KR20040062968A

KR20040062968A - 벤조티아졸 유도체

Info

Publication number: KR20040062968A
Application number: KR10-2004-7007929A
Authority: KR
Inventors: 플로르알렉산더; 야콥-로에트네롤란트; 노르크로스로거다비드; 리메르클라우스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2002-11-18
Publication date: 2004-07-09
Also published as: KR100613197B1; JP4216193B2; ATE391505T1; PA8558201A1; GT200200240A; TW200408391A; AU2002352045B2; DE60226063D1; WO2003045385A1; ES2303558T3; CA2467825A1; AR037418A1; AU2002352045A1; CN1731999A; RU2004119438A; DE60226063T2; CN1325052C; EP1450796B1; RU2293083C2; US6596718B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R은 수소; 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 -N(R')-C(O)-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-페닐; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-피리디닐; 히드록시로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-C_3-6-사이클로알킬; -(CH₂)_n-N(R')-C_3-6-사이클로알킬; -(CH₂)_n-벤조[1,3]-디옥솔릴; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CR'₂)_n-티오페닐; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CR'₂)_n-티아졸릴; 할로겐으로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-C(O)-티오페닐; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-퓨라닐; -(CH₂)_n-C(O)-(CH₂)_n-티오페닐; -(CHR')_n-벤조퓨란-2-일; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-벤조[b]티오페닐; 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-N(R')-C(O)-페닐; 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-C(O)-페닐; -(CH₂)_n-C(O)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; -(CH₂)_n-N(R')-C(O)-피리디닐; -(CH₂)_n-테트라하이드로퓨라닐; -CH-비-페닐; -CH(페닐)-피리디닐; -(CH₂)_n-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; -(CH₂)_n-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; -(CH₂)_n-CH(페닐)-테트라하이드로피라닐, -(CH₂)_n-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일; 또는 아미노로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-S-[1,3,4]티아졸-2-일이고;

R' 및 R'₂는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

상기 화학식 I의 화합물은 A_2A수용체에 우수한 친화성을 가지므로 이 수용체와 관련된 질병의 치료에 유용하다.

Description

벤조티아졸 유도체{BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES}

아데노신은 특이적인 세포 표면 수용체와 상호작용함으로써 광범위한 생리적기능을 조정한다. 약물 표적으로서의 아데노신 수용체의 능력에 대해서 1982년에 처음 검토되었다. 아데노신은 구조적으로 및 대사적으로 생물학적 활성이 있는 뉴클레오티드인 아데노신 트리포스페이트(ATP), 아데노신 디포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP); 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메티오닌(SAM); 및 구조적으로 조효소인 NAD, FAD 및 조효소 A; 및 RNA와 관련되어 있다. 아데노신 및 관련 화합물은 여러 양상의 세포 대사의 조절 및 다른 중추신경계 활성의 조정에 있어서 중요하다.

아데노신 수용체는 A₁, A_2A, A_2B및 A₃수용체로 분류되고, 이들은 G 단백질-결합 수용체의 부류에 속하는 것이다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화로 신호 변환 기전이 개시된다. 이 기전은 수용체 관련 G 단백질에 의존한다. 아데노신 수용체 하위유형(subtype) 각각은 고전적으로 cAMP를 2차 전달자로 활용하는 아데닐레이트 사이클라제 효과자 시스템으로 특징지어졌다. A₁및 A₃수용체는 G_i단백질과 결합하여 아데닐레이트 사이클라제를 억제하여, 세포의 cAMP 수준을 낮추고, 반면 A_2A및 A_2B수용체는 G_s단백질과 결합하여 아데닐레이트 사이클라제를 활성화하여, 세포의 cAMP 수준을 높인다. A₁수용체 시스템은 포스포리파제 C의 활성화, 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널의 조정을 포함하는 것으로 공지되어 있다. 하위유형 A₃는 아데닐레이트 사이클라제와 관련되는 것 외에도 포스포리파제 C를 자극하여 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.

