бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(4-метокси-3,5диметилфенил)-метанон (13.9 g, 38.1 mmol) и бортрибромид (11.5 mL, 122 mmol). След адсорбция върху силикагел и хроматография с петролев етер:етилацетат (90:10) се получава вискозен кехлибарен пенест остатък, определен като 2,6-диметил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (24.0 g, 67%): NMR (DMSO- d6): δ

8.41 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.87 (s, 2H),. 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.62 (s, 3H); MS(EI): [M+] 332.

Eman 3: 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диметилфенилов естер на оцета киселина

Към разтвор от 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диметилфенол (24.0 g, 72.2 mmol) в пиридин (200 mL) при 0°С под азот се добавя на капки оцетен анхидрид (8.9 mL, 93.9 mmol) за 10 минути. След 45 минути при 0°С, реакционната смес се поставя в фризер за 18 h, след това се маха и се бърка 2 часа в ледена баня която се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се изсипва във вода (1 L) и се подкислява с 10% солна киселина до pH 1. Получената смес се екстрахира с диетилетер (1 L), измива се с 10% солна киселина (1 L), два пъти с вода (1 L), солев разтвор (700 mL), и се суши (MgS0₄). След

122 концентриране при понижено налягане и хроматография с петролев етер.етилацетат (97:3) се получава съединението от заглавието като кремообразно твърдо вещество (22.4 g, 79%): NMR (CDC1₃): δ

8.26 (s, 1Н), 7.87 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.67 (s, 3H); MS(EI): [M+] 374; Анализ, изчислено за: C24H22O2S: C, 76.97, Η, 5.92, Ν, 0.00. Намерено: С, 76.17, Η, 5.75, Ν, 0.22.

Етап 4: 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диметил-фенилов естер на оцетна киселина

Разтвор на 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенилов естер на оцетна киселина (10.0 g, 26.7 mmol) и ферихлорид (0.23 g, 1.4 mmol) в безводен метиленхлорид (231 mL) се поставя при 78С под азот. Реакционната смес се защитава от светлина и за 50 минути се добавя разтвор на бром (1.5 mL, 29.4 mmol) в безводен метиленхлорид (38 mL). След 30 минути реакцията се прекъсва с разреден натриев бисулфит, разрежда се с вода, и получената смес се екстрахира с диетилетер. Диетилетерната фаза се измива два пъти с вода, солев разтвор, и след това се суши (MgS04). След концентрация при понижено налягане и хроматография с петролев етер:етилацетат (97:3, след това 95:5) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (6.7 g, 55%): NMR (DMSO-d6): 8.27 (d, 1Н), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.52 (ddd, 1H), 7.38-7.34 (ddd, 1H), 7.06 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.64 (s, 3H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 452/454; Анализ, изчислено за: C₂4H₂iBrO₂S: С, 63.58, Н, 4.67, N, 0.00. Намерено: С, 63.41, Н, 4.45, N, 0.08.

Етап 5: 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-2,6диметил-фенол

Към разтвор от 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-

2,6-диметилфенилов естер на оцетна киселина (6.5 g, 14.3 mmol) в тетрахидрофуран (240 mL) и метанол (80 mL) при стайна темпера123 тура се добавя на капки воден калиев хидроксид (17.2 mL от IN разтвор, 17.2 mmol). След 4 часа при стайна температура, реакционната смес се поставя във фризер за 18 часа. Реакционната смес се изважда от фризера и се оставя да се бърка при стайна температура. Добавят се още воден калиев хидроксид (41.5 mL от IN разтвор, 41.5 mmol), тетрахидрофуран (50 mL), и метанол (10 mL). Сместа се разрежда с вода (500 mL), подкислява се с 1N воден разтвор на солна киселина, и се екстрахира с диетилетер. Диетилетерната фаза се измива два пъти с вода (500 mL), и се суши (MgSO4). След концентриране при понижено налягане се получава остатък, който се адсорбира върху силикагел. След хроматография с петролев етер:етилацетат (97:3, след това 95:5) се получава съединението от заглавието като бяла твърда пяна (5.5 g, 93%): NMR (CDCI3): 8.41 (s, 1Н), 8.16 (d, 1Н), 7.64-7.54 (т, 2Н), 7.46-7.40 (т, 1Н), 6.89 (s, 2Н), 2.41 (s, ЗН), 2.23 (s, 6Н), 1.60 (s, ЗН); MS(-ESI): [М-Н], 1 бромен изотоп, 409/411. Етап 6: метилов естер на (2К1-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3Ь]тиофен-4-ил)-2.6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

Към разтвор от 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)-2,6-диметилфенол (5.0 g, 12.1 mmol), метилов естер на (S)-2хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (3.3 g, 18.3 mmol), и трифенилфосфин (4.8 g, 18.3 mmol) в безводен бензен (50 mL) при стайна температура под азот се добавя на капки диетил- азодикарбоксилат (2.6 mL, 18.3 mmol) за 25 минути. Реакционната смес се загрява 2 часа, след това се бърка при стайна температура 3 дни. Суровата реакционна смес се адсорбира върху силикагел и се хроматографира два пъти с петролев етер:етилацетат (95:5) при което се получава съединението от заглавието като бяла твърда пяна (4.5 g, 65%): NMR (DMSO-d6): 8.18 (d, 1Н), 7.64 (ddd, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.387.24 (m, 5H). 7.00 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); MS(EI): [M+], 1 бромен

124 изотоп, 572/574; Анализ, изчислено за Сз₂Н₂9ВгОз8: С, 67.01, Н, 5.10, N, 0.00. Намерено: С, 66.33, Н, 5.09, N, 0.09; Аналитична HPLC показва основен компонент (94.39%).

Етап 7: (2Ю-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

Към разтвор от метилов естер на (2R)-2-[4-(9-6pOMO-2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (3.1 g, 5.4 mmol) в тетрахидрофуран (125 mL) и метанол (41 mL) при стайна температура се добавя на капки воден калиев хидроксид (6.5 mL от IN разтвор, 6.5 mmol). След 1.5 часа при стайна температура реакционната смес се поставя във фризер за 18 часа. Реакционната смес се изважда от фризера и се оставя да се бърка при стайна температура. Добавя се още воден разтвор на калиев хидроксид (19.5 mL от IN разтвор, 19.5 тто1)и реакционната смес се оставя да се бърка при стайна температура в продължение на 9.5 часа. След концентриране при понижено налягане се получава остатък, който се разрежда с вода (1 L). Водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина до pH 1, и се екстрахира с диетилетер (700 mL). Диетилетерната фаза се измива два пъти с вода (500 mL), и след това се суши (Na₂SO₄). След концентриране при понижено налягане и хроматография върху силикагел (обработен с 2% фосфорна киселина в метанол) с петролев етер:етилацетат (90:10, след това 86:14) се получава съединението от заглавието като бяла твърда пяна (1.9 g, 64%): Опт. pom. [aj25/D = +33.38° (10.035 mg/mL, MeOH); NMR (DMSO-d6): 12.90 (широк синглет, IH), 8.17 (d, IH), 7.63 (ddd, IH),

7.50-7.43 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 4.71 (t, IH), 3.25 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 558/560; Анализ, изчислено за: C31H27B1O3S: С, 66.55, Н, 4.86, N, 0.00. Намерено: С, 65.91, Н, 5.05, N, 0.09; Аналитична HPLC показва основен компонент (99.5%).

125

Пример 50.

(К)-2-[4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диизопропилфенокси1-3фенилпропионова киселина

Етап 1: (2-бензил-4.5-диметилтиофен-3-ил)-(3.5-диизопропил-4метокси-фенил)-метанон

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 1, от 3,5диизопропил-р-анисова киселина (5.0 g, 21.2 mmol, RN-117439-59-5), оксалилхлорид (2.2 mL, 25.4 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки),

2,3-диметил-5-бензитиофен (4.3 g, 21.2 mmol), калаен(ГУ) хлорид (5.0 mL, 42.7 mmol), и безводен метиленхлорид (82 mL), се получава съединението от заглавието като жълто масло (4.1 g, 45%): NMR (DMSO-d6): δ 7.47 (s, 2Н), 7.23-7.12 (т, ЗН), 7.02-6.99 (т, 2Н), 3.86 (s, 2Н), 3.73 (s, ЗН), 3.31-3.20 (т, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 1.82 (s, ЗН), 1.15 (d, 12Н); MS(EI): [M+J420.

Етап 2: 2.6-диизопропил-4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)фенол

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 2, от (2-бензил-

4,5-диметил-тиофен-3-ил)-(3,5-диизопропил-4-метоксифенил)-метанон (4.3 g, 10.1 mmol), борен трибромид (3.1 mL, 32.4 mmol), и метилен хлорид (60 mL) се получава съединението от заглавието като жълта пяна (1.2 g, 30%): NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.94 (d, IH), 7.48-7.32 (m, 3H), 6.90 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.15 (d, 12H); MS(-ESI): [M-H] 387.

ЕтапЗ: метилов естер на ДО)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диизопропил-фенокси1-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 6, от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-изопропил-фенол (0.33 g, 0.84 mmol), . метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (1.5 g, 8.3 mmol), трифенилфосфин (2.2 g, 8.3 mmol), диетилазодикарбоксилат (1.3 mL, 8.3 mmol), и безводен бензен (9.0 mL) в

126 маслена баня (85°С) за 18 часа се получава съединението от заглавието като масло (0.11 g, 24%): NMR (DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1Н), 7.96 (d, 1H), 7.50-7.25 (m, 8H), 7.03 (s, 2H), 4.54 (t, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40-3.18 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s 3H), 1.14 u 1.13 (два дублета, 6H, ротационни изомери), 1.07 и 1.04 (два дублета, 6Н, ротационни изомери); MS(EI): [М+J550.

Етап 4: (2К)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофенА-ил)-2.6диизопропил-фенокси-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 7, от метилов ф естер на (2R)-2-[4-(2,3-дuмemuлнaφmo[2,3-b]muoφeн-4-uл)-2,6-дuuзoпропил-фенокси]-3-фенил-пропионова киселина (0.11 g, 0.20 mmol), воден калиев хидроксид (0.39 mL от 1 N разтвор, 0.39 mmol), тетрахидрофуран (3 mL), и метанол (1 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо бяло вещество (0.10 g, 98%): NMR (DMSO-d6): δ 12.97 (broad s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.47-7.25 (m, 8H), 7.04 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.15 (d, 6H), 1.08 (d, 6H); MS(EI): [M+] 536; Анализ, изчислено за: C₃5H₃₆O₃S: С, 78.32, Н, 6.76, N, 0.00. Намерено: С, 77.12, Н, 6.86, N, -0.11; Аналитична HPLC показва основен © компонент (93.2%).

Пример 51.

Щ)-2-[4-(2.3-СЕ]метилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2-флуорофенокси1-3-фенилпропионова киселина

Етап 1: (2-бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(3-флуоро-4-метоксифенил)-метанон

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 1, от 3-флуоро-ранисова киселина (10.0 g, 58.8 mmol), оксалилхлорид (6.2 mL, 71.0 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (12 капки), 2,3-диметил-5-бензитиофен (11.9 g,

58.8 mmol), калаен(1У) хлорид (10.3 mL, 88.0 mmol), и безводен

127 метиленхлорид (130 mL) се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (7.53 g, 68%); MS(+ESI): [М+Н] 355; Анализ, изчислено за: C21H19FO2S: С, 71.16, Н, 5.40, N, 0.00. Намерено: С, 70.01, Н, 5.43, N, -0.06.

Етап 2: 2-флуоро-4-(2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 2, от (2-бензил4,5диметилтиофен-3-ил)-(3-флуоро-4-метоксифенил)-метанон (7.5 g, 21.2 mmol), борен трибромид (7.0 mL, 74.3 mmol), и метиленхлорид (88 mL)ce получава съединението от заглавието като жълта пяна (6.7 g 99%): MS(EI): [М+] 322; Анализ, изчислено за: C₂oH₁₅FOS: С, 74.51, Н, 4.69, N, 0.00. Намерено: С, 73.96, Н, 4.94, N, -0.08.

ЕтапЗ: (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2флуоро-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 6, от 2-флуоро-4(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (1.0 g, 3.1 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (0.67 g, 3.7 mmol), трифенилфосфин (0.98 g, 3.7 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.59 mL, 3.7 mmol), и безводен бензен (20 mL) в маслена баня (85°С) за 5 часа се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.86 g), което се използва без допълнително пречистване.

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 7, от метилов естер на (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2флуорофенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.86 g, 1.8 mmol), воден калиев хидроксид (3.6 mL от IN разтвор, 3.6 mmol), тетрахидрофуран (12 mL), и метанол (4 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.41g, 63%): Опт. pom. [a]25/D = +0.87° (11.473 mg/mL, МеОН); MS(EI): [М+] 470; Анализ, изчислено за:

C29H23FO3S: С, 74.02, Н, 4.93, N,0.00. Намерено: С, 73.95, Н, 5.22, N, 0.12.

128

Пример 52.

(К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2-флуорофенокси]-3-фенилпропионова киселина

Етап 1: 2-флуоро-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-илфенилов естер на оцетна киселина

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 3, от 2-флуоро-4(2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (1.0 g, 3.1 mmol), оцетен анхидрид (0.36 mL, 3.8 mmol), и пиридин (7.5 mL) се получава жълто твърдо вещество (1.1 g), което се използва без допълнително пречистване.

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 4, от 2-флуоро-4(2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетна киселина (1.1 g, 2.9 mmol), ферихлорид (24.8 mg, 0.15 rnmol), бром (0.16 mL, 3.2 mmol), и метиленхлорид (12 mL) се получава съединението от заглавието като жълто масло (0.86 g, 67%): MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 442/444.

