JP2006528220A - アデノシン受容体リガンドとしてのベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、1,4−ジオキセパニル又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R2は、場合により、低級アルキル若しくは−NR2よりなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている、−N(R)−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、−(CH2)n−OH、低級アルキル、低級アルコキシにより置換されている、−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、−CH2N(R)(CH2)2OCH3、−N(R)(CH2)2OCH3、−CH2−モルホリニル若しくは−CH2−ピロリジニルにより置換されている、−(CH2)n−5員若しくは6員芳香族複素環であるか、又は
場合により、ヒドロキシにより置換されている、−(CH2)n−シクロアルキルであるか、又は
場合により、ヒドロキシ若しくは低級アルキルにより置換されている、−N(R)−シクロアルキルであるか、又は
場合により、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、低級アルキル、−CH2−ピロリジン−1−イル、−CH2−モルホリニル、−CH2N(R)(CH2)2OCH3若しくは−CH2−N(R)C(O)−低級アルキルにより置換されている、フェニルであるか、又は
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デカンであるか、又は
2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンであるか、又は
1−オキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デカンであるか、又は
−N(R)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルであるか、又は
2−アザ−ビシクロ[2.2.2]デカンであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
nは、0又は1である]で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641、
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719、
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845、
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201、
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133、
J. Med. Chem., (1998), 42, 706-721、
J. Med. Chem., (1998), 39, 1164-1171、
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999)、
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999)又は
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000)。
モルホリン−4−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
1−シクロヘキシル−3−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−尿素、
4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
3−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−尿素、
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メトキシ−ベンズアミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
シクロヘキサンカルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド、
(R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メトキシ−イソニコチンアミド、
trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−尿素、
(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
4−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
4−クロロメチル−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−[(メチル−プロピオニル−アミノ)メチル]−ベンズアミド、又は
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−イソニコチンアミド
3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−尿素、
trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素、
cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素、
1−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素、
3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−尿素、
3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−尿素、
(rac)−(exo)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素、
(rac)−(endo)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素、
4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド、
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−モルホリン−4−イルメチル−イソニコチンアミド、
2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド、
(trans)−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アセトアミド、
4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
(exo)−(+)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素、又は
(exo)−(−)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素
a)式(II):
で示される化合物を、式(III):
で示される化合物と反応させることにより、式(I):
[式中、R1及びR2は、上記と同義である]で示される化合物にすること、又は
b)式(IV):
で示される化合物を式(V):
で示される化合物と反応させることにより、式(Ic):
[式中、R1及びRは、上記と同義であり、Lは、ハロゲン、−O−フェニル又はO−低級アルキルのような脱離基であり、そしてR3は、場合により、低級アルキル若しくは−NR2よりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている、−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は場合により、ヒドロキシ若しくは低級アルキルにより置換されているシクロアルキルであるか、又は7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルである]で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
式(Ia)の化合物の調製は、以下のとおり記述されている:
