KR20220110438A - 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤조티아졸 또는 벤즈이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 SIRTUIN 7 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, SIRTUIN 7 단백질의 저해활성이 우수하여 SIRTUIN 7 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.

Description

벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 {BENZOTHIAZOLE, BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 SIRTUIN 7 단백질(이하, 'SIRT7'라 함) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
SIRTUIN 단백질(이하, 'SIRT'로 약기함)은 현재까지 SIRT1부터 SIRT7까지 총 7종이 밝혀져 있으며, 노화, 대사질환 및 유전자의 안정성 등에 관여하는 것으로 보고되었다. SIRT7은 핵인과 핵질에 존재하는 것으로 밝혀졌으며(Kiran et al., FEBS J, 2013), 세포 스트레스와 관련하여 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다.
일 예로, SIRT7 과발현시 촉매활성과는 무관하게 HIF-1α의 발현이 감소하고, siRNA 처리시에는 HIF-1α의 발현이 증가하는 것으로 관찰되어(Hubbi et al., J Biol Chem, 2013) SIRT7은 저산소증에 관여하는 것으로 보고되었다.
또한, SIRT7은 저혈당 스트레스와 관련이 있으며, 그 예로, 저혈당 조건이나 AMPK 활성 작용제인 AICAR 처리시 SIRT7이 핵인에서 핵질로 이동하며, 이는 핵인에서 PAF53과의 결합을 감소시켜 rDNA 전사 과정을 억제하는 것으로 보이며, 이로써 에너지 고갈 상태에 대응하는 시스템을 갖추는 것으로 해석된다(Chen et al., MolCell, 2013).
또한, 소포체(endoplasmic reticulum)의 스트레스 발생시 SIRT7의 mRNA가 증가하고 이는 소포체 스트레스 반응 단백질인 ribosomal protein 유전자 (RPS20) 등의 promoter 앞에서 Myc 활성을 억제함으로써 이러한 유전자의 전사과정을 감소시키며, 따라서 소포체의 스트레스를 억제하는 것으로 보고되었다(Shin et al., Cell Rep, 2013).
또 다른 예로, SIRT7은 노화에 관여하는데, 그 예로, SIRT7 knock-out 마우스에서 수명이 줄고(Vakhrusheva et al., Circ Res,2008) 노화 관련 청력 상실 (Ryu et al., Cell Metabolism, 2014)이 보고되었으며, 노화 쥐 모델(Lee et al., Proteomics, 2014) 및 노화 마우스 모델의 간세포(Ghiraldini et al., Mol BiolCell, 2013)에서 SIRT7의 발현이 줄어들어 있음이 관찰되었다. SIRT7에 의한 NPM1의 탈아세틸화는 노화를 억제하는데 기여할 것으로 본다(Lee et al., Proteomics, 2014).
또한, SIRT7은 DNA 손상 반응에 관여하며, 그 예로, SIRT7 knock-out MEF가 wild-type보다 ac-p53이 높음으로써 adriamycin이나 과산화수소에 의한 세포자멸에 더 민감하고(Vakhrusheva etal., J Physiol Pharmacol, 2008; Vakhrusheva et al., Cir Res, 2008), SIRT7 과발현시 paraquat 처리 후 homologous recombination 효율을 높이는 것을 관찰하였다(Mao et al., Science, 2011). SIRT7 과발현시 doxorubicin에 의해 유도되는 세포자멸이나 세포 노화가 p38 및 JNK 활성을 막음으로써 감소함이 발견되었다(Kiran et al., Exp Cell Res, 2014).
또한, SIRT7은 암과의 관련성이 보고된 바 있다. 일 예로. SIRT7은 H3K18의 탈아세틸화를 매개함으로써 tumor suppressor 유전자의 발현을 억제하고(Barber et al., Nature, 2012), mir-125a-5p 및 mir-125b에 의해 조절 받는 SIRT7 발현 증가시 간암세포의 성장을 증대시키는 것으로 보고되었다(Kim et al., Hepatology, 2013). ㄸ또한, 갑상선암 및 유방암에서 SIRT7의 발현량이 증가됨이 관찰되었다(de Nigris et al., Br J Cancer, 2002; Frye, Br J Cancer, 2002; Ashraf et al., Br J Cancer, 2006).