A₁수용체(326 내지 328개의 아미노산)는 여러 종(개 속, 인간, 랫트, 개, 병아리, 소, 기니아피그)으로부터 포유류 종간 90 내지 95%의 서열 일치성으로 복제되었다. A_2A수용체(409 내지 412개의 아미노산)는 개 속, 랫트, 인간, 기니아피그 및 마우스로부터 복제되었다. A_2B수용체(332개의 아미노산)는 인간 및 마우스로부터 인간의 A₁및 A_2A수용체와 함께 인간의 A_2B와 45% 일치성을 가지고 복제되었다. A₃수용체(317 내지 320개의 아미노산)는 인간, 랫트, 개, 토끼 및 양으로부터 복제되었다.

하위유형 A₁및 A_2A수용체는 아데노신의 에너지 공급 조절에 있어서 상보적인 역할을 수행하는 것으로 제시되었다. ATP의 대사 생성물인 아데노신은 세포로부터 확산하여 국부적으로 작용하여 아데노신 수용체를 활성화시키도록 산소 요구량을 감소(A₁)시키거나 산소 공급량을 증가(A_2A)시켜 조직내 에너지 공급 대 수요의 균형을 회복시킨다. 두 하위유형의 작용은 조직에 이용가능한 산소의 양을 증가시켜 산소의 단기간 불균형으로 유발되는 손상에 대하여 세포를 보호한다. 내인성 아데노신의 중요한 기능중 하나는 저산소증, 국소빈혈, 저혈압 및 발작과 같은 외상중의 손상을 예방하는 것이다.

더욱이, 아데노신 수용체 작용제가 랫트의 A₃수용체를 발현하는 마스트 세포에 결합함으로 인하여 이노시톨 트리포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 높이게되고, 이는 항원 유도성 염증 매개체의 분비를 강화한다. 그러므로, A₃수용체는 천식 발작 및 다른 알러지 반응을 매개하는 역할을 한다.

아데노신은 다양한 생리적 뇌 기증을 조절할 수 있는, 신경조절물질이다. 에너지 대사 및 신경 활성간 중앙 연결자인, 내인성 아데노신은 거동 상태 및 (병태)생리적 상태에 따라 변화한다. 에너지의 증가된 요구 및 감소된 효용성(예: 저산소증, 저혈당증 및/또는 과잉의 신경 활성) 상태하에서, 아데노신은 강력한 보호 피드백 기전을 제공한다. 아데노신 수용체와의 상호작용은 간질, 졸음, 운동 장애(파킨슨 또는 헌팅톤 병), 알츠하이머병, 우울증, 정신분열증 또는 중독과 같은 다수의 신경학적 및 정신의학적 질병에 있어서 치료를 위한 전도유망한 목표를 제시한다. 저산소증, 국소빈혈 및 발작과 같은 외상 후에는 신경전달물질의 방출이 증가한다. 이러한 신경전달물질은 궁극적으로 신경 퇴화 및 신경 사멸을 초래하고, 이는 뇌 손상 또는 사망을 유발한다. 그러므로, 아데노신의 중추신경 억제 효과를 모방하는 아데노신 A₁작용제는 신경보호제로 유용할 수 있다. 아데노신은 흥분 신경세포로부터의 글루타메이트의 방출을 억제하고 신경세포의 자극을 억제하는 내인성 항경련제로서 제시되어 왔다. 그러므로, 아데노신 작용제는 항전간약으로서 사용될 수도 있다. 아데노신 길항제는 중추신경계(CNS)의 활성을 자극하여 인식 증강제로서 효율적임이 밝혀졌다. 선택적인 A_2a길항제는, 예컨대 알츠하이머병과 같은 다양한 형태의 노인성 치매 및 발작과 같은 신경퇴화 장애의 치료에 치료능력이 있다. 아데노신 A_2a수용체 길항제는 횡문 GABA성 신경세포의 활성을 조절하고 부드럽고 잘 조화된 운동을 통제하여 파킨슨 증후군의 치료 가능성을 제시한다. 아데노신은 또한 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡, 우울증 및 약물 중독(암페타민, 코카인, 아편 유사물질, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드)에 관련된 다양한 생리적 작용에 관여한다. 그러므로, 아데노신 수용체에서의 약물 작용은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항불안약, 진통제, 호흡 흥분제 및 항우울제로서의 치료능력을 갖고, 약물 남용을 치료하는데 사용된다. 이들은 또한 ADHD(주의력 결핍 과다활동 장애)의 치료에도 사용될 수 있다.