式(XI)の中間体7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミンは、6−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[1,4]ジオキセパン(X)から出発して、WO 01/97786に開示される方法により調製することができる。式(Ia)の化合物の調製もまた、WO 01/97786及び具体的な実施例に記述されている。式(VIII)、(IX)及び(X)の化合物の調製は、実施例36、37及び38に更に詳細に記述されている。
式(XIII)の臭化アリール化合物は、小過剰のビス(ピナコラト)ジボロンと、パラジウム触媒[好ましくはジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物]及び過剰の酢酸カリウムを含む有機溶媒(好ましくはジメチルスルホキシド)中で反応させる。この反応は、高温(好ましくは約80℃)で約2〜24時間(好ましくは約2時間)行われる。式(XIV)の生成物は、従来法により単離し、そして好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶によって精製する。
式(XV)の化合物の1つの調製方法は、パラジウム触媒[好ましくはジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物]及び無機塩基(好ましくは炭酸ナトリウム)の存在下で臭化ビニル、ヨウ化ビニル又はビニルトリフラート化合物での式(XIV)の化合物の処理による。この反応は、溶媒の混合物(好ましくはエタノール、トルエン及び水の混合物)中で行われる。この反応は、高温(好ましくは約80℃)で約0.1〜2時間(好ましくは約20分間)行われる。式(XV)の生成物は、従来法により単離し、そして好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶によって精製する。出発物質の臭化ビニル、ヨウ化ビニル又はビニルトリフラート化合物は、例えば、フルカ(Fluka)から市販されており入手できるか、あるいは当該分野において周知の方法によって調製することができる。
式(XVI)の化合物は、水素化触媒(好ましくは10%パラジウム担持活性炭)の存在下での式(XV)の化合物の水素化によって調製することができる。これらの反応は、種々の有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランなど、好ましくはメタノール)中で室温及び1気圧又はそれ以上の圧力(好ましくは、1気圧)で16〜72時間(好ましくは約72時間)行われる。式(XVI)の生成物は、従来法により単離し、そして好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶によって精製する。
式(XVII)の中間体4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミンは、2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニルアミン(XVI)から出発して、WO 01/97786に開示される方法により調製することができる。式(XVII)の中間体を用いる式(Ib)の化合物の調製もまた、WO 01/97786に記述されている。
本明細書に記載されている化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層(thick-layer)クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成することができる。適切な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書に後述の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかし他の均等な分離又は単離手順もまた、当然ながら利用することができよう。
式(I)の化合物は、例えば、R残基が、脂肪族又は芳香族アミン残基のような塩基性基を含む場合には、塩基性であってよい。このような場合に、式(I)の化合物は、対応する酸付加塩に変換することができる。
ヒトアデノシンA2A受容体は、セムリキ森林ウイルス発現系を利用して、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で組換えにより発現させた。細胞を回収し、遠心分離により2回洗浄し、ホモジェナイズして再び遠心分離により洗浄した。洗浄した最後の膜ペレットをトリス(50mM)緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2及び10mM MgCl2を含む(pH7.4))(緩衝液A)に懸濁した。96ウェルプレート中で、緩衝液A 200μlの最終容量中の膜タンパク質2.5μg、Ysi−ポリ−l−リジンSPAビーズ0.5mg及びアデノシンデアミナーゼ0.1Uの存在下で、[3H]−SCH−58261(Dionisottiら, 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM)結合測定法を行った。非特異的結合は、キサンチンアミンコンジナー(XAC;2μM)を用いて規定した。化合物は、10μM〜0.3nMの10種の濃度で試験した。全ての測定は、二重反復で行い、少なくとも2回繰り返した。測定プレートは、遠心分離の前に室温で1時間インキュベートし、次に結合リガンドをパッカード・トップカウント(Packard Topcount)シンチレーションカウンターを用いて測定した。非線形曲線適合プログラムを用いてIC50値を算出し、そしてチェン・プルソフ(Cheng-Prussoff)方程式を用いてKi値を算出した。
1. 項目1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2. この顆粒を50℃で乾燥する。
3. 顆粒を適切な粉砕装置にとおす。
4. 項目5を加え、3分間混合する;適切なプレスで打錠する。
1. 項目1、2及び3を適切なミキサー中で30分間混合する。
2. 項目4及び5を加え、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
モルホリン−4−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミンを、最初に、WO01/97786における(4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルの記載と同様にして、クロロギ酸フェニルと、次にモルホリンと反応させた。通常処理、分取逆相HPLCに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の粉末として得た。MS:m/e=394(M+H+)。
ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びピペリジンを使用して、標記化合物を明黄色の粉末として調製した。MS:m/e=392(M+H+)。
1−シクロヘキシル−3−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−尿素
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びシクロヘキシル−メチルアミンを使用して、標記化合物を明るいオフホワイトの粉末として調製した。MS:m/e=420(M+H+)。
4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの粉末として調製した。MS:m/e=422(M+H+)。
3−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−尿素
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジンを使用して、標記化合物を明褐色の粉末として調製した。MS:m/e=435(M+H+)。
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デカンを使用して、標記化合物をオフホワイトの粉末として調製した。MS:m/e=450(M+H+)。
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び4−ヒドロキシ−ピペリジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの粉末として調製した。MS:m/e=408(M+H+)。