따라서, SIRT7 활성을 저해하는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 SIRT7과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은 SIRTUIN 7 단백질(이하, 'SIRT7'라 함) 저해활성을 나타내는 벤조티아졸 유도체 또는 벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 SIRT7 저해활성을 나타내는 벤조티아졸 유도체 또는 벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 SIRT7 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 벤조티아졸 유도체 또는 벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 담체, 부형제 및 희석제로 구성된 군에서 1종 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 1
Figure pat00001
또한, 다른 측면에서 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SIRTUIN 7 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 SIRTUIN 7 활성 저해 효과가 우수하며, SIRTUIN 7 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료 효과가 있다.
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM, SW480 cell의 암세포 증식 억제 효과 분석 결과를 나타낸다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 KRAS wild-type인 COLO320DM, HT29 cell의 암세포 증식 억제 효과 분석 결과를 나타낸다.
도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른 KRAS mutant인 SW480, SW620 cell의 암세포 증식 억제 효과 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 LDH 세포독성 실험 결과를 나타낸다. 도 2(a)는 cancer cell line의 LDH assay, 도 2(b)는 normal lung fibroblast cell line의 LDH assay를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 in vivo 유효성 평가에 사용된 마우스 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1-37의 in vivo 유효성 평가 결과(종양크기 및 몸무게)를 나타낸다.
도 5a는 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 종양 크기 1차 평가 결과를 나타낸다.
도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 종양 크기 1차 평가 결과에 대한 마우스 사진이다.
도 6a는 본 발명의 일 실시예에 따른 SW480 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 종양 크기 1차 평가 결과를 나타낸다.
도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 SW480 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 종양 크기 1차 평가 결과에 대한 마우스 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM, SW480 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 몸무게 1차 평가 결과를 나타낸다.
도 8a는 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 종양 크기 2차 평가 결과를 나타낸다.
도 8b는 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 종양 크기 2차 평가 결과에 대한 마우스 사진이다.
도 9a는 본 발명의 일 실시예에 따른 SW480 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 종양 크기 2차 평가 결과를 나타낸다.
도 9b는 본 발명의 일 실시예에 따른 SW480 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 종양 크기 2차 평가 결과에 대한 마우스 사진이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM, SW480 주입 화합물 1-37의 농도별 in vivo 몸무게 2차 평가 결과를 나타낸다.
도 11a는 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM 주입 화합물 1-105 및 1-106의 암세포 증식 억제 효과 분석 결과를 나타낸다.
도 11b는 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM 주입 화합물 1-105 및 1-106의 in vivo 종양 크기 및 몸무게 평가 결과를 나타낸다.
도 11c는 본 발명의 일 실시예에 따른 COLO320DM 주입 화합물 1-105 및 1-106의 in vivo 종양 크기 평가 결과에 대한 마우스 사진이다.
이하, 본 발명의 실시예를 참조하여 상세하게 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 하기 용어의 의미는 하기와 같다:
본 발명에 사용된 용어 "할로겐"은 다른 설명이 없는 한 불소(F), 브롬(Br), 염소(Cl) 또는 요오드(I)이다.
본 발명에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬(지환족)기, 알킬-치환된 사이클로알킬기, 사이클로알킬-치환된 알킬기를 비롯한 포화 지방족 작용기의 라디칼을 의미한다. 예를 들어 C1~C6의 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "알켄일기" 또는 "알킨일기"는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 또는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, 직쇄형 또는 측쇄형 사슬기를 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 용어 "알콕실기" 또는 "알콕시기"는 별도로 정의되지 않는 한 히드록시기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1~C6의 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로고리기"는 다른 설명이 없는 한 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 단일 고리 및 다중 고리 중 적어도 하나를 포함하며, 헤테로지방족 고리 및 헤테로방향족 고리를 포함한다. 이웃한 작용기가 결합하여 형성될 수도 있다.
본 발명에 사용된 용어 "아릴기" 또는 "아릴렌기"는 단일 고리 또는 다중 고리의 방향족을 의미하며, 이웃한 치환기가 결합 또는 반응에 참여하여 형성된 방향족 고리를 포함한다. 예컨대, 아릴기는 페닐기, 비페닐기, 플루오렌기, 스파이로플루오렌기일 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "지방족고리"는 지방족 탄화수소 고리를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "방향족고리"는 하나 이상의 고리를 포함하는 탄화수소로 이루어진 방향족 시스템을 의미하며, 일 예로, 벤젠, 나프탈렌 등이 있다.