Етап 2: 2-флуоро4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто|2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 5, от 2-флуоро-4(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенилов естер на оцетна киселина (0.29 g, 0.65 mmol), воден калиев хидроксид (0.79 mL от 1 N разтвор, 0.79 mmol), тетрахидрофуран (12 mL), и метанол (7.5 mL) се получава съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (0.3 g, 100%): MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 400/402.

Етап 3: метилов естер на (К)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]-тиофен-4-ил)-2-флуорофенокси]-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 6, от 2-флуоро-4(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (0.29 g, 0.72 mmol),

129

метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (0.19 g,

1.1 mmol), трифенилфосфин (0.28 g, 1.1 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.17 mL, 1.1 mmol), и безводен бензен (5.0 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.23 g, 58%): MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 562/564.

Етап 4: метилов естер на (К)-2-|4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2-флуорофенокси]-3-фенилпропионова киселина

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 7, от метилов естер на (К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2флуоро-фенокси]-3-фенил-пропионова киселина (0.23 g, 0.41 mmol), воден калиев хидроксид (0.50mL от 1 N разтвор, 0.50 mmol), тетрахидрофуран (6 mL), и метанол (2 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.17 g, 74%): MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 548/550; Анализ, изчислено за: C29H₂2BrFO3S: С, 63.39, Н,4.04, N, 0.00. Намерено: С, 62.14, Н, 4.29, N, 0.16; Аналитична HPLC показва основен компонент (82.5%).

Пример 53.

[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диизопропилфенокси]-оцетна киселина

Етап 1: 4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диизопропилфенилов естер на оцетна киселина

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 3, от 4-(2,3диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропилфенол (5.0 g, 13.7 mmol), оцетен анхидрид (1.68 mL, 17.8 mmol), и пиридин (85 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (5.37 g, 91%): Точка на топене: 243-245°С; NMR (DMSO-d6): 8.49 (s, IH),

7.98 (d, IH), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.16 (s, 2H), 3.01 (септет, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.16 (d, 12H); MS(EI): [M+] 430; Анализ,

130 изчислено за: C28H30O2S: С, 78.10, Н, 7.02, N, 0.00. Намерено: С, 77.95, Н, 7.04, N, 0.07; Аналитична HPLC показва основен компонент (99.3%). Етап 2: 4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2.6диизопропил-фенилов естер на оцетна киселина

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 4, от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропилфенилов естер на оцетна киселина (0.80 g, 18.5 mmol), ферихлорид (16 mg, 0.1 mmol), бром (0.13 mL, 2.6 mmol), и метиленхлорид (19 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.53 g, 56%): NMR ф (DMSO-d6): δ 8.21 (d, IH), 7.68-7.62 (m, IH), 7.60-7.42 (m, 2H), 7.18 (s,

2H), 3.00 (cenmem, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.14 (d, 12H).

ЕтапЗ: 4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2.6диизопропил-фенол

По начин, подобен на метод от пример 49, етап 5, от 4-(9-бромо-

2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропилфенилов естер (0.52 g, 1.0 mmol), воден калиев хидроксид (1.64 mL от 1N разтвор, 1.6 mmol), тетрахидрофуран (18.5 mL), и метанол (11.5 mL) се получава съединението от заглавието като кремообразно твърдо вещество (0.45 g, 95%): Точка на топене: 212-216°С; NMR (DMSO-d6): 5 8.30 (s, Φ IH), 8.17 (d, IH), 7.61 (ddd, IH), 7.53 (d, IH), 7.44 (ddd, IH), 6.92 (s, 2H ),

3.41 (cenmem, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.15 (d, 12H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 466/468; Анализ, изчислено за: C26H₂7BrOS: С, 66.80, Н, 5.82, N, 0.00. Found: С, 66.17, Н, 5.63, N, 0.06

Етап 4: метилов естер на 4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2,3Ь]тиофен-4-ил)-2.6-диизопропилфенокси-оцетна киселина

Разтвор от 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил])2,6-диизопропилфенол (0.42 g, 0.89 mmol), метилбромоацетат (0.36 mL,

3.8 mmol), и калиев карбонат (0.42 g, 3.0 mmol) в безводен Ν,Νдиметилформамид (3.5 mL) се бърка 2 дни при стайна температура под азот. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с с j.ri-JM

131 диетилетер. След концентриране при понижено налягане и хроматография с петролев етер:етилацетат (95:5)се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.42 g, 87%): NMR (DMSO-d6): 8.20 (d, IH), 7.66-7.61 (т, IH), 7.48 (d, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.77 (s, ЗН), 3.42-3.27 (m, 2H), 2.42 (s, ЗН), 1.51 (s, ЗН), 1.18 и 1.16 (два дублета, 12Н).

Етап 5: [4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6диизопропилфенокси]-оцетна киселина

По начин, подобен на метода от пример 49, етап 7, от метилов естер на [4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропил-фенокси-оцетна киселина (0.40 g, 0.74 mmol), воден калиев хидроксид (0.89 mL от 1 N разтвор, 0.89 mmol), тетрахидрофуран (6 mL), и метанол (2 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.37 g, 95%): Точка на топене: 228-23ГС NMR(DMSO-d6): δ 12.98 ( широко s, IH), 8.19 (d, IH), 7.65-7.61 (т,1Н),

7.47 (d, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.40 (cenmem, 2H), 2.41 (s, 3H),

1.51 (s, 3H), 1.18 u 1.16 (два дублета, 12H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 524/526; Анализ, изчислено за: C2sH29BrO₃S: С, 64.00, Н, 5.56, N, 0.00. Намерено: С, 63.32, Н, 5.39, N, 0.01; Аналитична HPLC показва главен компонент (96%).

Пример 54.

(2К)-2-[2.6-дибромо-4-(2.3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-фенокси1-3фенилпропионова киселина

Етап 1: (2-бензил-4.5-диметилфуран-3-ил)-(4-метокси-3.5-дибромофенил)-метанон

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин от 3,5-дибромор-анисова киселина (8.0 g, 25.8 mmol), оксалилхлорид (2.48 mL, 28.4 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-5-бензилфуран (5.77 g, 31.0 mmol), калаен(1У) хлорид (3.30 mL, 28.4 mmol) и безводен

ΜιΧιΑΊμτ^τπι tr~-----132 метиленхлорид (165 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (2.92 g, 24%): (DMSO-d6): 7.81 (s, 2Н), 7.28-

7.14 (т, ЗН), 7.04 (d, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.84 (s, 2Н), 2.19 (s, ЗН), 1.81 (s, ЗН); MS(EI): [М+], 2 бромни изотопа, 476 (25%), 478 (50%), 480 (25%). Етап 2: 4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь]фуран-4-ил)-2.6-дибромофенол

По подобен на метода от пример 49, етап 2 начин от (2-бензил-4,5диметилфуран-3-ил)-(4-метокси-3,5-дибромофенил)-метанон (2.52 g, 5.30 mmol), борен трибромид (3.79 mL, 40.0 mmol) и метиленхлорид (18 mL) се получава съединението от заглавието (0.93 g), което се използва без допълнително пречистване (DMSO-d6): 10.19 (br s, IH), 8.01 (d, IH),

7.98 (s, IH), 7.56 (s, 2H), 7.51 (d, IH), 7.44 (ddd, IH), 7.36 (ddd, IH), 2.39 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS(-ESI): [M-H], 2 бромни изотопа, 443 (63%), 445 (100%), 447 (63%).

Етап 3: метилов естер на (2R)-2-(2.6-qu6pOMO-4-(2.3диметилнафто[2.3-Ь1фуран-4-ил)-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин от 4-(9-бромо-

2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-дибромофенол (0.88 g, 1.97 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (0.71 g, 3.94 mmol), трифенилфосфин (1.03 g, 3.94 mmol), диетилазокарбоксилат (0.62 mL, 3.94 mmol) и безводен бензен (3.9 mL) при стайна температура се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (1.15 g, 96%): NMR (DMSO-d6): 5 8.04 (d, IH), 8.03 (s, IH), 7.71 (s, 2H), 7.51-7.24 (m, 8H), 5.11 (dd, IH), 3.63 (s, 3H), 3.53-3.35 (два припокриващи се квартета, АВХ структура, 2Н), 2.41 (s,3H), 1.60 (s,3H); MS(EI): [М+], 2 bromine isotope pattern, 606 (52%), 608 (100%), 610 (52%).

Eman 4: (2К)-2-[2,6-дибромо-4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1фуран-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин, от метилов естер на (2Е)-2-[2,6-дибромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)фенокси]-3-фенил-пропионова киселина (0.25 g, 0.41 mmol), воден калиев

133 xugpokcug (0.82 mL om 1 N разтвор, 0.82 mmol), тетрахидрофуран (3.0 mL), и метанол (1.0 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.24 g, 100%): NMR (DMSO-d6): 5 13.11 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.49-7.21 (m, 8H), 5.19 (t, 1H), 3.36 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); MS(EI): [M+], 2 бромни изотопа, 592 (50%), 594 (100%), 596 (50%); Анализ, изчислен за C29H₂₂Br₂O4: С, 58.61, Н, 3.73, N, 0.00. Намерено: С, 58.52, Н, 4.01, N, 0.05.

Пример 55.

(2В)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто(2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диизопропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

Етап 1: метилов естер на (2В)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто12.3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропилфенокси1-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин, от 4-(9-бромо-

2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропилфенол (0.46 g, 0.98 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (0.70 g, 3.9 mmol), трифенилфосфин (1.02 g, 3.9 mmol), диетилазо-дикарбоксилат (0.62 mL, 3.9 mmol), и безводен бензен (1.0 mL) в маслена баня (90°С) за 24 часа се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (0.20 g, 32%): NMR (DMSO-d6): 8.19 (d, 1Н), 7.65-7.60 (т, 1Н), 7.50-7.40 (т, 2Н), 7.38-7.27 (т, 5Н), 7.06 (s, 2Н), 4.55 (t, 1Н), 3.55 (s, ЗН), 3.35-3.19 (т, 4Н), 2.41 (s, ЗН), 1.49 (s, ЗН), 1.13 (d, 6Н), 1.06 и 1.04 (два дублета, 6Н, ротационни изомери).

Етап 2 (2В)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диизопропил-фенокси1-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин, от метилов естер на (2В)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диизо-.пропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.20 g, 0.31 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.2 mL от 1N разтвор, 1.2 mmol),

134 тетрахидрофуран (3 mL), и метанол (1 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.18 g, 93%); Точка на топене: 222-226°С; NMR (DMSO-d6): δ 13.0 (широк s, IH), 8.20 (d, IH), 7.64 (ddd, IH), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.06 (s, 2H),

4.48 (t, IH), 3.40-3.26 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.14 (d, 6H), 1.07 (d, 6H); MS(-ESI): [M-H], 1 бромен изотоп, 558/560; Анализ, изчислено за C₃₅H35BrO₃S: С, 68.28, Н, 5.73, N, 0.00. Намерено: С, 68.15, Н, 5.83, N, 0.03; Аналитична HPLC показва основен компонент (100%).

Пример 56.

трет-бутилов естер на [3-бромо-5Ч9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь]Разтвор от 2-амино-6-бромо4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (0.382 g, 0.801 mmol) и ди-трет-бутил бикарбонат (0.191 g, 0.875 mmol) в THF (0.83 mL) се загрява при 70°С в продължение на 15 часа. Реакционната смес се разрежда с етер и се добавя силикагел. Етерът се отделя и адсорбатът се подлага на бърза хроматография (9:1 петролев етер.етилацетат) при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.447 g, 97%): Точка на топене: 205-207°С:

NMR (DMSO-d6); 9.61 (s, IH), 8.55 (2, IH). 8.19 (d, J - 8 Hz, IH), 7.65 (ddd, J = 8, 6,2 Hz, IH), 7.52-7.46 (m, 3 H), 7.27 (d, J = 2 Hz, IH), 2.44 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.40 (s, 9 H); MS (El): 2 бромни изотопа 575 (20%, M+), 577 (50%, M+), 579 (20%, М+), 519 (50%, M+H-tBu), 521 (100%, М+НtBu), 523 (55%, M+H-tBu); Анализ, изчислено за: C25H₂3Br2NO₃S: С, 52.01, Н, 4.02, N, 2.43. Намерено: С, 51.09, Н, 3.84, N, 2.28.

Пример 57.

9-бромо-4-(3-бромо-метокси-5-нитрофенил)-2,3-диметил-нафто1-2,3Ь]тиофен

Йодометан (0.22 mL, 3.55 mmol) и калиев карбонат (0.490 g,

3.55 mmol) се добавят при разбъркване и стайна температура към разтвор от 9-бромо-4-(3-бромо-метокси-5-нитрофенил)-2,3135 диметилнафто[2,3-Ь]тиофен (0.600 g, 1.183 mmol) B DMF (8 mL). След 7 часа се добавя още йодометан (0.1 mL, 1.61 mmol) и суспензията се бърка допълнително още 17 часа. Реакционната смес се добавя към вода и се екстрахира с етер. Добавя се силикагел. Етерът се отстранява и адсорбатът се подлага на бърза хроматография (95:5 петролев етер:етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.416 g, 67%): Точка на топене: 204-205°С: NMR (DMSO-d6); 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 7.53 © (ddd, J = 8, 6,1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.45 (d, J =

Hz, 3H), 1.62 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (FAB+): 2 бромни изотопа 519, 521, 523; Анализ, изчислено за C2iH₁₅Br2NO₃S: С, 48.39, Н, 2.90, N, 2.69. Намерено: С, 48.16, Н, 2.69, N, 2.58.