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸を、WO01/97786におけるN−(4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンズアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相HPLCに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として得た。MS:m/e=405(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メトキシ−ベンズアミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−メトキシ−安息香酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。MS:m/e=415(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−フルオロ−安息香酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。MS:m/e=403(M+H+)。
シクロヘキサンカルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及びシクロヘキサンカルボン酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。MS:m/e=391(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及びテトラヒドロピラン−4−イル酢酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。MS:m/e=407(M+H+)。
(R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した。MS:m/e=379(M+H+)。
3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS:m/e=389(M+H+)。
(N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及びイソニコチン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS:m/e=386(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メトキシ−イソニコチンアミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−メトキシ−イソニコチン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS:m/e=416(M+H+)。
trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−尿素
7−[1,4−ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びtrans−4−メチルアミノ−シクロヘキサノールを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。MS:m/e=452(M+H+)。
(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。MS:m/e=422(M+H+)。
4−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び4−メトキシ−ピペリジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。MS:m/e=438(M+H+)。
3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した(収率56%)。MS:m/e=419(M+H+)、mp.152〜155℃。
trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び(trans)−4−メチルアミノ−シクロヘキサノールを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した(収率76%)。MS:m/e=420(M+H+)、mp.160℃。
cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び(cis)−4−メチルアミノ−シクロヘキサノールを使用して、標記化合物を白色の固体として調製した(収率70%)。MS:m/e=420(M+H+)、mp.191〜193℃。
1−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び(cis)−1−メチル−4−メチルアミノ−シクロヘキサノールを使用して、標記化合物を白色の粉末として調製した(収率64%)。MS:m/e=434(M+H+)、mp.211〜213℃。
3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びメチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミンを使用して、標記化合物を白色の固体として調製した(収率16%)。MS:m/e=406(M+H+)、mp.237〜238℃。
3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びメチル−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−アミンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した(収率80%)。MS:m/e=406(M+H+)、mp.185〜186℃。
(rac)−(exo)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び(exo)−メチル−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した(収率93%)。MS:m/e=418(M+H+)、mp.197〜200℃。
(rac)−(endo)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び(endo)−メチル−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した(収率45%)。MS:m/e=418(M+H+)、mp.214〜216℃。
4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び1−イソプロピル−ピペラジンを使用して、標記化合物を明黄色の結晶として調製した(収率36%)。MS:m/e=419(M+H+)、mp.200〜204℃。
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した(収率53%)。MS:m/e=434(M+H+)、mp.208〜209℃。
4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジンを使用して、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した(収率56%)。MS:m/e=406(M+H+)、mp.90〜95℃。
(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び(1S,4S)−2−アザ−5−オキサビシクロ−[2.2.1]ヘプタンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した(収率52%)。MS:m/e=390(M+H+)、mp.193〜197℃。
2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを使用して、標記化合物をオフホワイトの結晶として調製した(収率53%)。MS:m/e=402(M+H+)、mp.237〜239℃。
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸を使用して、標記化合物を明黄色の結晶として調製した(収率17%)。MS:m/e=391(M+H+)、mp.218〜220℃。
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−モルホリン−4−イルメチル−イソニコチンアミド
