CN1308626A - 可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物 - Google Patents

可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,其中Ar为(a)、(b)或(c),A、B、C、D、E、X、Y、Z1和Z2如说明书中定义,式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关的代谢紊乱。

Description

可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物
发明背景
长期以来，人们一直认为胰岛素抗性在葡萄糖耐受不良患者中非常普遍。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)采用连续输注葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖锁状(clamp)技术)和口服葡萄糖耐受性试验证实：胰岛素抗性存在于多组非肥胖性、非酮病的患者中。这些患者的范围从临界葡萄糖耐受性到明显的、禁食高血糖。这些研究中的糖尿病组包括胰岛素依赖性(IDDM)患者和非胰岛素依赖性(NDDM)患者。
与持继胰岛素抗性一致的是更易测定的血胰岛素过多，它可通过准确测定患者血浆中循环血浆胰岛素浓度而测定。血胰岛素过多是胰岛素抗性的结果，例如存在于肥胖性和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖耐受不良患者中，或存在于IDDM患者中，它是与通过内分泌胰腺正常生理释放的激素相比，过量注射胰岛素的结果。
已通过大量试验、临床和流行病学研究完全确立了血胰岛素过多与肥胖症和与大血管的局部缺血性疾病(如动脉粥样硬化)的关系(Stout，Metabolism1985，34，7中综述，Pyorala等在Diabetes/MetabolismReviews 1987，3，463中详述)。口服葡萄糖负荷量后1和2小时的统计学显著性血浆胰岛素升高与冠心病的危险性的增加相关。
由于大多数的这些研究实际上都不将糖尿病患者考虑在内，所以涉及动脉粥样硬化病危险与糖尿病症状有关的数据并不多，但却显示出与非糖尿病患者的相同的趋势(Pyorala等)。然而，糖尿病人群中发病率和死亡率的统计学上的动脉粥样硬化病的发病率超过非糖尿病人群(Pyorala等；Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等；Mortality from diabetes，in Diabetes in America 1985)。
动脉粥样硬化病的非依赖性危险因素肥胖症和高血压还与胰岛素抗性有关。联合应用胰岛素/葡萄糖锁状技术、示踪物葡萄糖输注及间接量热测定技术，已证实原发性高血压病的胰岛素抗性处于外周组织(主要为肌肉)，并直接与高血压的严重程度有关(DeFronzo和Ferrannini，Diabetes Care 1991，14，173)。在患有高血压的肥胖者中，胰岛素抗性产生血胰岛素过多，并由于通过热产生限定进一步增加重量的机制而得到恢复，但胰岛素也增加肾的钠再吸收，并刺激肾、心脏和血管系统中的交感神经系统而引起高血压。
目前认为胰岛素抗性通常是胰岛素受体信号系统中缺损的结果，该信号系统处于胰岛素与该受体结合后的位点上。在主要的响应胰岛素的组织(肌肉、肝脏、脂肪)中显示胰岛素抗性的所积累的科学证据强烈地表明：胰岛素信号转导中缺损存在于该级联的早期阶段，尤其是对于胰岛素受体激酶活性，该活性似乎被减弱(Haring综述，Diabetalogia 1991，34，848)。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白质磷酸化的调节中起着重要作用。胰岛素与其受体的相互作用导致受体蛋白质中某些酪氨酸分子的磷酸化，因此激活了该受体激酶。PTP酶使该活化的胰岛素受体去磷酸化，而减弱该酪氨酸激酶的活性。PTP酶还可通过催化胰岛素受体激酶细胞底物的去磷酸化作用来调节后受体信号。看来最可能与该胰岛素受体密切相关、因此最可能调节该胰岛素受体激酶活性的酶包括PTP1B、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.CellularBiochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.Biophys Acta 1995，1248，57-69)。
McGuire等(Diabetes 1991，40，939)证实：非糖尿病性葡萄糖耐受不良患者比正常患者在肌肉组织中具有明显提高的PTP酶活性水平，并且表明：输注胰岛素不能抑制PTP酶活性，而在胰岛素敏感性患者中却可以。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989，84，976)观察到在两个IDDM啮齿类动物模型(遗传性糖尿病BB大鼠和STZ诱发性糖尿病大鼠)的肝脏中PTP酶活性明显增加。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)观察到在肥胖性、糖尿病性ob/ob小鼠(NIDDM的遗传性啮齿类动物模型)的肝脏中PTP酶活性类似地增加。
已表明本发明化合物体外可抑制大鼠肝脏微粒体的PTP酶以及抑制人源重组PTP酶-1B(hPTP-1B)。它们可用于治疗与肥胖症、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和大小血管局部缺血等有关的胰岛素抗性。
B.Reidl等(EP 693491A1)公开了作为抗菌剂的噁唑烷酮A。
A.Briges等(EP 568289A2)公开了作为尿激酶抑制剂的噻吩并噻吩脒B。
H.-M.Chen等，Indian J.Chem.，Sect.B：Org.Chem.Include.Med.Chem.1996，35B(12)，1304-1307公开了化合物C。
Figure A9980836700151
N.R.Guirguis等，J.Prakt.Chem.1990，332(3)，414-418公开了化合物D。
Figure A9980836700152
N.R.Guirguis等，Liebigs Ann.Chem.1986，1003-1011公开了苯并噻吩E。此外，M.C.Dubroeucq等(EP 248734A1)公开了作为抗焦虑药的E(R1＝CO2H)。
Figure A9980836700153
T.Kuroda等，J.Org.Chem.1994，59，7353-7357和J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，1635-1636公开了苯并噻吩F。
A.I.Hashem，J.Prakt.Chem.1977，319，689-692公开了苯并呋喃G。
Figure A9980836700162
Y.Akao等，Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 04016854 A2(日本专利，CA：117：36570)公开了含有4-芳基-萘并[2，3-b]噻吩环系统的6种化合物。这些化合物是其环系制备为电子照相光感受器的环丁烯二基鎓二聚物。以下结构H所示的是一典型实例。
J.P.Konopelski等，Synlett 1996，609-611公开了吲哚I。
Figure A9980836700172
P.Molina等，Tetrahedron 1994，50，5027-36和Tetrahedron Lett.，1993，34，2809-2812公开了吲哚衍生物J。A.Napolitano等，Tetrahedron 1989，45，6749-60公开了吲哚K。G.Dryhurst等，J.Am.Chem.Soc.1989，111，719-726公开了化合物L。
Figure A9980836700183
M.d’Ischia等，Tetrahedron 1987，43，431-434公开了化合物M。
发明描述
本发明提供具有下列结构的式I化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9980836700192
其中Ar为或
Figure A9980836700194
A为氢、卤素或OH；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、
6-12个碳原子的芳烷基、1-6个碳原子的羟烷基、6-12个碳原子
的羟基芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、硝基、氨基、-NR1R1a、
-NR1COR1a、-NR1CO2R1a、3-8个碳原子的环烷基氨基、吗啉代、
呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-COR1b或OR；R为氢、1-6个碳原子的烷基、-COR1、-(CH2)nCO2R1、-CH(R1a)CO2R1、
-SO2R1、-(CH2)mCH(OH)CO2R1、-(CH2)mCOCO2R1、
-(CH2)mCH＝CHCO2R1或-(CH2)mO(CH2)oCO2R1；R1为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基或
CH2CO2R1’；R1’为氢或1-6个碳原子的烷基；E为S、SO、SO2、O或NR1c；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、CN、
芳基、6-12个碳原子的芳烷基、1-6个碳原子的羟烷基、6-12
个碳原子的羟基芳烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原
子的烷氧基、芳氧基；芳基烷氧基、硝基、氨基、NR2R2a、
NR2COR2a、3-8个碳原子的环烷基氨基、吗啉代、1-6个碳原子
的烷基硫烷基(sulanyl)、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二
甲基氨基乙基硫烷基、-OCH2CO2R2b或-COR2c；Y为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原子的芳烷基、
1-6个碳原子的羟烷基、6-12个碳原子的羟基芳烷基、-OR3、
SR3、NR3R3a、-COR3b、吗啉或哌啶；R1a、R1c、R2、R2a、R3、R3a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷
基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；R1b为1-6个碳原子的烷基或芳基；R2b为氢、1-6个碳原子的烷基；R2c和R3b各自独立地为1-6个碳原子的烷基、芳基或6-12个碳原子的
芳烷基；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑
烷-2，4-二酮、-CH(R7)(CH2)mCO2R6、-COR6、-PO3(R6)2、-SO2R6、
-(CH2)pCH(OH)CO2R6、-(CH2)pCOCO2R6、-(CH2)pCH＝CHCO2R6
或-(CH2)pO(CH2)qCO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基、-CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2(3-吡啶基)、-CH2CO2H或-(CH2)nG；G为NR6aR7a、NR6aCOR7a、
Figure A9980836700211
或
Figure A9980836700212
W为CO2R6、CONH2、CONHOH、CN、CONH(CH2)2CN、5-四
唑、-PO3(R6)2、-CH2OH、-CONR6bCHR7b、
-CH2NR6bCHR7bCO2R6、-CH2OCHR7bCO2R6、-CH2Br或
-CONR6bCHR7bCO2R6；R6、R6a、R7、R7a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基或芳基；R6b为氢或-COR6c；R6c为1-6个碳原子的烷基或芳基；R7b为氢、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的羟烷基；Z1和Z2各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、
6-12个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、硝基、氨基、
-NR1R1a、-NR1COR1a、3-8个碳原子的环烷基氨基、吗啉代或
OR8，或Z1和Z2可以结合一起成为式-CH＝CR9-CR10＝CR11-的二
烯单位；R8为氢、1-6个碳原子的烷基或芳基；R9、R10和R11各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基、卤素、
羟基或1-6个碳原子的烷氧基；m为1-4；n为1或2；p为1-4；q为1-4，所述化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关的代谢紊乱。
当本发明的化合物含有碱性部分时，诸如当R5为CH2(3-吡啶基)或Y为吗啉或含有类似的碱性部分时，由例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸的有机酸和无机酸以及类似的已知可接受的酸，可以形成药学上可接受的盐。当本发明的化合物含有羧酸酯或酚部分时，也可以由有机碱和无机碱形成盐，最好是碱金属盐，例如钠盐、锂盐或钾盐。
烷基包括直链以及支链部分。卤素是指溴、氯、氟和碘。所述芳基或芳烷基取代基的芳基部分优选为苯基或萘基；最优选苯基。所述芳基部分可任选地用选自以下的取代基一、二或三取代：1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、2-7个碳原子的烷氧羰基、1-6个碳原子的烷氨基和二烷氨基(其中每个所述烷基具有1-6个碳原子)、硝基、氰基、-CO2H、2-7个碳原子的烷基羰基氧基和2-7个碳原子的烷基羰基。
本发明的化合物可以含有不对称碳原子，某些本发明化合物可能含有一个或多个不对称中心，因此可能产生旋光异构体和非对映体。尽管未对应式I中的立体化学显示，但本发明包括这类旋光异构体和非对映体；以及外消旋的和拆分的对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物由于绕芳基三环或芳基二环单键的旋转受限制或旋转缓慢，可以为阻转异构体。这种受限制的旋转产生额外的手性，产生对映体形式。如果在该分子中有另一手性中心，则存在非对映体，可以在NMR中以及通过其它分析技术观察到。虽然没有对应于式I中阻转异构体立体化学显示，但本发明包括这类阻转异构体(对映体和非对映体；以及外消旋的、拆分的纯非对映体和非对映体混合物)及其药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物包括具有以下结构的式(I)化合物及其药学上可接受的盐
Figure A9980836700231
其中A为氢或卤素；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、
6-12个碳原子的芳烷基、支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、硝
基或OR；R为氢或1-6个碳原子的烷基；E为S或O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、
1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基；芳基烷氧基、硝基、氨基、
NR2R2a、NR2COR2a、环烷基氨基、吗啉代、1-6个碳原子的烷
基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲基氨基乙基
硫烷基；R1、R1a、R2、R2a、R3和R3a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷
基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；Y为氢、卤素、OR3、SR3、NR3R3a或吗啉；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑
烷-2，4-二酮、-CH(R7)(CH2)mCO2R6、-COR6、-PO3(R6)2、-SO2R6、
-(CH2)pCH(OH)CO2R6、-(CH2)pCOCO2R6、-(CH2)pCH＝CHCO2R6
或-(CH2)pO(CH2)qCO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基、-
CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-
二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)或-
CH2(3-吡啶基)；W为CO2R6、-CONH2、-CONHOH或5-四唑或-CONR6bCHR7bCO2R6；R6、R6a、R6b、R7、R7a和R7b各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷
基或芳基；Z1和Z2各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、
6-12个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、硝基、氨基、
-NR1R1a、-NR1COR1a、3-8个碳原子的环烷基氨基、吗啉代或
OR8，或Z1和Z2可以结合一起成为式-CH＝CR9-CR10＝CH-的二烯
单位；R9和R10各自独立地为氢或1-6个碳原子的烷基；p为1-4；q为1-4。
本发明更优选的化合物包括具有以下结构的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9980836700241
其中A为氢；B和D各自独立地为卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原
子的芳烷基或3-8个碳原子的环烷基；E为S或O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、CN、
1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、
芳基硫烷基；Y为氢或-NR1R2或吗啉；R1和R2各自独立地为氢或1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳
烷基或芳基；C为OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W或5-噻唑烷-2，4-二酮；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基、-
CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)或
-CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、5-四唑、-PO3(R6)2或
-CONR6CHR6CO2R6；R6为氢或1-6个碳原子的烷基；Z1和Z2结合一起成为式-CH＝CH-H＝CH-的二烯单位。
甚至更优选的本发明化合物包括：(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基-丙酸；[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-乙酸；(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-仲丁基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-3-苯基-丙酸(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-4-苯基-丁酸；(S)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-4-苯基-丁酸；2-[2，6-二溴-4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-丙酸；[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯酚；(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；{(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酰氨基}-乙酸；{(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酰氨基}-乙酸；或其药学上可接受的盐。
按照以下流程，可以由市售原料或可以采用文献上的方法制备的原料来制备本发明的化合物。这些流程显示本发明的代表性化合物的制备。流程1
Figure A9980836700271
在流程1中，采用Wolff-Kishner条件(采用肼，然后用KOH/乙二醇回流)，由市售的3-甲基-噻吩-甲醛制备2，3-二甲基噻吩(II：E为S)。于-78℃至室温的温度范围内，在惰性氛围诸如氮气或氩气下，用1-1.3摩尔量的烷基锂试剂诸如N-丁基锂，最优选在非质子性溶剂诸如THF中，处理化合物(II：E为S或O)，提供2-锂化噻吩或呋喃衍生物。一般于-78℃至室温下，用一摩尔量或数摩尔量的苯甲醛与这种锂化类似物就地反应，提供式(III：Q＝OH；E为S或O)的化合物。用多种还原方法，诸如用钯催化剂氢化以提供式(III：Q＝H；E为S或O)的化合物去除(III)的羟基(Q＝OH)，但最方便的是采用Nutaitis等(Org.Prep.andProceed.Int.1991，23，403-411)的方法去除(III)的羟基(Q＝OH)，其中在诸如乙醚、THF或二氯甲烷的合适溶剂中，于0℃至室温下，将(III：Q＝OH；E为S或O)与1-10摩尔量的硼氢化钠一起搅拌，在15分钟至3小时内缓慢加入1-50摩尔量的三氟乙酸，以产生式(III：Q＝H；E为S或O)的化合物。或者，于-78℃至室温下，可以使化合物(II：E为S或O)2-锂化的类似物在诸如THF的非质子性溶剂中与一或数摩尔量的苄基卤诸如苄基溴(PhCH2Br)反应，以直接提供式(III：Q＝H；E为S或O)的化合物。
可以用一或数摩尔量的市售式(IV：A、B、C、D为H或OMe；A、B、C、D、取代基的组合具有至少一个OMe基团，但不多于3个OMe基团)的苯甲酰氯，酰化式(III：Q＝H；E为S或O)的化合物，产生式(V：A、B、C、D为H或OMe；A、B、C、D、取代基的组合具有至少一个OMe基团，但不多于3个OMe基团；E为S或O)的酰化衍生物。在惰性溶剂诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳中，一般于诸如-78℃至室温的温度下，采用1-5摩尔量的Lewis酸催化剂诸如四氯化锡或氯化铝最容易地完成该酰化反应。
一般最好采用1-10摩尔量的强Lewis酸诸如三卤硼烷、最常用三溴硼烷，完成式(V：A、B、C、D为H或OMe；A、B、C、D、取代基的组合具有至少一个OMe基团，但不多于3个OMe基团；E为S或O)化合物的环化。该反应最好在卤化碳溶剂诸如二氯甲烷中，在惰性氛围诸如氮气或氩气下，于-78℃下，逐渐温至室温或加热至50℃下进行。这些步骤不仅实现环化及芳构化并且同时丧失水，而且导致任何侧链甲氧基部分去甲基化，且导致产生式(Ia：A、B、C、D为H或OH；A、B、C、D、取代基的组合具有至少一个OH基团，但不多于3个OH基团；E为S或O)化合物。
以类似以上流程1中反应的方式，由式(III：Q为H；E为S或O)化合物和合适的苯甲酰氯(IV：A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基或氟；C为OMe)开始，可以制备式(Ia：A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基或氟；C为OH；E为S或O)的化合物。采用诸如草酰氯和亚硫酰氯的试剂，通过标准方法由相应的苯甲酸，制备所述苯甲酰氯(IV：A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基或氟；C为OMe)。所述苯甲酰氯(IV：A为H；B、D为1-6个碳原子的烷基或氟；C为OMe)的起始苯甲酸是市售的，或可以用已知方法容易地制备。例如，苯甲酰氯(IV：A为H；B、D为异丙基；C为OMe)的酸原料可以采用Schuster等，J.Org.Chem.1988，53，5819的方法的修改方法制备。因此，将市售的2，6-二异丙基苯酚在4位溴化(溴/乙酸)，甲基化(碘甲烷/碳酸钾/DMF)，与正丁基锂反应，以实现锂卤素交换，使所得的有机锂物质与二氧化碳反应，提供3，5-二异丙基，4-甲氧基苯甲酸。流程2
Figure A9980836700291
在流程2中式(I)化合物的其它衍生物可以采用以下方法制备。在2摩尔量或2摩尔量以上的碱金属氢氧化物诸如NaOH存在下，在醇溶剂诸如甲醇中，于-20℃至室温下，用至少2摩尔量的碘可以将式(Ib：B、D、X为H；C为OH；E为S或O)的酚(流程2)方便地碘化为式(Ib：B、D为I；X为H；C为OH；E为S或O)的二碘酚。类似地，在至少1个当量的碱金属氢氧化物诸如NaOH存在下，在醇溶剂诸如甲醇中，于-20℃至室温下，用1-1.5摩尔量的碘由式(Ib：B、D、X为H；C为OH；E为S或O)的酚(流程2)制备一碘代酚(Ib：B为I；X、D为H；C为OH；E为S或O)。通过在合适的溶剂诸如THF、DMF或DMSO中，采用碱诸如碱金属碳酸盐或氢氧化物诸如碳酸钾或氢氧化钠，使所述酚部分与合适的甲基化剂诸如一或数摩尔量的甲基碘或二甲基硫酸酯反应，可以将一碘代酚(Ib：B为I；X、D为H；C为OH；E为S或O)或二碘代酚(Ib：B、D为I；X为H；C为OH；E为S或O)转化为相应的式(Ib：B为I；X、D为H；C为OMe；E为S或O)或式(Ib：B、D为I；X为H；C为OMe；E为S或O)的甲基醚衍生物。该反应一般于0-60℃的温度范围内进行。
式(Ib：B为I；X、D为H；C为OMe；E为S或O)的一碘代甲基醚衍生物或式(Ib：B、D为I；X为H；C为OMe；E为S或O)的二碘代甲基醚可以与一或多摩尔量的氰化铜(I)(对于一碘代类似物)或者两或多摩尔量的氰化铜(I)(对于二碘代衍生物)反应，产生式(Ib：B为CN；X、D为H；C为OMe；E为S或O)的一氰基甲基醚或式(Ib：B、D为CN；X为H；C为OMe；E为S或O)的二氰基甲基醚。一般在100-250℃的温度范围内，使用极性非质子溶剂诸如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA进行该氰化反应。也可以使用喹啉或吡啶。采用标准去甲基化方法，包括一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼，在二氯甲烷中，于-78℃至室温下；使用过量的纯盐酸吡啶鎓，于190-280℃；使用氢溴酸，在乙酸中，于0℃至50℃；使用过量的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中，于-78℃至50℃；使用碘化锂，在吡啶或喹啉中，于100-250℃的温度，使用一或多摩尔量的乙硫醇、甲硫醇或异丙硫醇，在一或多摩尔量的Lewis酸诸如三氯化铝或三氟化硼存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，于-78℃至50℃下；可以将式(Ib：B为CN；D为H或CN；X为H；C为OMe；E为S或O)的一或二氰基甲氧基类似物转化为相应的式(Ic：B为CN；D为H或CN；X为H；E为S或O)的一或二氰基酚类似物(流程2)。
可以使式(Ib：B为I；X、D为H；C为OMe；E为S或O)的一碘代甲基醚衍生物或式(Ib：B、D为I；X为H；C为OMe；E为S或O)的二碘代甲基醚(流程2)与一或多摩尔量的溴化铜(I)(对于一碘代类似物)或者两或多摩尔量的溴化铜(I)(对于二碘代衍生物)反应，产生式(Ib：B为Br；X、D为H；C为OMe；E为S或O)的一溴代甲基醚或式(Ib：B、D为Br；X为H；C为OMe；E为S或O)的二溴代甲基醚。一般在100-250℃的温度范围内，使用极性非质子溶剂诸如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA进行该溴/碘交换反应。也可以使用喹啉或吡啶。采用标准去甲基化方法，包括一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼，在二氯甲烷中，于-78℃至室温下；使用过量的纯盐酸吡啶鎓，于190-280℃；使用氢溴酸，在乙酸中，于0℃至50℃；使用过量的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中，于-78℃至50℃；使用碘化锂，在吡啶或喹啉中，于100-250℃的温度，使用一或多摩尔量的乙硫醇、甲硫醇或异丙硫醇，在一或多摩尔量的Lewis酸诸如三氯化铝或三氟化硼存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，于-78℃至50℃下；可以将式(Ib：B为Br；D为H或Br；X为H；C为OMe；E为S或O)的一或二溴代甲氧基类似物转化为相应的式(Ic：B为Br；D为H或Br；X为H；E为S或O)的一或二溴代酚类似物(流程2)。流程3
Figure A9980836700321
流程3中的式(I)化合物的其它衍生物可通过以下方法制备。用一或多摩尔量的适当的酰化剂，将式(Id：B、C、D为H或OH，B、C、D组合具有至少一个OH；E为S或O)化合物(流程3)在酚氧上酰化，得到式(Id：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)化合物。所述酰化剂一般为1-6个碳原子的烷基或芳基羧酸酐或1-6个碳原子的烷基或芳基酰氯。所述反应在标准条件下进行，所述条件例如为使用吡啶作为溶剂，使用或不使用共溶剂诸如二氯甲烷，于0℃至室温下进行。然后将式(Id：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的酰化酚在萘并[2，3-b]噻吩或萘并[2，3-b]呋喃环的9位溴化，形成式(Id：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为Br；E为S或O)的酰化溴代酚(流程3)。一般采用1-1.3摩尔量的分子溴在暗处，用催化量的氯化铁(III)在惰性溶剂诸如二氯甲烷或四氯化碳中，于-78℃至室温下进行该溴化反应。
采用相似的溴化反应，将式(Id：B、D为1-6个碳原子的烷基，C为OH；E为S或O)的酚在萘并[2，3-b]噻吩或萘并[2，3-b]呋喃环的9位溴化，形成式(Ie：B、D为1-6个碳原子的烷基，C为OH；X为Br；E为S或O)的溴代酚(流程3)。一般采用1-1.3摩尔量的分子溴在暗处，用催化量的氯化铁(III)在惰性溶剂诸如二氯甲烷或四氯化碳中，于-78℃至室温下进行该溴化反应。
然后采用标准条件，去除式(Ie：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为Br；E为S或O)酰基化溴代酚的酰基，提供式(Ie：B、C、D为H或OH，B、C、D组合具有至少一个OH；X为Br；E为S或O)的溴代酚(流程3)。这些条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在水与共溶剂如THF、二噁烷或1-6个碳原子的醇(如甲醇)或THF与1-6个碳原子的醇的混合液中，温度范围0-40℃。也可以使用酸性条件，其中在室温至80℃的温度范围内，在水中，有或无共溶剂(如THF)下，使该化合物与一或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)进行反应。
将式(Id：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的酰化酚硝化，提供式(Ie：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为NO2；E为S或O)的硝基化合物(流程3)。稀硝酸于0℃至室温的温度范围内适合于实现该转化。采用合适的还原剂诸如使用钯或铂催化剂、二氯化锡的HCl水液或乙酸乙酯溶液进行催化氢化，可以将式(Ie：B、C、D为H或OCOR，C、D不能都是H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为NO2；E为S或O)的硝基化合物进一步还原为式(Ie：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为NH2；E为S或O)的伯胺。采用标准条件，可以去除式(Ie：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为NO2或NH2；E为S或O)化合物的酰基。
通过与一或多摩尔量的氰化酮(I)反应，可以将式(Ie：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为Br；E为S或O)的酰化溴代酚(流程3)转化为式(Ie：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CN；E为S或O)的酰化氰基酚。一般在100-250℃的温度范围内，使用极性非质子性溶剂诸如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA进行该氰化反应。也可以使用喹啉或吡啶。通常在氰化反应条件下，释放(Ie：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CN；E为S或O)的酰基，得到式(Ie：B、C、D为H或OH，B、C、D组合具有至少一个OH；X为CN；E为S或O)的氰基酚。通过将一或多摩尔量的碱金属氢氧化物的水溶液加入含(Ie：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CN；E为S或O)的反应混合物中，然后进行处理，可以最容易地进行这种提供式(Ie：B、C、D为H或OH，B、C、D组合具有至少一个OH；X为CN；E为S或O)的氰基酚的酰基释放。也可以采用标准条件去除分离的式(Ie：B、C、D为H或OCOR，B、C、D组合具有至少一个OCOR基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CN；E为S或O)的酰化氰基酚的酰基，提供式(Ie：B、C、D为H或OH，B、C、D组合具有至少一个OH；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CN；E为S或O)的氰基酚。这些条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在水与共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液中，温度范围0-40℃。也可以使用酸性条件，其中在室温至80℃的温度范围内，在水中，有或无共溶剂(如THF)下，使该化合物与一或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)进行反应。
可用一或多摩尔量的适当的磺酰化剂，将式(Id：B、C、D为H或OH，B、C、D组合具有至少一个OH；E为S或O)的化合物(流程3)在其酚的氧上磺酰基化，生成式(Id：B、C、D为H或OSO2R，B、C、D组合具有至少一个OSO2R基团；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的磺酸酯。该磺酰化剂一般是1-6个碳原子的烷基或芳基磺酸酐或1-6个碳原子的烷基或芳基磺酰氯。该反应在标准条件下进行，例如0℃至室温的温度下，用吡啶作为溶剂，有或无共溶剂(如二氯甲烷)的条件。
将式(Id：B、C、D为H或OSO2R，B、C、D组合具有至少一个OSO2R；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的磺酸酯用碘化试剂处理，而在萘并[2，3-d]噻吩或萘并[2，3-d]呋喃环的9-位上进行碘化，生成式(Ie：B、C、D为H或OSO2R，B、C、D组合具有至少一个OSO2R；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为I；E为S或O)的碘代磺酸酯。适当的碘化试剂包括在室温至80℃温度范围内，在THF和带有少量浓硫酸的80％乙酸水溶液的混合液中的0.7或0.7以上摩尔量的分子碘以及0.25或0.25以上摩尔量的碘酸的混合物。然后可以采用标准条件，从式(Ie：B、C、D为H或OSO2R，B、C、D组合具有至少一个OSO2R；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为I；E为S或O)的碘代磺酸酯去除磺酸酯基团，生成式(Ie：B、C、D为H或OH，B、C、D组合具有至少一个OH；X为I；E为S或O)的碘代酚(流程3)。这些条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在水与共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液中，温度范围室温至110℃。流程4
Figure A9980836700351
式(If：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的碘代磺酸酯为流程4或下述方法中所示的式(I)化合物的其它衍生物的方便的起始点。可以使式(If：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的化合物与可催化(If)中碘原子与低级全氟烷基交换的试剂进行反应，生成式(Ig：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为低级全氟烷基；E为S或O)化合物(流程4)。实现该交换反应的试剂和条件包括：在140℃-200℃的温度范围内，在高沸点的惰性溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在无水条件下，使(If)与1-10摩尔量的全氟羧酸钠(RCO2Na：R是全氟烷基)和1-5摩尔量的碘化铜(I)进行反应。或者，可在140℃-200℃的温度范围内，在高沸点的惰性溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，用式(If：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)化合物通过使其与1-10摩尔量的全氟烷基碘和1-5摩尔量的活化Cu0进行反应，制备式(Ig：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为低级全氟烷基；E为S或O)化合物。再者，还可在140℃-200℃的温度范围内，在高沸点的惰性溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，使式(If：C、D为H或-OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)化合物与0.5-2摩尔量的双(三氟甲基)汞和2-4摩尔量的活化Cu0进行反应，制备式(Ig：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为CF3；E为S或O)化合物。
可在140℃-200℃的温度范围内，在适当的溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在钯催化剂如1-10％(摩尔)的双(三苯膦)氯化钯II存在下，通过使(If：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)与3或3以上摩尔量的低级四烷基锡进行反应，制备式(Ig：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为1-6个碳原子的烷基；E为S或O)化合物的9-烷基衍生物(流程4)。
可用标准条件，从式(If：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；X为1-6个碳原子的烷基或低级全氟烷基。E为S或O)的磺酸酯中除去该磺酸酯基，而得到式(Ig：C、D为H或OH；C、D不能均为H；X为1-6个碳原子的烷基或低级全氟烷基；E为S或O)的酚。该条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围为室温至110℃。
可在80℃-180℃的温度范围内，在适当的溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在铜(I)或铜(II)催化剂如1-10％(摩尔)的氯化铜(II)存在下，通过使(If：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)与3或3以上摩尔量的低级碱金属醇盐(如甲醇钠)进行反应，制备式(Ig：C、D为H、OH；C、D不能均为H；X为1-6个碳原子的烷氧基；E为S或O)化合物的9-烷氧基衍生物。在所述反应条件下，除去式(If：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的磺酸基。
可在100℃-180℃的温度范围内，在适当的溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，通过使式(If：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)与1或多摩尔量的适当的1-6个碳原子的烷基的硫醇、芳基硫醇、硫代吡啶或2-N，N-二甲氨基乙基硫醇、1或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)、1或多摩尔量的铜(I)或铜(II)催化剂(如氧化亚铜(I))进行反应，来制备式(Ig：C、D为H或OH；C、D不能均为H；X为1-6个碳原子的烷基的硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)化合物的9-硫烷基衍生物。在所述反应条件下，除去式(If：C、D为H或OSO2R；C、D不能均为H；R为1-6个碳原子的烷基、芳基；E为S或O)的磺酸基。流程5
在流程5中式(I)化合物的其它衍生物可以采用以下方法制备。在适当的溶剂如乙酸中，可以用至少2摩尔量的分子溴将式(Ih：A为H或OH；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚在2个位置上溴化，得到式(Ii：A为H或OH；B、D为Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的二溴代酚。1-50摩尔量乙酸盐(如乙酸钾或钠)也可以用作该反应中的共反应剂，尽管不是绝对需要。