심혈관계에서의 아데노신의 중요한 역할은 심장보호제로서의 기능이다. 국소빈혈 및 저산소증에 반응하여 내인성 아데노신의 수준이 증가하여, 외상중 및 외상후 심장 조직을 보호한다(사전처리). 아데노신 A₁작용제는, A₁수용체에 작용함으로써, 심근 허혈 및 재관류에 의하여 유발된 손상에 대하여 보호하는 작용을 할 수 있다. A_2a수용체의 아드레날린성 기능에 대한 조절 작용은 관상 동맥 질병 및 심부전과 같은 다양한 장애와 관련이 있다. A_2a길항제는 증강된 항아드레날린성 반응이 바람직한 경우, 예컨대 급성 심근 허혈과 같은 경우, 치료능력이 있다. A_2a수용체의 선택적인 길항제는 또한 심실위 부정맥을 종결하는데 있어서 아데노신의 효율성을 증강시킬 수 있다.

아데노신은 레닌 방출, 사구체 여과 속도 및 신장 혈류를 포함하여, 다양한 신장 기능을 조절한다. 아데노신의 신장에의 작용을 길항하는 화합물은 신장보호제로서의 능력을 갖는다. 더욱이, 아데노신 A₃및/또는 A_2B길항제는 천식 및 다른 알러지 반응의 치료 또는 당뇨병 및 비만의 치료에 유용할 수 있다.

다양한 문헌이 아데노신 수용체에 대하여 현재 알려진 정보를 기술하고 있는데, 예컨대 다음과 같다: 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641], [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719], [J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845], [J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201], [J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133], [J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721], [J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171], [Arch. Pharm. Med. Chem., (1999), 332, 39-41], [Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999)] 또는 [Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000)].

상기 식에서,

R은 수소; 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 -N(R')-C(O)-저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-페닐; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-피리디닐; 히드록시로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-C_3-6-사이클로알킬; 히드록시로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-N(R')-C_3-6-사이클로알킬; -(CH₂)_n-벤조[1,3]-디옥솔릴; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CR'₂)_n-티오페닐; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CR'₂)_n-티아졸릴; 할로겐으로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-C(O)-티오페닐; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-퓨라닐; -(CH₂)_n-C(O)-(CH₂)_n-티오페닐; -(CHR')_n-벤조퓨란-2-일; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-벤조[b]티오페닐; 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-N(R')-C(O)-페닐; 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-C(O)-페닐; -(CH₂)_n-C(O)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; -(CH₂)_n-N(R')-C(O)-피리디닐; -(CH₂)_n-테트라하이드로퓨라닐; -CH-비-페닐; -CH(페닐)-피리디닐; -(CH₂)_n-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; -(CH₂)_n-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; -(CH₂)_n-CH(페닐)-테트라하이드로피라닐, -(CH₂)_n-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일; 또는 아미노로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-S-[1,3,4]티아졸-2-일이고;

R' 및 R'₂는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

상기 화학식 I의 화합물은 놀랍게도 아데노신 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 A_2A수용체에 우수한 친화성을 가지고 A₁및 A₃수용체에 높은 선택성을 가진다.