또한, 본 발명에서 기재된 정의는 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "아릴알킬", "알킬카르보닐", "아릴카르보닐" 등을 형성하기 위해 부가될 수 있다. "알킬"이란 용어가 하기의 또 다른 용어, "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 접미사로서 사용되었을 때, 이는 또 다른 명확하게 이름지어진 기로부터 선택된 치환기로 치환된 알킬기를 의미한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 페닐 치환기를 가진 알킬기를 의미하고, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 알킬아미노 치환기를 가진 알킬기를 의미한다.
이하, 본 발명의 일 측면에 따른 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물에 대하여 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 1
Figure pat00002
화학식 2-1 화학식 2-2
Figure pat00003
{상기 화학식 1, 화학식 2-1 및 화학식 2-2에서,
1) X는 S 또는 N(R1)이며,
2) 상기 R1은 수소; C1~C5의 알킬기; 또는 불소로 치환된 C7~C20의 아릴알킬기;이고,
3) Y는 서로 독립적으로 N 또는 CH이며,
4) R2는 각각 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 또는 할로겐;이며,
5) L은 단일결합; 상기 화학식 2-1로 표시되는 치환기; 또는 상기 화학식 2-2로 표시되는 치환기;이고,
6) L'은 단일결합; C1~C6의 알킬렌기; C2~C6의 알켄일렌기; C1~C10의 알킬렌기; C2~C10의 알켄일렌기; 및 -(CnH2n)-O-(CnH2n)-;로 이루어진 군에서 선택되며,
7) *은 상기 L과 결합하는 위치를 나타내고, *1은 상기 Ar과 결합하는 위치를 나타내며,
8) R3은 각각 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 할로겐; 및 불소로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬기;로 이루어진 군에서 선택되며,
9) Ar은 C6~C20의 아릴렌기; 또는 N 및 O 중 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C2~C20의 헤테로고리기;이고,
10) R1은 수소; 할로겐; 불소로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬기; -SO2-Ra; -CO-NH-Rb; 및 -CO-Rc;로 이루어진 군에서 선택되며,
11) 상기 Ra는 C1~C10의 알킬기; C3~C20의 지방족고리기; CF3로 치환 또는 비치환된 C6~C20의 아릴기; 및 -N(R')(R");으로 이루어진 군에서 선택되고,
12) 상기 R' 및 R"은 서로 독립적으로 C1~C10의 알킬기;이며,
13) 상기 Rb는 C6~C20의 아릴기; C3~C20의 지방족고리기; C3~C20의 지방족고리와 C6~C20의 방향족고리의 융합고리기; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C20의 알킬기; 및 -(CmH2m)-CO-O-(CmH2m+1);로 이루어진 군에서 선택되고,
14) 상기 Rc는 C1~C10의 알킬기; C6~C20의 아릴기; 및 C1~C10의 알콕시기;로 이루어진 군에서 선택되며,
15) a는 0 또는 1이고, b는 0 내지 3의 정수이며, c는 0 내지 4의 정수이고, n은 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이며, m은 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이고,
16) 여기서, 상기 알킬기, 알켄일기, 알콕시기, 아릴기, 아릴알킬기, 알킬렌기, 알켄일렌기, 아릴렌기, 지방족고리기, 헤테로고리기 및 융합고리기는 각각 할로겐; C1~C10의 알킬기; C2~C10의 알켄일기; C2~C10의 알킨일기; C1~C10의 알콕시기; C1~C10의 카르보닐기; 및 불소로 치환된 C1~C10의 알킬기;로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.}
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 나타낸 화합물이 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 3-1 화학식 3-2
Figure pat00004
{상기 화학식 3-1 및 화학식 3-2에서, X, Y, R1, R2, R3, L', Ar, a, b 및 c는 상기 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.}
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 나타낸 화합물이 하기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 4
Figure pat00005
{상기 화학식 4에서,
1) R1 및 a는 상기에서 정의된 바와 동일하며,
2) Ar'은 적어도 하나의 N을 포함하는 C2~C20의 헤테로고리기이다.}
또한, 본 발명은 상기 Ar이 하기 화학식 Ar-1 내지 화학식 Ar-11 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 Ar-1 화학식 Ar-2 화학식 Ar-3 화학식 Ar-4
Figure pat00006
화학식 Ar-5 화학식 Ar-6 화학식 Ar-7 화학식 Ar-8
Figure pat00007
화학식 Ar-9 화학식 Ar-10 화학식 Ar-11
Figure pat00008
{상기 화학식 Ar-1 내지 화학식 Ar-11에서,
1) *는 상기 L과 결합하는 위치를 나타내며,
2) *2는 상기 R1과 결합하는 위치를 나타낸다.}
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 나타내는 화합물이 하기 화합물들 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
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Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SIRTUIN 7 단백질(이하, 'SIRT7'라 함)관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 SIRTUIN 7 단백질 관련 질환은 비만, 대사장애, 포도당저항증, 인슐린저항증, 체중증가, 지방간, 간섬유화증, 간염, 간경화증, 미토콘드리아 근병증, 뇌장애, 당뇨병, 신경성퇴행성질환, 심혈관질환, 안구질환, 핼액응고장애, 안면홍조, 젖산 산증, MELAS 증후군(mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) 및 암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 암은 위암, 유방암, 자궁암, 결장암, 대장암, 췌장암, 간암 또는 전립선암을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 SIRTUIN 7 저해활성을 갖는다.