在低级醇溶剂中，最方便用三硝酸铁(III)，将式(Ih：A为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚一硝化成式(Ii：A为H；B为NO2；D为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚。
在40-100℃下，在乙酸乙酯中，最容易用二氯化锡；或者在40-100℃下，在乙醇中，用肼和蒙脱石粘土；将式(Ii：A为H；B为NO2；D为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的硝基化合物还原成式(Ii：A为H；B为NH2；D为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的氨基化合物。
在适当的溶剂如乙酸中，可以用至少2摩尔量的分子溴将式(Ii：A为H；B为NO2；D为H；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的硝基化合物溴化为式(Ii：A为H；B为NO2；D为Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的化合物。也可以用1-50摩尔量乙酸盐(如乙酸钾或乙酸钠)作为该反应中的共反应剂，尽管不是绝对需要。在40-100℃下，在乙酸乙酯中，最容易用二氯化锡或者在40-100℃下，在乙醇中，用肼和蒙脱石粘土将式(Ii：A为H；B为NO2；D为Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代硝基化合物还原成式(Ii：A为H；B为NH2；D为Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代氨基化合物。
可用一或多当量的适当的式(LG)COR1a或(LG)CO2R1a(其中LG为离去基团，诸如酰卤或氯甲酸酯的Cl，或酸酐或混酐等的OCOR1a或OCO2R1a；R1a为1-6个碳原子的烷基、芳烷基和芳基)的酰化剂，将式(Ii：A为H；B为NH2；D为H或Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的氨基化合物酰化，产生式(Ii：A为H；B为NHCOR1a或NHCO2R1a；D为H或Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、氨基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O；R1a为1-6个碳原子的烷基、芳烷基和芳基)化合物。可以在一或多当量的合适碱(如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或有机胺碱(如三乙胺或吡啶)存在下，在有或无适当的溶剂(如氯仿、二氯甲烷、THF、二噁烷和水或这些溶剂的混合物)以及有或无催化剂(如4-N，N-二甲基吡啶)的情况下，进行这些酰化反应。
可在萘并[2，3-b]噻吩或萘并[2，3-b]呋喃环的9-位上，将式(Ii：A为OH；B、D为Br；X为H；E为S或O)的二溴代双酚进一步溴化，生成式(Ii：A为OH；B、D、X为Br；E为S或O)的双酚。一般在-78℃至室温的温度范围内，在惰性溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中，避光条件下，用1-1.3摩尔量的分子溴及催化量的氯化铁(III)进行该溴化反应。流程6
可以用以下方法制备流程6中的式(I)化合物的其它衍生物。可以在适当的溶剂如乙酸中，用至少1摩尔量的分子溴将式(Ij：C为H；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚一溴化，得到式(Ik：A、B为H；C为Br；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代酚；或在适当的溶剂如乙酸中，用至少2摩尔量的分子溴将式(Ij：C为H；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚二溴化，得到式(Ik：B为H；A、C为Br；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代酚。同样，在适当的溶剂如乙酸中，用至少1摩尔量的分子溴将式(Ij：C、D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的双酚一溴化为式(Ik：A为H；B为Br；C、D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)和式(Ik：A为Br；B为H；C、D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的溴代双酚的混合物。可以用常规方法将该混合物分离为纯的单溴代产物。流程7
Figure A9980836700421
可以用以下方法制备流程7中式(I)化合物的其它衍生物。可在极性非质子溶剂(如DMF)中，用一或多摩尔量的式(X2CHR6aCO2R6，其中X2为Cl、Br或I，而R6为1-6个碳原子的烷基，R6a为H)的卤代乙酸烷基酯和一或多摩尔量的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Il：B为H；A、C为H或Br；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚烷基化，得到式(Im：B为H；A、C为H或Br；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；R6a为H；E为S或O)的烷基化产物。
或者，可在极性非质子溶剂(如DMF)中，用2摩尔量或2摩尔量以上的式(X2CHR6aCO2R6，其中X2为Cl、Br或I，而R6为1-6个碳原子的烷基，R6a为H)的卤代乙酸烷基酯和2摩尔量或2摩尔量以上的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Il：A、B为H或Br；C、D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的双酚二烷基化，得到式(Im：A、B为H或Br；C为OCH2CO2R6；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；R6a为H；E为S或O)的二烷基化酯。
再者，在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis，1981，1-27)，使式(Il：B为H或卤素；A为H或卤素；C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；D为OH；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；E为S或O)的酚与式CH(OH)(R6a)CO2R6(R6、R6a为1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基)的2-羟基羧酸酯反应，得到式(Im：B为H或卤素；A为H或卤素；C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；R6、R6a为1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；E为S或O)的酯。其它实现该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)以及一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)。
采用标准条件，可将式(Im：A、B为H或卤素；C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；R6、R6a为1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；E为S或O)的一酯以及式(Im：A、B为H或Br；C为OCH2CO2R6；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为1-6个碳原子的烷基；R6a为H；E为S或O)的二酯转化为其羧酸类似物，得到式(Im：A、B为H或卤素；C为H、Br或1-6个碳原子的烷氧基；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；R6为H；R6a为1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；E为S或O)的一羧酸和式(Im：A、B为H或Br；C为OCH2CO2H；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；R6、R6a为H；E为S或O)的二羧酸。实现这些转化反应的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。流程8
Figure A9980836700441
可以用以下方法制备流程8中式(I)化合物的其它衍生物。可使式(In：X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H；E为S或O)的乙酸酯与卤化剂，尤其是能引起苄基类型溴化或氯化的卤化剂(如一或多摩尔量的N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或磺酰氯)进行反应，生成式(In：X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为Cl、Br；E为S或O)的卤代乙酸酯。该反应方便在0℃至室温温度范围内，在适当的溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中进行。
在适当的溶剂如THF、DMF或二氯甲烷中，可使式(In：X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为Cl、Br；E为S或O)的卤代乙酸酯与一或多当量的亲核试剂如醇盐(MOR1)、硫化物(MSR1)或胺(NHR1R2)(其中M是碱金属，如Na、Li或K；R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基)进行反应，生成式(In：X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的化合物。在式(In：X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为Cl、Br；E为S或O)的化合物与亲核试剂反应期间，可能同时丧失乙酰基，生成式(Io：B、D为H；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的化合物。
可将式(In：X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)化合物脱酰基化，生成式(Io：B、D为H；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)化合物。该脱酰基化反应的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。还可应用酸性条件，其中在室温至80℃的温度范围内，在水中，有或无共溶剂(如THF)下，使该化合物与一或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)进行反应。
在适当的溶剂如乙酸中，可用至少2摩尔量的分子溴，将式(Io：B、D为H；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的化合物在2个位置溴化，得到式(Io：B、D为Br；X为卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的二溴代酚。1-50摩尔量乙酸盐(如乙酸钾或钠)也可以用作该反应中的共反应剂，尽管不是绝对需要。流程9
Figure A9980836700471
可利用以下方法制备流程9中式(I)化合物的其它衍生物。可在极性非质子溶剂如DMF中，用一或多摩尔量的式(X2CH2CO2R6，其中X2为Cl、Br或I，而R6为1-6个碳原子的烷基)的卤代乙酸烷基酯和一或多摩尔量的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Ip：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚烷基化，生成式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CO2R6；R5为H；R6为1-6个碳原子的烷基；E为S或O)的烷基化产物。
在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis，1981，1-27)，使式(Ip：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚与式CH(OH)(R5)CO2R6(R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2R6，R6为1-6个碳原子的烷基)的2-羟基羧酸酯反应，生成式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CO2R6；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2R6，R6为1-6个碳原子的烷基；E为S或O)的酯。其它实现该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)以及一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)。
式CH(OH)(R5)CO2R6(R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2R6，R6为1-6个碳原子的烷基)的2-羟基羧酸酯是市售的，或可以在标准酯化反应条件下由市售的羧酸前体制备。可通过顺序用1)硼氢化钠在THF-水中；2)三氟乙酸/氯仿；3)三乙基硅烷/三氟乙酸和4)碳酸氢钠水溶液处理，由(S)-(+)-2-羟基-1，3-二氧代-2-异二氢吲哚丁酸甲酯制备(S)-(+)-2-羟基-1-氧代-3-二氢-2-异二氢吲哚丁酸甲酯。可按照B.A.Lefker，W.A.Hada，P.J.McGarry Tetrahedron Lett.1994，35，5205-5208的两步骤法，由市售的3-吡啶甲醛和氯乙酸乙酯制备3-(吡啶-3-基)-苯基乳酸乙酯。
可在-78℃至室温的温度范围内，在合适的溶剂如THF中，用一或多摩尔量的强碱如二异丙基氨化锂处理式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CO2tBu；R5为H；E为S或O)的酯。该步骤产生所述酯羰基α位的阴离子。用一或多摩尔量的式X2R5(其中X2为卤素；R5为烷基和芳烷基)烷基卤处理所产生的阴离子并温热至室温，产生式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CO2tBu；R5为烷基和芳烷基；E为S或O)的烷基化酯。
采用标准条件，可将式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CO2R6；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2R6，R6为1-6个碳原子的烷基；E为S或O)的酯转化为其羧酸类似物，生成式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CO2H；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)、CH2CO2H；E为S或O)的羧酸。实现这些转化反应的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。或者，还可应用酸性条件，其中在室温至80℃的温度范围内，在水中，有或无共溶剂(如THF)下，使上述的式(Iq)羧酸酯与一或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)进行反应。再者，可以应用许多其它条件来实现上述酯转化为酸，产生(Iq)。这些条件包括使上述的式(Iq)羧酸酯于-78℃至室温下，在二氯甲烷中与一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼反应；于0℃至50℃下，在乙酸中与一或多摩尔量的氢溴酸反应；于-78℃至50℃下，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中与一或多摩尔量的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘反应；于100℃至250℃的温度下，在吡啶或喹啉中与一或多摩尔量的碘化锂反应。
在合适的溶剂如THF或DMF中，用一或多摩尔量的三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(D.P.Phillion和S.S.Andrew Tet.Lett.1986，1477-1480)和一或多摩尔量的碱金属氢化物(如氢化钠)，将式(Ip：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚烷基化，生成式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为PO3Et2；R5是H；R6是1-6个碳原子的烷基；E为S或O)的膦酸二乙酯产物。
在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis，1981，1-27)，可使式(Ip：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚与式CH(OH)(R5)PO3(R6)2(R5是H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；R6是1-6个碳原子的烷基)的2-羟基膦酸二酯反应，生成式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为PO3(R6)2；R5是H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基，R6是1-6个碳原子的烷基；E为S或O)的膦酸二酯。其它实现该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)以及一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)。
可在标准条件下，通过式HP(O)(OR6)2(R6是1-6个碳原子的烷基)的二烷基膦酸酯与式R5CHO(R5是1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基)的醛反应，制备式CH(OH)(R5)PO3R6(R5是H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基；R6是1-6个碳原子的烷基)的2-羟基膦酸二酯。
采用标准条件，可将式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为PO3(R6)2；R5是H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基，R6是1-6个碳原子的烷基；E为S或O)的膦酸二酯转化为其相应的膦酸类似物，得到(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为PO3H2；R5是H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基，R6是H、1-6个碳原子的烷基；E为S或O)的膦酸。也可以采用的条件是，在40至100℃的温度范围内，在水中，在有或无共溶剂如THF下，使上述式(Iq)的膦酸二酯与二或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)反应。再者，可以应用许多其它条件来实现上述二酯转化为酸，产生(Iq)。这些条件包括使上述的式(Iq)的膦酸二酯于-78℃至室温下，在二氯甲烷中与二或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼反应；于0℃至50℃下，在乙酸中与二或多摩尔量的氢溴酸反应；于-78℃至50℃下，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中与二或多摩尔量的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘反应；于60℃至250℃的温度下，在吡啶或喹啉中与二或多摩尔量的碘化锂反应。
在0℃至100℃的温度范围内，通过使酯原料与溶于低级醇溶剂(如甲醇或乙醇)中氨气反应，可将式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CO2R6；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)，R6为1-6个碳原子的烷基；E为S或O)的酯转化为式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CONH2；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-2氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S或O)的其羧酸伯酰胺类似物。
或者，可将式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CO2H；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S或O)的羧酸转化为式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CONH2、CONHOH、CONH(CH2)2CN；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S或O)的其羧酸酰胺类似物。可采用实现羧酸向羧酸酰胺转化的标准方法完成该转化。这些方法包括使所述酸转化为活化酸，并使其与一或多摩尔量的所需胺反应。该策略中的胺包括以氢氧化铵形式的氨、羟胺和2-氨基丙腈。活化羧酸的方法包括在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙醚)中使所述酸与一或多摩尔量的草酰氯或亚硫酰氯反应，生成酰氯。该反应通常通过加入少量(0.01-0.1摩尔量)的二甲基甲酰胺来催化。活化所述羧酸的其它方法包括：于0℃至60℃的温度范围内，在合适的溶剂(如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中，使所述酸与一或多摩尔量的二环己基碳二亚胺(有或无一或多摩尔量的羟基苯并三唑)反应。
可在极性非质子溶剂如DMF中，用一或多摩尔量的式(X2CH2CN，其中X2为Cl、Br或I)的卤代乙腈和一或多摩尔量的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Ip：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚烷基化，生成式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CN；R5为H；E为S或O)的腈。
或者，可用将伯甲酰胺官能团脱水为腈官能团的试剂，将式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CONH2；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S或O)的羧酸酰胺类似物转化为式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CN；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S或O)的其腈类似物。实现该转化的一组条件包括：在60℃至120℃的温度范围内，在合适的溶剂如二噁烷中，使所述羧酸伯酰胺与一或多摩尔量的三氟乙酸酐和2摩尔量或2摩尔量以上的吡啶反应。
可通过在60℃至120℃的温度范围内，在合适的溶剂如苯或甲苯中，将式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为CN；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S或O)的腈类似物通过其腈官能团与一或多摩尔量的三甲基铝和一或多摩尔量的叠氮化三甲基甲硅烷反应，转化为式(Iq：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；W为5-四唑；R5为H、1-6个碳原子的烷基、芳烷基、芳基、CH2(1H-咪唑-4-基)、CH2(3-1H-吲哚基)、CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、CH2(3-吡啶基)；E为S或O)的四唑。或者，可在60℃至160℃的温度范围内，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中，使所述腈官能团与一或多摩尔量的叠氮化铵反应。流程10
Figure A9980836700561
可采用以下方法制备流程10中式(I)化合物的其它衍生物。可使式(Ir：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚与一或多摩尔量的(双)三甲基甲硅烷基氨化锂于-78℃至室温下反应，并在-78℃至室温下，在惰性氛围中，用合适的溶剂如THF，使该锂盐与一或多摩尔量的5-溴噻唑烷-2，4-二酮(按照Zask等，J.Med Chem，1990，33，1418-1423的方法制备)进一步反应，生成式(Is：R4是(R，S)-5-噻唑烷-2，4-二酮；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的化合物。
或者，按照J.W.Perich和R.B.Johns，Synthesis，1988，142-144的方法，于室温下，在THF中，可使式(Ir：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚与一或多摩尔量的四唑和N，N-二乙基氨基磷酸二叔丁酯反应，然后于-40℃加入一或多摩尔量的间-氯苯甲酸，生成式(Is：R4是P(O)(OtBu)2；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的磷酸二酯。然后，这些磷酸二酯用一或多摩尔量的盐酸在合适的溶剂如二噁烷中处理，生成式(Is：R4是P(O)(OH)2；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的膦酸。
通过用2摩尔量或2摩尔量以上的固体氢氧化钠处理式(Ir：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚，然后在大量过量的也用作溶剂的丙酮存在下，用一或多摩尔量的1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇四水合物处理，可使所述酚转化为式(Is：R4是C(CH3)2CO2H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的羧酸。
通过用一或多摩尔量的β-丙醇酸内酯处理，并用一或多摩尔量的叔丁醇钾在合适的溶剂如THF中处理，可使式(Ir：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚转化为式(Is：R4是CH2CH2CO2H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的羧酸。
在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis，1981，1-27)，可使式(Ir：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酚与式CH(OH)(R7)CH2CO2R6(R7是H或1-6个碳原子的烷基；R6是1-6个碳原子的烷基)的3-羟基羧酸酯反应，生成式(Is：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酯。其它实现该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的1-6个碳原子的烷基的偶氮二羧酸二酯(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)以及一或多摩尔量的三芳基膦(如三苯膦)。
式CH(OH)(R7)CH2CO2R6(R7是H或1-6个碳原子的烷基；R6是1-6个碳原子的烷基)的3-羟基羧酸酯是市售的，或可以在标准酯化反应条件下由市售的羧酸前体制备。
采用几种标准条件，可使式(Is：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酯转化为式(Is：R4是(R)-CH(R7)CH2CO2H；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、Cl、Br、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的酸，所述标准条件包括：在40至120℃的温度范围内，在一种或多种溶剂或两种或两种以上溶剂(如水、THF或二噁烷)混合物中，使式(Is)的酯与2摩尔量或2摩尔量以上的无机酸(如HCl或硫酸)反应。再者，可以用许多其它条件实现上述酯向酸转化，产生(Is)。这些条件包括使上述的式(Is)的酯于-78℃至室温下，在二氯甲烷中与2摩尔量或2摩尔量以上的三溴化硼或三氯化硼反应；于0℃至50℃下，在乙酸中与2摩尔量或2摩尔量以上的氢溴酸反应；于-78℃至50℃下，在二氯甲烷、四氯化碳或乙腈中与2摩尔量或2摩尔量以上的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘反应；于60℃至250℃的温度下，在吡啶或喹啉中与2摩尔量或2摩尔量以上的碘化锂反应。
在极性非质子溶剂如DMF中，可用一或多摩尔量的式(XR4，其中X是Cl、Br或I，而R4是1-6个碳原子的烷基、芳烷基)的烷基卤或芳烷基卤和一或多摩尔量的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Ir：B为NO2；D为H或Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O)的硝基酚烷基化，生成式(Is：B为NO2；D为H或Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O；R4是1-6个碳原子的烷基、芳烷基)的烷基化产物。
在40-100℃下，在乙酸乙酯中，最容易用二氯化锡或者在40-100℃下，在乙醇中，用肼和蒙脱石粘土将式(Is：B为NO2；D为H或Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O；R4是1-6个碳原子的烷基、芳烷基)的硝基化合物还原成式(Is：B为NH2；D为H或Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O；R4是1-6个碳原子的烷基、芳烷基)的氨基化合物。
可在极性非质子溶剂(如DMF)中，用一或多摩尔量的式(X2CHR6aCO2R6，其中X2为Cl、Br或I，而R6为1-6个碳原子的烷基，R6a为H)的卤代乙酸烷基酯和一或多摩尔量的碱金属碳酸盐(如碳酸钾)，将式(Is：B为NH2；D为H或Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O；R4是1-6个碳原子的烷基、芳烷基)的氨基化合物烷基化，生成式(Is：B为NCHR6aCO2R6，R6为1-6个碳原子的烷基，R6a为H或1-6个碳原子的烷基；D为H或Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、OR1、SR1、NR1R2，其中R1R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O；R4是1-6个碳原子的烷基、芳烷基)的烷基化产物。采用标准条件，可将这些酯转化为其羧酸类似物，得到式(Is：B为NCHR6aCO2H；R6a为H或1-6个碳原子的烷基；D为H或Br；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二甲氨基乙基硫烷基；Y为H、OR1、SR1、NR1R2，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；E为S或O；R4是1-6个碳原子的烷基、芳烷基)的羧酸。实现这些转化反应的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二噁烷或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。流程11
Figure A9980836700621
可采用以下方法，制备流程11中式(I)化合物的其它衍生物。可在-20℃至40℃的温度范围内，在二氯甲烷中用一或多摩尔量的氧化剂如间氯过苯甲酸；或在室温至100℃的温度范围内，在乙酸和水中，用一或多摩尔量的过乙酸；使式(It：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基；Y为Cl、Br、OR1，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R5是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6是H、1-6个碳原子的烷基)化合物转化为式(Iu：n是1；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基；Y为Cl、Br、OR1，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R5是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6是H、1-6个碳原子的烷基)的其亚砜衍生物。
可在-20℃至60℃的温度范围内，在二氯甲烷中用2摩尔量或2摩尔量以上的氧化剂如间氯过苯甲酸；或在室温至100℃的温度范围内，在乙酸和水中，用2摩尔量或2摩尔量以上的过乙酸；使式(It：B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基；Y为Cl、Br、OR1，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R5是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6是H、1-6个碳原子的烷基)化合物转化为式(Iu：n是2；B、D为H、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、硝基；X为H、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、低级全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、芳烷氧基、硝基；Y为Cl、Br、OR1，其中R1、R2是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R5是H、1-6个碳原子的烷基、芳基或芳烷基；R6是H、1-6个碳原子的烷基)的其砜衍生物。
本发明化合物可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢紊乱，尤其是与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢紊乱。因此，本发明化合物尤其可用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明化合物还可用于调节疾病如I型糖尿病中的葡萄糖水平。
可根据以下测定对PTP酶抑制作用的标准药理试验方法，用本发明代表性化合物来确定本发明化合物治疗或抑制与胰岛素抗性或高血糖有关的疾病的能力。抑制经大鼠肝蛋白-酪氨酸磷酸化酶(PTP酶)的三磷酸化的胰岛素受体 十二磷酸肽去磷酸化作用
该标准药理试验方法采用作为底物的对应于1142-1153胰岛素受体激酶结构域的磷酸酪氨酰基十二肽，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化，来评估对大鼠肝微粒体PTP酶活性的抑制作用。以下简要说明所用的该方法及得到的结果。
微粒体部分的制备：通过用CO2窒息和两侧胸廓切开术处死大鼠(重100-150g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Kingston，NY)，维持标准啮齿动物食物(Purina))。取出肝，在冷的0.85％(w/v)盐水中洗涤并称重。将该组织在冰上，在10体积缓冲液A中匀浆，基本上如以下文献中所述的方法，分离微粒体：Meyerovitch J，Rothenberg P，Shechter Y，Bonner-Weir S，Kahn CR。钒酸盐在两个非胰岛素依赖性糖尿病小鼠模型中使高血糖正常化。J.Clin Invest 1991；87，1286-1294和Alberts B，Bray D，Lewis J，Raff M，Roberts K，Watson JD编辑。Molecular biology of the cell。New York：Garland Publishing，Inc.，1989，对这些方法进行了微小的修改。将肝匀浆通过丝绸过滤，以去除任何残余的组织碎片，然后以10,000xg于4℃离心20分钟。倾出上清液并以100,000×g于4℃离心60分钟。将沉淀、微粒体和小囊再悬浮于以下溶液中：20mMTRIS-HCl(pH7.4)、50mM2-巯基乙醇、250mM蔗糖、2mMEDTA、10mM EGTA、2mM AEBSF、0.1mM TLCK、0.1mMTPCK、0.5mM苯甲脒、25ug/ml亮抑酶肽、5ug/ml胃酶抑制剂A、5ug/ml H5B抗蛋白酶、5ug/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂、10ug/ml抑酶肽(缓冲液A)，使其终浓度为约850ug蛋白/ml，并在其中稍匀浆。通过Pierce CoomassiePlus Protein Assay，用结晶牛血清白蛋白作为标准(Pierce Chemical Co.，Rockford，IL)，测定蛋白浓度。
测定PTP酶活性：采用如Lanzetta PA，Alvarez LJ，Reinach PS，Candia OA(Anal.Biochem.100，95-97，1979)所述的孔雀绿-钼酸铵方法。采用一种改进以便适用于平板读数器的、用于纳摩尔量无机磷酸盐的改进测定，以纳摩尔检测大鼠肝微粒体PTP酶所释放的磷酸盐。该试验方法使用作为底物的十二磷酸肽，它由AnaSpec，Inc.(San Jose，CA)定制合成。该肽即TRDIYETDYYRK对应于胰岛素受体的1142-1153催化域，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上被酪氨酸磷酸化。将该微粒体部分(83.25ul)与305.5ul 81.83mM HEPES反应缓冲液(pH7.4)以及有或无试验化合物(6.25ul)一起于37℃预温育10分钟。将10.5ul终浓度为50uM的肽底物在配有滴定板接合器的LABLINE Multi-Blok加热器中平衡至37℃。加入含有或不含有药物的预温育的微粒体制备物(39.5ul)来引发脱磷酸化反应，该过程在37℃下进行30分钟。加入200uL孔雀绿-钼酸铵-吐温20终止剂(MG/AM/Tw)终止该反应。该终止剂由3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物的4N HCl液以及0.5％吐温20所组成。样品空白可通过向底物中加入200uLMG/AM/Tw，接着加入39.5ul含有或不含有药物的预温育的膜来制备。室温下，使其显色30分钟，然后用平板读数器(Molecular Devices)在650nm处测定该样品的吸光度。样品和空白都制备一式4份。评估对于抑制微粒体PTP酶的50uM(终浓度)药物的筛选活性。
计算：以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每分钟所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。试验化合物对PTP酶的抑制作用按对照的百分数计算。用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归(采用SAS释放6.08，PROC NLIN)来测定试验化合物的IC50值。所有化合物均以50μM的浓度给予。用本发明的代表性化合物获得以下结果。
    实施例   与对照的变化％
    9     -49.80
    19     -30.40
    20     2.13
    21     -63.12
    22     -28.57
    23     -26.11
    24     -65.31
    29     -83.54
    30     -60.32
    31     -63.42
    32     -89.41
    33     -61.92
    34     -63.01
    35     -58.85
    36     -67.00
    37     -49.83
    38     -57.74
    40     -83.88
    41     -39.60
    42     -63.41
    43     -78.84
    44     -68.50
    45     -94.50
    46     -91.00
    47     -68.48
    48     -44.69
    49     -89.36
    50     -81.27
    52     -87.66
    53     -81.83
    苯胂化氧(参比标准)     -57.06
抑制经hPTP1B的三磷酸化的胰岛素受体十二磷酸肽去磷酸化作用
该标准药理试验方法采用作为底物的对应于1142-1153胰岛素受体激酶结构域的磷酸酪氨酰基十二肽，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化，来评估对大鼠重组蛋白质酪氨酸磷酸酶，PTP1B，活性的抑制作用。以下简要说明所用的该方法及得到的结果。