본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물 그 자체, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 아데노신 A₂수용체와 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 생산을 위한 용도, 그의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 그의 제조, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열, 불안, 통증, 호흡 곤란, 우울증, 약물 중독(예: 암페타민, 코카인, 아편 유사물질, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드) 또는 천식, 알러지 반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 약물 남용과 같은 아데노신 시스템의 조절에 기초한 질병의 조절 또는 예방에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항전간약, 항경련제 및 관상동맥 질환 및 심부전과 같은 장애에 대한 심장보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 A_2A수용체 길항 활성에 기초한 것으로 중추신경계 질환을 포함하는, 예컨대 알츠하이머병, 우울증 질환, 약물 중독, 신경보호, 파킨슨병 및 ADHD의 치료 및 예방이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등이다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.

"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지시한다.

"저급 알콕시"라는 용어는 알킬 잔기가 상기에서 정의된 바와 같고 산소원자를 매개로 결합된 기를 지시한다.

"약학적으로 허용가능한 산부가염"이라는 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸말산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은, 무기산 및 유기산과의 염을 포괄한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R이 수소인 상기 화학식 I의 화합물이고, 예컨대 하기의 화합물이다:

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 아미드.

R이 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_n-페닐인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하고, 예컨대 하기의 화합물이다:

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 펜에틸-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 3-클로로-벤질아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 2-클로로-벤질아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 2-메톡시-벤질아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드 또는

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (2-m-톨릴-에틸)-아미드.

R이 -(CH₂)_n-피리디닐인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하고, 예컨대 하기의 화합물이다:

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 피리딘-3-일아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 또는

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드.

R이, 할로겐으로 선택적으로 치환된 -(CHR')_n-티오페닐 또는 -(CH₂)_n-C(O)-티오페닐인 화합물이 보다 바람직하고, 예컨대 하기의 화합물이다:

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (2-티오펜-3-일-에틸)-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-아미드 또는

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (1-메틸-2-티오펜-2-일-에틸)-아미드.

나아가, R이 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CHR')_n-티아졸릴인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하고, 예컨대 하기의 화합물이다:

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드.

상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있고, 예컨대 하기의 단계를 포함하는 방법에 의한다:

(a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는

(b) 하기 화학식 8의 화합물을 폐환하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및

필요한 경우, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환하는 단계

화학식 I

상기 식들에서,

R은 상기에서 정의한 바와 같다.

화학식 I의 화합물은 변형된 (a) 및 (b) 공정 및 하기 반응식 1 및 2에 따라 제조될 수 있다. 하기 84개의 실시예에서 더욱 상세히 제조방법을 기술하고 있다.

상기 식에서,

R은 상기에서 정의한 바와 같고;

CDI는 1,1'-카보닐-디이미다졸이다.

상기 화학식 1의 출발 물질의 제조는 국제 출원 공개 제 WO 01/97786 호에 기술되어 있다.

상기 반응식 1에 따라, 화학식 I의 화합물을 하기와 같이 제조한다:

디에틸 옥살레이트(2)를 약 120℃로 가열한다. 2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아민(1)을 매우 조심스럽게 소량씩 첨가하고 혼합물을 90분간 약 180℃에서 가열한다. 실온으로의 냉각 및 여과 후 n-헥산을 첨가한다. 그 결과 얻어지는 침전물을 여과에 의하여 수집한다. 헥산으로의 세척 및 건조 후 N-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-옥살라민산 에틸 에스테르(3)를 얻는다. 그 후, 비등 자일렌중 얻어진 화합물(3)에 5황화 인을 약 30분동안 소량씩 첨가한다. 혼합물을 약 5시간동안 환류하고, 실온으로 냉각하고 여과한다. 용액을 1N NaOH로 추출한다. 수상을 톨루엔으로 세척하고, 여과하고, 진한 염산으로 0 내지 5℃에서 처리하여 pH 1이 되도록 한다. 침전물의 여과로 (2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-티옥소-아세트산(4)을 얻는다.