Пример 58.

3-бромо-5-(9-бромо-2.,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил-2-метоксифениламин

При разбъркване, суспензия от 9-бромо-4-(3-бромометокси-5нитро-фенил)-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен (0.372, 0.714 mmol), калаен (П) дихлорид (805 mg, 3.57 mmol) и етилацетат (4 mL) се загрява до 70°С β при която температура става разтваряне. След 30 минути, реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат и се добавя силикагел. Етилацетатът се отделя и адсорбатът се подлага на бърза хроматография (4:1 петролев етер:етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.324 g, 92%): Точка на топене: 198-200°С: NMR (DMSO-d6); 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8, 6,1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8, 6,1 Hz, 1H),

6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.80 (s, 3H),

2.44 (d, J = 1 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 1 Hz, 3H); MS (H): 2 бромни изотопа 489 (50%, M+), 491 (100%, M+), 493 (60%, М+); Анализ,

136 изчислено за: QiH^B^NOS: С, 51.34, Н, 3.49, N, 2.85. Намерено: С, 51.00, Н, 3.43, N, 2.71.

Пример 59.

метилов естер на [3-бромо-5-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1-тиофен4-ил)-2-метокси-фениламино-оцетна киселина

Метилбромоацетат (0.285 mL, 3.01 mmol) се добавя при разбъркване и стайна температура към суспензия от 3-бромо-5-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-метокси-фениламин (0.260 g, 0-529 mmol) и калиев карбонат (0.411 g, 3.00 mmol) в DMF (1.7 Q mL). След два дни, се добавя още метилбромоацетат (0.135 mL, 1.5 mmol) и реакционната смес се бърка още един ден. Реакционната смес се добавя към вода и твърдата фаза се филтрува и измива с вода. Твърдата фаза се стрива с петролев етер и се суши при 60°С под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.212g, 71%): Точка на топене: 194198°С: NMR (DMSO-d6); 8.17 (dd, J = 8,1 Hz, IH), 7.63 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, IH), 7.53-7.45 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2 Hz, IH), 6.54 (d, J = 2 Hz, IH), 6.10 (t, J = 7 Hz, IH), 3.97 (dd, J = 7, 4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.69 (s, 3H); MS (FAB+): 2 бромни изотопа 561, 563, ® 565; Анализ, изчислено за: C^^jB^NC^S: С, 51.17, Η, 3.76, Ν, 2.49.

Намерено: С, 50.43, Η, 3.63, Ν, 2.53.

Пример 60.

[3-бромо-5-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2метокси-фениламино]-оцетна киселина

Воден разтвор на калиев хидроксид (IN, 0.64 mL, 0.64 mmol) се добавя при разбъркване и стайна температура към суспензия от метилов естер на [3-бромо-5-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)-2-метокси-фениламино]-оцетна киселина (0.180 g, 0.320 mmol) в THF (2.5 mL), метанол (1.5 mL). След 4 часа, разтворителят се

137 отделя и се добавя вода. Суспензията се подкислява и се екстрахира с етер. Добавя се силикагел. Етерът се отделя и адсорбатът се подлага на бърза хроматография (градиент: 7:3 петролев етер:етилацетат до 9:1 етилацетат:метанол), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.112 g, 64%): Точка на топене: >190°С (dec): NMR (DMSO-d6); 8.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.74 (широк s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); MS (FAB+): 2 бромни изотопа 547, 549, 551; Анализ, изчислено за: C^H^B^NC^S: С, 50.29, Н, 3.49, N, 2.55. Намерено: С, 49.54, Н, 3.73, N, 2.26.

Пример 61.

(В)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенокси!-3-фенил-пропионова киселина

Етап 1: (2-бензил-4,5-диметилтиофен-3-ил)-(4-метокси-3.5-диетилфенил)-метанон

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин, от 3,5диетил-р-анисова киселина (9.45 g, 45.4 mmol, получена по метода на J. Lipowitz and Т. Cohen, J. Org. Chem. 1965, 30, 3891-3894; C.K. Bradsher. et a; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357-2362; C. K. Bradsher. et. al; Org. Prep. Proced. Int., 1986, 1&, 2213-2215), оксалилхлорид (4.4 mL, 49.9 mmo]), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-5-бензилтиофен (11.0 g, 54.5 mmol), калаен(1У) хлорид (5.8 mL, 49.9 mmol), и безводен метиленхлорид (291 mL), се получава съединението от заглавието като масло (17.7 g, 99%): (DMSO-d6): δ 7.43 (s, 2H), 7.24-7.11 (m, ЗН), 7.07-7.01 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, ЗН), 2.62 (q, 4H), 2.26 (s, ЗН), 1.83 (s, ЗН), 1.14(t, 6H).

Етап 2: 4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенол

По подобен на метода от пример 49, етап 2 начин, от (2-бензил-4,5диметил-тиофен-3-ил)-(4-метокси-3,5-диетилфенил)-метанон (17.67 g, 45.0

138 mmol), бортрибромид (12.8 mL, 135.4 mmol), и метиленхлорид (90 mL) ce получава съединението от заглавието (16.6 g), което се използва без следващо пречистване: (DMSO-d6): 8.41 (s, 1Н), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 6.86 (s, 2H), 2.76-2.56 (комплексен m, ABX структура, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.14 (t, 6H); MS(+ESI): [M]+ 360.

Eman 3: 4-(2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенил естер на оцетна киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 3 начин, от 4-(2,3диметил-нафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенол (16.6 g, 46.0 mmol), оцетен анхидрид (5.66 mL, 59.9 mmol), пиридин (92 mL), и метиленхлорид (92 mL) остатък, който се стрива с ацетон:хексан (1:1), при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (6.85 g, 37%): NMR (DMSO-d6): 8.47 (s, 1Н), 7.97 (d, 1H), 7.49-7.34 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 2.60-2.46 (m, 4H), 2.40 (два припокриващи ce s, 6H), 1.59 (s, ЗН), 1.13 (t, 6H); MS(+ESI): [M+H] 403; Анализ, изчислено за: C26H₂6O₂S: С, 77.57, Н, 6.51, N, 0.00. Намерено: С, 76.46, Н, 6.60, N, 0.19.

Етап 4: 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2.6диетилфенилов естер на оцетна киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 4 начин, от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенилестер на оцетна киселина (1.0 g, 2.5 mmol), ферихлорид (20 mg, 0.12 mmol), бром (2.7 mL, 2.7 mmol), и метиленхлорид (25 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (1.2 g, 100%): NMR (DMSOd6): δ 8.20 (d, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 2.602.47 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.13 (t, 6H); MS(+APCI): [M+H], 1 бромен изотоп, 481/483; Анализ, изчислено за: C₂₆H2₅BrO₂S: С, 64.86, Н, 5.23, N, 0.00. Намерено: С, 63.06, Н, 5.13, N, 0.03.

139

Eman 5: 4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2.6-диетилфенол

По подобен на метода от пример 49, етап 5 начин, от 4-(9бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенилестер на оцетна киселина (1.0 g, 2.1 mmol), Воден разтвор на калиеВ хидроксид (2.5 mL of а 1 N solution, 2.5 mmol), тетрахидрофуран (29.7 mL), и достатъчно метанол за да се получи хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.83 g, 91%): NMR (DMSO-d6): 8.36 (s, IH), 8.16 (d, IH), 7.61 (ddd, IH), 7.55 (d, IH), 7.44 (ddd, IH), 6.88 (s, 2H), 2.76-2.56 (комплексен m, ABX структура, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.14 (t, 6H); MS(+APCI): [M+H], 1 бромен изотоп, 439/441.

Етап 6: метилов естер на (2Ю-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3Ь1тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенол (0.83 g, 1.89 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (2.72 g, 15.0 mmol), трифенилфосфин (3.96 g, 15.0 mmol), диетилазодикарблоксилат (2.36 mL, 15.0 mmol) и безводен бензен (40 mL) при стайна температура се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.74 g, 65%): NMR (DMSO-d6): 8.18 (d, IH), 7.667.60 (т, IH), 7.48-7.44 (т, 2Н), 7.37-7.23 (т, 5Н), 7.01 (s, 2Н), 4.69 (t, 1Н),

3.55 (s, ЗН), 3.29 (т, 2Н), 2.74-2.45 (т, 4Н), 2.41 (s, ЗН), 1.53 (s, ЗН), 1.09 и 1.08 (два t, 6Н); MS(+APCI): [M+H], 1 бромен изотоп, 601/603.

Етап 7: (2К)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2.6-диетилфеноксифЗ-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин се получава твърдо вещество от метилов естер на (2R)-2-[4-(9-6poMO-2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.70 g, 1.16 mmol), воден разтвор на калиев

140 xugpokcug (2.3 mL om IN разтвор, 2.3 mmol), тетрахидрофуран (11.6 mL) и достатъчно метанол, за да се получи хомогенен разтвор. След прекристализиране от хексан/ацетон се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.15 g, 22%); NMR (DMSO-d6): 12.91 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.51-7'. 42 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 7.00 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 3.25 (d, 2H), 2.74 (комплексен m, ABX структура, 1H), 2.66 (комплексен m, АВХ структура, 2H), 2.55 (комплексен m, АВХ структура, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.10 (t, 6H); MS(-ESI): [M-H], 1 бромен изотоп, 585/587; Анализ, изчислено за C₃₃H₃₁BrO₃S: С, 67.46, Н, 5.32, N, 0.00. Намерено С, 66.84, Н, 5.24, N, 0.03.

Пример 62.

{(2В)-244-(9-бромо-2.3-диметилнафтоГ2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диметилфенокси1-3-фенилпропиониламино}-оцетна киселина

Смес от (2В)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-

2,6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.5 g, 0.89 mmol), 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.34 g, 1.77 mmol), етилов естер на глицин хидрохлорид (0.24 g, 1.72 mmol), калиев карбонат (0.50g, 3.62 mmol) и метиленхлорид (6 mL) се бърка при стайна температура. След три дни реакционната смес се разрежда с метиленхлорид, промива се два пъти с вода, веднъж с солев разтвор и след това се суши (Na₂SO4). След хроматография върху силикагел с елуент хексан:етилацетат (75:25) се получава твърдо вещество (0.4 g), което се третира с калиев хидроксид (1.11 mL от 1N разтвор, 1.11 mmol), тетрахидрофуран (8.9 mL) и достатъчно метанол, за да се получи хомогенен разтвор. След 224 часа при стайна температура реакционната смес се разрежда с диетилетер, промива се с 1N воден разтвор на солна киселина, два пъти с вода, веднъж със солев разтвор и след това се суши (Na₂SO4). След концентриране под понижено налягане и прекристализиране от

141 хексан/етилацетат се получава бяло твърдо вещество (0.20 g, 36%): NMR (DMSO-d6): δ 12.58 (br s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.19 (m, 5H), 6.92 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 3.88-3.70 (два припокриващи се квартета, АВХ структура, 2Н), 3.31-3.10 (два припокриващи се квартета, АВХ структура, 2Н), 2.43 (s, ЗН), 2.23 (s, ЗН), 2.19 (s, ЗН), 1.56 (s, ЗН); MS(+APCI): [М+Н], 1 бромен изотоп, 616/618; Анализ, изчислено за

C₃₃H3oBrN0₄S: С, 64.29, Н, 4.90, N, 2.27. Намерено: С, 63.97, Н, 4.48, N,2.03.

Пример 63.

{(2К)-2-|4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6диетилфенокси]-3-фенил-пропиониламино}-оцетна киселина

Смес от (2В)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)-2,6-диетилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.48 g, 0.82 mmol), оксалилхлорид (0.071 mL, 0.81 mmol) и бензен (16.3 mL) се бърка при стайна температура в продължение на 40 минути. Прибавят се етилов естер на глицин хидрохлорид (0.14 g, 1.0 mmol) и калиев карбонат (0.36, 2.6 mmol) и получената смес се бърка през нощта при стайна температура. След хроматография върху силикагел с елуент хексан:етилацетат (90:10) се получава твърдо вещество (0.17 g), което се третира с калиев хидроксид (1.32 mL от IN разтвор, 1.32 mmol), тетрахидрофуран (10 mL) и достатъчно метанол, за да се получи хомогенен разтвор. След приблизително 30 минути бъркане при стайна температура реакционната смес се разрежда с диетилетер, промива се веднъж с 1N воден разтвор на солна киселина, веднъж с вода, веднъж със солев разтвор и след това се суши (Na2SO₄). Разтворът се концентрира под понижено налягане, разтваря се в метиленхлорид и се суши (Na2SO₄). След концентриране при понижено налягане се получава бяло твърдо вещество (0.14 g, 26%): NMR (DMSO-d6): 12.51 (br s, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H),

142

7.46 (d, 2Н), 7.32-7.17 (m, 5Н), 6.95 (s, 1Н), 6.94 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 3.85-3.68 (два припокриващи се квартета, АВХ структура, 2Н), 3.303.10 (два припокриващи се квартета, АВХ структура, 2Н), 2.80-2.50 (комплексен т, АВХ структура, 4Н), 2.41 (s, ЗН), 1.54 (s, ЗН), 1.06 (t, 6Н); MS(-ESI): [М-Н], 1 бромен изотоп, 642/644; Анализ, изчислено за C₃5H34BrNO₄S: С, 65.21, Н, 5.32, N, 2.17. Намерено: С, 65.03, Н, 5.36, N, 2.07.