이하에서, 합성예 및 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
합성예 1: 4-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)benzoic acid의 합성(화합물 1)
화합물 1
Figure pat00054
단계 1: methyl 4-formylbenzoate (5.00 g, 30.46 mmol)와 N-Boc-piperazine (5.11 g, 27.41 mmol)을 DCM (100 mL)에 녹인 후 sodium triacetoxyborohydride (9.68 g, 45.69 mmol)를 가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 씻어준 후 유기층을 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 10.24 g의 화합물 tert-butyl 4-(4-(methoxycarbonyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.43 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.39 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 1.45 (s, 9H).
단계 2: 상기 단계 1로부터 수득한 tert-butyl 4-(4-(methoxycarbonyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate (10.00 g, 29.90 mmol)과 LiOH-H2O (1.88 g, 44.85 mmol)를 300 mL의 THF/MeOH/H2O (비율=3:1:1)에 가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물에 EtOAc를 가하고 pH 4.0~5.0까지 ammonium chloride를 가해준다. 물 층을 ethyl acetate로 두 번 추출한 후 anhydrous sodium sulfate으로 건조시킨다. Solvent를 농축하여 9.6의 표제화합물 4-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)benzoic acid를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H).
합성예 2: 화합물 2-1 내지 화합물 2-6의 합성
합성예 2-1: 4-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzoic acid의 합성(화합물 2-1)
화합물 2-1
Figure pat00055
단계 1: methyl 4-hydroxybenzoate (500 mg, 3.28 mmol)에 3-chloro-6-methylpyridazine (510 mg, 3.94 mmol)을 넣어 준 뒤 tripotassium phosphate (1.32 g, 6.27 mmol)와 Palladium acetate (96 mg, 0.32 mmol)를 넣어준다. 위의 플라스크에 Xphos (204 mg, 0.43 mmol)을 넣어준 뒤 반응 solvent로는 Toluene을 넣어준다. 반응물을 100℃에서 24시간 교반하고 반응 생성물을 TLC로 확인한 후, 반응액을 ethyl acetate로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 480 mg의 methyl 4-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzoate 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.24 (d, 2H, J= 8.61 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 7.85 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 8.10 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 9.12 Hz), 3.98 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
단계 2: methyl 4-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzoate (280 mg, 1.15 mmol)을 THF/MeOH/H2O=3:1:1 용액에 녹인 후 Lithium hydroxide monohydrate (51 mg, 1.22 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하고 반응액을 감압 농축 후 정제수에 희석하고 1N HCl을 이용하여 pH 2~3으로 조절하였다. 석출된 결정을 10분 이상 교반 후 여과하여 210 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.75 (bs, 1H), 8.27 (d, 2H, J= 8.61 Hz), 8.05 (d, 1H, J= 7.85 Hz), 7.89 (d, 1H, J= 8.10 Hz), 7.81 (d, 2H, J= 9.12 Hz), 2.59 (s, 3H).