根据Goldstein(见Goldstein等，Mol.Cell.Biochem.109，107，1992)所述方法制备人体重组PTP1B。将所用的酶制品置于微量试管中，该试管中装有500-700μg/ml蛋白质的33mM Tris-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巯基乙醇溶液。测定PTP酶活性
采用如Lanzetta等(Anal.Biochem.100，95，1979)所述并改进以便适用于平板读数器的孔雀绿-钼酸铵方法，来进行纳摩尔检测重组PTP1B所释放的磷酸盐。该试验方法使用作为底物的十二磷酸肽，它由AnaSpec，Inc.(San Jose，CA)定制合成。该肽即TRDIYETDYYRK对应于胰岛素受体的1142-1153催化域，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上被酪氨酸磷酸化。将该重组rPTP1B用缓冲液(pH 7.4，含有33mMTris-HCl、2mM EDTA和50mM b-巯基乙醇)稀释得到大约1000-2000nmoles/min/mg蛋白质的活性。在37℃下，有或无试验化合物(6.25mL)，将该稀释的酶(83.25mL)与305.5mL的81.83mM HEPES反应缓冲液(pH 7.4)、最终浓度为50mM的10.5ml的肽底物预温育10分钟，并在装有滴定板接合器的LABLINE Multi-Blok加热器中平衡至37℃。加入含有或不含有药物的预温育的重组酶制品(39.5ml)来引发脱磷酸化反应，该过程在37℃下进行30分钟。加入200mL孔雀绿-钼酸铵-吐温20终止剂(MG/AM/Tw)终止该反应。该终止剂由3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物的4N HCl液以及0.5％吐温20所组成。样品空白可通过向底物中加入200mL MG/AM/Tw，接着加入39.5ml含有或不含有药物的该预温育的重组酶来制备。室温下，使其显色30分钟，然后用平板读数器(Molecular Devices)在650nm处测定该样品的吸收度。样品和空白都制备一式4份。计算：
以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每分钟所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。试验化合物对重组PTP1B的抑制作用被计算为磷酸酶对照的百分数。用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归(采用SAS释放6.08，PROC NLIN)来测定试验化合物的IC50值。获得以下结果。
    实施例     IC50(μM)
    9     0.539
    19     0.697
    21     0.381
    23     0.743
    29     0.115
    30     0.869
    31     0.049
    32     0.060
    33     0.029
    34     0.100
    35     0.273
    36     1.34
    37     0.352
    38     0.299
    39     1.74
    40     0.110
    41     0.729
    42     0.089
    43     0.171
    44     0.237
    45     0.203
    46     1.19
    47     0.095
    48     0.083
    49     0.384
    50     0.457
    51     2.21
    52     0.287
    53     0.204
    54     0.982
    55     0.059
    56     0.489
    57     1.90
    59     2.20
    60     1.51
    61     0.164
    62     0.028
    63     0.138
    64     0.39
    65     0.36
    68     0.080
    70     0.33
    71     1.19
    72     0.48
    76     0.45
    78     0.27
    79     0.78
    83     0.13
    88     0.32
    苯胂化氧(参比标准) 39.7
    原钒酸钠(参比标准)     244.8
  钼酸铵四水合物(参比标准)     8.7
在体内标准方法中，用糖尿病(ob/ob)小鼠，证明了本发明代表性化合物的血液葡萄糖降低活性。以下简述所用的方法和所获得的结果。
非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)综合征的典型特征可以是肥胖、高血糖、异常胰岛素分泌、血胰岛素过多和胰岛素抗性。遗传性肥胖-高血糖ob/ob小鼠表现出许多这些代谢异常，并且被认为是研究降血糖药治疗NIDDM的有用模型[Coleman，D.：Diabetologia 14：141-148，1978]。
在每个试验方法中，将2-5月龄(10-65g)的相似年龄的小鼠[雄性或雌性ob/ob(C57 B1/6J)及其lean litermate(ob/+或+/+，JacksonLaboratories)按体重随机分为4组，每组10只小鼠。每笼放置5只小鼠，维持正常的啮齿动物食物并可随意用水。小鼠每日通过管饲法；溶于饮用水中；或混合在饮食中；接受试验化合物(悬浮于0.5ml 0.5％甲基纤维素中)。化合物的给药剂量范围为2.5-200mg/kg体重/天。该剂量根据每周饲喂的体重计算，并以活性部分表示。阳性对照-环格列酮(5-(4-(1-甲基环己基甲氧基)苄基)-2，4-二酮，参见Chang，A.，Wyse，B.，Gilchrist，B.，Peterson，T.和Diani，A.Diabetes 32：830-838，1983)的给药剂量为100mg/kg/天，该剂量导致显著降低血浆葡萄糖。对照小鼠仅接受载体。
在第4、7或14天早晨，在含氟化钠的试管中收集2滴血液(约50μl)，从尾静脉或者在断头术后取血。对于每日通过管饲法给予化合物的研究而言，在给予化合物后0小时和4小时收集血样。通过离心分离血浆，在Abbott V.P.分析仪上酶法测定葡萄糖浓度。
对于每只小鼠，计算第4、7或14天时血浆葡萄糖相对于载体处理小鼠的平均血浆葡萄糖的改变百分比。方差分析后，用Dunett氏比较试验(单尾)估计对照组和各个化合物处理组之间的血浆葡萄糖值间的显著差异(CMS SAS Release 5.18)。
下表所示的结果表明：本发明的化合物是抗高血糖药，因为它们降低糖尿病小鼠中的血葡萄糖水平。
  实施例 剂量(mg/Kg)   与载体相比的葡萄糖变化％   与载体相比的胰岛素变化％
    29     100     -48.63     -89.59
    29     25     -38.18     -80.50
    29     10     -18.6(a)     -48.11
    32     25     -15.68(a)     -48.35
    33     25     -21.10(a)     -39.3
    35     25     -25.58     -2.98(a)
    40     100     -28.20     -90.80
    42     25     -32.5     b
    43     25     -45.2     b
    44     25     -17.2     b
    48     25     -20.1     b
    49     10     -35.1     b
    61     10     -32.8(c)     b
环格列酮(参比标准)     100     -43     -39
a-于该剂量下无显著活性(p＜0.05)。b-未测定c-于0小时时测定
根据标准药理试验方法所得到的结果，显示本发明的代表性化合物抑制PTP酶的活性，并降低糖尿病小鼠中血液葡萄糖水平，因此可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢紊乱，尤其是与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢紊乱。更具体地讲，本发明化合物可用于治疗或抑制II型糖尿病，以及调节疾病如I型糖尿病中的葡萄糖水平。此处所用术语“调节”是指保持葡萄糖水平在临床正常范围之内。
这些化合物的有效给药日剂量是约1-250mg/kg，并可以以单剂量或以二或多个分剂量给药。可以以任何有用的方式给予这些剂量而使本发明活性化合物直接进入受者血液，包括口服、植入、非肠道(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮给药。本发明公开的经皮给药应理解为包括所有通过机体表面和机体通道的内皮(包括上皮和粘液组织)的给药。可用本发明化合物或其药学上可接受的盐以洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道栓)形式进行这类给药。
含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常用的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颊内剂型、锭剂、糖锭和口服液体、混悬液或溶液剂。胶囊剂可含有所述活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂，如药学上可接受的淀粉(如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素，如晶体和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。有用的片剂可通过常规压制、湿制粒或干制粒方法制备，并可利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括，但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、硅酸盐复合物、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状糖。本发明的口服制剂可利用标准的延迟或延时释放剂型来改变所述活性化合物的吸收。也可采用传统的材料，包括可可脂，加入或不加可改变该栓剂熔点的蜡以及甘油来制备栓剂。还可使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
要清楚的是这些化合物的剂量、给药流程和给药方式要根据所治疗的疾病和个体而改变，并要服从医疗工作者的判断。优选以低剂量开始给予本发明的一种或多种化合物，然后增加至达到所需效果的剂量。
以下方法说明本发明代表性实施例的制备过程。
                      实施例12，3-二甲基-噻吩
将3-甲基-噻吩-甲醛(20g，0.159mol)、肼水合物(31ml)和二甘醇(72ml)的混合物加热至回流20分钟。冷却至100℃以下后，加入氢氧化钾(22.9g，0.408mol)并将反应混合物于125-130℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温并加入水中。该水性混合物用乙醚萃取，乙醚相用5％HCl水溶液和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)后，除去溶剂，油状物经快速色谱分离(戊烷作为洗脱剂)，得到油状物的标题化合物(15.81g，89％)：NMR(CDCl3)：δ6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)。
                         实施例24，5-二甲基噻吩-2-基-(苯基)-甲醇
于-78℃、干燥氮气氛围下，将正丁基锂(19.6ml，49.1mmol，2.5N己烷溶液)滴加至搅拌的2，3-二甲基-噻吩(5.0g，44.6mmol)的THF(100ml)溶液中。将溶液温至0℃30分钟，再冷却至-78℃，此时加入苯甲醛(5.0ml，49.1mmol)。再45分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物分配于水和乙醚之间。乙醚相用盐水洗涤并浓缩。产生的油状物用石油醚研磨，提供白色固体的标题化合物(7.77g，80％)：80-81℃；NMR(CDCl3)：δ7.45(ddd，J＝8，1，1Hz，2H)，7.37(ddd，J＝8，8，1Hz，2H)，7.3(m，1H)，6.57(s，1H)，6.93(s，1H，OH)，2.29(s，3H)，2.05(s，3H)；MS(EI)(M+)218(45％，MI)：C13H14OS的分析计算值：C，71.52，H，6.46，N，0.00。实测值：C，71.41，H，6.42，N，0.09。
                      实施例32-苄基-4，5-二甲基噻吩
在60分钟内将三氟乙酸(50ml)滴加至搅拌的0℃的4，5-二甲基噻吩-2-基-(苯基)-甲醇(7.7g，35.3mmol)、硼氢化钠(6.67g，177mmol)和乙醚(60ml)的悬浮液中。再1.5小时后，将反应混合物加至10％氢氧化钠水溶液(600ml)中并搅拌30分钟。分离各层，乙醚相用10％氢氧化钠水溶液、盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。将乙醚相浓缩，得到油状物的标题化合物(6.73g，94％)；NMR(CDCl3)：δ7.33-7.19(m，5H)，6.47(s，1H)，4.03(s，2H)，2.27(2，3H)，2.06(s，2H)；MS(EI)(M+)202(45％，MI)。
                        实施例4(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
在干燥氮气氛围下，在10分钟内将四氯化锡(4.6ml，71.76mmol)滴加至-78℃、搅拌的2-苄基-4，5-二甲基噻吩(6.6g，32.62mmol)、茴香酰氯(5.90g，34.6mmol)和二氯甲烷(120ml)溶液中。于-78℃5小时后，将反应混合物在2小时内缓慢温至室温。将反应混合物加入水中并用乙醚萃取。乙醚萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。去除溶剂，产生的固体用乙醚研磨，得到灰白色固体的标题化合物(9.62g，88％)：mp85-86℃：NMR(CDCl3)：δ7.80(ddd，J＝8，8，1Hz，2H)，7.24-7.10(m，5H)，7.92(ddd，J＝8，8，1Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.88(s，3H)，2.28(s，3H)，1.90(s，3H)；MS(EI)336(100％，MI)；C21H20O2S的分析计算值：C，74.97，H，5.99，N，0.00。实测值：C，75.11，H，6.02，N，0.05。
                      实施例54-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基-苯酚
于-78℃、干燥氮气氛围下，将纯净的三溴化硼(20ml，212mmol)滴加至搅拌的(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(9.40g，27.9mmol)的二氯甲烷(95ml)溶液中。让溶液温至室温并搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，小心用水猝灭，并去除溶剂。再加入水，滤出产生的固体，用水洗涤并用石油醚研磨，提供浅紫色固体的标题化合物(8.23g，97％)：mp：165-168℃；NMR(DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，8.43(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.32(ddd，J＝8，1，1Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.61(s，3H)；MS(EI)304(100％，MI)。
                            实施例6乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
将乙酸酐(0.68ml，7.20mmol)加入0℃、搅拌的4-(2，3-二甲基萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(2.0g，6.57mmol)的吡啶(8.6ml)溶液中。17小时后，将反应混合物加入5％HCl水溶液中，滤出产生的固体，并用5％HCl水溶液、水洗涤，用石油醚研磨。然后将其真空干燥，得到白色固体的标题化合物(1.99g，88％)：mp：147-150℃ NMR(DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8，6，2，1H)，7.38(ddd，J＝8，1，1Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，2.40(d，J＝1Hz，3H)，2.34(s，3H)，1.57(d，J＝1Hz，3H)；MS(EI)346(90％，MI)，304(100％)；C22H18O2S的分析计算值：C，76.27，H，5.34，N，0.00。实测值：C，75.88，H，5.04，N，0.28。
                     实施例7乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
在-78℃、干燥氮气氛围下，将溴(0.326ml，6.15mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液在15分钟内滴加至避光的乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(1.87g，5.41mmol)和氯化铁(III)(50mg，0.31mmol)的二氯甲烷(47ml)溶液中。10分钟后，加入稀碳酸氢钠水溶液，将反应混合物分配于水和乙醚之间。乙醚相用盐水洗涤并浓缩，得到白色固体的标题化合物(2.09g，91％)；mp：190-191℃；NMR(DMSO-d6)：δ8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8，7，1，1H)，7.49(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，2.43(d，J＝1Hz，3H)，2.33(s，3H)，1.55(d，J＝1Hz，3H)；MS(EI)：1个溴同位素图形424(95％，MI)，426(100％)；C22H17BrO2S的分析计算值：C，62.12，H，4.03，N，0.00。实测值：C，62.46，H，4.05，N，0.09。
                      实施例84-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
将氢氧化钾水溶液(6.0ml，6.0mmol)加入搅拌的、室温下的乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(0.48g，1.14mmol)的THF(15ml)/甲醇(10ml)溶液中。1小时后，去除有机溶剂，加入水，反应混合物用10％HCl酸化，产生的固体用水洗涤并用石油醚研磨，然后真空干燥，得到白色固体的标题化合物(0.32g，73％)：mp：165-168℃；NMR(DMSO-d6)：δ9.68(s，1H)，8.17(d，J＝8 Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，2.42(d，J＝1Hz，3H)，1.59(d，J＝1Hz，3H)；MS(EI)：1个溴同位素图形382(95％，MI)，384(100％)；C20H15BrOS的分析计算值：C，62.67，H，3.95，N，0.00。实测值：C，62.40，H，3.91，N，0.09。
                    实施例92，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
将溴(0.34ml，5.74mmol)的乙酸(5ml)溶液滴加至室温下的、搅拌的4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(1.10g，2.87mmol)、乙酸钾(2.82g，28.7mol)和乙酸(31ml)溶液中。1.5小时后，加入水(200ml)和少量固体亚硫酸钠。将悬浮液过滤，固体用水洗涤，用石油醚研磨并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(1.52g，88％)：mp：172-174℃；NMR(DMSO-d6)：δ11.95(宽s，1H)，10.20(宽s，1H)，8.19(ddd，J＝8，1，1Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.51-7.49(m，2H)，2.44(d，J＝1Hz，3H)，1.90(s，3H)，1.64(d，J＝1Hz，3H)；MS(+FAB)：3个溴同位素图形538(40％)，540(100％)，542(90％)，544(50％)；C22H13Br3OS·C2H4O2的分析计算值：C，43.95，H，2.85，N，0.00。实测值：C，44.13，H，2.66，N，0.12。
                               实施例10甲磺酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
于室温下，向冷(冰浴)的4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(3.00g，9.86mmol)和吡啶(4.0ml，49.3mmol，5eq)的二氯甲烷(24ml)溶液中滴加甲磺酰氯(1.14ml，14.8mmol，1.5eq)。去除冷却浴，在于室温下搅拌约38小时后，将反应混合物与水(150ml)混合，用10％盐酸酸化并用乙醚萃取。合并萃取液并用盐水洗涤。加入硅胶并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(45/55石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(30.2g，80％)：NMR(CDCl3)；δ8.30(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.40(m，5H)，7.38-7.28(m，1H)，3.26(s，3H)，2.50(s，3H)，1.61(s，3H)。
                        实施例11甲磺酸4-(9-碘-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
于室温下，向甲磺酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(3.00g，7.84mmol)在四氢呋喃(31.5ml)、80％乙酸水溶液(16ml)和浓硫酸(0.87ml)的溶液中，加入碘(1.59g，6.27mmol，0.8eq)和碘酸(0.414g，2.35mmol，0.9eq)。将混合物于室温下搅拌12天。将反应混合物倾至硫酸氢钠的稀水溶液(200ml)中，有机物用乙醚(2×200ml)萃取。合并萃取液，加入硅胶。去除溶剂并将吸附物经快速色谱分离(90/10石油醚/乙酸乙酯)，而未达到纯化。将回收的物质经高压液相色谱纯化，得到回收的原料(30.5％)，并得到白色固体的标题化合物(0.835g，30％)：mp：212-213℃；NMR(DMSO-d6)：δ8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.54-7.42(m，5H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，3.47(s，3H，SO3CH3)，2.42(s，3H)，1.50(s，3H)；MS(EI)：[M+]508(100％)；C21H17IO3S2的分析计算值：C，49.61，H，3.37，N，0.00。实测值：C，49.44，H，3.52，N，0.03。
                        实施例124-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
干燥氩气氛围下，向搅拌的甲磺酸4-(9-碘-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(0.620g，1.22mmol)和氧化铜I(0.192g，1.34mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中加入苯硫酚(0.270ml，2.68mmol)和磨得很细的氢氧化钠(0.107g，2.68mmol)。密封容器并于155℃加热9.5小时。于室温下搅拌约8小时后，将反应混合物倾至水中，用盐酸酸化，将有机物萃取到乙醚中。合并萃取液，过滤，用水洗涤并浓缩。将黄色固体残余物溶于二噁烷(8ml)中并加入2.5N氢氧化钠溶液(4.5ml)。将管形瓶密封并于102℃加热。当反应进行时(如薄层色谱指示)，将混合物冷却至室温，用水洗涤，用盐酸酸化。有机物用乙醚萃取，与硅胶混合并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(梯度90/10-85/15石油醚/乙酸乙酯)，用苯和石油醚处理溶剂，得到白色固体的标题化合物(0.426g，85％)： NMR(DMSO-d6)；δ9.70(s，1H，OH)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.25-7.12(m，5H)，7.02(d，J＝7Hz，2H)，6.93(d，J＝9Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.62(s，3H)；MS(EI)：[M+]412(100％)；C26H20OS2的分析计算值：C，75.69，H，4.89，N，0.00。实测值：C，74.98，H，4.86，N，0.13。
                        实施例132，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
向4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.414g，1.00mmol)和乙酸钾(0.982g，10.0mmol)在冰乙酸(24ml)中的悬浮液中，于室温下在10分钟内滴加溴(0.114ml，2.21mmol)的冰乙酸(2.50ml)溶液。发生完全溶解，然后出现沉淀。搅拌2小时后，反应物用硫酸氢钠稀水溶液猝灭，加入水(100ml)中，用10％盐酸酸化并用乙醚萃取。萃取液用水洗涤，分离各层，在静置过夜后与硅胶混合并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(90/10石油醚/乙酸乙酯)，得到灰白色固体的标题化合物(0.391g，58％)：NMR(DMSO-d6)；δ 10.25(s，1H，OH)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，7.65(s，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.247.19(m，3H)，7.15-7.00(m，2H)，23.9(s，3H)，1.62(s，3H)。
                          实施例14乙酸4-(9-溴-2-氯代甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
向冷的(冰浴)乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(4.00g，9.4mmol)的无水二氯甲烷(41ml)溶液中，在10分钟内滴加亚硫酰氯(0.76ml，10.3mmol)。在冰浴中搅拌1小时后，反应物用水(100ml)猝灭并用乙醚稀释。过滤后，分离各层。将硅胶加入有机层中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(梯度90/10-80/20石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(2.57g，59％)：NMR(DMSO-d6)；δ8.23(d，J＝8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.55-7.43(m，4H)，7.33-7.30(m，2H)，5.09(s，2H)，2.34(s，3H)，1.66(s，3H)。
                      实施例154-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基)甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
于室温、干燥氮气氛围下，向乙酸4-(9-溴-2-氯代甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(1.20g，2.61mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入碳酸钾(1.08g，7.83mmol，3eq)和吗啉(0.683ml，7.83mmol，3eq)。搅拌1.75小时后，加入另一当量的吗啉(0.227ml)，再过0.5小时后，加入另外2当量的吗啉(0.50ml)。搅拌1小时以上后，反应混合物用水(125ml)稀释，有机物用乙醚(400ml)萃取。分离各层并将硅胶加入有机相中。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(梯度75/25-70/30石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(1.00g，82％)：mp 250-251℃；NMR(DMSO-d6)；δ9.69(s，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.60(t，J＝5Hz，4H)，2.50-2.48(m，4H)，1.65(s，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，467(10％)，469(10％)；C24H22BrNO2S的分析计算值：C，61.53，H，4.73，N，2.99。实测值：C，61.53，H，4.88，N，3.01。
                    实施例164-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-乙酸酯
于室温、干燥氮气氛围下，向4-(9-溴-2-氯甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-乙酸酯(1.27g，2.76mmol)和碳酸钾(1.146g，8.29mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的悬浮液中加入二甲胺(0.86ml，8.29mmol)。搅拌3小时后，加入另一份的二甲胺(0.50ml，4.83mmol)并将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后贮藏在冷处(-14℃)过夜。再于室温下搅拌5小时后，反应混合物用水(100ml)稀释。有机物用乙醚萃取。合并萃取液，加入硅胶并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(梯度85/15-80/20石油醚/乙酸乙酯)，得到黄色固体的标题化合物(0.332g，26％)：NMR(CHCl3)；δ8.29(d，J＝8Hz，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，6.96(m，2H)，3.90-3.65(宽s，2H)，2.80-2.45(宽s，4H)，1.69(s，3H)，1.26-1.00(宽s，6H)；MS(EI)：M+M/Z，453存在1个溴，301(58％)，302(16％)，303(7％)，382(100％)，383(54％)，384(14％)，453(30％)，455(30％)；MS[(+)ESI]：[M+H]＝496(65％)，1个溴同位素图形；高分辨率MS：C25H31N3O3Cl[M+H]的计算的样品质量：496.09459，实测质量：496.09407，质量偏差：0.52mmu；C24H24BrNOS的分析计算值：C，63.43，H，5.32，N，3.08。实测值：C，62.33，H，5.11，N，2.75。
                  实施例174-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
向4-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-乙酸酯(0.676g，1.36mmol)的四氢呋喃(18ml)和甲醇(12ml)溶液中，于室温下滴加氢氧化钾水溶液(1N，1.63ml)。搅拌1小时后，去除溶剂。将残余物与水(50ml)混合，用10％HCl酸化。有机杂质用乙醚萃取，在二相界面留下白色固体。滤出粘性固体，用乙酸研磨并浓缩。将该标题化合物的盐溶于四氢呋喃和甲醇中，并与饱和碳酸氢钠水溶液混合。搅拌20分钟后，混合物用水稀释并搅拌10分钟以上。有机物用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤并浓缩，得到黄色固体的标题化合物(0.490g，79％)：NMR(DMSO-d6)：δ9.69(s，1H，OH)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，3.73(s，2H)，2.58-2.50(m，4H)，1.63(s，3H)，1.01(t，J＝7Hz，6H)。
                   实施例182，6-二溴-4-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
向4-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.462g，1.07mmol)的9/1的冰乙酸/水(10ml)溶液中加入溴(0.115ml，2.24mmol，2.2eq)的9/1乙酸/水(4ml)溶液。搅拌1.5小时后，反应混合物用硫酸氢钠稀水溶液猝灭，进一步用水稀释，有机物用乙醚萃取。将不溶性固体倾入烧瓶中并在乙醚中搅拌过夜。去除乙醚，将固体(0.162g，0.265mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中并滴加1N氢氧化钠水溶液(0.265ml，0.265mmol)。搅拌20分钟后，去除溶剂并将残余物在水(100ml)中搅拌。经倾析去除水，将残余物在石油醚中搅拌过夜。去除溶剂。将残余物溶于四氢呋喃/乙醚中并加入硅胶。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(75/25石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.113g，17％)：NMR(DMSO-d6)：δ10.3-10.1(宽s，1H，OH)，8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.60(s，2H)，7.50-7.48(m，2H)，3.76(s，2H)，3.28-2.60(m，4H)，1.02(t，J＝7Hz，6H)；MS+FAB：M+@M/Z609/611/613/615 3个溴图形536(22％)，538(68％)，540(80％)，541(52％)，611(22％)，613(22％)；C24H22Br3NOS的分析计算值：C，47.08，H，3.62，N，2.29。实测值：C，47.21，H，3.69，N，2.21。
               实施例192，6-二溴-4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
向4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.854g，1.82mmol)的9/1的乙酸/水(17ml)溶液中加入溴(0.207ml，4.01mmol)的9/1乙酸/水(1ml)溶液中。搅拌3小时后，反应物用水(200ml)稀释，有机物用乙醚萃取数次。将萃取液合并并浓缩，用苯处理，得到定量收率的黄色固体的标题化合物(1.18g)：mp 237-240℃；NMR(吡啶-d5)：δ8.43(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.50(m，1H)，6.20-5.30(宽s，1H)，3.78(t，J＝5Hz，4H)，3.70(s，2H)，2.55(t，J＝4Hz，4H)，1.78(s，3H)；MS(EI)：[M+]，3个溴同位素图形622(8％)，624(18％)，626(19％)，628(8％)；C24H20Br3NO2S的分析计算值：C，46.03，H，3.22，N，2.24。实测值：C，45.07，H，3.31，N，2.05。
                        实施例204-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯酚
将乙醇(40ml)加入4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(1.98g，5.17mmol)和硝酸铁七水合物(2.09g，5.17mmol)的混合物中，将所得的暗蓝色溶液在45℃油浴中加热14小时。将反应混合物加入稀盐酸中，用乙醚萃取。将硅胶加入乙醚相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(95∶5石油醚∶乙酸乙酯)，得到橙色固体状的标题化合物(1.63g，74％)：mp 183-185℃；NMR(DMSO-d6)；δ11.31(s，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.48(dd，J＝7，1Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，2.44(d，J＝1Hz，3H)，1.61(d，J＝1Hz，3H)；MS(EI)：1个溴同位素图形427(95％，MI)，429(100％)；C20H14BrNO3S的分析计算值：C，56.09，H，3.29，N，3.27。实测值：C，55.55，H，3.15，N，3.23。
                     实施例212-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-硝基-苯酚
将溴(0.040ml，0.756mmol)的乙酸(0.5ml)溶液滴加至搅拌的4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯酚(0.20g，0.467mmol)、乙酸钾(0.228g，2.335mmol)的乙酸(4ml)溶液中。10分钟后，加入水，反应混合物用乙醚萃取。将硅胶加入乙醚相中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(梯度：95∶5至85∶15)，得到黄色固体的标题化合物(0.141g，60％)：mp 129-130℃；NMR(DMSO-d6)；δ11.30(s，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，7.67(五重峰，J＝4Hz，1H)，7.51(d，J＝4Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.65(s，3H)；MS(EI)：2个溴同位素图形505(40％)，507(100％)，509(50％)；C20H13Br2NO3S的分析计算值：C，47.36，H，2.58，N，2.76。实测值：C，47.18，H，2.55，N，2.63。
                  实施例222-氨基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
采用类似于Tet.Lett.1990，1181-1182的方法，将蒙脱石K10粘土(425mg)加入4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯酚(0.608g，1.42mmol)、无水肼(0.276μl，8.95mmol)和乙醇(4.2ml)溶液中，将该悬浮液于85℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水中并用乙醚萃取。将乙醚干燥并浓缩，得到白色固体的标题化合物(0.576g，100％)：mp 173-175℃；NMR(DMSO-d6)；δ9.26(s，1H)，8.14(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.42(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.54(d，J＝2Hz，1H)，6.35(dd，J＝8，2Hz，1H)，4.67(宽s，2H)，2.42(s，3H)，1.69(s，3H)；MS(+FAB)：1个溴同位素图形398(30％，M+H)，400(30％，M+H)；C20H16BrNOS的分析计算值：C，60.31，H，4.05，N，3.52；实测值：C，61.36，H，4.08，N，3.25。
                     实施例232-氨基-6-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
采用类似于Tet.Lett.1990，1181-1182的方法，将蒙脱石K10粘土(1.4g)加入2-溴代-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯酚(1.2g，2.37mmol)、无水肼(1ml)和乙醇(7.2ml)溶液中，将悬浮液于85℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物经快速色谱分离两次(第一次，洗脱液：乙醚，第二次，洗脱液：4∶1石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.741g，66％)：NMR(DMSO-d6)；δ8.16(ddd，＝8，1，1Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.47(ddd，J＝8，6，1 Hz，1H)，6.65(d，J＝2Hz，1H)，6.57(d，J＝2Hz，1H)，2.43(d，J＝1Hz，3H)，1.73(d，J＝1Hz，3H)；MS(EI)：2个溴同位素图形475(50％，M+H)，477(100％，M+H)，479(50％，M+H)；C20H15Br2NOS的分析计算值：C，50.34，H，3.17，N，2.94。实测值：C，51.35，H，3.35，N，2.72。