Пример 64 (2К)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси|-3фенилпропионова киселина

Етап 1: метилов естер на (2К)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен4-ил)-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин от 4-(9-бромо23-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (5.13 g, 13.4 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (4.8 g, 26.6 mmol), трифенилфосфин (7.0 g, 26.7 mmol), диетилазодикарбоксилат (4.2 mL, 26.7 mmol) и безводен бензин (74 mL) при стайна температура се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (4.8 g, 66%): NMR (DMSO-d6): 8.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, 1H), 7.50-

7.20 (m съдържащо дублет при 5 7.22 (J = 8 Hz, 9H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.25 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25 (комплексен m, ABX структура, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); MS(+APCI): [M+H]⁺, 1 бромен изотоп, 545/547; Анализ, изчислено за C30H25B1O3S: С, 66.06, Н, 4.62, N, 0.00. Намерено: С, 66.15, Н, 4.82, N,-0.11.

Етап 2: (2Я)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.6 g, 1.10 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.3 mL от 1N разтвор, 1.3 mmol),

143 тетрахидрофуран (15.7 mL) и достатъчно метанол, за да се получи хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.58 g, 99%): NMR (DMSO-d6): 13.14 (br s, IH), 8.17 (d, J = 8 Hz, IH), 7.62 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, IH), 7.48-7.20 (m съдържащо дублет при 7.22 (J = 8 Hz), 9H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 5, 8 Hz, IH), 3.32-3.15 (два припокриващи се квартета, АВХ структура, 2Н), 2.41 (s, ЗН), 1.53 (s, ЗН); MS(+APCI): [М+Н]⁺, 1 бромен изотоп, 531/533; Анализ, изчислено за С29Н₂зВгОз8: С, 65.54, Н, 4.36, N, 0.00. Намерено: С, 65.51, Н, 4.61, N, 0.09.

Пример 65. (28)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2.6диметилфеноксифЗ-фенилпропионова киселина

Етап 1: метилов естер на (28)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3Ь]тиофен-4-ил)-2.6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенол (10.4 g, 25.4 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (13.7 g, 76.0 mmol), трифенилфосфин (20.0 g, 76.3 mmol), диетилазодикарбоксилат (12.0 mL, 76.2 mmol) и безводен THF (139 mL) при стайна температура се получава съединението от заглавието като лепкава пяна (8.66 g, 59%): Опт. ротация [a]25/D = -44.19° (9.188 mg/mL, MeOH); NMR (DMSO-d6): 8.18 (d, J = 8 Hz, IH), 7.62 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, IH), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.36-7.23- (m, 5H), 6.98 (s, 2H), 4.78 (t, J = 7 Hz, IH), 3.56 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); MS(+APCI): [M+H], 1 бромен изотоп, 573/575; Анализ, изчислено за C32H₂9BrO₃S: С, 67.01, Н, 5.10, N, 0.00. Намерено: С, 66.72, Н, 4.86, N, 0.12.

Етап 2: (28)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен4-ил)-2.6диметилфеноксифЗ-фенилпропионова киселина

144

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (28)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)-2,6диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (4.0 g, 6.97 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (8.4 mL от 1N разтвор, 8.4 mmol), тетрахидрофуран (99.6 mL) и достатъчно метанол , за да се получи хомогенен разтвор, се получава твърдо вещество. След прекристализиране от 2% етилацетат в хексан се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (1.45 g, 37%): т. т. 134-139°С; Опт. въртене [a]25/D = -35.86° (10.040 mg/mL, МеОН); NMR (DMSO-d6):

12.92 (br s, IH), 8.17 (d, J = 8 Hz, IH), 7.63 (ddd, J = 2,6,8 Hz, IH), 7.52-

7.42 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 4.72 (t, J = 7 Hz, IH), 3.25 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); MS(-ESI): [ΜΗ]’, 1 бромен изотоп, 557/559; Анализ, изчислено за Сз₁Н₂7ВгОз8: С, 66.55, Н, 4.86, Ν, 0.00. Намерено: С, 66.17, Н, 4.87, Ν, 0.01; Аталитична HPLC показва главния компонент (98.1%).

Пример 66 (2В)-2-14-(9-бромо-2.3-диметил-1-оксо-1Н-нафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2.6диметилфенокси]-3-фенил-пропионова киселина

От разтвор на (2В)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто(2,3Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.5 g, 0.89 mmol), ледена оцетна киселина (6.6 mL) и 30%-ен воден разтвор на перхидрол (1.0 mL, 9.8 mmol) се получава смес, която веднага се разрежда с вода и се екстрахира с етилетер. След пречистване чрез хроматография с метанол/метиленхлорид се получава съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (0.12 g, 23%): Опт. въртене [a]25/D = +29.57° (7.88 mg/mL, МеОН); NMR (DMSO-d6): δ

13.10 (br s, IH), 8.28 (d, J = 8 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, IH), 7.63 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, IH), 7.39 (d, J = 8 Hz, IH), 7.36-7.18 (m, 5H), 7.01 (s, IH), 6.89 (s, IH), 4.69 (t, J = 7 Hz, IH), 3.23 (m, 2H), 2.24,2.21,2.20, 2.18 (4 s, смес от сулфоксидни диастереоизомери, 6Н), 2.17 (s, ЗН), 1.42

145 (s, ЗН); MS(-APCI): [M-H]', 1 бромен изотоп, 573/575; Анализ, изчислено за C31H27B1O4S: С, 64.70, Н, 4.73, N, 0.00. Намерено: С, 64.18, Н, 4.44, N, -0.03. Аналитична HPLC показва два главни пика (45.16%, 47.72%), смес от сулфоксидни диастереоизомери.

Пример 67.

(К)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диетилфенокси]-3фенилпропионова киселина

Етап 1: метилов естер на (2К)-2-[4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-

4-ил)-2.6-диетилфенокси1-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенол (0.84 g, 2.33 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (3.36 g,

18.6 mmol), трифенилфосфин (4.8 g, 18.3 mmol), диетилазодикарбоксилат (2.92 mL, 18.5 mmol) и безводен бензен (75 mL) при стайна температура се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.50 g, 42%): NMR (DMSO-d65):

8.44 (s, IH), 7.94 (d, J = 8 Hz, IH), 7.48-7.22 (m, 8H), 6.99 (s, 2H), 4.69 (t, J = 7 Hz, IH), 3.55 (s, 3H), 3.27 u 3.22 (два припокриващи се dd, J = 6, 13 Hz, 2H), 2.70-2.40 (комплексен m, ABX структура, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.10 u 1.09 (два припокриващи се триплета, J = 8 Hz, 6H); MS(+APCI): [M+H] ⁺ , 523.

Етап 2: (2К)-2-[4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диетилфенокси!-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (2В)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диетилфенокси]-3-трифенилпропионова киселина (0.46 g, 0.88 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.1 mL от 1N разтвор, 1.1 mmol), тетрахидрофуран (12.6 mL) и достатъчно количество метанол, за да се получи хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.43 g,

146

89%): NMR (DMSO-d6): δ 12.91 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47-7.22 (m, 8H), 6.98 (s, 2H), 4.61 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J a 7 Hz, 2H), 2.72 (комплексен m, ABX структура, 1H), 2.66 (два припокриващи се квартета, J = 8 Hz, 2H), 2.55 (комплексен т, АВХ структура, 1Н), 2.38 (s, ЗН), 1.55 (s, ЗН), 1.10 и 1.09 (два припокриващи се триплета, J = 8 Hz, 6Н); MS(-ESI): [М-Н]', 507; Анализ, изчислено за C₃₃H₃₂O₃S*0.6H₂O: С, 76.30, Н, 6.44, N, 0.00. Намерено: С, 76.44, Н, 6.49, N,0.04.

Пример 68. {(2В)-2-[4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диетилфенокси]-3фенилпропиониламино}-оцетна киселина

По подобен на метода от пример 63 начин от (2R)-2-[4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.27 g, 0.53 mmol), оксалилхлорид (0.046 mL, 0.53 mmol), Ν,Νдиметилформамид (две капки), бензен (9 mL), етилов естер на глицин хидрохлорид (0.18 g, 1.29 mmol) и калиев карбонат (0.46, 3.33 mmol) при стайна температура се получава твърдо вещество, което се подлага на хроматография върху силикагел с хексан:етилацетат (90:10). Полученото твърдо вещество (0.18 g) се третира с калиев хидроксид (2.34 mL от IN разтвор, 2.34 mmol), тетрахидрофуран (10 mL) и достатъчно метанол, за да се получи хомогенен разтвор. Получава се съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (0.10 g, 33%): NMR (DMSO-d6): 12.52 (brs, 1Н), 8.48 (t, J = 6 Hz, 1H),

8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48-7.16 (m, 8H), 6.93 (s, 2H), 4.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.79 u 3.73 (два припокриващи се dd, J = 6,17 Hz, 2H),

3.24 (dd, J = 7, 14 Hz, 1H), 3.15,(dd, J = 7, 14 Hz, 1H), 2.80-2.50 (комплексен m, ABX структура, 4H)), 2.39 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.07 (t, J = 8 Hz, 6H); MS(+APCI): (M+H]⁺, 566; Анализ, изчислено за C₃₅H₃₅NO₄S: C, 74.31, H, 6.24, N, 2.48. Намерено: C, 74.11, H, 6.69, N,

2.24

147

Пример 69

4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1фуран-4-ил)-2.6-диетилфенол

Етап 1: (2-бензил-4.5-диметилфуран-3-ил)-(4-метокси-3.5-диетилфенил)-метанон

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин от 3,5-диетилр-анисова киселина (10.66 g, 51.2 mmol; получена в три етапа от 4бромо-2,6-диетиланилин по метода на J. Lipowitz and Т. Cohen, J. Org. Chem. 1965, 20, 3891-3894; C.K. Bradsher. et al; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357-2362; J. Alexander, Org. Prep. Proced. Int., 1986, 1£, 2213-2215), оксалилхлорид (4.9 mL, 56.2 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки),

2,3-диметил-5-бензилфуран (11.4 g, 61.2 mmol), калаен(1У) хлорид (6.6 mL, 56.4 mmol) и безводен метиленхлорид (198 mL) се получава съединението от заглавието като масло (22 g, >100%): (DMSO-d6):

7.42 (s, 2Н), 7.29-7.21 (т, ЗН), 7.04 (d, J = 7 Hz, 2Н), 3.82 (s, 2Н), 3.74 (s, ЗН), 2.61 (квартет, J = 8 Hz, 4Н), 2.19 (s, ЗН), 1.83 (s, ЗН), 1.13 (t, J = 8 Hz, 6Н).

Етап 2: 4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь]фуран-4-ил)-2.6-диетилфенол

По подобен на метода от пример 49, етап 2 начин от (2-бензил-

4,5-диметилфуран-3-ил)-(4-метокси-3,5-диетилфенил)-метанон (22 g), борен трибромид (36.8 mL, 389 mmol) и метиленхлорид (180 mL) след загряване 4 часа под обратен хладник се получава съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (3.09 g, 17.5%): (DMSO-d6): δ 8.29 (s, IH), 7.96 (d, J = 8 Hz, IH), 7.90 (s, IH), 7.57 (d, J = 8 Hz, IH), 7.39 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, IH), 7.29 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 2.75-2.55 (комплексен m, ABX структура, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.15 (t, J = 8 Hz, 6H); MS(EI): [M+] 344; Анализ, изчислено за C24H24O2: C, 83.69, Η, 7.02, Ν, 0.00. Намерено: С, 82.53, Η, 7.11, Ν, 0.05.

148

Пример 70.

(Ю-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь1фуран-4-ил)-2,6-диетилфенокси!-3-фенилпропионова киселина

Етап 1: 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-диетилфенилов естер на оцетната киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 3 начин от 4-(2,3диметилнафто[2.3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-диетилфенол (1.75 g, 5.1 mmol), оцетен анхидрид (0.62 mL, 6.6 mmol), и пиридин (10.2 mL) се получава твърдо вещество (2.23 g), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 4 начин, от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-диетилфенилов естер на оцетна киселина (2.23 g 5.8 mmol), ферихлорид (247 mg, 0.29 mmol), бром (0.34 mL, 6.4 mmol), и метиленхлорид (58 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.29 g, 10%): NMR (DMSO-d6):

8.26 (d, J = 8 Hz, IH), 7.64 (ddd, J = 1,7, 8 Hz, IH), 7.59 (d, J = 9 Hz, IH),

7.48 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 2H), 2.54 u 2.53 (два препокриващи се квартета, J = 7 Hz, 4H), 2.44 (s, ЗН), 2.42 (s, ЗН), 1.54 (s, ЗН), 1.14 (t, J = 7 Hz, 6H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 464/466. Етап 2:4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2.3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-диетил-фенол

По подобен на метода от пример 49, етап 5 начин, от 4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-диетилфенилов естер на оцетна киселина (0.29 g, 0.62 mmol), воден калиев хидроксид (0.75 mL от 1 N разтвор, 0.75 mmol), тетрахидрофуран (8.9 mL), и достатъчно метанол за да се получи хомогенен разтвор се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.26 g, 100%): NMR (DMSO-d6): 8.36 (s, IH), 8.21 (d, J = 8 Hz, IH), 7.63 (d, J = 8 Hz, IH), 7.59 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, IH), 7.41 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, IH), 6.91 (s, 2H), 2.69 u 2.62 (два препокриващи се квартета, J s 1 Hz, 4H), 2.41 (s,

149

ЗН), 1.55 (s, ЗН), 1.14 (t, J = 7 Hz, 6H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 422/424.