1N NaOH중 (2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-티옥소-아세트산 용액을 포타슘 페리시아나이드 수용액에 온도가 10℃를 넘지 않는 속도로 첨가한다. 혼합물을 10℃에서 3시간동안 교반하고 진한 염산을 가하여 pH 1이 되도록 한다. 침전물의 여과 및 건조로 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산(5)을 얻는다. 디메틸포름아미드중 화합물(5) 및 1,1'-카보닐-디이미다졸의 현탁액을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 화합물(6), 예컨대 벤질아민을 첨가하고, 계속하여 교반하고 약 20시간후 물을 첨가한다. 에틸 아세테이트로의 추출 및 실리카겔상 디클로로메탄/에틸 아세테이트로의 크로마토그래피로 화학식 I의 화합물을 얻는다.

반응식 1에 따라, 실시예 3 내지 84를 실시하였다.

상기 식에서,

R은 상기에서 정의한 바와 같다.

반응식 2에 따라 디메틸포름아미드중 상응하는 클로로아세트아미드(7) 및 황을 트리에틸아민으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 약 15시간동안 교반한다. 그 후 2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아민(1) 및 n-프로판올을 첨가하고 실온에서 6시간동안 계속 교반한다. 혼합물을 2일동안 환류한다. 침전된 결정을 여과하여 제거하고 n-프로판올로 세척하여 화합물(8)을 얻는다.

1N 수산화나트륨 수용액중 화합물(8)의 현탁액을 포타슘 페리시아나이드 수용액에 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 약 30분동안 교반한 후 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 침전물을 여과하여 분리하고, 디클로로메탄중에 용해하여 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 정제하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.

반응식 2에 따라, 실시예 1 및 2를 실시하였다.

화합물의 단리 및 정제

상기에서 기술한 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요에 따라, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이러한 과정의 조합과 같은 적절한 분리 또는 정제 과정에 의하여 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 과정의 특정예가 하기한 제조예 및 실시예를 참고로 이루어질 수 있다. 그러나, 기타 등가의 분리 또는 단리 과정이 또한 사용될 수 있음은 물론이다.

화학식 I의 화합물의 염

화학식 I의 화합물은, 예컨대 잔기 R이 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 기를 함유하는 경우, 염기성일 수 있다. 이러한 경우에 화학식 I의 화합물은 상응하는 산부가염으로 전환될 수 있다.

이러한 전환은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 적당한 산 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산의 화학양론적 양 이상으로 처리함으로써 수행된다. 전형적으로, 유리 염기는 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 비활성 유기 용매에 용해되고, 첨가되는 산도 유사한 용매에 용해된다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지된다. 결과적으로 얻어지는 염은 자발적으로 침전하거나 덜 극성인 용매와의 용액으로부터 석출된다.

화학식 I의 염기성 화합물의 산부가염은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등과 같은 적당한 염기의 화학양론적 당량 이상으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드이고 아데노신 A_2A수용체에 대한 높은 친화성 및 A₁및 A₃수용체애 대한 우수한 선택성을 가짐이 밝혀졌다.

하기 시험에 따라 화합물을 연구하였다.

인간 아데노신 A ₁ 수용체

인간 아데노신 A₁수용체는 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus) 발현계를 사용하여 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 유전자 재조합으로 발현되었다. 세포를 취하여 원심분리에 의해 2회 세척하고 균질화한 후 다시 원심분리에 의해 세척하였다. 세척한 최종 막(membrane) 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl₂및 10mM MgCl₂(pH 7.4)(완충용액 A)를 함유하는 트리스(50mM) 완충용액에 현탁시켰다. 최종 용적 200㎕의 완충용액 A중 막 단백질 2.5㎍, 이시-폴리-l-리신(Ysi-poly-l-lysine) SPA 비드 0.5mg 및 아데노신 데아미나제 0.1U의 존재하에 96-웰(well) 플레이트에서[³H]-DPCPX(([프로필-³H]8-사이클로펜틸-1,3-디프로필크산틴); 0.6nM) 결합 분석을 실시하였다. 크산틴 아민 유사체(XAC: 2??M)를 사용하여 비특이적 결합을 규정하였다. 화합물을 10??M 내지 0.3nM 사이의 10가지 농도에서 시험하였다. 모든 분석은 중복 실시하여 최소한 2회 반복하였다. 분석 플레이트를 실온에서 1시간동안 배양한 후 원심분리하고 결합된 리간드를 패커드 톱카운트(Packard Topcount) 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다. 비선형 곡선 부합 프로그램을 이용하여 IC₅₀값을 산출하고 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 Ki값을 산출하였다.