                        实施例24[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯氧基]-乙酸
将溴乙酸甲酯加至(0.150ml，1.58mmol)加入碳酸钾(0.223g，1.61mmol)、2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯酚(0.400g，0.789mmol)在DMF(2.8ml)的搅拌悬浮液中。15小时后，将反应混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取。将硅胶加入乙酸乙酯中并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(9∶1石油醚∶乙酸乙酯)，得到黄色固体的标题化合物(0.305g，67％)。将该固体(0.050g，0.086mmol)溶于1∶1THF∶甲醇(2ml)中，并用氢氧化钾水溶液(1.0N，0.30ml，0.30mmol)处理。25分钟后，反应混合物用水稀释，用10％盐酸水溶液酸化并用乙醚萃取。将乙醚相干燥(硫酸钠)，浓缩并从石油醚∶乙醚中重结晶，得到白色固体的标题化合物(0.025g，51％)：mp228-229℃；NMR(DMSO-d6)；δ8.23(d，J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.04(d，J＝2Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8，7，1，1H)，7.54(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，4.87(d，J＝6Hz，1H)，4.82(d，J＝6Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.62(s，3H)；MS(+FAB)：2个溴同位素图形563(40％)，565(100％)，567(50％)；C22H15Br2NO5S的分析计算值：C，46.75，H，2.68，N，2.48。实测值：C，45.18，H，2.66，N，2.38。
                         实施例25(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯
将市售的(S)-2-羟基-3-苯基丙酸(5.0g，30.1mmol)和对甲苯磺酸水合物(1g)的甲醇(125ml)溶液回流，同时用3A分子筛去除水17小时。将溶液浓缩并溶于乙醚中。乙醚溶液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并浓缩，得到白色固体的标题化合物(5.32g，98％)；NMR(CDCl3)；δ7.36-7.20(m，5H)，4.47(ddd，J＝5，6，7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.14(dd，J＝5，14 Hz，1H)，2.97(dd，J＝7，14Hz)，2.69(d，J＝6Hz，1H)。
                            实施例26(S)-2-[4-硝基苯甲酰基]-4-苯基丁酸乙酯
在40分钟内，向冷(冰浴)的市售的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(1.86ml，9.60mmol)、对硝基苯甲酸(6.42g 38.4mmole，4eq)和三苯膦(l0.07g，38.4mmole，4eq.)的无水四氢呋喃(110ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(6.05ml，38.4mmole，4eq)，同时将内温保持在4-5℃。于4-5℃再搅拌1小时后，去除冰浴，将溶液于室温下搅拌5天。去除溶剂并将残余物再溶于乙醚和乙酸乙酯的混合物(600ml)中。加入硅胶(200ml)并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离(梯度80/20-70/30石油醚/乙酸乙酯)，得到黄色油状物的标题化合物(4.03g)；NMR(CDCl3)；δ8.30(d，J＝9Hz，2H)，8.18(d，J＝9Hz，2H)，7.38-7.18(m，5H)，5.28(t，J＝2Hz，1H)，4.23(q，J＝7Hz，2H)，2.85(t，J＝8Hz，2H)，2.40-2.33(m，2H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)；MS[(+)FAB]：[M+H]m/z＝358。
                      实施例27(S)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
在0.5小时内，向氰化钾(0.176g，2.70mmole)在无水乙醇(43ml)中的悬浮液中滴加(S)-2-[4-硝基苯甲酰基]-4-苯基丁酸乙酯(3.86g，10.8mmole)的无水乙醇(38ml)溶液。搅拌2.25小时后，去除溶剂，残余物用水稀释并用稀盐酸酸化。有机物用乙醚萃取。合并萃取液，加入硅胶(60ml)并去除溶剂。吸附物经快速色谱分离，洗脱(梯度90/10-80/20石油醚/乙酸乙酯)，用苯处理溶剂，得到黄色油状物的标题化合物(1.67g，74％)：NMR(CDCl3)：δ7.38-7.16(m，5H)，4.30-4.10(m，3H)，2.9-2.6(m，3H)，2.2-1.9(m，2H)，1.15(t，4Hz，3H)；[a]25D+178.23于10.98mg/ml CHCl3。
                        实施例28(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯 基-丙酸甲酯
将偶氮二羧酸二乙酯(0.262ml，1.67mmol)滴加至室温下的、搅拌的2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.60g，1.11mmol)和(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.300g，1.67mmol)、三苯膦(0.437g，1.67mmol)和苯(5ml)的溶液中，将该溶液在80℃油浴中加热6小时。冷却至室温时，反应混合物用乙醚稀释并加入硅胶(30ml)。将反应混合物浓缩，将硅胶吸附物经快速色谱分离(95∶5石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.76g，97％)：mp 174-175℃：NMR(DMSO-d6)：δ8.21(ddd，J＝8，1，1Hz，1H)，7.74(d，J＝2Hz，1H)，7.73(d，J＝2Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.24(m，5H)，5.11(dd，J＝7，6Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.43(dd，13，6Hz，1H)，3.40(dd，13，7Hz，1H)，2.44(d，J＝1Hz，3H)，1.60(d，J＝1Hz，3H)；MS(+FAB)：3个溴同位素图形700(20％)，702(70％)，704(75％)，706(25％)；C30H23Br3O3S的分析计算值：C，51.23，H，3.30，N，0.00。实测值：C，51.52，H，3.36，N，0.12。
                  实施例29(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯 基-丙酸
将氢氧化钾水溶液(1N，2.00ml，2.00mmol)加入(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.699g，0.99mmol)的THF(12ml)/甲醇(7ml)的搅拌溶液中。3小时后，将溶液浓缩，用水(100ml)稀释并用10％HCl水溶液酸化。滤出固体，用水洗涤并用石油醚研磨，真空干燥，得到白色固体的标题化合物(0.645g，94％)：[a]D25＝+14.29°(8.75mg/ml CHCl3)；NMR(DMSO-d6)：δ8.19(d，J＝8Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.52(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.38-7.20(m，5H)，5.27(t，J＝7Hz，1H)，3.37(dd，14，6Hz，1H)，3.28(dd，14，7Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(+FAB)：3个溴同位素图形686(20％)，688(75％)，690(75％)，692(25％)；C29H21Br3O3S的分析计算值：C，50.53，H，3.07，N，0.00。实测值：C，50.04，H，3.11，N，0.05。
                    实施例30(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-丙酸
在室温、干燥氮气氛围下，在10分钟内向2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.300g，0.554mmol)、市售的(S)-(-)-乳酸甲酯(0.079ml，0.831mmol)和三苯膦(0.218g，0.831mmol)的无水苯(5ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.131ml，0.831mmol)。将反应混合物回流加热4小时，在室温下保持搅拌24小时。反应混合物用乙醚稀释并与硅胶混合。去除溶剂，吸附物经快速色谱分离(75/25石油醚/二氯甲烷)，得到白色固体(0.283g，81％)。于室温下，向该固体(0.260g，0.415mmol)在四氢呋喃(9ml)和甲醇(3ml)中的溶液中滴加氢氧化钾水溶液(1N，0.498ml，0.498mmol)。搅拌1.5小时后，去除溶剂。将残余物与水混合，用10％盐酸水溶液酸化。搅拌10分钟后加入乙醚，将两相充分振摇并分离。有机相用盐水洗涤，浓缩，用石油醚处理，得到白色固体的标题化合物(0.257g，99％)：mp 224-225℃；NMR(DMSO-d6)：δ13.09-13.06(宽s，1H，COOH)，8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.67(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，5.02(q，J＝7Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.62(s，3H)，1.56(d，J＝6Hz，3H)；MS(+FAB)：[M+]，3个溴同位素图形609.7(30％)，611.8(75％)，613.8(100％)，615.7(35％)；高分辨率MS[(FAB)+ve]，C23H17Br3O3S的样品计算质量：609.84485，实测质量609.85789，质量偏差13.04mmu。C23H17Br3O3S的分析计算值：C，45.05，H，2.79，N，0.00。实测值：C，44.30，H，2.69，N，0.38。
                      实施例31(S)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-4-苯 基-丁酸
按照实施例30的方法，由2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(实施例9)和市售的(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯制备。白色固体：mp 176-177℃；[a]25/D＝+7.58°(10.692mg/ml，CHCl3)；NMR(DMSO-d6)：δ13.0(宽s，1H，COOH)，8.21(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.67(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.52(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.18(m，3H)，5.03(t，J＝6Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.72(m，1H)，2.44(s，3H)，2.28(m，2H)，1.61(s，3H)；MS(+FAB)：[M+]，3个溴同位素图形700(30％)，702(100％)，704(75％)，706(40％)；C30H23Br3O3S的分析计算值：C，51.23，H，3.30，N，0.00。实测值：C，51.15，H，3.13，N，0.00。
                     实施例32(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-4-苯 基-丁酸
按照实施例30的步骤，由2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(实施例9)和(S)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯(实施例27)制备。白色固体：[a]25/D＝-12.187°(9.929mg/ml，CHCl3)；NMR(DMSO-d6)：δ13.24(s，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.67(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，5.02(d，J＝6Hz，1H)，2.99-2.86(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.45(s，3H)，2.30-2.20(m，2H)，1.61(s，3H)；MS(+FAB)：[M+]，3个溴同位素图形700(30％)，702(100％)，704(90％)，706(55％)；C30H23Br3O3S的分析计算值：C，51.23，H，3.30，N，0.00。实测值：C，51.33，H，3.33，N，0.29。
                          实施例33(R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯 氧基]-3-苯基-丙酸
按照实施例30的步骤，由2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(实施例13)和(S)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(实施例25)制备。白色固体：旋光[a]25/D＝+22.84°(10.068mg/ml，CHCl3)；NMR(DMSO-d6)：δ13.13(宽s，1H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，7.75(t，J＝2Hz，2H)，7.58(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.19(m，7H)，7.15-7.11(m，1H)，7.03-7.00(m，2H)，5.22(t，J＝7Hz，1H)，3.37-3.28(m，2H)，2.39(s，3H)，1.62(s，3H)；MS(EI)：[M+]，2个溴同位素图形716(10％)，718(20％)，720(10％)；C35H26Br2O3S2的分析计算值：C，58.50，H，3.65，N，0.00。实测值：C，58.77，H，3.94，N，0.16。
                   实施例34(R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯 氧基]-丙酸
按照实施例30的步骤，由2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(实施例13)和市售的(S)-(-)-乳酸甲酯制备。白色固体： mp 237-239℃；[a]25/D＝-1.99°(10.051mg/ml，CHCl3)；NMR(DMSO-d6)：δ13.2(宽s，1H，COOH)，8.43(d，J＝8Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.62-7.58(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.23-7.13(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，5.03(四重峰，J＝7Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.63(s，3H)，1.57(d，J＝8Hz，3H)；MS(EI)：[M+]，2个溴同位素图形640(47％)，642(100％)，644(56％)；C29H22Br2O3S2的分析计算值：C，54.22，H，3.45，N，0.00。实测值：C，53.64，H，3.33，N，0.05。
                     实施例352-[2，6-二溴-4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯 氧基]-3-苯基-丙酸
按照实施例30的步骤，由二溴-4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(实施例19)和市售的(S)-(-)-乳酸甲酯制备。黄色固体：旋光[a]＝+26.512°(10.184mg/ml，DMSO)；NMR(吡啶-d5)：δ8.41(d，J＝9Hz，1H)，7.84(dd，J＝3，1Hz，2H)，7.70(d，J＝7Hz，2H)，7.43-7.32(m，6H)，5.89(t，J＝7Hz，1H)，3.88(dq，2H)，3.77(t，J＝7Hz，4H)，3.66(s，2H)，2.53(s，4H)，1.70(s，3H)；MS(+FAB)：[(M+H)+]，3个溴同位素图形772(20％)，774(35％)，776(45％)；HRMS，根据式C33H29NO4SBr3计算的样品质量：771.93674[M+H]；实测质量771.93954，质量偏差2.80mmu。C33H28Br3NO4S的分析计算值：C，51.18，H，3.64，N，1.81。实测值：C，51.57，H，3.86，N，1.73。
                           实施例362-[2，6-二溴-4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯 氧基]-丙酸
按照实施例30的步骤，由二溴-4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(实施例19)和(S)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(实施例25)制备。黄色固体：[a]25/D＝+13.84°(10.043mg/ml，DMSO)；NMR(吡啶-d5)：δ8.42(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.63(m，2H)，7.41(m，1H)，5.61(q，J＝4Hz，1H)，3.78(t，J＝4Hz，4H)，3.70-3.63(m，3H)，2.56(s，4H)，1.97(d，J＝7Hz，3H)，1.71(s，3H)；MS(+FAB)：[(M+H)+]，3个溴同位素图形696(35％)，698(100％)，700(80％)，702(40％)；C27H24Br3NO4S·HCl的分析计算值：C，44.14，H，3.43，N，1.91。实测值：C，44.94，H，3.85，N，1.83。
                         实施例37(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)- 苯氧基]-3-苯基-丙酸
按照实施例30的步骤，由2，6-二溴-4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(实施例18)和(S)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(实施例25)制备。白色固体：NMR(DMSO-d6)：δ13.3(宽带，1H)，8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.70(s，2H)，7.66(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.51(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.40-7.25(m，6H)，5.21(t，J＝7Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.32(dd，J＝4，3Hz，2H)，2.55(q，J＝7Hz，4H)，1.63(s，3H)，1.02(t，J＝7Hz，6H)；MS[(+)FAB]：[M+H]+，@m/z 758，3个溴同位素图形758(25％)，760(80％)，762(75％)，764(35％)，689(100％)；分析型HPLC，Primesphere 5C-18柱，洗脱液62％乙腈15分钟，显示97.8％纯度；高分辨率MS(FAB)+ve：根据C33H31NO3Br3计算的样品质量：759.95556[M+H]，实测质量759.97370，质量偏差18.14mmu。
                   实施例38[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基苯氧基]-3-苯基- 丙酸
按照实施例30的步骤，由2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯酚(实施例21)和(S)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(实施例25)制备。白色固体：mp 243-245℃；NMR(DMSO-d6)：δ11.30(宽s，1H)，8.23，8.22(2d，J＝3Hz，1H)，8.06，8.04(2d，J＝3Hz，1H)，7.95(t，J＝2，1H)，7.68(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.34-7.24(m，6H)，5.28 5.22(2t，J＝6Hz，1H)，3.40-3.23(m，2H)，4.82(d，J＝6Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.59 1.57(2s，3H)；MS(+FAB)：2个溴同位素图形653，655，657；C29H21Br2NO5S的分析计算值：C，53.15，H，3.23，N，2.14。实测值：C，53.77，H，3.73，N，2.04。
                         实施例392-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯酚步骤1  2-异丙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
以类似于实施例49步骤1的方式，由3-异丙基-对甲氧基苯甲酸(3.0g，16.5mmol，RN-33537-78-9)、草酰氯(1.7ml，19.5mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基-噻吩(4.0g，19.8mmol)、氯化锡(IV)(2.1ml，18.2mmol)和无水二氯甲烷(65ml)，获得暗红色油状物的标题化合物(6.5g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-异丙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(6.5g，17.8mmol)、四溴化硼(9.4ml，99mmol)和二氯甲烷(75ml)，获得黄色固体的标题化合物(1.7g，27％)；NMR(DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，8.42(s，1H)，7.94(d，1H)，7.47-7.32(m，3H)，7.01(s，1H)，6.93(s，2H)，3.32(m，1H)，2.39(s，3H)，1.59(s，3H)，1.19(d，6H)。步骤2乙酸2-异丙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
以类似于实施例49步骤3的方式，由2-异丙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.5g，1.4mmol)、乙酸酐(0.17ml，1.8mmol)和吡啶(3.5ml)，获得白色固体的标题化合物(0.48g，86％)；NMR(DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，8.00-7.96(d，1H)，7.48-7.31(m，4H)，7.20(s，2H)，3.10(七重峰，1H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.56(s，3H)，1.16(d，6H)。步骤3乙酸2-异丙基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
以类似于实施例49步骤4的方式，由乙酸2-异丙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(0.38g，0.97mmol)、氯化铁(8mg，0.51mmol)、溴(0.055ml，1.1mmol)和二氯甲烷(5ml)，获得白色固体的标题化合物(0.40g，88％)；NMR(DMSO-d6)：δ8.20(d，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.34(d，1H)，7.22(m，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.43(s，3H)，2.37(s，3H)，1.54(s，3H)，1.16和1.15(两个双峰，6H，内旋异构体)；MS(EI)：[M+]1个溴同位素图形466/468；C25H23BrO2S的分析计算值：C，64.24，H，4.96，N，0.00。实测值：C，63.84，H，4.90，N，0.06。步骤42-异丙基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
以类似于实施例49步骤5的方式，由乙酸2-异丙基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(0.39g，0.83mmol)、氢氧化钾水溶液(1.0ml 1N溶液，1.0mmol)、四氢呋喃(14ml))和甲醇(8.5ml)，获得乳白色固体的标题化合物(0.35g，99％)；NMR(DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，8.17(d，1H)，7.64-7.60(ddd，1H)，7.53-7.52(d，1H)，7.46-7.42(ddd，1H)，7.03(d，1H)，6.97-6.91(m，2H)，3.3 1-3.28(m，1H)，2.42(s，3H)，1.58(s，3H)，1.16(d，6H)；MS(EI)：[M+]1个溴同位素图形424/426；C23H21BrOS的分析计算值：C，64.94，H，4.98，N，0.00。实测值：C，64.11，H，4.99，N，0.03。步骤52-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯酚
于室温下，向2-异丙基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.35g，0.81mmol)和乙酸钾(0.80g，8.11mmol)的冰乙酸(11ml)中的悬浮液中滴加溴(0.05ml，0.97mmol)的冰乙酸(1.5ml)溶液。再用1ml乙酸冲洗移液管和烧瓶。于室温下搅拌4小时后，反应物用少量稀亚硫酸氢钠猝灭并用水(100ml)稀释。在烧结玻璃漏斗上收集白色固体，用水充分洗涤并干燥(硫酸钠)，得到白色固体的标题化合物(0.40g，98％)；mp 157-162℃；NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.19(d，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.49-7.48(m，2H)，7.35(d，1H)，7.13(d，1H)，3.40(七重峰，1H)，2.42(s，3H)，1.60(s，3H)，1.16(d，6H)；MS(+FAB)：[M+H]2个溴同位素图形502(12％)，504(30％)，506(18％)；C23H20Br2OS的分析计算值：C，54.78，H，4.00，N，0.00。实测值：C，53.67，H，3.84，N，0.03。
                                 实施例40(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻-4-基)-6-异丙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸步骤1 (2R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基 -苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯酚(0.36g，0.72mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.19g，1.1mmol)、三苯膦(0.28g，1.1mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.17ml，11mmol)和无水苯(4.0ml)，在油浴(80℃)下4.5小时，获得白色固体的标题化合物(0.27g，56％)；(DMSO-d6)：δ8.20(d，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.40-7.20(m，7H)，5.07和4.95(2个三重峰，1H，内旋异构体)，3.60和3.56(2个s，3H，内旋异构体)，3.40-3.20(m，3H)，2.45和2.43(双单峰，3H，内旋异构体)，1.59和1.53(双单峰，3H，内旋异构体)，1.20-1.00(m，6H)。步骤2(2R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.26g，0.52mmol)、氢氧化钾水溶液(1.1ml，1N溶液，1.1mmol)、四氢呋喃(6ml)和甲醇(2ml)，获得白色固体的标题化合物(0.23g，68％)；旋光[a]25/D＝+38.9°(9.970mg/ml，CHCl3)；(DMSO-d6)：δ13.1(宽s，1H)，8.19(d，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.29-7.23(m，2H)，5.00(m，1H)，3.55(七重峰，1H)，3.35(m，2H)，2.42和2.43(双单峰，3H，内旋异构体)，1.57和1.52(双单峰，3H，内旋异构体)，1.14-1.03(m，6H)；MS(+FAB)：[M+]，2个溴同位素图形650(15％)，652(30％)，654(21％)；C32H28Br2O3S的分析计算值：C，58.91，H，4.33，N，0.00。实测值：C，58.72，H，4.45，N，0.10。
                          实施例41(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基]-3-苯基- 丙酸步骤1 (R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯酚(0.30g，0.87mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.62g，3.5mmol)、三苯膦(0.91g，3.5mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.54ml，3.5mmol)和无水苯(7.0ml)，在油唂(85℃)下18小时，获得黄色油状物的标题化合物(0.18g，41％)；(DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，7.90(d，1H)，7.50-7.20(m，6H)，7.20-7.00(m，3H)，7.00-6.80(m，2H)，5.20(t，1H)，3.65和3.63(2个s，3H，内旋异构体)，3.30-3.20(m，3H)，2.40(s，3H)，1.50(s，3H)，1.15(双双峰，3H，内旋异构体)，1.05(双双峰，3H，内旋异构体)。步骤2(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基]-3-苯基- 丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.18g，0.35mmol)、氢氧化钾水溶液(0.71ml，1N溶液，0.71mmol)、四氢呋喃(6ml)和甲醇(2ml)，获得白色固体的标题化合物(0.072g，41％)；(DMSO-d6)：δ13.10(宽s，1H)，8.43(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.46-7.29(m，7H)，7.28-7.22(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.89-6.85(m，1H)，5.07(m，1H)，3.40-3.19(m，3H)，2.38和2.37(双单峰，3H，内旋异构体)，1.53和1.51(双单峰，3H，内旋异构体)，1.15和1.14(双双峰，3H，内旋异构体)，1.03(d，3H)；MS(EI)：[M+]，494；C32H30O3S的分析计算值：C，77.70，H，6.11，N，0.00。实测值：C，75.71，H，6.29，N，0.03。
                      实施例42(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-仲丁基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸步骤1  2-仲丁基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
以类似于实施例49步骤1的方式，由3-仲丁基-对甲氧基苯甲酸(3.0g，14.4mmol，按照M.Derenberg和P.Hodge，Tetrahedron Lett.1971，3825-3828；D.G.Davies等，J.Chem.Soc.(C)1971，455-460的方法制备)、草酰氯(1.4ml，15.8mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(3.5g，16.6mmol)、氯化锡(IV)(1.5ml，15.8mmol)和无水二氯甲烷(92ml)，获得一油状物(6.2g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤1的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-仲丁基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(6.2g，15.8mmol)、三溴化硼(7.1ml，74.8mmol)和二氯甲烷(54ml)，获得固体的标题化合物(2.34g，41％)；MS(EI)：[M+]360。步骤22-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-仲丁基-苯酚
以类似于实施例39步骤6的方式，由2-仲丁基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(2.34g，6.5mmol)、溴(0.69ml，13mmol)、乙酸钾(6.4g，65mmol)和冰乙酸(65ml)，获得固体的标题化合物(0.63g，19％)；MS(EI)：[M+]，2个溴同位素图形，516(50％)，518(100％)，520(55％)。步骤3(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-仲丁基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤6的方式，由2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-仲丁基-苯酚(0.63g，1.2mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.44 g，2.4mmol)、三苯膦(0.64g，2.4mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.38ml，2.4mmol)和无水苯(2.4ml)，于室温下5天，获得油状物(0.60g，72％)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤7的方式，由(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-仲丁基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.55g，0.73mmol)、氢氧化钾水溶液(1.6ml，1N溶液，1.6mmol)、四氢呋喃(7.5ml)和甲醇(2.5ml)，获得泡沫状物的标题化合物(0.26g，48％)；MS(EI)：[M+]，2个溴同位素图形，664(14％)，666(26％)，668(14％)；C33H30Br2O3S的分析计算值：C，59.47，H，4.54，N，0.00。实测值：C，59.44，H，4.81，N，0.03。
                         实施例43(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-乙基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸步骤1 (2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮
以类似于实施例49步骤1的方式，由3-乙基-对甲氧基苯甲酸(5.0g，27.7mmol，RN-22934-35-6)、草酰氯(2.7ml，30.5mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(6.7g，33.2mmol)、氯化锡(IV)(3.6ml，30.5mmol)和无水二氯甲烷(177ml)获得为油状物的标题化合物(5.2g，51％)：(DMSO-d6)：87.59-7.54(m，2H)，7.25-7.11(m，3H)，7.09-7.04(m，3H)，3.87(s，3H)，3.84(s，2H)，2.57(q，2H)，2.26(s，3H)，1.82(d，3H)，1.10(t，3H)；MS(+FAB)：[M+H]365；C23H24O2S的分析计算值：C，75.79，H，6.64，N，0.00。实测值：C，75.34，H，6.72，N，0.00。步骤22-乙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(6.1g，16.7mmol)、三溴化硼(7.1ml，75.4mmol)和二氯甲烷(58ml)，获得固体的标题化合物(2.6g，46％)；(DMSO-d6)：89.49(s，1H)，8.42(s，1H)，7.93(d，1H)，7.47(d，1H)，7.43(m，1H)，7.33(m，1H)，7.02-6.90(m，于δ 6.94含一个单峰，3H)，2.73-2.52(复杂m，ABX图形，2H，内旋异构体)，2.40(s，3H)，1.62(s，3H)，1.15(t，3H)；MS(EI)：[M+]332。步骤3(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-乙基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例39步骤6的方式，由2-乙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(2.6g，7.8mmol)、溴(0.83ml，15.7mmol)、乙酸钾(7.7g，78.5mmol)和冰乙酸(78ml)，获得固体的标题化合物(0.73g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤6的方式，由2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-乙基-苯酚(0.73g，1.5mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.54g，3.0mmol)、三苯膦(0.78g，3.0mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.47ml，3.0mmol)和无水苯(3.0ml)，于室温下5天，获得油状物(0.58g，60％)：(DMSO-d6)：δ8.19(d，1H)，7.65(m，1H)，7.54-7.22(m，于δ7.32含一个单峰，9H)，5.09和5.01(双t，1H，内旋异构体)，3.60和3.56(双s，3H，内旋异构体)，3.45-3.25(复杂m，2H，内旋异构体)，2.78-2.50(复杂m，ABX图形，2H)，2.42和2.43(双s，3H，内旋异构体)，1.59和1.54(双s，3H，内旋异构体)，1.09和1.07(双t，3H，内旋异构体)。步骤4(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-乙基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.41g，0.63mmol)、氢氧化钾水溶液(1.3ml，1N溶液，1.3mmol)、四氢呋喃(4.5ml)和甲醇(1.5ml)，获得浅黄色固体的标题化合物(0.38g，95％)；(DMSO-d6)：δ13.05(br s，1H)，8.20(d，1H)，7.65(m，1H)，7.54-7.18(m，9H)，5.05(m，1H)，3.33(m，2H)，2.90-2.50(复杂m，ABX图形，2H)，2.43和2.41(双s，3H，内旋异构体)，1.58和1.53(双s，3H，内旋异构体)，1.10和1.09(双t，3H，内旋异构体)；MS(-ESI)：[M-H]，2个溴同位素图形，635(44％)，637(100％)，639(62％)；C31H26Br2O3S的分析计算值：C，58.32，H，4.11，N，0.00。实测值：C，58.11，H，4.32，N，0.18。