Етап 3: (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь|фуран-4-ил)-2,6диетилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-диетилфенол (0.26 g, 0.64 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (1.38 g, 7.66 mmol), трифенилфосфин (1.98 g, 7.55 mmol), диетилазодикарбоксилат (1.2 mL, 7.62 mmol), и безводен бензен (0.85 mL) при 100° за 36 часа се © получава твърдо вещество (0.15 g, 39%), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-диетилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.15 g, 0.25 mmol), воден калиев хидроксид (0.98 mL от 1N разтвор, 0.98 mmol), тетрахидрофуран (2.5 mL), и достатъчно метанол за да се получи хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.1 g, 71%): NMR (DMSO-d6): 12.95 (br s, 1Н), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7,64-7.53 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.02 (s, 2H), 4.61 (t, J = 7 Hz, © 1H), 3.25 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.82-2.52 (комплексен m, ABX структура, 4H),

2.41 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.11 u 1.10 (два припокриващи се триплета, J = 7 Hz, 6H); MS(-ESI): [M-H], 1 бромен изотоп, 569/571; Анализ, изчислено за: C₃₃H₃₁BrO4: С, 69.35, Н, 5.47, N, 0.00. Намерено: С, 69.93, Н, 5.84, N, 0.19; Аналитична HPLC показва основен компонент (98.3%).

Пример 71.

(К)-2-[2-циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-пропионова киселина

Етап 1 метилов естер на 2-[2-циклопентил-4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенокси]-пропионова киселина

150

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин, от 2циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (0.80 g, 2.2 mmol), метил (S)-(-)-Aakmam (0.24 mL, 3.3 mmol), трифенилфосфин (0.84 g,

3.2 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.51 mL, 3.2 mmol), и безводен бензен (5 mL) при 90° се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.67 g, 68%): Точка на топене: 65-66°С; NMR (DMSO-d6): 8.46 (s, IH), 7.96 (d, J = 8 Hz, IH), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.14 (m, IH), 7.09 u 7.08 (два dd, J = 2, 8 Hz, атрофизомери, IH), 6.95 u 6.92 (два d, J = 8 Hz, атрофизомери, IH), 5.14 u 5.11 (два квартета, J = 7 Hz, атрофизомери, IH), 3.75 u 3.70 (два s, атрофизомери, ЗН), 3.43 (m, IH), 2.41 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.77-1.50 (m съдържащ дублет (J = 7 Hz) npu 1.61 и синглет при 1.57,12H); MS(EI): [M+], 458; Анализ, изчислено за: C29H30O3S: С, 75.95, Н, 6.59, N, 0.00. Намерено: С, 74.93, Н, 6.55, N, -0.09.

Етап 2 (2К)-2-[2-циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)-феноксипропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин, от метилов естер на (2К)-2-[2-циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2тЗ-Ь]тиофен-4ил)-фенокси]-пропионова киселина (0.60 g, 1.3 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.98 mL от 1 N разтвор, 1.98 mmol), тетрахидрофуран (9 mL), и метанол (3 mL), се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.55 g, 95%): Опт. рот. [a]25/D = +7.95° (10.068 mg/mL, MeOH); NMR (DMSO-d6): 13.02 (br s, IH), 8.46 (s, IH), 7.96 (d, J = 8 Hz, IH), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.13 u 7.12 (два дублета, J = 2 Hz, атрофизомери, IH), 7.11 u 7.09 (два dd, J = 2, 8 Hz, атрофизомери, IH), 6.93 u 6.91 (два дублета, J = 8 Hz, атрофизомери, IH), 4.95 (q, J = 7 Hz, IH), 3.44 (m, IH), 2.41 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.79-1.50 (m съдържащ дублет (J = 7 Hz) npu 1.60 и синглет при δ 1.58,12H); MS(EI): (M+], 444; Анализ, изчислено за: C28H28O3S: С, 75.64, Н, 6.35, N, 0.00. Намерено: С, 74.10, Н, 6.32, N, -0.09; Аналитична HPLC показва основен компонент (99.99%).

151

Пример 72.

(В)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2-циклопентил-фенокси]-пропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин, от 2циклопентил-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (0.37 g, 0.99 mmol), метилов (8)-(-)-лактат (0.75 mL, 7.9 mmol), трифенилфосфин (2.1 g, 8.0 mmol), диетилазодикарбоксилат (1.23 mL,

7.8 mmol), и безводен бензен (1.0 mL) при 90° за 18 се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.20 g, 28%), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 7 от метилов естер на (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-циклопентилфенокси]-пропионова киселина (0.20 g, 0.37 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (0.74 mL от 1 N разтвор, 0.74 mmol), тетрахидрофуран (3.7 mL), и достатъчно метанол за да се образува хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (0.18 g, 95%): NMR (DMSO-d6): δ 13.00 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.14 u

7.13 (два дублета, J = 2 Hz, атрофизомери, 1H), 7.10 u 7.09 (два dd, J = 2,8 Hz, атрофизомери, 1H), 6.93 u 6.91 (два дублета, J = 8 Hz, атрофизомери, 1H), 4.94 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.42 (s, 3H),

1.98 (m, 2H), 1.78-1.46 (m съдържащ два дублета при 1.59 и 1.58 (J = 7 Hz, атрофизомери) и синглет при 8 1.54, 12Н); MS(-ESI): [М-Н], 1 бромен изотоп, 521/523; Анализ, изчислено за C2₈H₂7BrO₃S: С, 64.24, Н, 5.20, N, 0.00. Намерено: С, 64.11, Н, 5.52, N, 0.10.

Пример 73.

4ф4-(9-бромо-2,3-диметилнафтоГ2,3-Ь1тиофен-4-ил)-2-циклопентилфенокси]-маслена киселина

Етап 1: метилов естер на 4-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3Ь1тиофен-4-ил)-2-циклопентилфенокси]-маслена киселина

152

Разтвор от 2-циклопентил-4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3Ь]-тиофен-4-ил)-фенол (0.30 g, 0.81 mmol), метилов естер на 4бромомаслена киселина, (1.5 mL, 13.0 mmol), 60% натриев хидрид (0.09 g, 2.3 mmol), калиев карбонат (1.0 g, 7.2 mmol), и безводен бензен (2 mL) се загрява при 100°С в продължение на 36 часа. След пречистване чрез хроматография с хексен/етилацетат се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.23 g, 52%): NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 8 Hz, IH), 7.62 (ddd, J = 2,6,8 Hz, IH),

7.50-7.41 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.31 (квинтет, J = 8 Hz, IH), 2.57 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (квинтет, J = 7 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.74-1.45 (m съдържащ синглет при 1.56, 9H); MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 550/552.

Етап 2: 4-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2Щ1клопентил-фенокси]-маслена киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин, от метилов естер на 4-[4-(9-бромо-2-, 3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-циклопентил-феноксимаслена киселина (0.23 g, 0.42 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.66 mL от 1N разтвор, 1.66 mmol), тетрахидрофуран (9.2. mL), и достатъчно метанол за да се получи хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество g, 100%): NMR (DMSO-d6): 12.15 (br s, IH), 8.18 (d, J = 8 Hz, IH), 7.62 (ddd, J = 2,6,8 Hz, IH), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 4.10 (m, 2H), 3.37 (m, IH), 2.48 (t, J = 7 Hz, IH), 2.41 (s, 3H), 2.04 (квинтет, J = 7 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.72-1.44 (m съдържащ синглет при 1.56, 9H); MS(-ESI): [М-Η]’ 1 бромен изотоп, 535/537; Анализ, изчислено за:

C₂₉H₂₉BrO₃S: С, 64.80, Н, 5.44, N, 0.00. Намерено: С, 64.20, Н, 5.50, N,

0.03.

Пример 74.

2-циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2.3-Ь]фуран-4-ил)-фенол

153

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин, от 3циклопентил-р-анисова киселина (10 g, 45.4 mmol, RN-59216-82-9); оксалил хлорид (4.4 mL, 50.4 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-

5-бензилфуран (10.1 g, 54.2 mmol), калаен(ГУ) хлорид (5.8 mL, 49.6 mmol), и безводен метиленхлорид (183 mL) се получава масло (18.8 g), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 2 начин, от (2-бензил4,5диметилфуран-3-ил)-(3-циклопентил-4-метоксифенил)-метанон (18.8 g, 48.4 mmol), борен трибромид (34.8 mL, 368 mmol), и метиленхлорид (167 mL) при 50-55° в продължение на 2 часа, се получава съединението от заглавието като светлокафяво твърдо вещество (1.56 g, 9.6%): (DMSO-d6): 9.46 (s, 1Н), 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 1. 7, 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2, 8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.38-

3.26 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.74-1.44 (m съдържащ синглет при

1.55,9H); MS(EI): [М+] 356; Анализ, изчислено за: С25Н24О2: С, 84.24, Н, 6.79, N, 0.00. Намерено: С, 83.48, Н, 6.71, N, 0.04

Пример 75.

естер на оцетна киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 3 начин, от 2циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2.3-Ь]фуран-4-ил)-фенол (4.81 g, 13.5 mmol), оцетен анхидрид (1.60 mL, 17.0 mmol), пиридин (27 mL), и метилен хлорид (27 mL) се получава остатък, които се подлага на хроматография с хексан/етилацетат, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.92 g, 17%): NMR (DMSO-d6): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.42 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 1,7, 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.14 (m. 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.74-1.44 (m съдържащ синглет при 1.52, 9H); MS(+ESI): [М+Н]⁺ 399; Анализ,

Mt

154 изчислен за: С27Н26О3: С, 81.38, Н, 6.58, N, 0.00. Намерено: С, 80.76, Н, 6.65, N, 0.05. 5.24, N, 0.03.

Пример 76.

(Ю-2-[4-(2,3-диметилнафтоГ23-Ь1тиофен-4-ил1-2-етилфенокси1-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин, от 2-етил-4(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (1.47 g, 4.42 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина, (4.78 ф g, 26.5 mmol), трифенилфосфин (6.96 g, 26.5 mmol), диетилазодикарбоксилат (4.18 mL, 26.5 mmol), и безводен бензен (8.8 mL) се получава твърдо вещество (0.16 g), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин, от метилов естер на (К)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-етилфенокси]-

3-фенил-пропионова киселина (0.16 g, 0.32 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (0.65 mL от 1 N разтвор, 0.65 mmol), тетрахидрофуран (3.2 mL), и достатъчно метанол да се получи хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като жълта пяна (0.10 g, 63%): © NMR (DMSO-d6): 5 13.11 (br s, 1Н), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7.48-7.20 (m, 8H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H), 5.08 u 5.04 (два dd, J = 4, 8 Hz, атрофизомери, 1H), 3.42 (m, АВХ структура, 2H), 2.75-2.52 (комплексен m, АВХ структура, атроф-изомери, 2Н), 2.38 (s, ЗН), 1.56 и 1.54 (два s, атрофизомери, ЗН), 1.08 и 1.06 (two t, J = 7 Hz, ЗН); MS(EI): [M+], 480; Анализ, изчислено за: C₃₁H₂8O₃S: С, 77.47, Н, 5.87, N, 0.00. Намерено: С, 74.55, Н, 5.87, N, 0.20.

Пример 77.

(Ю-2-Г4-(9-бромо-2.3-с1иметилнафтоГ2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2-етилфенокси1-3фенилпропионова киселина

155

Eman 1& 4-[2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2-етилфенилов естер на оцетна киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 3 начин, от 2-етил-4(2,3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-фенол (1.4 g, 4.2 mmol), оцетен анхидрид (0.52 mL, 5.5 mmol), и пиридин (8.4 mL) се получава остатък, който се подлага на хроматография с хексан/етилацетат, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (1.62 g, >100%): NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (s, IH), 7.97 (d, J = 9 Hz, IH),

7.50-7.43 (m, IH), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.27 (s, IH), 7.21 (s, 2H), 2.57 (два припокриващи се квартета, J = 8 Hz, 2H), 2.40 (s, ЗН), 2.37 (s, ЗН), 1.58 (s, ЗН), 1.13 (t, J = 8Hz, 3H); MS(EI): [M+] 374; Анализ, изчислено за: C₂₄H₂₂O₂S: C, 76.97, H, 5.92, N, 0.00. Намерено: C, 75.72, H, 5.92, N, 0.03.

Eman 2: 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2-етилфенилов естер на оцетна киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 4 начин, от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-етилфенилов естер на оцетна киселина (1.53 g, 4.1 mmol), ферихлорид (41 mg, 0.22 mmol), бром (0.23 mL, 4.5 mmol), и метиленхлорид (35 mL), се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.48 g, 26%): NMR DMSO-d6):

8.21 (d, J = 9 Hz, IH), 7.65 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, IH), 7.57-7.40 (m, 2H), 7.30 (s, IH), 7.23 (s, 2H), 2.56 (два припокриващи се квартета, J = 8 Hz, 2H), 2.43 (s, ЗН), 2.37 (s, ЗН), 1.56 (s, ЗН), 1.13 (t, J = 8 Hz, 3H).