인간 아데노신 A _2A 수용체

인간 아데노신 A_2A수용체는 셈리키 포레스트 바이러스 발현계를 사용하여 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 유전자 재조합으로 발현되었다. 세포를 취하여 원심분리에 의해 2회 세척하고 균질화한 후 다시 원심분리에 의해 세척하였다. 세척한 최종 막 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl₂및 10mM MgCl₂(pH 7.4)(완충용액 A)를 함유하는 트리스(50mM) 완충용액에 현탁시켰다. 최종 용적 200㎕의 완충용액 A중 막 단백질 2.5㎍, 이시-폴리-l-리신 SPA 비드 0.5mg 및 아데노신 데아미나제 0.1U의 존재하에 96-웰 플레이트에서 [³H]-SCH-58261(문헌 [디오니소티(Dionisotti) 등, 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353]; 1nM) 결합 분석을 실시하였다. 크산틴 아민 유사체(XAC: 2??M)를 사용하여 비특이적 결합을 규정하였다. 화합물을 10??M 내지 0.3nM 사이의 10가지 농도에서 시험하였다. 모든분석은 중복 실시하여 최소한 2회 반복하였다. 분석 플레이트를 실온에서 1시간동안 배양한 후 원심분리하고 결합된 리간드를 패커드 톱카운트 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다. 비선형 곡선 부합 프로그램을 이용하여 IC₅₀값을 산출하고 쳉-프루소프 방정식을 이용하여 Ki값을 산출하였다.

화학식 I의 화합물은 A_2A수용체에 대한 높은 친화성 및 A₁수용체에 대한 높은 선택성을 가지고 있음이 밝혀졌다. 바람직한 화합물은 pKi가 7.5를 초과한다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한 예컨대 좌제의 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 약학적 제제의 제조를 위하여 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서, 유당, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체는, 예컨대 야채유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 일반적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체로는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 야채유 등이 있다. 좌제에 적당한 담체로는, 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.

약학적 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 현탁화제, 가당제, 착색제, 향료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충용액, 차폐제 또는 항산화제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료 성분 물질을 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료활성이 없는 담체를 포함하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산부가염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료 성분 물질을 하나 이상의 치료활성이 없는 담체와 함께 생약 투여형으로 만드는 것을 포함하는 그의 제조방법도 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 곤란, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 약물 남용과 같은, 아데노신 수용체 길항활성에 근거한 질병의 조절 또는 예방에 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항전간약, 항경련제 및 심장보호제로서 및 관련 약제의 제조에 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 중추신경계 질환을 포함하는 것으로, 예컨대 우울증 질환, 신경보호 및 파킨슨병의 치료 또는 예방이다.

투여량은 넓은 범위에서 다양할 수 있고, 각각의 특별한 경우에 개개의 요구에 맞게 조정되어야 함은 물론이다. 경구 투여의 경우 성인에 대한 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.01mg 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 1일 투여량은 한 번에 또는 분할하여 투여될 수 있고, 적용되는 것으로 밝혀진 경우에는 상한을 초과할 수도 있다.

정제 제형(습윤 과립)

제조과정

1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.

2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.

3. 과립을 적절한 분쇄장치에 통과시킨다.

4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고, 적당한 압축기에서 압축한다.

캡슐 제형

제조과정

1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30분동안 혼합한다.

2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분동안 혼합한다.

3. 적당한 캡슐에 충진한다.

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하나 그 범위를 제한할 의도는 아니다.