합성예 2-2: 3-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzoic acid의 합성(화합물 2-2)
화합물 2-2
Figure pat00056
Methyl 3-hydroxybenzoate (500 mg, 3.28 mmol)와 3-chloro-6-methylpyridazine (510 mg, 3.94 mmol)을 상기 합성예 2-1과 동일한 방법으로 반응시켜 250 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.72 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H, J= 7.70 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 9.05 Hz), 7.64 (d, 1H, J= 7.70 Hz), 7.16 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
합성예 2-3: 4-((5-ethylpyrimidin-2-yl)oxy)benzoic acid의 합성(화합물 2-3)
화합물 2-3
Figure pat00057
단계 1: methyl 4-hydroxybenzoate (500 mg, 3.28 mmol)와 2-chloro-5-ethylpyrimidine (516 mg, 3.61 mmol)를 무수 acetonitrile (40 mL)에 녹인 후 potassium carbonate (543 mg, 3.94 mmol)을 넣고 90℃에서 overnight 반응한다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후, 반응액을 ethyl acetate로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 510 mg의 methyl 4-((5-ethylpyrimidin-2-yl)oxy)benzoate를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.58 (s, 2H), 8.04 (d, 2H, J= 7.81 Hz), 7.80 (d, 2H, J= 7.81 Hz), 3.94 (s, 3H), 2.63 (q, 2H, J= 7.55 Hz), 1.22 (t, 3H, J= 7.55 Hz).
단계 2: 상기 단계 1로부터 수득한 methyl 4-((5-ethylpyrimidin-2-yl)oxy)benzoate (280 mg, 1.15 mmol)을 상기 합성예 2-1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 200 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.75 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.07 (d, 2H, J= 7.81 Hz), 7.88 (d, 2H, J= 7.81 Hz), 2.64 (q, 2H, J= 7.55 Hz), 1.25 (t, 3H, J= 7.55 Hz).
합성예 2-4: 3-((5-ethylpyrimidin-2-yl)oxy)benzoic acid의 합성(화합물 2-4)
화합물 2-4
Figure pat00058
Methyl 3-hydroxybenzoate (500 mg, 3.28 mmol)와 2-chloro-5-ethylpyrimidine (516 mg, 3.61 mmol)를 상기 합성예 2-3과 동일한 방법으로 반응시켜 340 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.73 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.05 (t, 2H, J= 7.94 Hz), 7.97 (m, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 7.94 Hz), 2.62 (q, 2H, J= 7.54 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.94 Hz).
합성예 2-5: 4-((5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy)benzoic acid의 합성(화합물 2-5)
화합물 2-5
Figure pat00059
Methyl 4-hydroxybenzoate (1.00 g, 6.57 mmol)와 2-chloro-5-fluoropyrimidine (960 mg, 7.23 mmol)을 상기 합성예 2-3과 동일한 방법으로 반응시켜 1.15 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.76 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.24 (d, 2H, J= 8.45 Hz), 7.37 (d, 2H, J= 8.45 Hz).
합성예 2-6: 3-((5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy)benzoic acid의 합성(화합물 2-6)
화합물 2-6
Figure pat00060
Methyl 3-hydroxybenzoate (1.00 g, 6.57 mmol)와 2-chloro-5-fluoropyrimidine (960 mg, 7.23 mmol)을 상기 합성예 2-3과 동일한 방법으로 반응시켜 974 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.74 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.23 (d, 1H, J= 8.45 Hz), 8.07 (d, 1H, J= 8.45 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.38 (m, 1H).
합성예 3: 4-(benzyloxy)benzoic acid의 합성(화합물 3)
화합물 3
Figure pat00061
단계 1: Methyl 4-hydroxybenzoate (5.00 g, 32.86 mmol)와 benzyl bromide (6.18 g, 36.15 mmol), potassium carbonate (9.08 g, 65.73 mmol)을 무수 acetonitrile (60 mL)에 넣고 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후, 반응액을 ethyl acetate로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 7.93 g의 methyl 4-(benzyloxy)benzoate를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 - 7.79 (m, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 2: 상기 단계 1로부터 수득한 methyl 4-(benzyloxy)benzoate (2.6 g, 10.73 mmol)를 THF/MeOH/H2O=3:1:1 용액에 녹인 후 Lithium hydroxide monohydrate (1.35 g, 32.20 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하고 반응액을 감압 농축 후 정제수에 희석하고 1N HCl을 이용하여 pH 2~3으로 조절하였다. 석출된 결정을 10분이상 교반 후 여과하여 2.4 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.29 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H).