ЕтапЗ: 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)-2-етилфенол

По подобен на метода от пример 49, етап 5 начин, от 4-(9-бромо-

2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-етилфенилов естер на оцетна киселина (1.5 g, 3.3 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (4.0 mL от 1 N разтвор, 4.0 mmol), тетрахидрофуран (55 mL), и метанол (37 mL) се получава съединението от заглавието като зелена пяна (1.4 g, > 100%): NMR (DMSO-d6): 9.55 (s, IH), 8.16 (d, J = 9 Hz, IH), 7.62 (ddd, J = 1,

156

7, 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.05-6.87 (m, 3H), 2.60 (комплексен m, АВХ структура, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.59 (s, 3H),

1.13(t,J = 8Hz, 3H).

s Eman 4: метилов естер на (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-

I Ь]тиофен-4-ил)-2-етил-фенокси1-3-фенилпропионова киселина

2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-етилфенол (0.45 g, 1.16 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (0.31 g, 1.72 ί j mmol), трифенилфосфин (0.45 g, 1.72 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.27 © mL, 1.71 mmol), и безводен бензен (5 mL) при 90°C в продължение на 18 часа се получава съединението от заглавието като стъкловиден ! остатък (0.22 g, 33%): NMR (DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J =3, 6, 8 Hz, 1H), 7.59-7.22 (m, 7H), 7.20-7.02 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.74 u 3.70 (два s, атрофизомери, ЗН), j 3.32 (m, 2H), 2.64 (комплексен m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.12 u

1.10 (два t, J = 7 Hz, атрофизомери, ЗН).

Етап 5: (2R)-2-[4-(9-6pOMo-2,3-quMemrw^mo[2,3-blnnK^eH-4ί ил)-2-етилфенокси-3-фенилпропионова киселина i По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин, от метилов ©

естер на (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2етилфенилокси]-3-фенилпропионова киселина (0.22 g, 0.38 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (0.46 mL от 1 N разтвор, 0.46 mmol), тетрахидрофуран (15 mL), и метанол (5 mL) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.19 g, 90%); Опт. pom. [a]25/D = +1.55° (8.396 mg/mL,MeOH); NMR (DMSOd6): δ 13.15 (brs, 1H), 8.17 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.50-

7.21 (m, 7H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H), 5.09 u 5.06 (два dd, J = 4, 8 Hz, атрофизомери, 1H), 3.24 (комплексен m, ABX структура, 2H), 2.66 u 2.56 (два припокриващи се дублета на квартети, АВХ структура, атрофизомери, 2Н), 2.42 и 2.40 (два s,

157 ашрофизомери, ЗН), 1.53 и 1.52 (два s, ашрофизомери, ЗН), 1.08 и 1.06 (two t, J = 8 Hz, ашрофизомери, ЗН); MS0EI): [М+], 1 бромен изотоп, 558/560; Анализ, изчислено за: C31H27B1O3S: С, 66.54, Н, 4.86, N, 0.00. Намерено: С, 66.91, Н, 5.28, N,-0.07.

Пример 78.

2-бромо-4-(2,3-диметилнафтоГ2.3-Ь]фуран-4-ил)-6-етилфенол

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин, от 3-бромо-

5-етил-р-анисова киселина (4.95 g, 19.1 mmol), оксалил хлорид (1.8 mL, 20.6 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-5бензилфуран (4.3 g, 23.1 mmol), калаен(1У) схлорид (2.5 mL, 21.4 mmol), и безводен метиленхлорид (72 mL) се получава масло (7.85 g), което се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 2 начин от (2бензил-4,5-диметилфуран-3-ил)-(3-бромо-5-етил-4-метоксифенил)метанон (7.85 g, 18.4 mmol), борен трибромид (13.2 mL, 14.0 mmol), и метиленхлорид (63 mL) при 50° в продължение на 2 часа, се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.85 g, 12%): (DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1Н), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H),

7.52 (d, J = 8Hz, 1H), 7.42 (ddd, J =1, 7, 8 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H),

7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.80-2.60 (комплексен m, ABX структура, 2H),

2.37 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.15 (t, J = 8 Hz, 3H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 394/396; Анализ, изчислено за: С₂₂Н₁₉ВгО₂: С, 66.85, Н, 4.84, N, 0.00. Намерено: С, 67.07, Н, 4.85, N, 0.05.

Пример 79.

(К)-2-[2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь1фуран-4-ил)-6-етилфенокси1-3-фенилпропионова киселина

Етап 1 метилов естер на (2К)-2-[2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-6-етил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина

158

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин, от 2-бромо-

4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-6-етилфенол (0.30 g, 0.76 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (0.54 g, 3.0 mmol), трифенилфосфин (0.80 g, 3.1 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.48 mL, 3.0 mmol), и безводен бензен (1.0 mL) при 100° в продължение на 12 часа, се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.37 g, 88%): NMR (DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 8 Hz, IH), 7.99 (s, IH), 7.54-7.22 (m, 10H), 5.08 u 5.02 (два dd, J = 6, 8 Hz, атрофизомери, ЗН), 3.60 и 3.57 (два s, атрофизомери, ЗН), 3.47-3.30 (т, 2Н), 2.80-2.52 (комплексен т, АВХ структура, атрофизомери, 2Н), 2,40 и 2.39 (два s, атрофизомери, ЗН), 1.58 и 1.53 (два s, атрофизомери, ЗН), 1.12 и 1.10 (два t, J = 8 Hz, атрофизомери, ЗН); MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 556/558. Етап 2: (2К)-2-[2-бромо-4-(2.3-диметилнафто|~2.3-Ь]фуран-4-ил)-

6-етилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (21<)-2-[2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-6етилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.34 g, 0.61 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.2 mL от 1 N разтвор, 1.2 mmol), тетрахидрофуран (6.0 mL), и достатъчно метанол за да се получи хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като бяла пяна (0.31 g, 94%): NMR (DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 8 Hz, IH), 7.97 (d, J = 2 Hz, IH), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.46-7.22 (m, 9H), 7.20 (dd, J = 2, 6 Hz, IH), 5.03 (m, IH), 3.35 (m, 2H), 2.94-2.55 (комплексен m, АВХ структура, 2H), 2.38 u 2.36 (два s, атрофизомери, ЗН), 1.56 и 1.51 (два s, атрофизомери, ЗН), 1.11 и 1.10 (два t, J = 7 Hz, атрофизомери, ЗН); MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 542/544; Анализ, изчислено за: C₃₁H₂₇BrO₄: С, 68.51, Н, 5.01, N, 0.00. Намерено: С, 68.22, Н, 5.42, N, 0.10.

159

Пример 80.

4-[2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2.3-Ь1фуран-4-ил)-6-етилфенокси|маслена киселина

Етап 1 метилов естер на 4-[2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2.3-Ь]фуран4-ил)-6-етил-фенокси]-маслена киселина

Разтвор от 2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-6етилфенол (0.30 g, 0.76 mmol), 60% натриев хидрид (33 mg, 0.83 mmol), метилов естер на 4-бромомаслена киселина (0.44 mL, 3.82 mmol) и безводен бензен (1.0 mL) се загрява при 100°С в продължение на 6 ф часа. Прибавя се втора порция метилов естер на 4-бромомаслена киселина (0.45 mL, 3.91 mmol) и калиев карбонат (0.5 g, 3.62 mmol) и реакционната смес се загрява 6 часа при 100°С. Суровата реакционна смес се хроматографира с хексан/етилацетат, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.31 g, 82%): NMR (DMSO-d6): δ 8.00 (d, J = 8 Hz, IH), 7.98 (s, IH), 7.48 (d, J = 8 Hz, IH), 7.46 (d, J = 2 Hz, IH), 7.43 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, IH), 7.35 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, IH), 7.26 (d, J = 2 Hz, IH), 4.03 (dd, J = 6, 9 Hz, IH), 3.98 (dd, J = 6, 9 Hz, IH), 3.63 (s, 3H), 2.74 (d от квартети, J = 7, 15 Hz, IH), 2.69 (d от квартети, J = 7, 15 Hz, IH), 2.62 (t, J = 7 Hz, Ф 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (квинтет, J = 7 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.18 (t, J =

Hz, 3H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 494/496.

Етап 2: 4-12-бромо-4-(2.3-диметилнафто[2,3-Ь1фуран-4-ил)-6етил-фенокси]-маслена киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на 4-[2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-6-етилфенокси]-маслена киселина (0.31 g, 0.63 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.25 mL от 1N разтвор, 1.25 mmol), тетрахидрофуран (6.3 mL) и достатъчно метанол, за да се получи хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като бяла пяна (0.26 g, 87%): NMR (DMSO-d6): δ 12.15 (br s, IH), 8.01 (d, J = 8 Hz, IH), 7.98

160 (s, IH), 7.48 (d, J = 8 Hz, IH), 7.46 (d, J = 2 Hz, IH), 7.42 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz/IH), 7.35 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, IH), 7.26 (d, J = 2 Hz, IH), 4.04 (dd, J = 6,9 Hz, IH), 3.98 (dd, J = 6, 9 Hz, IH), 2.74 (d om квартети, J = 7, 15 Hz, IH), 2.71 (d от квартети, J = 7. 15 Hz, IH), 2.53 (t, J = 7 Hz, 2H),

2.38 (s, 3H), 2.06 (квинтет, J = 7 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H); MS(-ESI): [M-H]‘, 1 бромен изотоп, 479/481; Анализ, изчислено за С26Н25ВГО4: С, 64.87, Н, 5.23, N, 0.00. Намерено: С, 64.94, Н, 5.34, N, 0.08.

Пример 81.

4-[2-бромо4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь]фуран-4-ил)-6-етилфенокси|бутирамид 0.4 хидрат

Разтвор от 4-[2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-6етилфенокси]-маслена киселина (60 mg, 0.12 mmol), оксалилхлорид (10.8

L, 0.12 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2.0 L) и метиленхлорид (1.0 mL) се бърка при стайна температура. След 2.5 часа се прибавя наситен разтвор на амоняк в ацетонитрил (5 mL) и получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 дни. След концентриране под понижено налягане се получава остатък, който се суспендира в 3% етанол във вода (31 mL) и се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа.. Кашата се филтрува, промива се добре с вода и се суши на въздуха, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (52.6 mg, 88%): NMR (DMSO-d6): 8.00 (d, J = 8 Hz, IH), 7.98 (s, IH), 7.49 (d, J = 8 Hz, IH), 7.45 (d, J = 2 Hz, IH),

7.43 (ddd, J = 1,7,8 Hz, IH), 7.35 (ddd припокрива се c br s, J = 1, 7, 8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2 Hz, IH), 6.79 (br s, IH), 4.01 (dd, J = 6, 9 Hz, IH), 3.96 (dd, J = 6, 9 Hz, IH), 2.75 (d от квартети, J = 7,15 Hz, IH), 2.71 (d om квартети, J = 7, 15 Hz, IH), 2.38 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.04 (квинтет, J = 7 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H); MS(+ESI): [M+H]⁺, 1 бромен изотоп, 480/482; Анализ, изчислено за С₂₆Н₂бВгМ0з 0.4Н₂О: С, 64.04, Н, 5.54, N, 2.87. Намерено: С, 64.01, Н, 5.43, N, 2.89.

161

Пример 82.

4-(2.3-Диметилнафто[2.3-Ь1фуран-4-ил)-2-етилфенол

Етап 1: (2-бензил-4.5-диметилфуран-3-ил)-(4-метокси-3етилфенил)-метанон

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин от 3-етил-ранисова киселина (5.0 g, 27.7 mmol), оксалилхлорид (2.7 mL, 31.0 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-5-бензилфуран (6.2 g, 33.3 mmol), калаен(1У) хлорид (3.6 mL, 30.8 mmol) и безводен метиленхлорид (177 mL) се получава съединението от заглавието като масло (7.24 g, 75%): ф (DMSO-d6): 7.61 (dd, J = 2, 8 Hz, 1Н), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m,

3H), 7.09-7.03 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7 Hz, 3H).

Eman 2: 4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1фуран-4-ил)-2-етилфенол

4,5-диметилфуран-3-у1)-(4-метокси-3-етилфенил)-метанон (7.0 g, 20.1 mmol), борен трибромид (14.4 mL, 152.3 mmol) и метиленхлорид (69 mL) се получава съединението от заглавието като мръснобяло вещество (0.61 g, 9.6%): (DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), Φ 7.29 (ddd, J = 1, 7, 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.63 (d от квартети, J = 7, 14 Hz, 1H), 2.58 (d от квартети, J = 7, 14 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 3H),

1.14 (t, J = 7 Hz, 3H); MS(EI): [M+J316.

Пример 83.

(К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2-пропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

Етап 1: (2-бензил-4.5-диметилтиофен-3-ил)-(4-метокси-3-пропилфенил)-метанон

162

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин от 3-пропилр-анисова киселина (3.0 g, 15.4 mmol), оксалилхлорид (1.48mL, 17.0 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-5-бензилтиофен (3.75 g, 18.5 mmol), калаен(ГУ) хлорид (1.99 mL, 17.0 mmol) и безводен метиленхлорид (99 mL) се получава съединението от заглавието като масло (2.11 g, 38%): (DMSO-d6): 7.58 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 7.53 (d, J = 2 Hz, IH), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.54 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.51 (секстет, J = 7 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H); MS(EI): [M+] 378. Eman 2:4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2-пропилфенол

4,5-диметилтиофен-3-ил)-(4-метокси-3-пропилфенил)-метанон (2.70 g, 7.1 mmol), борен трибромид (5.12 mL, 54.2 mmol) и метиленхлорид (24.5 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (1.77 g, 71%): (DMSO-d6): δ 9.44 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.93 (d, J = 8 Hz, IH), 7.50-7.25 (m, 3H), 7.05-6.88 (m, 3H), 2.61 (m, IH), 2.52 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 1.70-1.50 (m съдържащо синглет при δ 1.63, 5Η), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H); MS(EI): [M+] 346.

Eman 3: 4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2-пропилфенилов естер на оцетната киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 3 начин от 4-(2,3диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2-пропилфенол (1.3 g, 3.8 mmol), оцетен анхидрид (0.46 mL, 4.9 mmol) и пиридин (7.5 mL) се получава остатък, който се хроматографира с хексан/етилацетат, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.81 g, 56%): NMR (DMSO-d6): 8.50 (s, IH), 7.98 (d, J = 9 Hz, IH), 7.51-7.44 (m, IH), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, IH), 7.23 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.64-1.53 (m съдържащо синглет при 1.61,5H), 0.88 (t, J = 7 Hz, ЗН); MS(EI): [M+]388.