                     实施例44(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸步骤1 (2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯 氧基]-3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-异丙基-苯酚(0.26g，0.67mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.32g，1.8mmol)、三苯基膦(0.46g，1.8mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.28ml，1.8mmol)和无水苯(7.0ml)，在油浴(90℃)下4.5小时，获得白色固体的标题化合物(0.15g，38％)；(DMSO-d6)：δ8.18(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，1H)，7.14-7.04(m，2H)，6.92-6.87(m，1H)，5.27(t，1H)，3.70和3.65(双单峰，3H，内旋异构体)，3.40-3.20(m，3H)，2.40(s，3H)，1.49(s，3H)，1.15和1.13(双双峰，3H，内旋异构体)，1.06和1.04(双双峰，3H，内旋异构体)。步骤2(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.15g，0.25mmol)、氢氧化钾水溶液(0.50ml，1N溶液，0.50mmol)、四氢呋喃(6ml)和甲醇(2ml)，获得白色固体的标题化合物(0.14g，95％)；(DMSO-d6)：δ13.14(宽s，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.48-7.31(m，6H)，7.30-7.22(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)，6.90-6.85(m，1H)，5.07(m，1H)，3.39-3.18(m，3H)，2.41和2.40(双单峰，3H，内旋异构体)，1.51和1.49(双单峰，3H，内旋异构体)，1.15和1.14(双双峰，3H，内旋异构体)，1.04和1.03(双双峰，3H，内旋异构体)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形572/574；C32H29BrO3S的分析计算值：C，67.01，H，5.10，N，0.00。实测值：C，67.19，H，5.47，N，0.03。
                    实施例45(R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基- 丙酸步骤1  (2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-环戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮
于室温、氮气下，向3-环戊基-对甲氧基苯甲酸(5.0g，22.7mmol，RN-59216-82-9)在无水二氯甲烷(60ml)中的浆液中，加入草酰氯(2.4ml，27.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。搅拌1.5小时后，将反应混合物减压浓缩。将残留物溶于二硫化碳(32ml)中，将产生的溶液加入2，3-二甲基-5-苄基噻吩(5.1g，25.0mmol)中。于-78℃、氮气下，加入氯化锡(IV)(2.9ml，25.0mmol)，然后将反应混合物于室温下搅拌4小时。将溶液倾至冰水混合物(200ml)中，用乙醚(200ml)萃取。乙醚层用碳酸氢钠(50ml)洗涤2次，用盐水(50ml)洗涤1次。减压浓缩并经色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得到琥珀色油状物的标题化合物(4.8g，52％)：(DMSO-d6)：δ7.61-7.54(m，2H)，7.24-7.14(m，3H)，7.08-7.02(m，3H)，3.87(s，3H)，3.84(s，2H)，3.42-3.30(m，1H)，2.26(s，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.81(s，3H)，1.74-1.58(m，4H)，1.48-1.36(m，2H)；MS(EI)：[M+]404；C26H28O2S的分析计算值：C，77.19，H，6.98，N，0.00。实测值：C，76.26，H，7.24，N，0.04。步骤22-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
于-78℃、氮气下，在20分钟内向(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-环戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(4.8g 11.7mmol)的无水二氯甲烷(70ml)溶液中滴加三溴化硼(3.6ml，37.6mmol)。将反应混合物于室温下搅拌22小时。将溶液倾至冰水混合物(600ml)中，用乙醚(800ml)萃取。乙醚层用水(500ml)洗涤2次，用盐水(500ml)洗涤1次。减压浓缩并经色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(97∶3)洗脱，得到白色固体的标题化合物(3.4g，78％)：mp 156-158℃；(DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.93(d，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.35-7.30(m 1H)，7.00(s，1H)，6.95-6.90(m，2H)，3.38-3.28(m，1H)，2.39(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.68-1.47(m，6H)，1.60(s，3H)；MS(EI)：[M+]372；C25H24OS的分析计算值：C，80.60，H，6.49，N，0.00。实测值：C，80.39，H，6.43，N，0.04。步骤3(R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基- 丙酸甲酯
以类似于实施例49f的方式，由2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.40g，1.1mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.29g，1.6mmol)、三苯基膦(0.42g，1.6mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.25ml，1.6mmol)和无水苯(6.0ml)，于油浴(80℃)下6小时，获得白色固体的标题化合物(0.26g，46％)：(DMSO-d6)：δ 8.44(s，1H)，7.94(d，1H)，7.43-7.26(m，8H)，7.08-7.01(m，2H)，6.88-6.85(m，1H)，5.24(dd，1H)，3.70和3.66(双单峰，3H，内旋异构体)，3.42-3.20(m，3H)，2.38(s，3H)，2.02-1.30(m，于δ1.52含一个单峰，11H)。步骤4(R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基- 丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.22g，0.41mmol)、氢氧化钾水溶液(0.82ml，1N溶液，0.82mmol)、四氢呋喃(12ml)和甲醇(4ml)，获得白色固体的标题化合物(0.21g，95％)；旋光[a]25/D＝-8.19°(8.549mg/ml，CHCl3)；(DMSO-d6)：δ13.10(br s，1H)，8.43(d，1H)，7.93(m，1H)，7.43-7.20(m，8H)，7.07-7.02(m，2H)，6.88-6.84(m，1H)，5.03和5.07(双dd，1H，内旋异构体)，3.39-3.17(m，3H)，2.38和2.37(双单峰，3H，内旋异构体)，1.90(m，1H)，1.76(m，1H)，1.70-1.32(于δ1.54和1.52(内旋异构体)含2个单峰的m，9H)；MS(EI)：[M+]520；C34H32O3S的分析计算值：C，78.43，6.19，N，0.00。实测值：C，77.96，H，6.40，N，0.02；分析型HPLC显示一个主要组分(96.9％)。
                         实施例46(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基 -丙酸步骤1 (R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(0.40g，1.2mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.49g，2.7mmol)、三苯基膦(0.71g，2.7mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.36ml，2.7mmol)和无水苯(13ml)，在油浴(70-86℃)下10小时，获得白色固体的标题化合物(0.24g，40％)；(DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)，7.94(d，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.35-7.30(m，5H)，7.28-7.24(m，1H)，6.96(s，2H)，4.77(t，1H)，3.56(s，3H)，3.34-3.25(m，2H)，2.39(s，3H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，1.56(s，3H)；MS(EI)：[M+]494；C32H30O3S的分析计算值：C，77.70，H，6.11，N，0.00。实测值：C，76.53，H，5.85，N，0.08。步骤2(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基 -丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.23g，0.46mmol)、氢氧化钾水溶液(0.91ml，1N溶液，0.91mmol)、四氢呋喃(12ml)和甲醇(4ml)，获得白色固体的标题化合物(0.19g，86％)；旋光[a]25/D＝+33.04°(10.170mg/ml，MeOH)；(DMSO-d6)：δ12.9(宽s，1H)，8.44(s，1H)，7.94(d，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.35-7.22(m，6H)，6.95(s，2H)，4.70(t，1H)，3.25(d，2H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，1.56(s，3H)；MS(EI)：[M+]，480；C31H28O3S的分析计算值：C，77.47，H，5.87，N，0.00。实测值：C，76.23，H，5.77，N，0.03。分析型HPLC显示为主要的组分(94.6％)。
                         实施例47(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸步骤1 乙酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
于室温、氮气下，向2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(2.8g，7.5mmol)的无水吡啶(20ml)溶液中，滴加乙酸酐(0.92ml，9.8mmol)。将反应混合物置于冰箱中。41小时后，稀释反应物并用10％盐酸水溶液酸化至pH1。混合物用乙醚(500ml)萃取，乙醚层用5％盐酸水溶液(100ml)洗涤，用水(100ml)，盐水(100ml)洗涤2次，然后干燥(硫酸镁)。减压浓缩，得到白色固体的标题化合物(3.1g，98％)：(DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.97(d，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.28(s，1H)，7.19(d，2H)，3.14(五重峰，1H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.69-1.40(m，6H)，1.56(s，3H)；MS(EI)：[M+]414；C27H26O2S的分析计算值：C，78.23，H，6.32，N，0.00。实测值：C，77.68，H，6.39，N，0.04。步骤2乙酸2-环戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
向乙酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(2.9g，7.7mmol)的无水二氯甲烷(68ml)溶液中加入氯化铁(66mg，0.41mmol)。将反应混合物置于氮气下并冷却至-78℃。将反应混合物避光，在15分钟内滴加溴(0.44ml，8.5mmol)的无水二氯甲烷(11ml)溶液。于-78℃搅拌45分钟后，用稀亚硫酸氢钠猝灭反应物，然后倾至水(200ml)中。产生的混合物用乙醚(300ml)萃取，乙醚层用水和盐水洗涤。减压浓缩并经色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得到白色固体的标题化合物(2.7g，79％)：(CDCl3)：δ8.28(d，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.29(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.14和7.13(d，1H)，3.18(五重峰，1H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.75-1.45(m，于δ1.60含一个单峰，9H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，492/494；C27H25BrO2S的分析计算值：C，65.72，H，5.11，N，0.00。实测值：C，63.18，H，4.96，N，0.00。步骤32-环戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
向乙酸2-环戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(2.7g，5.4mmol)的四氢呋喃(88ml)和甲醇(30ml)中的溶液中，于室温下滴加氢氧化钾水溶液(6.5ml，1N溶液，6.5mmol)。1.5小时后，减压浓缩反应混合物。将产生的残余物与水(200ml)混合，并用10％盐酸水溶液酸化至pH1。溶液用乙醚(300ml)萃取，乙醚层用水洗涤2次并干燥(硫酸钠)。减压浓缩，得到白色固体的标题化合物(2.4g，100％)：(DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，8.16(d，1H)，7.61(m，1H)，7.52(s，1H)，7.43(m，1H)，7.03(s，1H)，6.93(m，2H)，3.32(m，1H)，2.41(s，3H)，1.94(m，2H)，1.58(s，3H)，1.72-1.42(m，6H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，450/452；C25H23BrOS的分析计算值：C，66.52，H，5.13，N，0.00。实测值：C，67.17，H，5.25，N，0.04。步骤4(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯酚(0.40g，0.89mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.48g，2.7mmol)、三苯基膦(0.70g，2.7mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.42ml，2.7mmol)和无水苯(6ml)，在油浴(85℃)下4.5小时，获得白色固体的标题化合物(0.19g，34％)；NMR(DMSO-d6)：δ8.17(d，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.38-7.24(m，5H)，7.10-7.03(m，2H)，6.90-6.86(m，1H)，5.28-5.24(m，1H)，3.70和3.66(双单峰，3H，内旋异构体)，3.40-3.24(m，3H)，2.40(s，3H)，1.95-1.30(m，8H)，1.49(s，3H)；MS(EI)：[M+]1个溴同位素图形，612/614。步骤5(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.18g，0.30mmol)、氢氧化钾水溶液(0.39ml，1N溶液，0.39mmol)、四氢呋喃(6ml)和甲醇(2ml)，获得白色固体的标题化合物(0.15g，84％)；NMR(DMSO-d6)：δ13.12(宽s，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.47-7.22(m，7H)，7.10-7.04(m，2H)，6.89-6.86(m，1H)，5.10-5.03(m，1H)，3.32-3.18(m，3H)，2.40(s，3H)，1.90(m，1H)，1.76(m，1H)，1.70-1.30(于δ1.51和1.50(内旋异构体)含2个单峰的m，9H)；MS(-ESI)：[M-H]，1个溴同位素图形，597/599；C34H31BrO3S的分析计算值：C，68.11，H，5.21，N，0.00。实测值：C，68.10，H，5.31，N，0.01。
                      实施例48(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸步骤1  2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-环戊基-苯酚
在17分钟内，向2-环戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(2.0g，4.4mmol)和乙酸钾(4.4g，44.3mmol)在冰乙酸(60ml)中的悬浮液中，滴加溴(0.27ml，5.3mmol)的冰乙酸(8ml)溶液。将稠的反应混合物用冰乙酸(20ml)稀释。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾至水(500ml)中。溶液用乙醚(250ml)萃取1次，然后用乙醚(100ml)萃取1次。合并的萃取液用水(100ml)洗涤2次。减压浓缩并经色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(98∶2)洗脱，然后用石油醚研磨，得到白色固体的标题化合物(1.2g，52％)：mp 189.5-191℃；(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.18(d，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.33(d，1H)，7.11(d，1H)，3.42(五重峰，1H)，2.43(s，3H)，2.00-1.97(m，2H)，1.69-1.46(m，6H)，1.60(s，3H)；MS(EI)：[M+]2个溴同位素图形，528(46％)，530(100％)，532(52％)；C25H22Br2OS的分析计算值：C，56.62，H，4.18，N，0.00。实测值：C，55.78，H，4.12，N，0.05。步骤2(2R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-环戊基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸甲酯
向2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-环戊基-苯酚(1.2g，2.2mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.60g，3.3mmol)和三苯基膦(0.87g，3.3mmol)的无水苯(20ml)溶液中，于室温、氮气下滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.52ml，3.3mmol)。于室温下5小时后，将反应混合物吸附至硅胶上并进行色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得到白色固体的标题化合物(1.2g，86％)；mp167-168.5℃；NMR(CDCl3)：δ8.28(m，1H)，7.58-7.47(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.34-7.25(m，5H)，7.18(m，1H)，5.11和5.02(双dd，1H，内旋异构体)，3.66和3.63(双s，3H，内旋异构体)，3.58-3.33(m，3H)，2.44和2.43(双s，3H，内旋异构体)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75-1.32(于δ1.63和1.69含有2个单峰的m(内旋异构体)，9H)；MS(EI)：[M+]，2个溴同位素图形，690(46％)，692(100％)，694(54％)；C35H32Br2O3S的分析计算值：C，60.70，H，4.66，N，0.00。实测值：C，60.31，H，4.64，N，0.01。步骤3(2R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-环戊基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸
向(2R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-环戊基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(1.0g，1.5mmol)在四氢呋喃(30ml)和甲醇(10ml)中的溶液中，于室温下滴加氢氧化钾水溶液(3.0ml，1N溶液，3.0mmol)。4小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于水(100ml)中并用10％盐酸水溶液酸化。搅拌15分钟后，滤出固体，用水∶甲醇(95∶5)洗涤。将固体于50℃真空干燥18小时，获得白色固体的标题化合物(0.99g，100％)；旋光[a]25/D＝+38.44°(9.624mg/ml，MeOH)；NMR(DMSO-d6)：δ13.01(br s，1H)，8.19(d，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.54-7.22(m，9H)，4.92(m，1H)，3.46(m，1H)，3.34(m，2H)，2.42和2.41(双单峰，3H，内旋异构体)，1.99(m，1H)，1.98(m，1H)，1.72-1.27(于δ1.57和1.53含有两个s的m(内旋异构体)，6H)；MS(-ESI)：[M-H]，2个溴同位素图形，675(72％)，677(100％)，679(66％)；C34H30Br2O3S的分析计算值：C，60.19，H，4.46，N，0.00。实测值：C，59.53，H，4.35，N，-0.04。
                      实施例49(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸步骤1 (2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲 酮
于室温、氮气下，向3，5-二甲基-对甲氧基苯甲酸(15.2g，84.4mmol，RN-21553-46-8)在无水二氯甲烷(200ml)中的悬浮液中，加入草酰氯(9.6ml，110mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)。搅拌2小时后去除溶剂。将产生的残余物溶于无水二氯甲烷(200ml)中，于氮气下加至2，3-二甲基-5-苄基噻吩(17.1g，84.4mmol)中。将产生的混合物冷却至-78℃，快速加入氯化锡(IV)(10.8ml，92.8mmol)。去除-78℃浴并将混合物于室温下搅拌2小时。然后将该反应混合物倾至冰水(1L)中，产生的混合物用乙醚(700ml)萃取1次，用乙醚(400ml)萃取第2次。合并的乙醚萃取液用冰水(500ml)、稀碳酸氢钠(500ml)、水(500ml)、盐水(1L)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。减压浓缩，得到黄色油状物的标题化合物(25.2g，82％)：NMR(DMSO-d6)：δ 7.40(s，2H)，7.24-7.15(m，3H)，7.06(d，2H)，3.83(s，2H)，3.70(s，3H)，2.28(s，3H)，2.26(s，6H)，1.83(s，3H)。步骤24-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚
将(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲酮(25.2g，69.2mmol)的无水二氯甲烷(420ml)溶液置于氮气下并冷却至-78℃。在16分钟内滴加三溴化硼(20.9ml，221mmol)，将产生的混合物于-78℃搅拌1.5小时。去除-78℃浴并将反应混合物于室温下搅拌4小时。然后将反应混合物倾至含有一些亚硫酸氢钠的冰水(1L)中，将产生的混合物用乙醚(1L)萃取1次，用乙醚(300ml)萃取第2次。合并的乙醚萃取液用水(1L)、盐水(1L)洗涤两次，然后干燥(硫酸钠)。减压浓缩，得到深色残余物，将其与(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲酮的第二次产物(13.9g，38.1mmol)和三溴化硼(11.5ml，122mmol)混合。将其吸附至硅胶上并进行色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(90∶10)洗脱，得到稠的泡沫状琥珀色残余物的2，6-二甲基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(24.0g，67％)；NMR(DMSO-d6)：δ8.41(s，2H)，7.93(d，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，6.87(s，2H)，2.38(s，3H)，2.23(s，6H)，1.62(s，3H)；MS(EI)：[M+]332。步骤3乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酯
于0℃、氮气下，在10分钟内向4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(24.0g，72.2mmol)的吡啶(200ml)溶液中滴加乙酸酐(8.9ml，93.9mmol)。于0℃45分钟后，将反应混合物置于冰箱中18小时，然后取出，在冰浴中搅拌2小时，让其温至室温。将反应混合物倾至水(1L)中并用10％盐酸水溶液酸化至pH1。产生的混合物用乙醚(1L)萃取，用10％盐酸(1L)洗涤，用水(1L)洗涤2次，用盐水(700ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。减压浓缩并进行色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(97∶3)洗脱，得到乳白色固体的标题化合物(22.4g，79％)：NMR(CDCl3)δ 8.26(s，1H)，7.87(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.07(s，2H)，2.42(s，3H)，2.41(s，3H)，2.23(s，6H)，1.67(s，3H)；MS(EI)：[M+]374；C24H22O2S的分析计算值：C，76.97，H，5.92，N，0.00。实测值：C，76.17，H，5.75，N，0.22。步骤4乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酯
将乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酯(10.0g，26.7mmol)和氯化铁(0.23g，1.4mmol)的无水二氯甲烷(231ml)溶液置于-78℃、氮气下。使反应混合物避光，在50分钟内滴加溴(1.5ml，29.4mmol)的无水二氯甲烷(38ml)溶液。30分钟后，用稀亚硫酸氢钠猝灭反应物，用水稀释，产生的混合物用乙醚萃取。乙醚层用水、盐水洗涤两次，然后干燥(硫酸镁)。减压浓缩并进行色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(97∶3，然后95∶5)洗脱，得到白色固体的标题化合物(6.7g，55％)；NMR(DMSO-d6)：δ8.27(d，1H)，7.60(d，1H)，7.56-7.52(ddd，1H)，7.38-7.34(ddd，1H)，7.06(s，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22(s，6H)，1.64(s，3H)；MS(EI)：[M+]1个溴同位素图形452/454；C24H21BrO2S的分析计算值：C，63.58，H，4.67，N，0.00。实测值：C，63.41，H，4.45，N，0.08。步骤54-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚
向乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酯(6.5g，14.3mmol)在四氢呋喃(24ml)和甲醇(80ml)中的溶液中，于室温下滴加氢氧化钾水溶液(17.2ml，1N溶液，17.2mmol)。于室温下4小时后，将反应混合物置于冰箱中18小时。从冰箱取出反应物，将其于室温下搅拌。再加入氢氧化钾水溶液(41.5ml，1N溶液，41.5mmol)、四氢呋喃(50ml)和甲醇(10ml)。混合物用水(500ml)稀释，用1N盐酸水溶液酸化并用乙醚萃取。乙醚层用水(500ml)洗涤2次，干燥(硫酸镁)。减压浓缩，得到残余物，将其吸附至硅胶。用石油醚∶乙酸乙酯(97∶3，然后95∶5)进行色谱分离，得到白色泡沫状固体的标题化合物(5.5g，93％)：NMR(CDCl3)：δ8.41(s，1H)，8.16(d，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.46-7.40(m，1H)，6.89(s，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，6H)，1.60(s，3H)；MS(-ESI)：[M-H]1个溴同位素图形409/411。步骤6(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸甲酯
于室温、氮气下，在25分钟内向4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(5.0g，12.1mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(3.3g，18.3mmol)和三苯基膦(4.8g，18.3mmol)的无水苯(50ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.6ml，18.3mmol)。将反应混合物加热2小时，然后于室温下搅拌3天。粗制反应混合物吸附至硅胶上，并用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)进行2次色谱分离，得到白色泡沫状固体的标题化合物(4.5g，65％)：NMR(DMSO-d6)：δ 8.18(d，1H)，7.64(ddd，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.38-7.24(m，5H)，7.00(s，2H)，4.80(t，1H)，3.58(s，3H)，3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.55(s，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，572/574，C32H29BrO3S的分析计算值：C，67.01，H，5.10，N，0.00。实测值：C，66.33，H，5.09，N，0.09；分析型HPLC显示出一个主要组分(94.39％)。步骤7(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸
于室温下，向(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(3.1g，5.4mmol)的四氢呋喃(125ml)和甲醇(41ml)溶液中滴加氢氧化钾水溶液(6.5ml，1N溶液，6.5mmol)。于室温下1.5小时后，将反应混合物置于冰箱中18小时。从冰箱中取出反应物，将其于室温下搅拌。再加入氢氧化钾水溶液(19.5ml，1N溶液，19.5mmol)，将反应混合物于室温下搅拌9.5小时。减压浓缩得到残余物，将其用水(1L)稀释。用浓盐酸将水层酸化至pH1，用乙醚(700ml)萃取。乙醚层用水(500ml)洗涤两次，然后干燥(硫酸钠)。减压浓缩并经硅胶色谱(用2％磷酸的甲醇溶液处理)，用石油醚∶乙酸乙酯(90∶10，然后86∶14)洗脱得到白色固体泡沫状的标题化合物(1.9g，64％)：旋光[a]25/D＝+33.38°(10.035mg/ml，MeOH)；NMR(DMSO-d6)：δ12.90(宽单峰，1H)，8.17(d，1H)，7.63(ddd，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.36-7.23(m，5H)，6.97(s，2H)，4.71(t，1H)，3.25(d，2H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，1.54(s，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形558/560；C31H27BrO3S的分析计算值：C，66.55，H，4.86，N，0.00。实测值：C，65.91，H，5.05，N，0.09；分析型HPLC显示出一个主要组分(99.5％)。
                          实施例50(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-3-苯 基-丙酸步骤1 (2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3，5-二异丙基-4-甲氧基-苯基)- 甲酮
以类似于实施例49步骤1的方式，由3，5-二异丙基-对甲氧基苯甲酸(5.0g，21.2mmol，RN-117439-59-5)、草酰氯(2.2ml，25.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(4.3g，21.2mmol)、氯化锡(IV)(5.0ml，42.7mmol)和无水二氯甲烷(82ml)，获得黄色油状物的标题化合物(4.1g，45％)：NMR(DMSO-d6)：δ7.47(s，2H)，7.23-7.12(m，3H)，7.02-6.99(m，2H)，3.86(s，2H)，3.73(s，3H)，3.31-3.20(m，2H)，2.27(s，3H)，1.82(s，3H)，1.15(d，12H)；MS(EI)：[M+]420。步骤22，6-二异丙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3，5-二异丙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(4.3g，10.1mmol)、三溴化硼(3.1ml，32.4mmol)和二氯甲烷(60ml)，获得黄色泡沫状物的标题化合物(1.2g，30％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，8.24(s，1H)，7.94(d，1H)，7.48-7.32(m，3H)，6.90(s，2H)，3.45-3.35(m，2H)，2.38(s，3H)，1.57(s，3H)，1.15(d，12H)；MS(-ESI)：[M-H]387。步骤3(2R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯酚(0.33g，0.84mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(1.5g，8.3mmol)、三苯基膦(2.2g，8.3mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.3ml，8.3mmol)和无水苯(9.0ml)，在油浴(85℃)中18小时，获得油状物的标题化合物(0.11g，24％)：NMR(DMSO-d6)：δ 8.45(s，1H)，7.96(d，1H)，7.50-7.25(m，8H)，7.03(s，2H)，4.54(t，1H)，3.56(s，3H)，3.40-3.18(m，4H)，2.38(s，3H)，1.51(s，3H)，1.14和1.13(双双峰，6H，内旋异构体)，1.07和1.04(双双峰，6H，内旋异构体)；MS(EI)：[M+]550。步骤4(2R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.11g，0.20mmol)、氢氧化钾水溶液(0.39ml，1N溶液，0.39mmol)、四氢呋喃(3ml)和甲醇(1ml)，获得白色固体的标题化合物(0.10g，98％)：NMR(DMSO-d6)：δ12.97(宽s，1H)，8.46(s，1H)，7.96(d，1H)，7.47-7.25(m，8H)，7.04(s，2H)，4.47(t，1H)，3.41-3.30(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，2.40(s，3H)，1.53(s，3H)，1.15(d，6H)，1.08(d，6H)；MS(EI)：[M+]536；C35H36O3S的分析计算值：C，78.32，H，6.76，N，0.00。实测值：C，77.12，H，6.86，N，-0.11；分析型HPLC显示出一个主要组分(93.2％)。
                    实施例51(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基-丙酸步骤1  (2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
以类似于实施例49步骤1的方式，由3-氟-对甲氧基苯甲酸(10.0g，58.8mmol)、草酰氯(6.2ml，71.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(12滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(11.9g，58.8mmol)、氯化锡(IV)(10.3ml，88.0mmol)和无水二氯甲烷(130ml)，获得黄色固体的标题化合物(7.53g，68％)：MS(+ESI)：[M+H]355；C21H19FO2S的分析计算值：C，71.16，H，5.40，N，0.00。实测值：C，70.01，H，5.43，N，-0.06。步骤22-氟-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(7.5g，21.2mmol)、三溴化硼(7.0ml，74.3mmol)和二氯甲烷(88ml)，获得黄色泡沫状物的标题化合物(6.7g，99％)：MS(EI)：[M+]322；C20H15FOS的分析计算值：C，74.51，H，4.69，N，0.00。实测值：C，73.96，H，4.94，N，-0.08。步骤3(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基- 丙酸
以类似于实施例49步骤6的方式，由2-氟-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(1.0g，3.1mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.67g，3.7mmol)、三苯基膦(0.98g，3.7mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.59ml，3.7mmol)和无水苯(20ml)，在油浴(85℃)中5小时，获得为白色固体的标题化合物(0.86g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.86g，1.8mmol)、氢氧化钾水溶液(3.6ml，1N溶液，3.6mmol)、四氢呋喃(12ml)和甲醇(4ml)，获得白色固体的标题化合物(0.41g，63％)：旋光[a]25/D＝+0.87°(11.473mg/ml，MeOH)；MS(EI)：[M+]470；C29H23FO3S的分析计算值：C，74.02，H，4.93，N，0.00。实测值：C，73.95，H，5.22，N，0.12。
                           实施例52(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基- 丙酸步骤1 乙酸2-氟-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯
以类似于实施例49步骤3的方式，由2-氟-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(1.0g，3.1mmol)、乙酸酐(0.36ml，3.8mmol)和吡啶(7.5ml)，获得黄色固体(1.1g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤4的方式，由乙酸2-氟-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(1.1g，2.9mmol)、氯化铁(24.8mg，0.15mmol)、溴(0.16ml，3.2mmol)和二氯甲烷(12ml)，获得黄色油状物的标题化合物(0.86g，67％)：MS(EI)：[M+]1个溴同位素图形442/444。步骤22-氟-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚
以类似于实施例49步骤5的方式，由乙酸2-氟-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯(0.29g，0.65mmol)、氢氧化钾水溶液(0.79ml，1N溶液，0.79mmol)、四氢呋喃(12ml)和甲醇(7.5ml)，获得灰白色固体的标题化合物(0.3g，100％)：MS(EI)：[M+]1个溴同位素图形400/402。步骤3(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基- 丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由2-氟-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.29g，0.72mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.19g，1.1mmol)、三苯基膦(0.28g，1.1mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.17ml，1.1mmol)和无水苯(5.0ml)，获得白色固体的标题化合物(0.23g，58％)：MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，562/564。步骤4(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基- 丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.23g，0.41mmol)、氢氧化钾水溶液(0.5ml，1N溶液，0.5mmol)、四氢呋喃(6ml)和甲醇(2ml)，获得白色固体的标题化合物(0.17g，74％)：MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，548/550；C29H22BrFO3S的分析计算值：C，63.39，H，4.04，N，0.00。实测值：C，62.14，H，4.29，N，0.16；分析型HPLC显示出一个主要组分(82.5％)。
                     实施例53[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-乙酸步骤1 乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酯
以类似于实施例49步骤3的方式，由4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酚(5.0g，13.7mmol)、乙酸酐(1.68ml，17.8mmol)和吡啶(85ml)，获得白色固体的标题化合物(5.37g，91％)：mp243-245℃；NMR(DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.98(d，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.16(s，2H)，3.01(七重峰，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.56(s，3H)，1.16(d，12H)；MS(EI)：[M+]430；C28H30O2S的分析计算值：C，78.10，H，7.02，N，0.00。实测值：C，77.95，H，7.04，N，0.07；分析型HPLC显示一个主要组分(99.3％)。步骤2乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酯
以类似于实施例49步骤4的方式，由乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酯(0.80g，18.5mmol)、氯化铁(16mg，0.1mmol)、溴(0.13ml，2.6mmol)和二氯甲烷(19ml)，获得白色固体的标题化合物(0.53g，56％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.21(d，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.60-7.42(m，2H)，7.18(s，2H)，3.00(七重峰，2H)，2.42(s，6H)，1.53(s，3H)，1.14(d，12H)。步骤34-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酚
以类似于实施例49步骤5的方式，由乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酯(0.52g，1.0mmol)、氢氧化钾水溶液(1.64ml，1N溶液，1.6mmol)、四氢呋喃(18.5ml)和甲醇(11.5ml)，获得乳白色固体的标题化合物(0.45g，95％)：mp 212-216℃；NMR(DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.17(d，1H)，7.61(ddd，1H)，7.53(d，1H)，7.44(ddd，1H)，6.92(s，2H)，3.41(七重峰，2H)，2.41(s，3H)，1.55(s，3H)，1.15(d，12H)；MS(EI)：[M+]1个溴同位素图形466/468；C26H27BrOS的分析计算值：C，66.80，H，5.82，N，0.00。实测值：C，66.17，H，5.63，N，0.06。步骤4[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-乙酸 甲酯
在室温、氮气下，将4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酚(0.42g，0.89mmol)、溴代乙酸甲酯(0.36ml，3.8mmol)和碳酸钾(0.42g，3.0mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)溶液搅拌2天。反应混合物用水稀释并用乙醚萃取。减压浓缩并经色谱，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.42g，87％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.20(d，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.48(d，2H)，7.11(s，2H)，4.56(s，2H)，3.77(s，3H)，3.42-3.27(m，2H)，2.42(s，3H)，1.51(s，3H)，1.18和1.16(双双峰，12H)。步骤5[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-乙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-乙酸甲酯(0.40g，0.74mmol)、氢氧化钾水溶液(0.89ml，1N溶液，0.89mmol)、四氢呋喃(6ml)和甲醇(2ml)，获得白色固体的标题化合物(0.37g，95％)：mp 228-231℃NMR(DMSO-d6)：δ12.98(宽s，1H)，8.19(d，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.47(d，2H)，7.10(s，2H)，4.44(s，2H)，3.40(七重峰，2H)，2.41(s，3H)，1.51(s，3H)，1.18和1.16(双双峰，12H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，524/526；C28H29BrO3S的分析计算值：C，64.00，H，5.56，N，0.00。实测值：C，63.32，H，5.39，N，0.01；分析型HPLC显示出一个主要组分(96％)。
                          实施例54(2R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基]-3-苯基- 丙酸步骤1  (2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二溴-苯基)-甲酮
以类似于实施例49步骤1的方式，由3，5-二溴-对甲氧基苯甲酸(8.0g，25.8mmol)、草酰氯(2.48ml，28.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基呋喃(5.77g，31.0mmol)、氯化锡(IV)(3.30ml，28.4mmol)和无水二氯甲烷(165ml)，获得固体的标题化合物(2.92g，24％)：(DMSO-d6)：δ7.81(s，2H)，7.28-7.14(m，3H)，7.04(d，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，2H)，2.19(s，3H)，1.81(s，3H)；MS(EI)：[M+]，2个溴同位素图形，476(25％)，478(50％)，480(25％)。步骤24-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二溴-苯酚
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二溴-苯基)-甲酮(2.52g，5.30mmol)、三溴化硼(3.79ml，40.0mmol)和二氯甲烷(18ml)，获得标题化合物(0.93g)，将其不经进一步纯化而使用：(DMSO-d6)：δ10.19(br s，1H)，8.01(d，1H)，7.98(s，1H)，7.56(s，2H)，7.51(d，1H)，7.44(ddd，1H)，7.36(ddd，1H)，2.39(s，3H)，1.62(s，3H)；MS(-ESI)：[M-H]，2个溴同位素图形，443(63％)，445(100％)，447(63％)。步骤3(2R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基]-3-苯基- 丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二溴-苯酚(0.88g，1.97mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.71g，3.94mmol)、三苯基膦(1.03g，3.94mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.62ml，3.94mmol)和无水苯(3.9ml)，于室温下获得固体的标题化合物(1.15g，96％)：NMR(DMSO-d6)：δ 8.04(d，1H)，8.03(s，1H)，7.71(s，2H)，7.51-7.24(m，8H)，5.11(dd，1H)，3.63(s，3H)，3.53-3.35(双重叠四重峰，ABX图形，2H)，2.41(s，3H)，1.60(s，3H)；MS(EI)：[M+]，2个溴同位素图形，606(52％)，608(100％)，610(52％)。步骤4(2R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基]-3-苯基- 丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.25g，0.41mmol)、氢氧化钾水溶液(0.82ml，1N溶液，0.82mmol)、四氢呋喃(3.0ml)和甲醇(1.0ml)，获得白色固体的标题化合物(0.24g，100％)：NMR(DMSO-d6)：δ13.11(br s，1H)，8.02(d，1H)，8.01(s，1H)，7.66(s，2H)，7.49-7.21(m，8H)，5.19(t，1H)，3.36(d，2H)，2.39(s，3H)，1.58(s，3H)；MS(EI)：[M+]，2个溴同位素图形，592(50％)，594(100％)，596(50％)；C29H22Br2O4的分析计算值：C，58.61，H，3.73，N，0.00。实测值：C，58.52，H，4.01，N，0.05。
                        实施例55(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸步骤1(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酚(0.46g，0.98mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.70g，3.9mmol)、三苯基膦(1.02g，3.9mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.62ml，3.9mmol)和无水苯(1.0ml)，在油浴(90℃)中24小时，获得白色固体的标题化合物(0.20g，32％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.19(d，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.38-7.27(m，5H)，7.06(s，2H)，4.55(t，1H)，3.55(s，3H)，3.35-3.19(m，4H)，2.41(s，3H)，1.49(s，3H)，1.13(d，6H)，1.06和1.04(双双峰，6H，内旋异构体)。步骤2(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.20 g，0.31mmol)、氢氧化钾水溶液(1.2ml，1N溶液，1.2mmol)、四氢呋喃(3ml)和甲醇(1ml)，获得白色固体的标题化合物(0.18g，93％)：mp 222-226℃；NMR (DMSO-d6)：δ13.0(宽s，1H)，8.20(d，1H)，7.64(ddd，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.38-7.27(m，5H)，7.06(s，2H)，4.48(t，1H)，3.40-3.26(m，4H)，2.42(s，3H)，1.50(s，3H)，1.14(d，6H)，1.07(d，6H)；MS(-ESI)：[M-H]，1个溴同位素图形，558/560；C35H35BrO3S的分析计算值：C，68.28，H，5.73，N，0.00。实测值：C，68.15，H，5.83，N，0.03；分析型HPLC显示出一个主要组分(100％)。
                         实施例56[3-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-羟基-苯基]-氨基甲酸 叔丁酯
将2-氨基-6-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]-噻吩-4-基)-苯酚(0.382g，0.801mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.191g，0.875mmol)的THF(0.83ml)溶液于70℃加热15小时。反应混合物用乙醚稀释并加入硅胶。去除乙醚，吸附物经快速色谱(9∶1石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.447g，97％)：mp 205-207℃：NMR(DMSO-d6)：9.61(s，1H)，8.55(2，1H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8，6，2 Hz，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，2.44(d，J＝1Hz，3H)，1.67(d，J＝1Hz，3H)，1.40(s，9H)；MS(EI)：2个溴同位素图形575(20％，M+)，577(50％，M+)，579(20％，M+)，519(50％，M+H-tBu)，521(100％，M+H-tBu)，523(55％，M+H-tBu)；C25H23Br2NO3S的分析计算值：C，52.01，H，4.02，N，2.43。实测值：C，51.09，H，3.84，N，2.28。
                        实施例579-溴-4-(3-溴-甲氧基-5-硝基-苯基)-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩
将碘甲烷(0.22ml，3.55mmol)和碳酸钾(0.490g，3.55mmol)加入室温下、搅拌的9-溴-4-(3-溴-甲氧基-5-硝基-苯基)-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩(0.600g，1.183mmol)的DMF(8ml)溶液中。7小时后，再加入碘甲烷(0.1ml，1.61mmol)，将悬浮液再搅拌17小时。将反应混合物加至水中，用乙醚萃取。加入硅胶。去除乙醚，吸附物经快速色谱(95∶5石油醚∶乙酸乙酯)，得到黄色固体的标题化合物(0.416g，67％)：mp204-205℃：NMR(DMSO-d6)：8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.33(d，J＝2Hz，1H)，8.04(d，J＝2Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.45(d，J＝1Hz，3H)，1.62(d，J＝1Hz，3H)；MS(FAB+)：2个溴同位素图形519，521，523；C21H15Br2NO3S的分析计算值：C，48.39，H，2.90，N，2.69。实测值：C，48.16，H，2.69，N，2.58。
                        实施例583-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲氧基-苯胺
将搅拌的9-溴-4-(3-溴-甲氧基-5-硝基-苯基)-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]-噻吩(0.372，0.714mmol)、二氯化锡(II)(805mg，3.57mmol)和乙酸乙酯(4ml)的悬浮液加热至70℃，此时发生溶解。30分钟后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并加入硅胶。去除乙酸乙酯，吸附物经快速色谱(4∶1石油醚∶乙酸乙酯)，得到白色固体的标题化合物(0.324g，92％)：mp 198-200℃：NMR(DMSO-d6)：8.18(d，J＝8Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，6.70(d，J＝2Hz，1H)，6.64(d，J＝2Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.80(s，3H)，2.44(d，J＝1Hz，3H)，1.73(d，J＝1Hz，3H)；MS(EI)：2个溴同位素图形489(50％，M+)，491(100％，M+)，493(60％，M+)；C21H17Br2NOS的分析计算值：C，51.34，H，3.49，N，2.85。实测值：C，51.00，H，3.43，N，2.71。
                           实施例59[3-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲氧基-苯氨基]-乙酸 甲酯
将溴乙酸甲酯(0.285ml，3.01mmol)加入3-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲氧基-苯胺(0.260g，0.529mmol)和碳酸钾(0.411g，3.00mmol)在DMF(1.7ml)中的悬浮液中。2天后，再加入溴乙酸甲酯(0.135ml，1.5mmol)并将反应混合物再搅拌1天。将反应混合物加入水中，滤出固体并用水洗涤。固体用石油醚研磨并于60℃真空干燥，得到白色固体的标题化合物(0.212g，71％)：mp 194-198℃：NMR(DMSO-d6)：δ8.17(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，6.77(d，J＝2Hz，1H)，6.54(d，J＝2Hz，1H)，6.10(t，J＝7 Hz，1H)，3.97(dd，J＝7，4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.52(s，3H)，2.43(s，3H)，1.69(s，3H)；MS(FAB+)：2个溴同位素图形561，563，565；C24H21Br2NO3S的分析计算值：C，51.17，H，3.76，N，2.49。实测值：C，50.43，H，3.63，N，2.53。
                          实施例60[3-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲氧基-苯氨基]-乙酸
将氢氧化钾水溶液(1N，0.64ml，0.64mmol)加入室温下搅拌的[3-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲氧基-苯氨基]-乙酸甲酯(0.180g，0.320mmol)在THF(2.5ml)、甲醇(1.5ml)中的溶液中。4小时后去除溶剂并加入水。将悬浮液酸化并用乙醚萃取。加入硅胶。去除乙醚，吸附物经快速色谱(梯度：7∶3石油醚∶乙酸乙酯至乙酸乙酯至9∶1乙酸乙酯∶甲醇)，得到白色固体的标题化合物(0.112g，64％)：mp＞190℃(分解)：NMR(DMSO-d6)：δ 8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.48(ddd，J＝8，6，1Hz，1H)，6.72(d，J＝2Hz，1H)，6.43(d，J＝2Hz，1H)，5.74(宽s，1H)，3.83(s，3H)，3.46(s，2H)，2.42(s，3H)，1.71(s，3H)；MS(FAB+)：2个溴同位素图形547，549，551；C23H19Br2NO3S的分析计算值：C，50.29，H，3.49，N，2.55。实测值：C，49.54，H，3.73，N，2.26。
                        实施例61(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸步骤1 (2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二乙基-苯基)-甲 酮
以类似于实施例49步骤1的方式，由3，5-二乙基-对甲氧基苯甲酸(9.45g，45.4mmol，按照J.Lipowitz和T.Cohen，J.Org.Chem.1965，30，3891-3894；C.K.Bradsher等，J.Am.Chem.Soc.1954， 76，2357-2362；C.K.Bradsher等；Org.Prep.Proced.Int.，1986， 18，2213-2215的方法制备)、草酰氯(4.4ml，49.9mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(11.0g，54.5mmol)、氯化锡(IV)(5.8ml，49.9mmol)和无水二氯甲烷(291ml)，获得油状物的标题化合物(17.7g，99％)：(DMSO-d6)：δ7.43(s，2H)，7.24-7.11(m，3H)，7.07-7.01(m，2H)，3.85(s，2H)，3.70(s，3H)，2.62(q，4H)，2.26(s，3H)，1.83(s，3H)，1.14(t，6H)。步骤24-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酚
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二乙基-苯基)-甲酮(17.67g，45.0mmol)、三溴化硼(12.8ml，135.4mmol)和二氯甲烷(90ml)，获得标题化合物(16.6g)，将其不经进一步纯化而使用：(DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.31(s，1H)，7.93(d，1H)，7.47(d，1H)，7.42(ddd，1H)，7.32(ddd，1H)，6.86(s，2H)，2.76-2.56(复杂的m，ABX图形，4H)，2.39(s，3H)，1.60(s，3H)，1.14(t，6H)；MS(+ESI)：[M+]360。步骤3乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酯
以类似于实施例49步骤3的方式，由4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酚(16.6g，46.0mmol)、乙酸酐(5.66ml，59.9mmol)、吡啶(92ml)和二氯甲烷(92ml)，获得残余物，将其用丙酮∶己烷(1∶1)研磨，获得固体的标题化合物(6.85g，37％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，7.97(d，1H)，7.49-7.34(m，3H)，7.11(s，2H)，2.60-2.46(m，4H)，2.40(双重叠s，6H)，1.59(s，3H)，1.13(t，6H)；MS(+ESI)：[M+H]403；C26H26O2S的分析计算值：C，77.57，H，6.51，N，0.00。实测值：C，76.46，H，6.60，N，0.19。步骤4乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酯
以类似于实施例49步骤4的方式，由乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酯(1.0g，2.5mmol)、氯化铁(20mg，0.12mmol)、溴(2.7ml，2.7mmol)和二氯甲烷(25ml)，获得固体的标题化合物(1.2g，100％)：NMR(DMSO-d6)：δ 8.20(d，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.49(d，2H)，7.13(s，2H)，2.60-2.47(m，4H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，1.56(s，3H)，1.13(t，6H)；MS(+APCI)：[M+H]，1个溴同位素图形，481/483；C26H25BrO2S分析计算值：C，64.86，H，5.23，N，0.00。实测值：C，63.06，H，5.13，N，0.03。步骤54-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酚
以类似于实施例49步骤5的方式，由乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酯(1.0g，2.1mmol)、氢氧化钾水溶液(2.5ml，1N溶液，2.5mmol)、四氢呋喃(29.7ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得固体的标题化合物(0.83g，91％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.16(d，1H)，7.61(ddd，1H)，7.55(d，1H)，7.44(ddd，1H)，6.88(s，2H)，2.76-2.56(复杂的m，ABX图形，4H)，2.41(s，3H)，1.58(s，3H)，1.14(t，6H)；MS(+APCI)：[M+H]，1个溴同位素图形439/441。步骤6(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酚(0.83g，1.89mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(2.72g，15.0mmol)、三苯基膦(3.96g，15.0mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(2.36ml，15.0mmol)和无水苯(40ml)，于室温下获得固体的标题化合物(0.74g，65％)：NMR(DMSO-d6)：δ 8.18(d，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.37-7.23(m，5H)，7.01(s，2H)，4.69(t，1H)，3.55(s，3H)，3.29(m，2H)，2.74-2.45(m，4H)，2.41(s，3H)，1.53(s，3H)，1.09和1.08(双t，6H)；MS(+APCI)：[M+H]，1个溴同位素图形，601/603。步骤7(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.70g，1.16mmol)、氢氧化钾水溶液(2.3ml，1N溶液，2.3mmol)、四氢呋喃(11.6ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得固体。从己烷/丙酮中重结晶，获得白色固体的标题化合物(0.15g，22％)：NMR(DMSO-d6)：δ12.91(br s，1H)，8.18(d，1H)，7.63(ddd，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.36-7.22(m，5H)，7.00(s，2H)，4.62(t，1H)，3.25(d，2H)，2.74(复杂的m，ABX图形，1H)，2.66(复杂的m，ABX图形，2H)，2.55(复杂的m，ABX图形，1H)，2.41(s，3H)，1.53(s，3H)，1.10(t，6H)；MS(-ESI)：[M-H]，1个溴同位素图形，585/587；C33H31BrO3S的分析计算值：C，67.46，H，5.32，N，0.00。实测值：C，66.84，H，5.24，N，0.03。
                    实施例62{(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]- 3-苯基-丙酰氨基}-乙酸
将(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸(0.5g，0.89mmol)、盐酸1-(3-二甲基-氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.34g，1.77mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(0.24g，1.72mmol)、碳酸钾(0.50g，3.62mmol)和二氯甲烷(6ml)的混合物于室温下搅拌。3天后，反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，然后干燥(硫酸钠)。将其吸附至硅胶上并经色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(75∶25)洗脱，得到一固体(0.4g)，将其用氢氧化钾(1.11ml，1N溶液，1.11mmol)、四氢呋喃(8.9ml)和足以产生均一溶液的甲醇处理。于室温下24小时后，反应混合物用乙醚稀释，用1N盐酸水溶液洗涤1次，用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，然后干燥(硫酸钠)。减压浓缩并从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体(0.20g，36％)：NMR(DMSO-d6)：δ12.58(br s，1H)，8.53(t，1H)，8.18(d，1H)，7.64(ddd，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.34-7.19(m，5H)，6.92(s，2H)，4.87(t，1H)，3.88-3.70(双重叠四重峰，ABX图形，2H)，3.31-3.10(双重叠四重峰，ABX图形，2H)，2.43(s，3H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.56(s，3H)；MS(+APCI)：[M+H]，1个溴同位素图形，616/618；C33H30BrNO4S的分析计算值：C，64.29，H，4.90，N，2.27。实测值：C，63.97，H，4.48，N，2.03。
                   实施例63{(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]- 3-苯基-丙酰氨基}-乙酸
将(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸(0.48g，0.82mmol)、草酰氯(0.071ml，0.81mmol)和苯(16.3ml)的混合物于室温下搅拌40分钟。加入甘氨酸乙酯盐酸盐(0.14g，1.0mmol)和碳酸钾(0.36g，2.6mmol)，将产生的浆液于室温下搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上并经色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10)洗脱，得到一固体(0.17g)，将其用氢氧化钾(1.32ml，1N溶液，1.32mmol)、四氢呋喃(10ml)和足以产生均一溶液的甲醇处理。于室温下搅拌约30分钟后，反应混合物用乙醚稀释，用1N盐酸水溶液洗涤1次，用水洗涤1次，用盐水洗涤1次，然后干燥(硫酸钠)。减压浓缩该溶液，溶于二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)。减压浓缩，得到白色固体(0.14g，26％)：NMR(DMSO-d6)：δ12.51(br s，1H)，8.49(t，1H)，8.17(d，1H)，7.62(ddd，1H)，7.46(d，2H)，7.32-7.17(m，5H)，6.95(s，1H)，6.94(s，1H)，4.73(t，1H)，3.85-3.68(双重叠四重峰，ABX图形，2H)，3.30-3.10(双重叠四重峰，ABX图形，2H)，2.80-2.50(复杂的m，ABX图形，4H)，2.41(s，3H)，1.54(s，3H)，1.06(t，6H)；MS(-ESI)：[M-H]，1个溴同位素图形，642/644；C35H34BrNO4S的分析计算值：C，65.21，H，5.32，N，2.17。实测值：C，65.03，H，5.36，N，2.07。
                      实施例64(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸步骤1(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸 甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(5.13g，13.4mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(4.8g，26.6mmol)、三苯基膦(7.0g，26.7mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(4.2ml，26.7mmol)和无水苯(74ml)，于室温下获得固体的标题化合物(4.8 g，66％)：NMR(DMSO-d6)：δ 8.17(d，J＝8Hz，1H)，7.62(ddd，J＝1，6，8Hz，1H)，7.50-7.20(m，于δ7.22含一个双峰(J＝8Hz)，9H)，7.01(d，J＝8Hz，2H)，5.25(dd，J＝5，7Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.25(复杂的m，ABX图形，2H)，2.41(s，3H)，1.51(s，3H)；MS(+APCI)：[M+H]+，1个溴同位素图形，545/547；C30H25BrO3S的分析计算值：C，66.06，H，4.62，N，0.00。实测值：C，66.15，H，4.82，N，-0.11。步骤2(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.6g，1.10mmol)、氢氧化钾水溶液(1.3ml，1N溶液，1.3mmol)、四氢呋喃(15.7ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得固体的标题化合物(0.58g，99％)：NMR(DMSO-d6)：δ13.14(br s，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，7.62(ddd，J＝1，6，8Hz，1H)，7.48-7.20(m，于δ7.22含一个双峰(J＝8Hz)，9H)，7.00(d，J＝8Hz，2H)，5.08(dd，J＝5，8Hz，1H)，3.32-3.15(双重叠四重峰，ABX图形，2H)，2.41(s，3H)，1.53(s，3H)；MS(+APCI)：[M+H]+，1个溴同位素图形，531/533；C29H23BrO3S的分析计算值：C，65.54，H，4.36，N，0.00。实测值：C，65.51，H，4.61，N，0.09。
                        实施例65(2S)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸步骤1 (2S)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯 氧基]-3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(10.4g，25.4mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(13.7g，76.0mmol)、三苯基膦(20.0g，76.3mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(12.0ml，76.2mmol)和无水THF(139ml)，于室温下获得粘的泡沫状物的标题化合物(8.66g，59％)：旋光[a]25/D＝-44.19°(9.188mg/ml，MeOH)；NMR(DMSO-d6)：δ8.18(d，J＝8Hz，1H)，7.62(ddd，J＝2，6，8Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.36-7.23(m，5H)，6.98(s，2H)，4.78(t，J＝7Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.29(m，2H)，2.41(s，3H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，1.54(s，3H)；MS(+APCI)：[M+H]，1个溴同位素图形，573/575；C32H29BrO3S的分析计算值：C，67.01，H，5.10，N，0.00。实测值：C，66.72，H，4.86，N，0.12。步骤2(2S)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2S)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(4.0g，6.97mmol)、氢氧化钾水溶液(8.4ml，1N溶液，8.4mmol)、四氢呋喃(99.6ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得一固体。从2％乙酸乙酯的己烷溶液中重结晶，得到白色固体的标题化合物(1.45g，37％)：mp 134-139℃；旋光[a]25/D＝-35.86°(10.040mg/ml，MeOH)；NMR(DMSO-d6)：δ12.92(br s，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，7.63(ddd，J＝2，6，8Hz，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.37-7.21(m，5H)，6.97(s，2H)，4.72(t，J＝7Hz，1H)，3.25(d，J＝7Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)2.22(s，3H)，1.54(s，3H)；MS(-ESI)：[M-H]-，1个溴同位素图形，557/559；C31H27BrO3S的分析计算值：C，66.55，H，4.86，N，0.00。实测值：C，66.17，H，4.87，N，0.01；分析型HPLC显示出一个主要组分(98.1％)。
                          实施例66(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-1-氧代-1H-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲 基-苯氧基]-3-苯基-丙酸
由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸(0.5g，0.89mmol)、冰乙酸(6.6ml)和30％过氧化氢水溶液(1.0ml，9.8mmol)的溶液，获得浆液，将其立即用水稀释并用乙醚萃取。经色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(0.12g，23％)：旋光[a]25/D＝+29.57°(7.88mg/ml，MeOH)；NMR(DMSO-d6)：δ13.10(br s，1H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)，7.74(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.63(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.18(m，5H)，7.01(s，1H)，6.89(s，1H)，4.69(t，J＝7Hz，1H)，3.23(m，2H)，2.24，2.21，2.20，2.18(4s，亚砜非对映体混合物，6H)，2.17(s，3H)，1.42(s，3H)；MS(-APCI)：[M-H]-，1个溴同位素图形，573/575；C31H27BrO4S的分析计算值：C，64.70，H，4.73，N，0.00。实测值：C，64.18，H，4.44，N，-0.03；分析型HPLC显示出两个主峰(45.16％，47.72％)，一种亚砜非对映体的混合物。