합성예 4: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-formylbenzamide의 합성(화합물 4)
화합물 4
Figure pat00062
무수 DMF (65 mL)에 2-aminobenzothiazole (2.00 g, 13.32 mmol), 4-carboxybenzaldehyde (2.20 g, 14.65 mmol), HBTU (7.58 g, 19.97 mmol), HOBT (2.70 g, 19.97 mmol), NMM (2.69 g, 26.63 mmol)을 가한 후 실온에서 overnight 교반한다. 반응물에 ethyl acetate와 물을 가하고, 유기층을 anhydrous sodium sulfate로 건조시킨다. 농축한 후 EA로 재결정하여 2.5 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.16 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H).
합성예 5: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-bromobenzamide의 합성(화합물 5)
화합물 5
Figure pat00063
무수 DCM (30 mL)에 2-aminobenzothiazole (1.00 g, 6.66 mmol), 4-bromobenzoic acid (1.47 g, 7.32 mmol), HBTU (3.79 g, 9.99 mmol), DIPEA (2.32 mL, 13.32 mmol)을 가한 후 실온에서 overnight 교반한다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후, 반응액을 ethyl acetate로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2.00 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 13.00 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 3H), 7.48 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H).
합성예 6: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-bromo-2-(trifluoromethyl)benzamide의 합성(화합물 6)
화합물 6
Figure pat00064
무수 DCM (30 mL)에 2-aminobenzothiazole (2.80 g, 18.64 mmol), 4-bromo-2-(trifluoromethyl)benzoic acid (5.15 g, 20.51 mmol), HBTU (7.78 g, 20.51 mmol), DIPEA (6.50 mL, 37.28 mmol)을 가한 후 실온에서 4시간 교반한다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후, 반응액을 ethyl acetate로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4.80 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.90 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H).
합성예 7: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-bromo-2-fluorobenzamide의 합성(화합물 7)
화합물 7
Figure pat00065
2-Aminobenzothiazole (2.80 g, 18.64 mmol)과 4-bromo-2-fluorobenzoic acid (4.49 g, 20.51 mmol)를 상기 합성예 6과 동일한 방법으로 반응시켜 5.40 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H).
합성예 8: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-bromo-3-chlorobenzamide의 합성(화합물 8)
화합물 8
Figure pat00066
2-Aminobenzothiazole (3.00 g, 19.97 mmol)과 4-bromo-3-chlorobenzoic acid (5.17 g, 21.97 mmol)를 상기 합성예 6과 동일한 방법으로 반응시켜 6.60 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H).
합성예 9: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-bromo-2,6-difluorobenzamide의 합성(화합물 9)
화합물 9
Figure pat00067
2-Aminobenzothiazole (2.90 g, 19.31 mmol)과 4-bromo-2,6-difluorobenzoic acid (5.03 g, 21.24 mmol)를 상기 합성예 6과 동일한 방법으로 반응시켜 5.40 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H).
합성예 10: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-bromo-2-chlorobenzamide의 합성(화합물 10)
화합물 10
Figure pat00068
2-Aminobenzothiazole (1.50 g, 9.99 mmol)과 4-bromo-2chlorobenzoic acid (2.59 g, 10.99 mmol)를 상기 합성예 6과 동일한 방법으로 반응시켜 2.50 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H).
합성예 11: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-5-bromothiophene-2-carboxamide의 합성(화합물 11)
화합물 11
Figure pat00069
2-Aminobenzothiazole (2.00 g, 13.32 mmol)과 5-bromothiophene-2-carboxylic acid (3.03 g, 14.65 mmol)를 상기 합성예 6과 동일한 방법으로 반응시켜 3.40 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.16 - 7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 1H).
합성예 12: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-bromothiazole-5-carboxamide의 합성(화합물 12)
화합물 12
Figure pat00070
2-Aminobenzothiazole (2.00 g, 13.32 mmol)과 2-bromothiazole-5-carboxylic acid (3.05 g, 14.65 mmol)를 상기 합성예 6과 동일한 방법으로 반응시켜 2.50 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
합성예 13: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-bromo-2-methylbenzamide의 합성(화합물 13)
화합물 13
Figure pat00071
2-Aminobenzothiazole (0.70 g, 4.66 mmol)과 4-bromo-2-methylbenzoic acid (1.10 g, 5.13 mmol)를 상기 합성예 6과 동일한 방법으로 반응시켜 1.30 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
실시예 1: tert-butyl 4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamoyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate (화합물 1-1)
화합물 1 (500 mg, 1.56 mmol), 2-aminobenzimidazole (229 mg, 1.72 mmol), HBTU (888 mg, 2.34 mmol), HOBT (316 mg, 2.34 mmol), NMM (316 mg, 3.12 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 가한 후 실온에서 overnight 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 550 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H).