163

Eman 4: 4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2-пропилфенилов естер на оцетната киселина ester

По подобен на метода от пример 49, етап 4 начин от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тибфен-4-ил)-2-пропилфенилов естер на оцетната киселина (0.80 g, 2.1 mmol), железен(Ш) хлорид (16.7 mg, 0.10 mmol), бром (0.12 mL, 2.3 mmol) и метиленхлорид (21 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.38 g, 39%): NMR (DMSO-d6): 8.20 (d, J = 9 Hz, IH), 7.65 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, IH),

7.48 (ddd, J = 1, 6, 8 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8 Hz, IH), 7.28 (s, IH), 7.23 (s, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.63-1.50 (m съдържащо синглет при 1.57, 5H), 0.86 (t, J = 7 Hz, ЗН); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 466/468.

Етап 5: (2К)-2-[4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2пропил-феноксифЗ-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 5 начин от 4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-пропилфенилов естер на оцетната киселина (0.36 g, 0.77 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (0.92 mL от 1N разтвор, 0.92 mmol), тетрахидрофуран (11.4 mL) и метанол (7.6 mL) се получава твърдо вещество, 4-(9-бромо-2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-пропилфенол (0.62 g), който се използва без допълнително пречистване.

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин от 4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-пропилфенол (0.77 mmol), метилов естер на (8)-2-хидрокси-3-фенилпропионова киселина (1.12 g,

6.2 mmol), трифенилфосфин (1.60 g, 6.1 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.96 mL, 6.1 mmol) и безводен бензен (2.5 mL) при 85°С в продължение на 3 дни се получава твърдо вещество, метилов естер на (2R)-2-[4-(9-6p0M0-

2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-пропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.23 g), който се използва без допълнително пречистване.

164

По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (2К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)-2-пропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.23 g, 0.39 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (0.93 mL от 1N разтвор, 0.93 mmol), тетрахидрофуран (4.6 mL) и достатъчно метанол, за да се получи хомогенен разтвор, се получава съединението от заглавието като жълта пяна (0.17 g, 74%): NMR (DMSO-d6): 13.15 (br s, 1Н), 8.18 (d, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.50-7.23 (m, 7H), 7.52-7.40 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 2H),

2.42 (s, 3H), 1.60-1.40 (m съдържащо два синглета при 1.56 и 1.54, атрофизомери, 5Н), 0.87 и 0.85 (два t, J = 7 Hz, атрофизомери, ЗН); MS(EI): [М+], 1 бромен изотоп, 572Ι5Ί4.

Пример 84.

[9-бромо-4-(4-метокси-3.5-диметилфенил)-3-метилнафто[2.3-Ь1тиен-2ил]-метилацетат

Разтвор от 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диметиланизол (2.0 g, 4.7 mmol), сулфурилхлорид (0.42 mL, 5.3 mmol), диизопропилетиламин (0.90 mL, 5.2 mmol) и безводен метиленхлорид (24 mL) се бърка при 0°С около 22 часа. След това реакционната смес се разрежда с диетилетер, промива се два пъти с вода, веднъж със солев разтвор и след това се суши (Na2SO4). Концентрирането под понижено налягане дава остатък, който веднага се третира с натриев ацетат (1.2 g, 14.6 mmol) и Ν,Ν-диметилформамид (16.8 mL). След 24 часа реакционната смес се разрежда с диетилетер, промива се три пъти с вода, веднъж със солев разтвор и след това се суши (Na2SO₄). Концентрирането под понижено налягане дава остатък, който се хроматографира с хексан/етилацетат, при което се получава съединението от заглавието като жълта пяна (0.36 g, 27%); (DMSO-d6):

8.41 (s, 1Н), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.68 (s, 3H);

165 MS(EI): [M+J, 1 бромен изотоп, 482/484; Анализ, изчислено за C₂5H23BrO₃S: С, 62.11, Н, 4.80, N, 0.00. Намерено: С, 61.86, Н, 4.75, N, 0.04.

Пример 85.

4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиен-4-ил)-2-метилфенилацетат Етап 1: 4-(2.3-диметилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2-метилфенилов естер на оцетната киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 1 начин от 3-метилр-анисова киселина (10 g, 60.2 mmol), оксалилхлорид (5.77 mL, 66.1 mmol), Ν,Ν-диметилформамид (2 капки), 2,3-диметил-5-бензилтиофен (14.6 g, 72.2 mmol), калаен(ГУ) хлорид (7.75 mL, 66.2 mmol) и безводен метиленхлорид (300 mL) като масло (24.4 g), което се използва без допълнително пречистване.

4,5-диметилтиофен-3-ил)-(4-метокси-3-метилфенил)-метанон (24.4 g), борен трибромид (17.1 mL, 180.9 mmol) и метиленхлорид (120 mL) се получава остатък. Този остатък се третира с оцетен анхидрид (7.4 mL, 78.4 mmol), пиридин (58 mL) и метиленхлорид (400 mL) по подобен на метода от пример 49, етап 3 начин. След обичайното преработване се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (9.83 g, 45.5%): NMR (DMSO-d6): δ 8.48 (s, IH), 7.97 (d, J = 8 Hz, IH), 7.507.33 (m, 3H), 7.27 (s, IH), 7.21 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); MS(+APCI): [M+HJ361.

Eman 2: 4-(9-бромо-2.3-диметилнафто[2.3-Ь1тиен-4-ил)-2метилфенил-ацетат

По подобен на метода от пример 49, етап 4 начин от 4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-метилфенилов естер на оцетната киселина (5.0 g, 13.9 mmol), железен(Ш) хлорид (0.11 g, 0.68 mmol), бром (14.3 mL от 1.07 М разтвор в тетрахлорметан, 15.3 mmol) и метиленхлорид (63 mL) се получава съединението от заглавието като

166 тВърдо вещество (5.44 g, 90.7%): NMR (DMSO-d6): 8.20 (d, J = 9 Hz, IH), 7.65 (ddd, J = 2, 6, 8 Hz, IH), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.30 (s, IH). 7.23 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 1.56 (s, 3H); MS(EI): [M+], бромен изотоп, 438/440; Анализ, изчислено за C₂₃H₁₉BrO₂S: С, 62.87, Н, 4.36, N, 0.00. Намерено: С, 62.27, Н, 3.99, N, 0.10.

Пример 86.

4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6диметилфенилов естер на оцетната киселина е Етап 1: 4-(9-бромо-2-бромометил-3-метилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-

2.6-диметилфенилов естер на оцетната киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 4 начин от 4-(2диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенилов естер на оцетната киселина (10.0 g, 26.7 mmol), железен(Ш) хлорид (0.23 g, 1.42 mmol), бром (1.51 mL в метиленхлорид (38 mL), 29.4 mmol) и метиленхлорид (231 mL) се получава 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен4-ил)-2,6-диметилфенилов естер на оцетната киселина (6.68 g, 55%) и съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (1.60 g): NMR (DMSO-d6): 8.28 (т, IH), 7.62-7.56 (т, © 2Н), 7.41-7.37 (т, 1Н), 7.06 (s, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 2.42 (s, ЗН), 2.24 (s, 6Н),

1.72 (s, ЗН); MS(EI): [М+], 2 бромни изотопа, 530/532/534; Анализ, изчислено за C₂4H₂()Br₂O₂S: С, 54.15, Н, 3.79, N, 0.00. Намерено: С, 53.81, Н, 3.61, N, 0.10.

Етап 2: 4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2.3Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диметилфенилов естер на оцетната киселина

4-(9-бромо-2-бромометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диметилфенилов естер на оцетната киселина (1.21 g, 2.27 mmol) се третира с диетиламин (0.71 mL, 6.82 mmol), калиев карбонат (0.94 g,

6.82 mmol) и Ν,Ν-диметилформамид (12.1 mL). След 1 час при стайна температура реакционната смес се изсипва във вода (250 mL), филтрува

167 се и се промива добре с вода. След сушене на въздуха се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (1.13 g, 94.5%): NMR (DMSO-d6): 8.19 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.47 (d, 2 H),

7.13 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.58-2.52 (q, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.02 (t, 6H); MS(EI): [M+], 1 бромен изотоп, 523/525; Анализ, изчислено за C^g^oBrNC^S: С, 64.12, Н, 5.77, N, 2.67. Намерено: С, 63.30, Н, 5.67, N, 2.55.

Пример 87.

2-[4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2.3-Ь]тиофен-4-ил)-2.6диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина

Emanl: 4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2.3-Ь]тиофен4-ил)-2,6-диметилфенол

По подобен на метода от пример 49, етап 5 начин от 4-(9бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диметил-фенилов естер на оцетната киселина (1.13 g, 2.15 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (2.58 mL от 1N разтвор, 2.58 mmol), тетрахидрофуран (28 mL) и метанол (19 mL) се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (1.0 g, 961%): NMR (DMSO-d6): 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.01 (m, 6H).

Eman 2: метилов естер на (2В)-2-[4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3метилнафто[2.3-Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диметилфенокси1-3-фенилпропионова киселина

По подобен на метода от пример 49, етап 6 начин от 4-(9бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диметилфенол (0.90 g, 1.87тто1), метилов естер на (S)-2-xugpokcu-3фенилпропионова киселина (0.67g, 3.73 mmol), трифенилфосфин (0.98 g, 3.73 mmol), диетилазодикарбоксилат (0.59 mL, 3.73 mmol) и безводен бензен (10 mL) при 87°С в продължение на 6 часа се получава мИЙНЬЙЙ

Μ···

168 съединението от заглавието като твърдо вещество (0.46 g, 38%): NMR (DMSO-d6): 8.19 (d, 1Н), 7.66-7.61 (т, 1Н), 7.47-7.45 (т, 2Н),

7.34 (d, 4Н), 7.32-7.26 (т, 1Н), 7.00 (d, 2Н), 4.80 (t, 1Н), 3.74 (s, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 3.36-3.25 (т, 2Н), 2.55 (q, 4Н), 2.24 (s, ЗН), 2.19 (s, ЗН), 1.59 (s, ЗН), 1.03 (t, 6Н); MS(+ESI): [М+Н]⁺, 1 бромен изотоп, 644/646; Анализ, изчислено за C₃6H₃₈BrNO₃S: С, 67.07 Н, 5.94, N, 2.17. Намерено: С, 66.73, Н, 5.93, N, 2.15.

ЕтапЗ: (2К)-2-[4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2.3Ь1тиофен-4-ил)-2.6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина ф По подобен на метода от пример 49, етап 7 начин от метилов естер на (2И)-2-[4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина (0.35 g, 0.98 mmol), воден разтвор на калиев хидроксид (1.95 mL от 1N разтвор,

1.95 mmol), тетрахидрофуран (9 mL) и метанол (3 mL) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.35 g, > 100%): NMR (DMSO-d6): δ 12.90 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H),

7.50-7.43 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.72 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.60-2.53(q, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.02 (t, 6H); MS(-ESI): [M-H]‘, 1 бромен изотоп, ® 628/630; Анализ, изчислено за C₃5H₃₆BrN0₃S: С, 66.66, Η, 5.75, Ν, 2.22.

Намерено: С, 66.95, Η, 5.99, Ν, 2.26.

Пример 88.

(2П)-2-[4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2.3-Ь]тиофен-4ил)- 2.6-диизопропилфенокси1-3-фенилпропионова киселина

Това съединение се получава по подобен на пример 87 начин, като се използват подходящи изходни вещества, при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество: (DMSO-d6): δ 13.00 (brs, 1Н), 8.18 (d, 1H), 7.63-7.60 (m,

1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.06 (s, 2H), 4.46 (t, 1H), 3.71

169 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.54 (q, 4H), 1.52 (s, ЗН), 1.13 (d, 6H), 1.06 (d, 6H), 1.00 (t, 6H); MS(-ESI): [M-H]', 1 бромен изотоп, 684/686; Анализ, изчислено за C₃9H44BrNO₃S: С, 68.21, Н, 6.46, N, 2.04. Намерено: С, 68.04, Н, 6.52, N, 1.92; Аналитична HPLC показва главния компонент (97.4%).