                      实施例67(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基 -丙酸步骤1 (2R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酚(0.84g，2.33mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(3.36g，18.6mmol)、三苯基膦(4.8g，18.3mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(2.92ml，18.5mmol)和无水苯(75ml)，于室温下获得固体的标题化合物(0.50g，42％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.48-7.22(m，8H)，6.99(s，2H)，4.69(t，J＝7Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.27和3.22(双重叠dd，J＝6，13Hz，2H)，2.70-2.40(复杂的m，ABX图形，4H)，2.38(s，3H)，1.53(s，3H)，1.10和1.09(双重叠三重峰，J＝8Hz，6H)；MS(+APCI)：[M+H]+，523。步骤2  (2R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.46g，0.88mmol)、氢氧化钾水溶液(1.1ml，1N溶液，1.1mmol)、四氢呋喃(12.6ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得一白色固体的标题化合物(0.43g，89％)：NMR(DMSO-d6)：δ12.91(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.47-7.22(m，8H)，6.98(s，2H)，4.61(t，J＝7Hz，1H)，3.25(d，J＝7Hz，2H)，2.72(复杂m，ABX图形，1H)，2.66(双重叠四重峰，J＝8Hz，2H)，2.55(复杂的m，ABX图形，1H)，2.38(s，3H)，1.55(s，3H)，1.10和1.09(双重叠三重峰，J＝8Hz，6H)；MS(-ESI)：[M-H]-，507；C33H32O3S·0.6H2O的分析计算值：C，76.30，H，6.44，N，0.00。实测值：C，76.44，H，6.49，N，0.04。
                   实施例68{(2R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯 基-丙酰氨基}-乙酸
以类似于实施例63的方式，由(2R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸(0.27g，0.53mmol)、草酰氯(0.046ml，0.53mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、苯(9ml)、甘氨酸乙酯盐酸盐(0.18g，1.29mmol)和碳酸钾(0.46g，3.33mmol)，于室温下获得固体，将其吸附至硅胶上并经色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10)洗脱。产生的固体(0.18g)用氢氧化钾(2.34ml，1N溶液，2.34mmol)、四氢呋喃(10ml)和足以产生均一溶液的甲醇处理。得到浅黄色固体的标题化合物(0.10g，33％)：NMR(DMSO-d6)：δ12.52(br s，1H)，848(t，J＝6Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.48-7.16(m，8H)，6.93(s，2H)，4.73(t，J＝7Hz，1H)，3.79和3.73(双重叠dd，J＝6，17Hz，2H)，3.24(dd，J＝7，14Hz，1H)，3.15(dd，J＝7，14Hz，1H)，2.80-2.50(复杂的m，ABX图形，4H)，2.39(s，3H)，1.56(s，3H)，1.07(t，J＝8Hz，6H)；MS(+APCI)：[M+H]+，566；C35H35NO4S的分析计算值：C，74.31，H，6.24，N，2.48。实测值：C，74.11，H，6.69，N，2.24。
                      实施例694-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚步骤1 (2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二乙基-苯基)-甲 酮
以类似于实施例49步骤1的方式，由3，5-二乙基-对甲氧基苯甲酸(10.66g，51.2mmol，按照J.Lipowitz和T.Cohen，J.Org.Chem.1965，30，3891-3894；C.K.Bradsher等，J.Am.Chem.Soc.1954， 76，2357-2362；J.Alexander，Org.Prep.Proced.Int.，1986，18，2213-2215的方法，由4-溴-2，6-二乙基苯胺以三个步骤制备)、草酰氯(4.9ml，56.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基呋喃(11.4g，61.2mmol)、氯化锡(IV)(6.6ml，56.4mmo1)和无水二氯甲烷(198ml)，获得油状物的标题化合物(22g，＞100％)：(DMSO-d6)：δ7.42(s，2H)，7.29-7.21(m，3H)，7.04(d，J＝7Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.74(s，3H)，2.61(四重峰，J＝8Hz，4H)，2.19(s，3H)，1.83(s，3H)，1.13(t，J＝8Hz，6H)。步骤2  4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二乙基-苯基)-甲酮(22g)、三溴化硼(36.8ml，389mmol)和二氯甲烷(180ml)，回流4小时后获得灰白色固体的标题化合物(3.09g，17.5％)：(DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.39(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.29(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，6.89(s，1H)，2.75-2.55(复杂的m，ABX图形，4H)，2.36(s，3H)，1.55(s，3H)，1.15(t，J＝8Hz，6H)；MS(EI)：[M+]344；C24H24O2的分析计算值：C，83.69，H，7.02，N，0.00。实测值：C，82.53，H，7.11，N，0.05。
                            实施例70(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3- 苯基-丙酸步骤1 乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酯
以类似于实施例49步骤3的方式，由4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚(1.75g，5.1mmol)、乙酸酐(0.62ml，6.6mmol)和吡啶(10.2ml)，获得固体(2.23g)，将其不经进一步纯化而使用。
以实施例49步骤4的方式，由乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酯(2.23g，5.8mmol)、氯化铁(247mg，0.29mmol)、溴(0.34ml，6.4mmol)和二氯甲烷(58ml)，获得固体的标题化合物(0.29g，10％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.26(d，J＝8Hz，1H)，7.64(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.59(d，J＝9Hz，1H)，7.48(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.16(s，2H)，2.54和2.53(双重叠四重峰，J＝7Hz，4H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，1.54(s，3H)，1.14(t，J＝7Hz，6H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，464/466。步骤24-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚
以类似于实施例49步骤5的方式，由乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酯(0.29g，0.62mmol)、氢氧化钾水溶液(0.75ml，1N溶液，0.75mmol)、四氢呋喃(8.9ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得固体的标题化合物(0.26g，100％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.59(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.41(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，6.91(s，2H)，2.69和2.62(双重叠四重峰，J＝7Hz，4H)，2.41(s，3H)，1.55(s，3H)，1.14(t，J＝7Hz，6H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形422/424。步骤3(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]- 3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚(0.26g，0.64mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(1.38g，7.66mmol)、三苯基膦(1.98g，7.55mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.2ml，7.62mmol)和无水苯(0.85ml)，于100℃下36小时获得固体(0.15g，39％)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.15g，0.25mmol)、氢氧化钾水溶液(0.98ml，1N溶液，0.98mmol)、四氢呋喃(2.5ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得白色固体的标题化合物(0.1g，71％)：NMR(DMSO-d6)：δ12.95(br s，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.64-7.53(m，2H)，7.43-7.30(m，5H)，7.02(s，2H)，4.61(t，J＝7Hz，1H)，3.25(d，J＝7 Hz，2H)，2.82-2.52(复杂的m，ABX图形，4H)，2.41(s，3H)，1.49(s，3H)，1.11和1.10(双重叠三重峰，J＝7Hz，6H)；MS(-ESI)：[M-H]，1个溴同位素图形，569/571；C33H31BrO4的分析计算值：C，69.35，H，5.47，N，0.00。实测值：C，69.93，H，5.84，N，0.19；分析型HPLC显示出一个主要组分(98.3％)。
                         实施例71(R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-丙酸步骤1 (2R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]- 丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.80g，2.2mmol)、(S)-(-)-乳酸甲酯(0.24ml，3.3mmol)、三苯基膦(0.84g，3.2mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.51ml，3.2mmol)和无水苯(5ml)，于90℃下获得白色固体的标题化合物(0.67g，68％)：mp 65-66℃；NMR(DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.30(m，3H)，7.14(m，1H)，7.09和7.08(双dd，J＝2，8Hz，阻转异构体，1H)，6.95和6.92(双d，J＝8Hz，阻转异构体，1H)，5.14和5.11(双五重峰，J＝7Hz，阻转异构体，1H)，6.95和6.92(双d，J＝8Hz，阻转异构体，1H)，5.14和5.11(双四重峰，J＝7Hz，阻转异构体，1H)，3.75和3.70(双s，阻转异构体，3H)，3.43(m，1H)，2.41(s，3H)，2.00(m，2H)，1.77-1.50(m，于δ1.61含一个双峰(J＝7Hz)和于δ1.57含一个单峰，12H)；MS(EI)：[M+]，458；C29H30O3S的分析计算值：C，75.95，H，6.59，N，0.00。实测值：C，74.93，H，6.55，N，-0.09。步骤2  (2R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]- 丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-丙酸甲酯(0.60g，1.3mmol)、氢氧化钾水溶液(1.98ml，1N溶液，1.98mmol)、四氢呋喃(9ml)和甲醇(3ml)，获得白色固体的标题化合物(0.55g，95％)：旋光[a]25/D＝+7.95°(10.068mg/ml，MeOH)；NMR(DMSO-d6)：δ13.02(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.30(m，3H)，7.13和7.12(双双峰，J＝2Hz，阻转异构体，1H)，7.11和7.09(双dd，J＝2，8Hz，阻转异构体，1H)，6.93和6.91(双双峰，J＝8Hz，阻转异构体，1H)，4.95(q，J＝7Hz，1H)，3.44(m，1H)，2.41(s，3H)，2.00(m，2H)，1.79-1.50(m，于δ1.60含一个双峰(J＝7Hz)和于δ1.58含一个单峰，12H)；MS(EI)：[M+]，444；C28H28O3S的分析计算值：C，75.64，H，6.35，N，0.00。实测值：C，74.10，H，6.32，N，-0.09；分析型HPLC显示出一个主要组分(99.99％)。
                        实施例72(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-丙 酸
以类似于实施例49步骤6的方式，由2-环戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.37g，0.99mmol)、(S)-(-)-乳酸甲酯(0.75ml，7.9mmol)、三苯基膦(2.1g，8.0mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.23ml，7.8mmol)和无水苯(1.0ml)，于90℃下18小时，获得固体的标题化合物(0.20g，28％)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-丙酸甲酯(0.20g，0.37mmol)、氢氧化钾水溶液(0.74ml，1N溶液，0.74mmol)、四氢呋喃(3.7ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得灰白色固体的标题化合物(0.18g，95％)：NMR(DMSO-d6)：δ13.00(br s，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.14和7.13(双双峰，J＝2Hz，阻转异构体，1H)，7.10和7.09(双dd，J＝2，8Hz，阻转异构体，1H)，6.93和6.91(双双峰，J＝8Hz，阻转异构体，1H)，4.94(q，J＝7Hz，1H)，3.41(m，1H)，2.42(s，3H)，1.98(m，2H)，1.78-1.46(m，于δ1.59和1.58含两个双峰(J＝7Hz，阻转异构体)且于δ1.54含一个单峰，12H)；MS(-ESI)：[M-H]，1个溴同位素图形，521/523；C28H27BrO3S的分析计算值：C，64.24，H，5.20，N，0.00。实测值：C，64.11，H，5.52，N，0.10。
                     实施例734-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-丁酸步骤1  4-[4-(9-溴-2、3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]- 丁酸甲酯
将2-环戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(0.30g，0.81mmol)、4-溴丁酸甲酯(1.5ml，13.0mmol)、60％氢化钠(0.09g，2.3mmol)、碳酸钾(1.0g，7.2mmol)和无水苯(2ml)的溶液于100℃加热36小时。经色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到固体的标题化合物(0.23g，52％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.18(d，J＝8Hz，1H)，7.62(ddd，J＝2，6，8Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.16-7.04(m，3H)，4.11(m，2H)，3.63(s，3H)，3.31(五重峰，J＝8Hz，1H)，2.57(t，J＝7Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.07(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.74-1.45(m，于δ1.56含一个单峰，9H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，550/552。步骤2  4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]- 丁酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-丁酸甲酯(0.23g，0.42mmol)、氢氧化钾水溶液(1.66ml，1N溶液，1.66mmol)、四氢呋喃(9.2ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得灰白色固体的标题化合物(0.22g，100％)：NMR(DMSO-d6)：δ12.15(br s，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，7.62(ddd，J＝2，6，8Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.14-7.05(m，3H)，4.10(m，2H)，3.37(m，1H)，2.48(t，J＝7Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.04(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.72-1.44(m，于δ1.56含一个单峰，9H)；MS(-ESI)：[M-H]-，1个溴同位素图形，535/537；C29H29BrO3S的分析计算值：C，64.80，H，5.44，N，0.00。实测值：C，64.20，H，5.50，N，0.03。
                      实施例742-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯酚
以类似于实施例49步骤1的方式，由3-环戊基-对甲氧基苯甲酸(10g，45.4mmol，RN-59216-82-9)、草酰氯(4.4ml，50.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基呋喃(10.1g，54.2mmol)、氯化锡(IV)(5.8ml，49.6mmol)和无水二氯甲烷(183ml)，获得油状物(18.8g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(3-环戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(18.8g，48.4mmol)、三溴化硼(34.8ml，368mmol)和二氯甲烷(167ml)，于50-55℃2小时获得浅褐色固体的标题化合物(1.56g，9.6％)：(DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.39(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.29(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，6.97(dd，J＝2，8Hz，2H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，3.38-3.26(m，1H)，2.36(s，3H)，1.96(m，2H)，1.74-1.44(m，于δ1.55含一个单峰，9H)；MS(EI)：[M+]356；C25H24O2的分析计算值：C，84.24，H，6.79，N，0.00。实测值：C，83.48，H，6.71，N，0.04。
                      实施例75乙酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯酯
以类似于实施例49步骤3的方式，由2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯酚(4.81g，13.5mmol)、乙酸酐(1.60ml，17.0mmol)、吡啶(27ml)和二氯甲烷(27ml)，获得残余物，将其经色谱分离，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到固体的标题化合物(0.92g，17％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.42(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.34(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.22(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，1.96(m，2H)，1.74-1.44(m，于δ1.52含一个单峰，9H)；MS(+ESI)：[M+H]+399；C27H26O3的分析计算值：C，81.38，H，6.58，N，0.00。实测值：C，80.76，H，6.65，N，0.05。
                      实施例76(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙 酸
以类似于实施例49步骤6的方式，由2-乙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(1.47g，4.42mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(4.78g，26.5mmol)、三苯基膦(6.96g，26.5mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(4.18ml，26.5mmol)和无水苯(8.8ml)，获得固体(0.16g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤7的方式，由(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.16g，0.32mmol)、氢氧化钾水溶液(0.65ml，1N溶液，0.65mmol)、四氢呋喃(3.2ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得黄色泡沫状物的标题化合物(0.10g，63％)：NMR(DMSO-d6)：δ13.11(br s，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，7.93(dd，J＝3，8Hz，1H)，7.48-7.20(m，8H)，7.10-7.00(m，2H)，6.86(dd，J＝4，9Hz，1H)，5.08和5.04(双dd，J＝4，8Hz，阻转异构体，1H)，3.42(m，ABX图形，2H)，2.75-2.52(复杂的m，ABX图形，阻转异构体，2H)，2.38(s，3H)，1.56和1.54(双s，阻转异构体，3H)，1.08和1.06(双t，J＝7Hz，3H)；MS(EI)：[M+]，480；C31H28O3S的分析计算值：C，77.47，H，5.87，N，0.00。实测值：C，74.55，H，5.87，N，0.20。
                        实施例77(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯氧基]-3-苯 基-丙酸步骤1 乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯酯
以类似于实施例49步骤3的方式，由2-乙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(1.4g，4.2mmol)、乙酸酐(0.52ml，5.5mmol)和吡啶(8.4ml)，获得残余物，将其经色谱分离，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到固体的标题化合物(1.62g，＞100％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.27(s，1H)，7.21(s，2H)，2.57(双重叠四重峰，J＝8Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.58(s，3H)，1.13(t，J＝8Hz，3H)；MS(EI)：[M+]374；C24H22O2S的分析计算值：C，76.97，H，5.92，N，0.00。实测值：C，75.72，H，5.92，N，0.03。步骤2乙酸4.(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯酯
以类似于实施例49步骤4的方式，由乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯酯(1.53g，4.1mmol)、氯化铁(41mg，0.22mmol)、溴(0.23ml，4.5mmol)和二氯甲烷(35ml)，获得固体的标题化合物(0.48g，26％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝9Hz，1H)，7.65(ddd，J＝2，6，8Hz，1H)，7.57-7.40(m，2H)，7.30(s，1H)，7.23(s，2H)，2.56(双重叠四重峰，J＝8Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.37(s，3H)，1.56(s，3H)，1.13(t，J＝8Hz，3H)。步聚3  4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯酚
以类似于实施例49步骤5的方式，由乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯酯(1.5g，3.3mmol)、氢氧化钾水溶液(4.0ml，1N溶液，4.0mmol)、四氢呋喃(55ml)和甲醇(37ml)，获得绿色泡沫状物的标题化合物(1.4g，＞100％)：NMR(DMSO-d6)：δ9.55(s，1H)，8.16(d，J＝9Hz，1H)，7.62(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.44(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.05-6.87(m，3H)，2.60(复杂的m，ABX图形，2H)，2.41(s，3H)，1.59(s，3H)，1.13(t，J＝8Hz，3H)。步骤4 (2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯酚(0.45g，1.16mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.31g，1.72mmol)、三苯基膦(0.45g，1.72mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.27ml，1.71mmol)和无水苯(5ml)，于90℃下18小时获得玻璃状残余物的标题化合物(0.22g，33％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.22(d，J＝9Hz，1H)，7.66(ddd，J＝3，6，8Hz，1H)，7.59-7.22(m，7H)，7.20-7.02(m，2H)，6.92(dd，J＝2，8Hz，1H)，5.31(m，1H)，3.74和3.70(双s，阻转异构体，3H)，3.32(m，2H)，2.64(复杂的m，2H)，2.45(s，3H)，1.55(s，3H)，1.12和1.10(双t，J＝7Hz，阻转异构体，3H)。步骤5  (2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯氢 基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.22g，0.38mmol)、氢氧化钾水溶液(0.46ml，1N溶液，0.46mmol)、四氢呋喃(15ml)和甲醇(5ml)，获得白色固体的标题化合物(0.19g，90％)：旋光[a]25/D＝+1.55°(8.396mg/ml，MeOH)；NMR(DMSO-d6)：δ13.15(br s，1H)，8.17(dd，J＝4，9Hz，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.50-7.21(m，7H)，7.11-7.04(m，2H)，6.88(dd，J＝4，9Hz，1H)，5.09和5.06(双dd，J＝4，8Hz，阻转异构体，1H)，3.24(复杂的m，ABX图形，2H)，2.66和2.56(双重叠双四重峰，ABX图形，阻转异构体，2H)，2.42和2.40(双s，阻转异构体，3H)，1.53和1.52(双s，阻转异构体，3H)，1.08和1.06(双t，J＝8Hz，阻转异构体，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，558/560；C31H27BrO3S的分析计算值：C，66.54，H，4.86，N，0.00。实测值：C，66.91，H，5.28，N，-0.07。
                    实施例782-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯酚
以类似于实施例49步骤1的方式，由3-溴-5-乙基-对甲氧基苯甲酸(4.95g，19.1mmol)、草酰氯(1.8ml，20.6mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基呋喃(4.3g，23.1mmol)、氯化锡(IV)(2.5ml，21.4mmol)和无水二氯甲烷(72ml)，获得油状物(7.85g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(3-溴-5-乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(7.85g，18.4mmol)、三溴化硼(13.2ml，14.0mmol)和二氯甲烷(63ml)，于50℃2小时获得白色固体的标题化合物(0.85g，12％)：(DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，2.80-2.60(复杂的m，ABX图形，2H)，2.37(s，3H)，1.59(s，3H)，1.15(t，J＝8Hz，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，394/396；C22H19BrO2的分析计算值：C，66.85，H，4.84，N，0.00。实测值：C，67.07，H，4.85，N，0.05。
                            实施例79(R)-2-[2-溴-4-(2，3二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-3-苯基 -丙酸步骤1 (2R)-2-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯酚(0.30g，0.76mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.54g，3.0mmol)、三苯基膦(0.80g，3.1mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.48ml，3.0mmol)和无水苯(1.0ml)，于100℃下12小时获得固体的标题化合物(0.37g，88％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.54-7.22(m，10H)，5.08和5.02(双dd，J＝6，8Hz，阻转异构体，3H)，3.60和3.57(双s，阻转异构体，3H)，3.47-3.30(m，2H)，2.80-2.52(复杂的m，ABX图形，阻转异构体，2H)，2.40和2.39(双s，阻转异构体，3H)，1.58和1.53(双s，阻转异构体，3H)，1.12和1.10(双t，J＝8Hz，阻转异构体，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，556/558。步骤2 (2R)-2-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.34g，0.61mmol)、氢氧化钾水溶液(1.2ml，1N溶液，1.2mmol)、四氢呋喃(6.0ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得白色泡沫状物的标题化合物(0.31g，94％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.97(d，J＝2Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.46-7.22(m，9H)，7.20(dd，J＝2，6Hz，1H)，5.03(m，1H)，3.35(m，2H)，2.94-2.55(复杂的m，ABX图形，2H)，2.38和2.36(双s，阻转异构体，3H)，1.56和1.51(双s，阻转异构体，3H)，1.11和1.10(双t，J＝7Hz，阻转异构体，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，542/544；C31H27BrO4的分析计算值：C，68.51，H，5.01，N，0.00。实测值：C，68.22，H，5.42，N，0.10。
                       实施例804-[2-溴-4-(2，3二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-丁酸步骤1  4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-丁 酸甲酯
将2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯酚(0.30g，0.76mmol)、60％氢化钠(33mg，0.83mmol)、4-溴丁酸甲酯(0.44ml，3.82mmol)和无水苯(1.0ml)的溶液于100℃下加热6小时。加入第二份4-溴丁酸甲酯(0.45ml，3.91mmol)和碳酸钾(0.5g，3.62mmol)，并将反应混合物于100℃加热6小时。粗制反应混合物经色谱分离，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到固体的标题化合物(0.31g，82％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.43(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.35(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，4.03(dd，J＝6，9Hz，1H)，3.98(dd，J＝6，9Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.74(四重峰的d，J＝7，15Hz，1H)，2.69(四重峰的d，J＝7，15Hz，1H)，2.62(t，J＝7Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.09(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.56(s，3H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，494/496。步骤2  4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]- 丁酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-丁酸甲酯(0.31g，0.63mmol)、氢氧化钾水溶液(1.25ml，1N溶液，1.25mmol)、四氢呋喃(6.3ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得白色泡沫状物的标题化合物(0.26g，87％)：NMR(DMSO-d6)：δ12.15(br s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.42(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.35(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，4.04(dd，J＝6，9Hz，1H)，3.98(dd，J＝6，9Hz，1H)，2.74(四重峰的d，J＝7，15Hz，1H)，2.71(四重峰的d，J＝7，15Hz，1H)，2.53(t，J＝7Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.06(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.56(s，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)；MS(-ESI)：[M-H]-，1个溴同位素图形，479/481；C26H25BrO4的分析计算值： C，64.87，H，5.23，N，0.00。实测值：C，64.94，H，5.34，N，0.08。
                        实施例814-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-丁酰胺0.4 水合物
于室温下，搅拌4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-丁酸(60mg，0.12mmol)、草酰氯(10.8μl，0.12mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2.0μl)和二氯甲烷(1.0ml)的溶液。2.5小时后，加入饱和的氨的乙腈溶液(5ml)，将产生的混合物于室温下搅拌2天。减压浓缩，得到残余物，将其悬浮于3％乙醇的水溶液(31ml)中，并于室温下搅拌18小时。将浆液过滤，用水充分洗涤并风干，得到灰白色固体的标题化合物(52.6mg，88％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.43(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.35(ddd与一个br s重叠，J＝1，7，8Hz，2H)，7.25(d，J＝2Hz，1H)，6.79(br s，1H)，4.01(dd，J＝6，9Hz，1H)，3.96(dd，J＝6，9Hz，1H)，2.75(四重峰的d，J＝7，15Hz，1H)，2.71(四重峰的d，J＝7，15Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.35(t，J＝7Hz，2H)，2.04(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.56(s，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)；MS(+ESI)：[M+H]+，1个溴同位素图形，480/482；C26H26BrNO3·0.4H2O的分析计算值：C，64.04，H，5.54，N，2.87。实测值：C，64.01，H，5.43，N，2.89。
                   实施例824-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2-乙基-苯酚步骤1 (2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(4-甲氧基-3-乙基-苯基)-甲酮