2−クロロメチル−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド(300mg、0.72mmol)及びモルホリン(2.1ml、25mmol)を30℃に30分間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(15ml)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(15ml)で処理し、相を分離し、水層を2回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤 クロロホルム/酢酸エチル、次にクロロホルム/メタノール)に付し、標記化合物を白色の固体として得た(収率60%)。MS:m/e=469(M+H+)、mp.199〜201℃。
2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド
標記化合物を、N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−モルホリン−4−イルメチル−イソニコチンアミドの記載と全く同様にして、2−クロロメチル−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド及び2−メトキシ−エチルアミンから調製し、黄色の固体を得た(収率60%)。MS:m/e=457(M+H+)、mp.93〜95℃。
1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカンを使用して、標記化合物を明褐色の粉末として調製した。MS:m/e=448(M+H+)。
4−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び4−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペリジンを使用して、標記化合物を明褐色の粉末として調製した。MS:m/e=436(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−フルオロ−3−メチル−安息香酸を使用して、標記化合物を、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミドの記載と同様に調製して、明褐色の粉末として得た。MS:m/e=417(M+H+)。
4−クロロメチル−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンズアミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び4−クロロメチル−安息香酸を使用して、標記化合物を、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミドの記載と同様に調製して、明褐色の粉末として得た。MS:m/e=434(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンズアミド
4−クロロメチル−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンズアミド及びピロリジンを、WO01/97786におけるN−(4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンズアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相HPLCに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の粉末として得た。MS:m/e=468(M+H+)。
2−クロロメチル−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)− イソニコチンアミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−クロロメチル−イソニコチン酸を使用して、標記化合物を、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミドの記載と同様に調製して、褐色の固体として得た。MS:m/e=435(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
4−クロロメチル−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンズアミド及びN−(2−メトキシ−エチル)−メチルアミンを、WO01/97786におけるN−(4−メトキシ−7−フェニル−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンズアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相HPLCに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の粉末として得た。MS:m/e=486(M+H+)。
1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を使用して、標記化合物を、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミドの記載と同様に調製して、白色の固体として得た。MS:m/e=389(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−[(メチル−プロピオニル−アミノ)−メチル]−ベンズアミド
水素化ナトリウム(4.8mg、60%鉱油中分散物、0.2mmol)をN−メチルプロピオンアミド(1ml,11mmol)に加え、続いて4−クロロメチル−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンズアミド(50mg,1.2mmol)を加え、反応混合物を55℃に3時間加熱した。冷却後、混合物を水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(5ml)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。最後に、分取HPLCによる精製及び凍結乾燥に付し、標記化合物を白色の固体として得た(23mg、収率42%)。MS:m/e=484(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−イソニコチンアミド
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ブロモ−イソニコチンアミド及びN−(2−メトキシエチル)−メチルアミンを、WO03/043636における2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相HPLCに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS:m/e=473(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−イソニコチンアミド
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−ブロモ−イソニコチンアミド及びピロリジンを、WO03/043636における2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相HPLCに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS:m/e=455(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ピロリジン−1−イルメチル−イソニコチンアミド
2−クロロメチル−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド及びN−(2−メトキシエチル)−メチルアミンを、WO03/043636における2−{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相HPLCに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た(収率48%)。Mp.108〜111℃、MS:m/e=469(M+H+)。
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−イソニコチンアミド
2−クロロメチル−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド及びピロリジンを、WO03/043636における2−{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−N−(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミドの記載と同様にして反応させた。通常処理、分取逆相HPLCに付し、最後に凍結乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た(収率56%)。Mp.100〜107℃、MS:m/e=487(M+H+)。