Claims

Патентни претенции

1. Съединение с формула (I) където

Аг е

А означава водород, халоген или ОН;

В и D поотделно и независимо означават водород, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, хидроксиалкил с 1-6 въглеродни атоми, хидроксиаралкил с 6-

12 въглеродни атоми, циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми, нитро, амино, -NEAR¹⁸, -NR^OR¹³, -NR¹CO₂R^la, циклоалкиламино с 3-8 въглеродни атоми, морфолино, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, -COR^lb или OR;

R означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, -COR¹, -(CH2)4CO2R¹, -CHiR^XXhR¹, -SO^R¹, -(СН^СЩОЩСО^¹, -(CH^COCO^R¹, -(CH2)mCH=CHCO₂R¹, или -(CH₂)_mO(CH₂)_oCO₂R!,

R¹ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, арил или CH2CO2R ;

R¹' означава водород или алкил с 1-6 въглеродни атоми,

Е означава S, SO, SO2, О или NR^lc;

171

X означава водород, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, алкенил с 2-7 въглеродни атоми, CN, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, хидроксиалкил с 1-6 въглеродни атоми, хидроксиаралкил с 612 въглеродни атоми, перфлуороалкил с 1-6 въглеродни атоми, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, NR²R^2a, NR²COR^2a, циклоалкиламино с 3-8 въглеродни атоми, морфолино, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-Х,Х-диметиламиноетилсулфанил, -OCH₂CO₂R^2b или -COR^2c;

Y означава водород, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, хидроксиалкил с 1-6 въглеродни атоми, хидроксиаралкил с 6-12 въглеродни атоми, -OR , SR , NR³R^3a, -COR^3b, морфолин или пиперидин;

R^la, R^lc, R², R^2a, R³, R^3a поотделно и независимо означават водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми или арил;

R^lb означава алкил с 1-6 въглеродни атоми или арил;

R^2b означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми;

R^2c и R^3b поотделно и независимо означават алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил или аралкил с 6-12 въглеродни атоми;

С означава водород, халоген или OR⁴;

R⁴ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, -CH(R⁵)W, -C(CH3)2CO2R⁶, 5-тиазолидин-2,4-дион, -CH(R⁷)(CH2)_mCO₂R⁶, -COR⁶, -PO3(R⁶)2, -SO₂R⁶, -(CH2)pCH(OH)CO2R⁶, -(CH2)_pCOCO₂R⁶, -(CH2)pCH=CHCO2R⁶ или -(CH2)_pO(CH₂)qCO₂R⁶;

R⁵ означава водород, алкил c 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, арил, -СН₂(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Ниндолил), СН₂СН₂(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), -СН₂СН₂(1оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил), -СН₂(3-пиридил), -СН₂СО₂Н или

-(СН₂)_пО;

172

О означава NR^6aR^7a, NR^6aCOR^7a, ньГ> о.

означава CO₂R⁶, CONH₂, CONHOH, CN, CONH(CH₂)₂CN, 5или

W шешразол, -PO₃(R⁶)2, -CH2OH, -CONR^6bCHR^7b, -CH2NR^6bCHR^7bCO2R⁶, -CH2OCHR^7bCO2R⁶ -CH2Br или -CONR^6bCHR^7bCO₂R⁶;

R⁶, R^6a, R⁷, R^7a означават поотделно и независимо водород, алкил с

1-6 въглеродни атоми или арил;

R^6b означава водород или -COR^6c;

R^6c означава алкил с 1-6 въглеродни атоми или арил;

R^7b означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми или хидроксиалкил с 1-6 въглеродни атоми;

Z¹ и Z² поотделно и независимо означават водород, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми, нитро, амино, -NR^¹³, -NR/COR¹⁸, циклолакиламино с 3-8 въглеродни атоми, морфолино или OR⁸, или Z¹ и Z² могат да се обединят в диен с формула -CH=CR⁹-CR^1o=CR¹¹-;

R⁸ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми или арил;

R⁹, R¹⁰ и R¹¹ поотделно и независимо означават водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, халоген, хидрокси или алкокси с 1-6 въглеродни атоми;

т е 1 до 4;

п el или 2;

р е 1 до 4;

q е 1до 4;

или негова фармацевтично приемлива сол.

173
2. Съединението съгласно претенция 1, където

Аг е

С D Чч AX

А означава водород или халоген;

BuD поотделно и независимо означават водород, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, разклонен алкил, циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми, нитро или OR;

R означава водород или алкил с 1-6 въглеродни атоми;

Е означава S или О;

X означава водород, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, перфлуороалкил с 1-6 въглеродни атоми, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, NR²R^2a, NR²COR^2a, циклоалкиламино, морфолин, алкилсулфанил с 1-6 въглеродни атоми, арилсулфанил, пиридилсулфанил, 2-М,М-диметиламиноетилсулфанил;

R¹, R^la, R², R^2a, R³ и R^3a поотделно и независимо означават водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми или арил;

Y означава водород, халоген, OR³, SR³, NR³R^3a или морфолин;

С означава водород, халоген или OR⁴;

R⁴ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, -CH(R⁵)W, -C(CH3)2CO2R⁶, 5-тиазолидин-2,4-дион, -CH(R⁷)(CH2)_mCO₂R⁶, -COR⁶, -PO3(R⁶)2, -SO₂R⁶, -(CH2)pCH(OH)CO2R⁶, -(CH2)_pCOCO₂R⁶, -(CH2)pCH=CHCO2R⁶ или -(CH2)_pO(CH₂)qCO₂R⁶;

R⁵ означава водород, алкил c 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, арил, -СН₂(1Н-имидазол-4-ил), СН₂(3-1Ниндолил), СН₂СН₂( 1,3-диоксо- 1,3-дихидроизоинд ол-2-ил), -СН₂СН₂( 1оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил) или -СН₂(3-пиридил);

174

W означава CO₂R⁶, CONH2, CONHOH или 5-тетразол, или -CONR^6bCHR^7bCO2R⁶;

R⁶, R^6a, R^6b, R⁷, R^7a u R^7b означават поотделно и независимо водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми или арил;

Z¹ и Z² поотделно и независимо означават водород, халоген, CN, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми, нитро, амино, -NR^¹³, -NR¹COR^la, циклоалкиламино с 3-8 въглеродни атоми, морфолино или OR⁸, или Z¹ и Z² могат да се обединят в диен с формула -CH=CR⁹-CR^1o=CH-;

R⁹ и R¹⁰ независимо означават водород или алкил с 1-6 въглеродни атоми,;

р е 1 до 4;

q е 1до 4;

или негова фармацевтично приемливи соли.
3. Съединението съгласно претенция 2, където

А означава водород;

BuD поотделно и независимо означават халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил, аралкил с 6-12 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;

Е означава S или О;

X означава водород, халоген, алкил с 1-6 въглеродни атоми, CN, перфлуороалкил с 1-6 въглеродни атоми, алкокси с 1-6 въглеродни атоми, арилокси, арилалкокси с 6-12 въглеродни атоми, арилсулфанил;

Y означава водород, NR^² или морфолин;

R¹ и R² поотделно и независимо означават водород или алкил с

1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми или арил;

С означава OR⁴;

175

R⁴ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, -CH(R⁵)W или

5-тиазолидин-2,4-дион;

R⁵ означава водород, алкил с 1-6 въглеродни атоми, аралкил с 6-12 въглеродни атоми, арил, -СН2(3-1Н-индолил), -СН₂СН₂(1,3-диоксо-

1,3-дихидроизоиндол-2-ил), -СН₂СН₂(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2ил);

W означава CO₂R⁶, CONH2, CONHOH, 5-тетразол, -PO3(R⁶)2 или -CONR⁶CHR⁶CO₂R⁶;

R⁶ означава водород или алкил с 1-6 въглеродни атоми;

Z¹ и Z² се обединяват в диен с формула -СН=СН-СН=СН-;

или негова фармацевтично приемлива сол.
4. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2,6дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-

3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
5. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2-6poMO-4(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-етил-фенокси]-3фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
6. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметил-фенокси]-

3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
7. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-флуоро-фенокси]-3фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
8. Съединението съгласно претенция 1, което е [4-(9-бромо-2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропил-фенокси]оцетна киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.

176
9. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2-6p0M0-4(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-втор-бутилфенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
10. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2-6pOMO-4(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-изопропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
11. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2-6poMo-4(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-циклопентилфенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
12. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-изопропил-фенокси]-

3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
13. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-циклопентилфенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
14. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2,6дибромо-4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
15. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2,6дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-

4-фенилмаслена киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
16. Съединението съгласно претенция 1, което е (S)-2-[2,6дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-

4-фенилмаслена киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.

177
17. Съединението съгласно претенция 1, което е 2-[2,6-дибромо-4(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-илметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
18. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2,6дибромо-4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]пропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
19. Съединението съгласно претенция 1, което е [2-бромо-4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитро-фенокси]-3фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
20. Съединението съгласно претенция 1, което е 2,6-дибромо-4-(9бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол, или негова фармацевтично приемлива сол.
21. Съединението съгласно претенция 1, което е 2-бромо-4-(9бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-нитрофенол, или негова фармацевтично приемлива сол.
22. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2,6дибромо-4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
23. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2,6дибромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)фенокси]-3фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
24. Съединението съгласно претенция 1, което е (2R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина.

178
25. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетил-фенокси]-3фенилпропионова киселина.
26. Съединението съгласно претенция 1, което е {(2R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметил-фенокси]-

3-фенилпропиониламино}оцетна киселина.
27. Съединението съгласно претенция 1, което е <(2R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетил-фенокси]-3фенилпропиониламино} оцетна киселина.
28. Съединението съгласно претенция 1, което е (2R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
29. Съединението съгласно претенция 1, което е (2S)-2-[4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметил-фенокси]-

3-фенил-пропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
30. Съединението съгласно претенция 1, което е {(2R)-2-[4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диетил-фенокси]-3-фенилпропиониламино} оцетна киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
31. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-диетил-фенокси]-3фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
32. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2циклопентил-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-фенокси]пропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
33. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-циклопентил

179 фенокси]-пропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
34. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-етил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
35. Съединението съгласно претенция 1, което е 2-бромо-4-(2,3диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-6-етилфенол, или негова фармацевтично приемлива сол.
36. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[2-6pOMO-4(2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-6-етилфенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
37. Съединението съгласно претенция 1, което е (R)-2-[4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-пропилфенокси]-3фенил-пропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
38. Съединението съгласно претенция 1, което е (2R)-2-[4-(9бромо-2-диетиламинометил-3-метил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диизопропил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
39. Съединението съгласно претенция 1, което е 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-илфенол; 4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол; 4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанилнафто[2,3-Ь]тиофен-

4-ил)фенол; 2,6-дибромо-4-(2,3-диметил-9-фенилсулфанил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол; 4-(9-бромо-3-метил-2-морфолин-4-ил)метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол; 4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)ацетат; 4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3метил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол; 2,6-дибромо-4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол; 2,6-дибромо-4-(9бромо-3-метил-2-морфолин-4-илметил-нафто[2,3-Ь]йпиофен-4-ил)фенол;

4-(9-бромо-2,3-диметил-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитрофенол;

180

2- амино-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол; 2-амино6-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенол; [2-бромо-

4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-нитрофенокси]оцетна киселина; (К)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиен-4ил)-фенокси]-пропионова киселина; 2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-3-метил-2морфолин-4-илметил-нафто[2,3-Ь]-тиофен-4-ил)-фенокси]-пропионова киселина; 2-бромо-4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-6-изопропил-фенол; (И)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-изопропил-фенокси]-3-фенилпропионова киселина; (К)-2-[2-циклопентил4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина; (И)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина; (К)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диизопропилфенокси]-3-фенилпропионова киселина; (К)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-флуорофенокси]-3фенилпропионова киселина; (К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-етилфенокси]-3-фенилпропионова киселина; З-бромо-5(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-метоксифениламин;

или [3-бромо-5-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2метокси-фениламино]оцетна киселина; (2И)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметил1-оксо-1Н-нафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенокси]-3-фенилпропионова киселина; (К)-2-[4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6диетилфенокси]-3-фенилпропионова киселина; 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-2,6-диетилфенол; 4-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-циклопентил-фенокси]-маслена киселина; 2-циклопентил-4(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)фенол; 2-циклопентил-4-(2,3диметил-нафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)фенилов естер на оцетната киселина; (К)-2-[4-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2-етилфенокси]-

3- фенилпропионова киселина; 4-[2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-

4- ил)-6-етилфенокси]маслена киселина; 4-[2-бромо-4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]фуран-4-ил)-6-етилфенокси]бутирамид; 4-(2,3-диметил181 нафто[2,3-Ь]фуран4-ил)-2-етилфенол; [9-бромо-4-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-3-метилнафто[2,3-Ь]тиен-2-ил]метилацетат; 4-(9-бромо-2,3диметил-нафто[2,3-Ь]тиен-4-ил)-2-метилфенилацетат; 4-(9-бромо-2диетил-аминометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенилов естер на оцетната киселина; 2-[4-(9-бромо-2-диетиламинометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)-2,6-диметилфенокси]-3фенилпропионова киселина; или негова фармацевтично приемлива сол.
40. Съединението съгласно претенция 1, което е 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенилов естер на оцетната киселина, 4-(9бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенилов естер на оцетната киселина, 4-(2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенилов естер на метансулфоновата киселина, 4-(9-йодо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенилов естер на метансулфоновата киселина; 4-(9-бромо-2хлорометил-3-метилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенилов естер на оцетната киселина, метилов естер на (К)-2-[2,6-дибромо-4-(9-бромо-2,3диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4-ил)фенокси]-3-фенилпропионова киселина; трет-бутилов естер на [3-бромо-5-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3Ь]тиофен4-ил)-2-хидрокси-фенил]-карбаминова киселина; 9-бромо-4-(3бромометокси-5-нитрофенил)-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен; или метилов естер на [3-бромо-5-(9-бромо-2,3-диметилнафто[2,3-Ь]тиофен-4ил)-2-метоксифениламино]оцетна киселина.
41. Метод за лечение на разстройства на обмяната на веществата, свързани с резистентност към инсулин или хипергликемия, при бозайник, нуждаещ се от това, характеризиращ се с това, че включва прилагане към споменатия бозайник на съединение с формула (I) съгласно претенция 1.
42. Метод за лечение или профилактика на диабет от II тип при бозайник, нуждаещ се от това, характеризиращ се с това, че включва прилагане към споменатия бозайник на съединение с формула (I) съгласно претенция 1.

182
43. Метод за модулиране нивата на глюкоза при бозайник, нуждаещ се от това, характеризиращ се с тоВа, че включва прилагане към споменатия бозайник на съединение с формула (I) съгласно претенция 1.
44. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула (I) съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.