실시예 1

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 아미드

a) 2-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-2-티옥소-아세트아미드

디메틸포름아미드 2ml중 클로로아세트아미드 173mg(1.85mmol) 및 황 119mg(3.70mmol)을 트리에틸아민 772㎕(5.55mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 그 후 2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아민 385mg(1.85mmol) 및 n-프로판올 10ml를 첨가하고 실온에서 6시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 2일동안 환류하였다. 침전된 결정을 여과 제거하고 n-프로판올로 세척하여 2-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-2-티옥소-아세트아미드 320mg(59%)을 적갈색 결정으로 얻었다.

MS m/e(%) : 296 (M+H⁺, 100),

MA: C₁₃H₁₇N₃O₃S(295.357) 계산치: C 52.87 H 5.80 N 14.23 S 10.86,

실측치: C 52.38 H 5.82 N 13.85 S 10.86.

b) 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 아미드

1N 수산화나트륨 수용액 2.88ml중 2-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-2-티옥소-아세트아미드 220mg(0.75mmol)의 현탁액을 물 2ml중 포타슘 페리시아나이드 813mg(2.47mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분동안 교반한 후 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 분리하고, 디클로로메탄에 용해하여 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산 1/1로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 아미드 32mg(15%)를 황색 결정으로 얻었다.

융점: 228 내지 230℃,

MS m/e(%) : 294 (M+H⁺, 100).

실시예 2

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드

a) N-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-2-티옥소-아세트아미드

디메틸포름아미드 10ml중 α-클로로-4-플루오로아세트아닐리드 919mg(4.80mmol) 및 황 308mg(9.60mmol)을 트리에틸아민 2.01ml(14.4mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 그 후 디메틸포름아미드 5ml중 2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아민 1.00g(4.80mmol) 및 n-프로판올 25ml를 첨가하고 실온에서 6시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 6.5시간동안 환류하였다. 침전된결정을 여과 제거하고 물로 세척하고 건조시켜 N-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-2-티옥소-아세트아미드 434mg(24%)을 적색 분말로 얻었다.

융점: 206 내지 208℃,

MS m/e(%) : 390 (M+H⁺, 100).

b) 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드

1N 수산화나트륨 수용액 3.60ml중 N-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-2-티옥소-아세트아미드 100mg(0.26mmol)의 현탁액을 물 1ml중 포타슘 페리시아나이드 285mg(0.87mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2일동안 교반한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산 3/7로의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 3.5mg을 회백색 결정으로 얻었다.

MS m/e(%) : 388 (M+H⁺, 100).

실시예 3

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 벤질아미드

a) N-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-옥살아민산 에틸 에스테르

디에틸 옥살레이트 139ml(1015mmol)를 120℃로 가열하였다. 2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아민 30.3g(145mmol)을 매우 조심스럽게 소량씩 첨가하고 혼합물을 180℃에서 90분동안 가열하였다. 실온으로 냉각 및 여과한 후 n-헥산 1.5ℓ를 첨가하였다. 결과적으로 얻어지는 침전물을 여과에 의하여 수집하였다. 헥산으로의 세척 및 건조후 N-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-옥살아민산 에틸 에스테르 34.4g(77%)을 녹색 결정으로 얻었다.

융점: 95 내지 97℃,

MS m/e(%) : 309 (M+H⁺, 100).

b) (2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-티옥소-아세트산

비등 자일렌 652ml중 N-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-옥살아민산 에틸 에스테르 33.9g(110mmol)을 5황화 인 8.80g(40mmol)에 30분동안 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 5시간동안 환류하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 용액을 1N NaOH 100ml로 7회 추출하였다. 수상을 톨루엔 100ml로 2회 세척하고, 여과하고, 0 내지 5℃에서 진한 염산으로 처리하여 pH 1이 되도록 하였다. 침전물의 여과로 (2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-티옥소-아세트산 20.2g(62%)을 황색 결정으로 얻었다.