2−ブロモ−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び2−ブロモ−イソニコチン酸を使用して、標記化合物を、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミドの記載と同様に調製して、オフホワイトの粉末として得た。MS:m/e=452(M+H+)。
(trans)−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アセトアミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸を使用して、標記化合物を、N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミドの記載と同様に調製して、白色の結晶として得た(収率25%)。Mp.120〜145℃、MS:m/e=405(M+H+)。
(R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び(R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を、N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミドの記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として得た(収率62%)。Mp.158〜161℃、MS:m/e=363(M+H+)。
4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した(収率87%)。Mp.202〜203.5℃、MS:m/e=406(M+H+)。
1−(1−ジメチルアミノ−ピペリジン−4−イル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及びN,N,N'−トリメチル−ピペリジン−1,4−ジアミンを使用して、標記化合物を白色の結晶として調製した(収率77%)。Mp.167〜170℃、MS:m/e=448(M+H+)。
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−アセトアミド
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン及び(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−酢酸を使用して、標記化合物を、N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミドの記載と同様に調製して、白色の固体として得た(収率50%)。Mp.170〜174℃、MS:m/e=377(M+H+)。
(exo)−(+)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び(exo)−メチル−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミンを使用して、標記化合物を、ラセミ化合物として調製した。ChiralPak ADによるキラル分割(溶離剤は、ヘプタン中の20%EtOH)に付して、第1の溶離異性体を白色の結晶として得た(収率39%)。Mp.185〜188℃、MS:m/e=418(M+H+)。
(exo)−(−)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン、クロロギ酸フェニル及び(exo)−メチル−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−アミンを使用して、標記化合物を、ラセミ化合物として調製した。ChiralPak ADによるキラル分割(溶離剤は、ヘプタン中の20%EtOH)に付して、第2の溶離異性体を白色の固体として得た(収率29%)。Mp.155〜190℃、MS:m/e=418(M+H+)。
実施例57
6−(4−メトキシフェニル)−[1,4]−ジオキセパン−6−オール(VIII)
オーブン中で75℃にて1時間乾燥させたマグネシウム(1.27g、0.053mol)を、500mL三つ首フラスコ中のTHF(125mL)と共に、還流下で撹拌した。ヨウ素の結晶を加えて、続いてTHF(50mL)中の4−メトキシブロモベンゼンの溶液を15分間かけて滴下した。溶液10mLの添加後、反応を開始させた。溶液の添加完了後、反応混合物を2時間加熱還流した。得られた灰色の溶液を0℃に冷却し、THF(25mL)中の1,4−ジオキセパン−6−オン(US4410354の記載と同様に調製)の溶液(5.08g、0.044mol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発させた。残渣を1N HCLでpH=1に酸性化し、エーテル(2×250mL)で抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、褐色の粘性固体(9.45g)を得た。これを、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、所望の生成物を得た(6.21g、63%)。
6−(4−メトキシフェニル)−[1,4]−ジオキセパン(IX)
CH2Cl2中の6−(4−メトキシフェニル)−[1,4]−ジオキセパン−6−オール(6.20g、0.028mol)に、トリエチルシラン(3.53g、0.031mol)及びトリフルオロ酢酸(35.1g、0.31mol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応物をK2CO3溶液で、pH=10になるまで塩基性化した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物を赤色の油状物として得た(5.84g、100%)。
6−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−1,4−ジオキセパン(X)
100mL三つ首フラスコ中の6−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジオキセパン(5.84g、0.028mol)及び無水酢酸(40mL)の溶液を65℃に加熱した。熱を除去し、硝酸銅(II)(7.7g、0.033mol)を2時間かけて少量ずつ加え、その間温度を60〜70℃に維持した(注意:発熱性)。添加が完了したとき、青色の懸濁液を65℃で更に1.5時間撹拌した。水(400mL)を加え、反応混合物を1時間撹拌し、次に固体K2CO3をpH=10になるまで加えた。混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、赤色の油状物(7.37g)を得た。粗物質を、20〜30%EtOAc−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物を橙色の油状物として得た(5.80g、83%)。MS:m/e=254(M+H+)。
7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(XI)
標記化合物を、WO01/97786における4−メトキシ−7−フェノキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミンの記載と全く同様にして、6−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−1,4−ジオキセパンから、収率57%で調製した(3.7g)。MS:m/e=281(M+H+)。
4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(XVII)
a)2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
DMSO25ml中の4−ブロモ−2−ニトロアニソール1.30g(5.60mmol)の撹拌溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン1.57g(6.16mmol)、ジクロロ(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物123mg(0.17mmol)及び酢酸カリウム1.65g(16.8mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、次に室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/2 酢酸エチル/ヘキサン、次に酢酸エチル)に付して、2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン1.39gをオフホワイトの固体として得た。ES−MS m/e(%):280(M+H+、100)。