以类似于实施例49步骤1的方式，由3-乙基-对甲氧基苯甲酸(5.0g，27.7mmol)、草酰氯(2.7ml，31.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基呋喃(6.2g，33.3mmol)、氯化锡(IV)(3.6ml，30.8mmol)和无水二氯甲烷(177ml)，获得油状物的标题化合物(7.24g，75％)：(DMSO-d6)：δ7.61(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.28-7.13(m，3H)，7.09-7.03(m，3H)，3.86(s，3H)，3.82(s，2H)，2.55(q，J＝7Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.78(s，3H)，1.08(t，J＝7Hz，3H)。步骤2  4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2-乙基-苯酚
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(4-甲氧基-3-乙基-苯基)-甲酮(7.0g，20.1mmol)、三溴化硼(14.4ml，152.3mmol)和二氯甲烷(69ml)，获得灰白色固体的标题化合物(0.61g，9.6％)：(DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.39(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.29(ddd，J＝1，7，8Hz，1H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)，6.98(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，2.63(四重峰的d，J＝7，14Hz，1H)，2.58(四重峰的d，J＝7，14Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.56(s，3H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)；MS(EI)：[M+]316。
                      实施例83(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯氧基]-3-苯 基-丙酸步骤1 (2-苄基-4，5-二异丙基-噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3-丙基-苯基)-甲酮
以类似于实施例49步骤1的方式，由3-丙基-对甲氧基苯甲酸(3.0g，15.4mmol)、草酰氯(1.48ml，17.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(3.75g，18.5mmol)、氯化锡(IV)(1.99ml，17.0mmol)和无水二氯甲烷(99ml)，获得油状物的标题化合物(2.11g，38％)：(DMSO-d6)：δ7.7.58(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.25-7.11(m，3H)，7.0-7.03(m，3)H，3.86(s，3H)，3.84(s，2H)，2.54(t，J＝7Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.81(s，3H)，1.51(七重峰，J＝7Hz，2H)，0.87(t，J＝7Hz，3H)；MS(EI)：[M+]378。步骤2  4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯酚
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3-丙基-苯基)-甲酮(2.70g，7.1mmol)、三溴化硼(5.12ml，54.2mmol)和二氯甲烷(24.5ml)，获得固体的标题化合物(1.77g，71％)：(DMSO-d6)：δ9.44(s，1H)，8.42(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.25(m.3H)，7.05-6.88(m，3H)，2.61(m，1H)，2.52(m，1H)，2.39(s，3H)，1.70-1.50(m，于δ1.63含一个单峰，5H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)；MS(EI)：[M+]346。步骤3乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯酯
以类似于实施例49步骤3的方式，由4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯酚(1.3g，3.8mmol)、乙酸酐(0.46ml，4.9mmol)和吡啶(7.5ml)，获得残余物，将其经色谱分离，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到固体的标题化合物(0.81g，56％)：NMR(DMSO-d6)：δ 8.50(s，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.26(s，1H)，7.23(s，2H)，2.55(m，2H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)，1.64-1.53(m，于δ1.61含一个单峰，5H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)；MS(EI)：[M+]388。步骤4 乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯酯
以类似于实施例49步骤4的方式，由乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯酯(0.80g，2.1mmol)、氯化铁(16.7mg，0.10mmol)、溴(0.12ml，2.3mmol)和二氯甲烷(21ml)，获得固体的标题化合物(0.38g，39％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.20(d，J＝9Hz，1H)，7.65(ddd，J＝1，6，8Hz，1H)，7.48(ddd，J＝1，6，8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.23(s，2H)，2.53(m，2H)，2.43(s，3H)，2.36(s，3H)，1.63-1.50(m，于δ1.57含一个单峰，5H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，466/468。步骤5  (2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯氧 基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤5的方式，由乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯酯(0.36g，0.77mmol)、氢氧化钾水溶液(0.92ml，1N溶液，0.92mmol)、四氢呋喃(11.4ml)和甲醇(7.6ml)，获得固体4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯酚(0.62g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯酚(0.77mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(1.12g，6.2mmol)、三苯基膦(1.60g，6.1mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.96ml，6.1mmol)和无水苯(2.5ml)，在85℃下3天，获得固体(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.23g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.23g，0.39mmol)、氢氧化钾水溶液(0.93ml，1N溶液，0.93mmol)、四氢呋喃(4.6ml)和足以产生均一溶液的甲醇，获得黄色泡沫状物的标题化合物(0.17g，74％)：NMR(DMSO-d6)：δ13.15(br s，1H)，8.18(d，J＝3，9Hz，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.50-7.23(m，7H)，7.52-7.40(m，2H)，6.88(dd，J＝5，8Hz，1H)，5.15-5.02(m，1H)，3.24(m，2H)，2.73-2.53(m，2H)，2.42(s，3H)，1.60-1.40(m，于δ1.56和1.54含两个单峰，阻转异构体，5H)，0.87和0.85(双t，J＝7Hz，阻转异构体，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，572/574。
                         实施例84乙酸[9-溴-4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-甲基萘并[2，3-b]噻吩-2-基]甲 酯
将4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-茴香醚(2.0g，4.7mmol)、磺酰氯(0.42ml，5.3mmol)、二异丙基乙胺(0.90ml，5.2mmol)和无水二氯甲烷(24ml)的溶液于0℃搅拌约2小时。然后将粗制反应混合物用乙醚稀释，用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，然后干燥(硫酸钠)。减压浓缩得到残余物，立即用乙酸钠(1.2g，14.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(16.8ml)处理。24小时后，反应混合物用乙醚稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，然后干燥(硫酸钠)。减压浓缩得到残余物，经色谱分离，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得黄色泡沫状物的标题化合物(0.36g，27％)：(DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.21(d，J＝9Hz，1H)，7.68(ddd，J＝2，6，8Hz，1H)，7.57-7.45(m，2H)，7.05(s，2H)，3.78(s，3H)，2.30(s，6H)，2.08(s，3H)，1.68(s，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，482/484；C25H23BrO3S的分析计算值：C，62.11，H，4.80，N，0.00。实测值：C，61.86，H，4.75，N，0.04。
                            实施例85乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲基-苯酯步骤1 乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲基-苯酯
以类似于实施例49步骤1的方式，由3-甲基-对甲氧基苯甲酸(10g，60.2mmol)、草酰氯(5.77ml，66.1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(14.6g，72.2mmol)、氯化锡(IV)(7.75ml，66.2mmol)和无水二氯甲烷(300ml)，获得油状物(24.4g)，将其不经进一步纯化而使用。
以类似于实施例49步骤2的方式，由(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮(24.4g)、三溴化硼(17.1ml，180.9mmol)和二氯甲烷(120ml)，获得残余物。将该残余物以类似于实施例49，步骤3的方式用乙酸酐(7.4ml，78.4mmol)、吡啶(58ml)和二氯甲烷(400ml)处理。该常规的处理得到固体的标题化合物(9.83g，45.5％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.33(m，3H)，7.27(s，1H)，7.21(s，2H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H)，1.58(s，3H)；MS(+APCI)：[M+H]361。步骤2   乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲基-苯酯
以实施例49步骤4的方式，由乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲基-苯酯(5.0g，13.9mmol)、氯化铁(0.11g，0.68mmol)、溴(14.3ml，1.07M四氯化碳溶液，15.3mmol)和二氯甲烷(63ml)，获得固体的标题化合物(5.44g，90.7％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.20(d，J＝9Hz，1H)，7.65(ddd，J＝2，6，8Hz，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.30(s，1H)，7.23(s，2H)，2.43(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20(s，3H)，1.56(s，3H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，438/440；C23H19BrO2S的分析计算值：C，62.87，H，4.36，N，0.00。实测值：C，62.27，H，3.99，N，0.10。
                            实施例86乙酸4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基 -苯酯步骤1 乙酸4-(9-溴-2-溴甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基 -苯酯
以类似于实施例49步骤4的方式，由乙酸4-(2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酯(10.0g，26.7mmol)、氯化铁(0.23g，1.42mmol)、溴(1.51ml二氯甲烷溶液(38ml)，29.4mmol)和二氯甲烷(231ml)，获得乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酯(6.68g，55％)和黄色固体的标题化合物(1.60g)：NMR(DMSO-d6)：δ8.28(m，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.41-7.37(m，1H)，7.06(s，2H)，4.70(s，2H)，2.42(s，3H)，2.24(s，6H)，1.72(s，3H)；MS(EI)：[M+]，2个溴同位素图形，530/532/534；C24H20Br2O2S的分析计算值：C，54.15，H，3.79，N，0.00。实测值：C，53.81，H，3.61，N，0.10。步骤2 乙酸4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)- 2，6-二甲基-苯酯
将乙酸4-(9-溴-2-溴甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酯(1.21g，2.27mmol)用二乙胺(0.71ml，6.82mmol)、碳酸钾(0.94g，6.82mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(12.1ml)处理。于室温下1小时后，将反应混合物倾至水(250ml)中，过滤，并用水充分冲洗。风干，得到黄色固体的标题化合物(1.13g，94.5％)：NMR(DMSO-d6)：δ 8.19(d，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.47(d，2H)，7.13(s，2H)，3.73(s，2H)，2.58-2.52(q，4H)，2.40(s，3H)，2.16(s，6H)，1.61(s，3H)，1.02(t，6H)；MS(EI)：[M+]，1个溴同位素图形，523/525；C28H30BrNO2S的分析计算值：C，64.12，H，5.77，N，2.67。实测值：C，63.30，H，5.67，H，2.55。
                            实施例872-[4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基- 苯氧基]-3-苯基-丙酸步骤1  4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲 基-苯酚
以类似于实施例49步骤5的方式，由乙酸4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酯(1.13g，2.15mmol)、氢氧化钾水溶液(2.58ml，1N溶液，2.58mmol)、四氢呋喃(28ml)和甲醇(19ml)，获得黄色固体的标题化合物(1.0g，961％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.17(d，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，6.90(s，2H)，3.72(s，2H)，2.60-2.50(m，4H)，2.23(s，6H)，1.64(s，3H)，1.01(m，6H)。步骤2  (2R)-2-[4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)- 2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯
以类似于实施例49步骤6的方式，由4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(0.90g，1.87mmol)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(0.67g，3.73mmol)、三苯基膦(0.98g，3.73mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.59ml，3.73mmol)和无水苯(10ml)，在87℃下6小时，获得固体的标题化合物(0.46g，38％)：NMR(DMSO-d6)：δ8.19(d，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.34(d，4H)，7.32-7.26(m，1H)，7.00(d，2H)，4.80(t，1H)，3.74(s，2H)，3.58(s，3H)，3.36-3.25(m，2H)，2.55(q，4H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.59(s，3H)，1.03(t，6H)；MS(+ESI)：[M+H]+，1个溴同位素图形，644/646；C36H38BrNO3S的分析计算值：C，67.07，H，5.94，N，2.17。实测值：C，66.73，H，5.93，N，2.15。步骤3 (2R)-2-[4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)- 2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例49步骤7的方式，由(2R)-2-[4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.35g，0.98mmol)、氢氧化钾水溶液(1.95ml，1N溶液，1.95mmol)、四氢呋喃(9ml)和甲醇(3ml)，获得固体的标题化合物(0.35g，＞100％)；NMR(DMSO-d6)：δ12.90(br s，1H)，8.19(d，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，7.00(s，2H)，4.72(t，1H)，3，74(s，2H)，3.38-3.25(m，2H)，2.60-2.53(q，4H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)，1.60(s，3H)，1.02(t，6H)；MS(-ESI)：[M-H]-，1个溴同位素图形，628/630；C35H36BrNO3S的分析计算值：C，66.66，H，5.75，N，2.22。实测值：C，66.95，H，5.99，N，2.26。
                            实施例88(2R)-2-[4-(9-溴-2-二乙基氨甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异 丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸
以类似于实施例87的方式，采用合适的原料制备该混合物，得到黄色固体的标题化合物：(DMSO-d6)：δ13.00(br s，1H)，8.18(d，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.36-7.24(m，5H)，7.06(s，2H)，4.46(t，1H)，3.71(s，2H)，3.38-3.34(m，2H)，3.25(d，2H)，2.54(q，4H)，1.52(s，3H)，1.13(d，6H)，1.06(d，6H)，1.00(t，6H)；MS(-ESI)：[M-H]-，1个溴同位素图形，684/686；C39H44BrNO3S的分析计算值：C，68.21，H，6.46，N，2.04。实测值：C，68.04，H，6.52，N，1.92；分析型HPLC显示出一个主要组分(97.4％)。

Claims (44)

1.具有下列结构的式I化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9980836700021
其中Ar为
Figure A9980836700022
或
Figure A9980836700023
A为氢、卤素或OH；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、
6-12个碳原子的芳烷基、1-6个碳原子的羟烷基、6-12个碳原子
的羟基芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、硝基、氨基、-NR1R1a、
-NR1COR1a、-NR1CO2R1a、3-8个碳原子的环烷基氨基、吗啉代、
呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-COR1b或OR；R为氢、1-6个碳原子的烷基、-COR1、-(CH2)nCO2R1、-CH(R1a)CO2R1、
-SO2R1、-(CH2)mCH(OH)CO2R1、-(CH2)mCOCO2R1、
-(CH2)mCH＝CHCO2R1或-(CH2)mO(CH2)oCO2R1；R1为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基或
CH2CO2R1’；R1’为氢或1-6个碳原子的烷基；E为S、SO、SO2、O或NR1c；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、CN、
芳基、6-12个碳原子的芳烷基、1-6个碳原子的羟烷基、6-12
个碳原子的羟基芳烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原
子的烷氧基、芳氧基；芳基烷氧基、硝基、氨基、NR2R2a、
NR2COR2a、3-8个碳原子的环烷基氨基、吗啉代、1-6个碳原子
的烷基硫烷基(sulfanyl)、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基、2-N，N-二
甲基氨基乙基硫烷基、-OCH2CO2R2b或-COR2c；Y为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原子的芳烷基、
1-6个碳原子的羟烷基、6-12个碳原子的羟基芳烷基、-OR3、
SR3、NR3R3a、-COR3b、吗啉或哌啶；R1a、R1c、R2、R2a、R3、R3a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷
基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；R1b为1-6个碳原子的烷基或芳基；R2b为氢、1-6个碳原子的烷基；R2c和R3b各自独立地为1-6个碳原子的烷基、芳基或6-12个碳原子的
芳烷基；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑
烷-2，4-二酮、-CH(R7)(CH2)mCO2R6、-COR6、-PO3(R6)2、-SO2R6、
-(CH2)pCH(OH)CO2R6、-(CH2)pCOCO2R6、-(CH2)pCH＝CHCO2R6
或-(CH2)pO(CH2)qCO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基、-
CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-
二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、-
CH2(3-吡啶基)、-CH2CO2H或-(CH2)nG；G为NR6aR7a、NR6aCOR7a、
Figure A9980836700031
或 W为CO2R6、CONH2、CONHOH、CN、CONH(CH2)2CN、5-四
唑、-PO3(R6)2、-CH2OH、-CONR6bCHR7b、
-CH2NR6bCHR7bCO2R6、-CH2OCHR7bCO2R6、-CH2Br或
-CONR6bCHR7bCO2R6；R6、R6a、R7、R7a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基或芳基；R6b为氢或-COR6c；R6c为1-6个碳原子的烷基或芳基；R7b为氢、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的羟烷基；Z1和Z2各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、
6-12个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、硝基、氨基、
-NR1R1a、-NR1COR1a、3-8个碳原子的环烷基氨基、吗啉代或
OR8，或Z1和Z2可以结合一起成为式-CH＝CR9-CR10＝CR11-的二
烯单位；R8为氢、1-6个碳原子的烷基或芳基；R9、R10和R11各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基、卤素、
羟基或1-6个碳原子的烷氧基；m为1-4；n为1或2；p为1-4；q为1-4。
2-根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为A为氢或卤素；B和D各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、
6-12个碳原子的芳烷基、支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、硝
基或OR；R为氢或1-6个碳原子的烷基；E为S或O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、CN、1-6个碳原子的全氟烷基、
1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基；芳基烷氧基、硝基、氨基、
NR2R2a、NR2COR2a、环烷基氨基、吗啉代、1-6个碳原子的烷
基硫烷基、芳基硫烷基、吡啶基硫烷基或2-N，N-二甲基氨基乙基
硫烷基；R1、R1a、R2、R2a、R3和R3a各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷
基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；Y为氢、卤素、OR3、SR3、NR3R3a或吗啉；C为氢、卤素或OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W、-C(CH3)2CO2R6、5-噻唑
烷-2，4-二酮、-CH(R7)(CH2)mCO2R6、-COR6、-PO3(R6)2、-SO2R6、
-(CH2)pCH(OH)CO2R6、-(CH2)pCOCO2R6、-(CH2)pCH＝CHCO2R6、
-(CH2)pO(CH2)qCO2R6；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基、-
CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-
二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)或-
CH2(3-吡啶基)；W为CO2R6、-CONH2、-CONHOH、5-四唑或-CONR6bCHR7bCO2R6；R6、R6a、R6b、R7、R7a和R7b各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷
基或芳基；Z1和Z2各自独立地为氢、卤素、CN、1-6个碳原子的烷基、芳基、
6-12个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、硝基、氨基、
-NR1R1a、-NR1COR1a、3-8个碳原子的环烷基氨基、吗啉代或
OR8，或Z1和Z2可以结合一起成为式-CH＝CR9-CR10＝CH-的二烯
单位；R9和R10各自独立地为氢或1-6个碳原子的烷基；p为1-4；q为1-4。
3.根据权利要求2的化合物，其中A为氢；B和D各自独立地为卤素、1-6个碳原子的烷基、芳基、6-12个碳原
子的芳烷基或3-8个碳原子的环烷基；E为S或O；X为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、CN、
1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、
芳基硫烷基；Y为氢、-NR1R2或吗啉；R1和R2各自独立地为氢或1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基或芳基；C为OR4；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R5)W或5-噻唑烷-2，4-二酮；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基、芳基、-
CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)或
-CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)；W为-CO2R6、-CONH2、-CONHOH、5-四唑、-PO3(R6)2或
-CONR6CHR6CO2R6；R6为氢或1-6个碳原子的烷基；Z1和Z2结合一起成为式-CH＝CH-H＝CH-的二烯单位。
4.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其为[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-仲丁基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-4-苯基-丁酸或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其为(S)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]4-苯基-丁酸或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其为2-[2，6-二溴-4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，其为[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
20.权利要求1的化合物，其为2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1的化合物，其为2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-硝基-苯酚或其药学上可接受的盐。
22.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
24.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4-9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸。
25.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸。
26.权利要求1的化合物，其为{(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酰氨基}-乙酸。
27.权利要求1的化合物，其为{(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酰氨基}-乙酸。
28.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
29.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
30.权利要求1的化合物，其为{(2R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酰氨基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
31.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
32.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
33.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
34.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
35.权利要求1的化合物，其为2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯酚或其药学上可接受的盐。
36.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
37.权利要求1的化合物，其为(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
38.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4-(9-溴-2-二乙基-氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其药学上可接受的盐。
39.权利要求1的化合物，其为4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基-苯酚；4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；2，6-二溴-4-(2，3-二甲基-9-苯基硫烷基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基)甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；4-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-乙酸酯；4-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；2，6-二溴-4-(9-溴-2-二乙基氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；2，6-二溴-4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯酚；2-氨基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；2-氨基-6-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚；[2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-硝基-苯氧基]-乙酸；(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-丙酸；2-[2，6-二溴-4-(9-溴-3-甲基-2-吗啉-4-基)甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-丙酸；2-溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-6-异丙基-苯酚；(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(2，3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-氟-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；3-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲氧基-苯胺；或[3-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲氧基-苯氨基]-乙酸；(2R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-1-氧代-1H-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基]-丁酸；2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯酚；乙酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯酯；(R)-2-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-乙基-苯氧基]-3-苯基-丙酸；4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-丁酸；4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基]-丁酰胺；4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2-乙基-苯酚；[9-溴-4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-甲基萘并[2，3-b]噻吩-2-基]甲基乙酸酯；4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲基苯基乙酸酯；乙酸4-(9-溴-2-二乙氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基]-2，6-二甲基苯酯；2-[4-(9-溴-2-二乙氨基甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基]-2，6-二甲基苯氧基]-3-苯基-丙酸；或其药学上可接受的盐。
40.权利要求1的化合物，其为乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯；乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯；甲磺酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯；甲磺酸4-(9-碘-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯；乙酸4-(9-溴-2-氯甲基-3-甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酯；(R)-2-[2，6-二溴-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸甲酯；[3-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-羟基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；9-溴-4-(3-溴甲氧基-5-硝基苯基)-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩；或[3-溴-5-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-乙酸甲酯。
41.在需要治疗的哺乳动物中治疗由胰岛素抗性或高血糖介导的代谢紊乱的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物如权利要求1中定义的式I化合物。
42.在需要治疗的哺乳动物中治疗或抑制II型糖尿病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物如权利要求1中定义的式I化合物。
43.在需要治疗的哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物如权利要求1中定义的式I化合物。
44.药用组合物，其包含如权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
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