융점: 156 내지 158℃,

MS m/e(%) : 297 (M+H⁺, 100).

c) 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산

1N NaOH 248ml(248mmol)중 (2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아미노)-티옥소-아세트산 10.5g(35.4mmol) 용액을 물 119ml중 포타슘 페리시아나이드 40.1g(119mmol) 용액에 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도로 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 3시간동안 교반하고 진한 염산을 가하여 pH 1이 되도록 하였다. 침전물의 여과 및 건조로 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 8.80g(84%)을 황색 결정으로 얻었다.

융점: 99 내지 100℃,

MS m/e(%) : 295 (M+H⁺, 100).

d) 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 벤질아미드

디메틸포름아미드 3ml중 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 29.4mg(0.10mmol) 및 1,1'-카보닐-디이미다졸 18.4mg(0.11mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 벤질아민 12.1㎕(0.11mmol)를 첨가하고, 계속 교반하고, 20시간후 물 15ml를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로의 추출 및 실리카겔상 디클로로메탄/에틸 아세테이트 95/5로의 크로마토그래피로 황색의 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 벤질아미드 31.2mg(41%)을 얻었다.

융점: 156 내지 158℃,

MS m/e(%) : 384 (M+H⁺, 100).

상기 실시예 3d에 따라 유도체를 합성하였다. 이를 실시예 4 내지 실시예 81을 포함하는 하기 표 2에 나타내고 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염:

화학식 I

상기 식에서,

R은 수소; 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 -N(R')-C(O)-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-페닐; 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-피리디닐; 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-C_3-6-사이클로알킬; 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-N(R')-C_3-6-사이클로알킬; -(CH₂)_n-벤조[1,3]-디옥솔릴; 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR'₂)_n-티오페닐; 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR'₂)_n-티아졸릴; 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-C(O)-티오페닐; 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-퓨라닐; -(CH₂)_n-C(O)-(CH₂)_n-티오페닐; -(CHR')_n-벤조퓨란-2-일; 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-벤조[b]티오페닐; 할로겐 또는 저급알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-N(R')-C(O)-페닐; 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-C(O)-페닐; -(CH₂)_n-C(O)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; -(CH₂)_n-N(R')-C(O)-피리디닐; -(CH₂)_n-테트라하이드로퓨라닐; -CH-비-페닐; -CH(페닐)-피리디닐; -(CH₂)_n-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; -(CH₂)_n-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; -(CH₂)_n-CH(페닐)-테트라하이드로피라닐, -(CH₂)_n-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일; 또는 아미노로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-S-[1,3,4]티아졸-2-일이고;

R' 및 R'₂는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제 1 항에 있어서,

R이 수소인 화합물.
제 2 항에 있어서,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 아미드인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R이 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n-페닐인 화합물.
제 4 항에 있어서,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 펜에틸-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 3-클로로-벤질아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 2-클로로-벤질아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 2-메톡시-벤질아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드, 및

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (2-m-톨릴-에틸)-아미드

로 구성된 군에서 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

R이 -(CH₂)_n-피리디닐인 화합물.
제 6 항에 있어서,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 피리딘-3-일아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드, 및

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드

로 구성된 군에서 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

R이 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은, -(CHR')_n-티오페닐 또는 -(CH₂)_n-C(O)-티오페닐인 화합물.
제 8 항에 있어서,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (2-티오펜-3-일-에틸)-아미드,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산[2-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 및

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 (1-메틸-2-티오펜-2-일-에틸)-아미드

로 구성된 군에서 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

R이 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CHR')_n-티아졸릴인 화합물.
제 10 항에 있어서,

4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-카복실산 [1-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아미드인 화합물.
(a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는

(b) 하기 화학식 8의 화합물을 폐환하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및

필요한 경우, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환하는 단계

를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법:

화학식 5

화학식 6

화학식 8

화학식 I

상기 식들에서,

R은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

제 12 항에 따른 방법 또는 그와 동등한 방법으로 제조된 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
제 14 항에 있어서,

아데노신 수용체와 관련된 질병의 치료를 위한 약제.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 질병의 치료를 위한 용도.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 아데노신 A_2A수용체와 관련된 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
상기 기술한 발명.