エタノール33ml及びトルエン82ml中の2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン4.36g(15.6mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルエステル3.30g(14.2mmol)の撹拌溶液に、ジクロロ(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物580mg(0.71mmol)を加えた。混合物を80℃で加熱し、2M炭酸ナトリウム水溶液16.5ml(33.0mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で20分間撹拌し、次に室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/4 酢酸エチル/ヘキサン)に付して、4−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン2.00g(60%)を明黄色の固体として得た。ES−MS m/e(%):253(M+NH4 +、100)、236(M+H+、24)。
メタノール70ml及びジクロロメタン70ml中の4−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン3.30g(14.0mmol)の撹拌溶液に、1スパーテルの10%パラジウム担持炭を加え、次に混合物を水素雰囲気下、室温で20分間撹拌した。次に混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニルアミン2.75g(95%)をオフホワイトの結晶質固体として得た。ES−MS m/e(%):208(M+H+、100)。
アセトン60ml中のロダン化アンモニウム1.11g(14.6mmol)の撹拌溶液に、
塩化ベンゾイル1.54ml(13.3mmol)を滴下し、混合物を還流下、10分間過熱した。次に、アセトン30ml中の2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニルアミン2.75g(13.3mmol)の溶液を滴下して、反応混合物を更に10分間加熱還流した。次に混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/1 酢酸エチル/ヘキサン)に付し、続いてエーテルで混練して、1−ベンゾイル−3−[2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル]−チオ尿酸3.25g(66%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):371(M+H+、100)。
メタノール45ml中の1−ベンゾイル−3−[2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル]−チオ尿酸3.25g(8.77mmol)の撹拌溶液に、5.3Mナトリウムメチラート溶液0.25ml(1.32mmol)を滴下し、撹拌を室温で1時間続けた。次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、[2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル]−チオ尿酸1.90g(81%)を白色の泡状物として得た。ES−MS m/e(%):267(M+H+、100)
80℃に加熱した酢酸20ml中の[2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニル]−チオ尿酸1.90g(7.13mmol)の撹拌溶液に、臭化水素酸(酢酸中の5.7M溶液)1.45ml(8.27mmol)を滴下し、撹拌を80℃で30分間続けた。次に、DMSO0.56ml(7.85mmol)を滴下し、反応混合物を80℃で更に30分間攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルを加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、得られた結晶を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄した。母液を分離し、有機相を真空下で5mlに濃縮した。得られた結晶の第2の収穫物を濾過により回収し、第1の収穫物と合わせ、4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン920mg(49%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):265(M+H+、100)。
Claims (13)
- 一般式(I):
[式中、
R1は、1,4−ジオキセパニル又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R2は、場合により、低級アルキル若しくは−NR2よりなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている、−N(R)−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、−(CH2)n−OH、低級アルキル、低級アルコキシにより置換されている、−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、−CH2N(R)(CH2)2OCH3、−N(R)(CH2)2OCH3、−CH2−モルホリニル若しくは−CH2−ピロリジニルにより置換されている、−(CH2)n−5員若しくは6員芳香族複素環であるか、又は
場合により、ヒドロキシにより置換されている、−(CH2)n−シクロアルキルであるか、又は
場合により、ヒドロキシ若しくは低級アルキルにより置換されている、−N(R)−シクロアルキルであるか、又は
場合により、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、低級アルキル、−CH2−ピロリジン−1−イル、−CH2−モルホリニル、−CH2N(R)(CH2)2OCH3若しくは−CH2−N(R)C(O)−低級アルキルにより置換されている、フェニルであるか、又は
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デカンであるか、又は
2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンであるか、又は
1−オキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デカンであるか、又は
−N(R)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルであるか、又は
2−アザ−ビシクロ[2.2.2]デカンであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
nは、0又は1である]で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。 - 一般式(I):
[式中、
R1は、1,4−ジオキセパニルであり;そして
R2は、場合により、−(CH2)n−OH、低級アルキル若しくは低級アルコキシよりなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている、−N(R)−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、−(CH2)n−OHにより置換されている、−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、低級アルキル、低級アルコキシ若しくは−CH2−ピロリジニルにより置換されている、−N(R)−(CH2)n−5員若しくは6員芳香族複素環であるか、又は
シクロアルキルであるか、又は
場合により、ヒドロキシにより置換されている、−N(R)−シクロアルキルであるか、又は
場合により低級アルコキシ、ハロゲン、−(CH2)nモルホリニル、−(CH2)nピロリジニル若しくは−CH2−N(CH3)C(O)−低級アルキルにより置換されている、フェニルであるか、又は
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デカンであるか、又は
2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンであるか、又は
1−オキサ−8−アザ−スピロ[4,5]デカンであるか、あるいは
R1は、テトラヒドロピラン−4−イルであり;そして
R2は、場合により、低級アルキルにより置換されている、−N(R)−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は
−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は
場合により、ヒドロキシ若しくは低級アルキルにより置換されている、−N(R)−シクロアルキルであるか、又は
ヒドロキシ及び4位で低級アルキルにより置換されている、ピペリジン−1−イルであるか、又は
4位でイソプロピルにより置換されている、ピペラジン−1−イルであるか、又は
−CH2−モルホリニルにより置換されている、ピリジン−4−イルであるか、又は
−CH2NH(CH2)2OCH3により置換されている、ピリジン−4−イルであるか、又は
−N(R)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルであるか、又は
2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンであるか、又は
2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンであるか、又は
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカンであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1又は2である]で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。 - R1が、1,4−ジオキセパン−6−イルであり、そしてR2が、請求項1と同義である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、以下:
モルホリン−4−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
1−シクロヘキシル−3−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−尿素、
4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
3−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−尿素、
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メトキシ−ベンズアミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
シクロヘキサンカルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド、
(R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−1−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メトキシ−イソニコチンアミド、
trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−メチル−尿素、
(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
4−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
4−クロロメチル−N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド、
1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−[(メチル−プロピオニル−アミノ)−メチル]−ベンズアミド、又は
N−(7−[1,4]ジオキセパン−6−イル−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−イソニコチンアミド
である、請求項2記載の式(I)の化合物。 - R1が、テトラヒドロピラン−4−イルであり、そしてR2が、請求項1と同義である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、以下:
3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−尿素、
trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素、
cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素、
1−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−尿素、
3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−尿素、
3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−尿素、
(rac)−(exo)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素、
(rac)−(endo)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素、
4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド、
N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−モルホリン−4−イルメチル−イソニコチンアミド、
2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−イソニコチンアミド、
(trans)−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アセトアミド、
4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−アミド、
(exo)−(+)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−1−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素、又は
(exo)−(−)−3−[4−メトキシ−7−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンゾチアゾール−2−イル]−l−メチル−1−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−尿素
である、請求項5記載の式(I)の化合物。 - 請求項1〜6記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
a)式(II):
で示される化合物を、式(III):
で示される化合物と反応させることにより、式(I):
[式中、R1及びR2は、上記と同義である]で示される化合物にすること、又は
b)式(IV):
で示される化合物を式(V):
で示される化合物と反応させることにより、式(Ic):
[式中、R1及びRは、上記と同義であり、Lは、ハロゲン、−O−フェニル又はO−低級アルキルのような脱離基であり、そしてR3は、場合により、低級アルキル若しくは−NR2よりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている、−(CH2)n−5員若しくは6員非芳香族複素環であるか、又は場合により、ヒドロキシ若しくは低級アルキルにより置換されているシクロアルキルであるか、又は7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルである]で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 請求項6記載の方法又は均等な方法により調製される、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の1つ以上の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- アデノシン受容体に関連する疾患の処置用の、請求項9記載の医薬。
- 疾患の処置のための、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の使用。
- アデノシンA2A受容体に関連する疾患の処置用の対応する医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 本明細書に前述される発明。
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