실시예 2: tert-butyl 4-(4-((1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamoyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate (화합물 1-2)
상기 실시예 1에서 수득한 tert-butyl 4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamoyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate (50 mg, 0.11 mmol)을 무수 dichloromethane에 녹이고 NaH (5 mg, 0.23 mg), iodomethane (17 mg, 0.13 mmol)을 0℃ 조건에서 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 32 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.44 (s, 3H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H).
실시예 3: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-(piperazin-1-ylmethyl)benzamide (화합물 1-3)
상기 실시예 1에서 수득한 tert-butyl 4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)carbamoyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate (0.50 g, 1.15 mmol)를 무수 DCM (5 mL)에 녹이고 TFA (2 mL)를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축 후, ether로 두 번 씻어 500 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6): δ 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 - 7.74 (m, 4H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 4H).
실시예 4: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzamide (화합물 1-4)
화합물 2-1 (100 mg, 0.43 mmol), 1H-benzo[d]imidazol-2-amine (69 mg, 0.52 mmol), HBTU (189 mg, 0.50 mmol), N-methylmorpholine (50 mg, 0.50 mmol)과 HOBt (62 mg, 0.46 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 가한 후 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 86 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.29 (s, 2H), 8.23 (d, 2H, J= 8.94 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 8.94 Hz), 7.48 (m, 3H), 7.33 (d, 2H, J= 8.47 Hz), 7.15 (dd, 2H, J= 3.29, 5.65 Hz), 2.59 (s, 3H).
실시예 5: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzamide (화합물 1-5)
화합물 2-2 (100 mg, 0.43 mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 79 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.34 (s, 2H), 8.04 (d, 1H, J= 7.70 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 9.05 Hz), 7.61 (t, 1H, J= 7.90 Hz), 7.47 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 6: N-(5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzamide (화합물 1-6)
5-Fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-amine (72 mg, 0.48 mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 41 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.29 (s, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).
실시예 7: N-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzamide (화합물 1-7)
5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-amine (67 mg, 0.40 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 37 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 8: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-((5-ethylpyrimidin-2-yl)oxy)benzamide (화합물 1-8)
화합물 2-4 (105 mg, 0.43 mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 135 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.69 (s, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.05 (d, 1H, J= 8.09 Hz), 7.93 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J= 8.09 Hz), 7.44 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 2.62 (q, 2H, J= 7.58 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.58 Hz).
실시예 9: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-((5-ethylpyrimidin-2-yl)oxy)benzamide (화합물 1-9)
화합물 2-3 (105 mg, 0.43 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 121 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.29 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 8.22 (d, 1H, J= 8.69 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J= 8.72 Hz), 7.15 (m, 1H), 2.62 (q, 2H, J= 7.60 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.46 Hz).
실시예 10: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-((5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy)benzamide (화합물 1-10)
화합물 2-5 (100 mg, 0.42 mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 87 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.29 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.24 (d, 2H, J= 8.45 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J= 8.45 Hz), 7.16 (m, 2H).
실시예 11: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-((5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy)benzamide (화합물 1-11)
화합물 2-6 (100 mg, 0.42 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 75 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.33 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 8.06 (d, 1H, J= 7.82 Hz), 7.95 (m, 1H), 7.61 (t, 1H, J= 7.82 Hz), 7.46 (m, 3H), 7.17 (m, 2H).
실시예 12: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-(benzyloxy)benzamide (화합물 1-12)
화합물 4 (1.89 g, 8.26 mmol)를 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 675 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.12 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.29 (m, 7H), 7.17 - 7.06 (m, 4H), 5.22 (s, 2H).
실시예 13: N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-((4-(trifluoromethyl)benzyl)oxy)benzamide (화합물 1-13)
상기 실시예 12에서 수득한 N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-(benzyloxy)benzamide (50 mg, 0.20 mmol)을 무수 acetonitrile (5 mL)에 녹이고 4-(trifluoromethyl)benzyl bromide (52 mg, 0.22mmol), potassium carbonate (82 mg, 0.59 mmol)을 가하고 상온에서 4시간 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 21 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.79 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H).
실시예 14: N-(1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-((4-(trifluoromethyl)benzyl)oxy)benzamide (화합물 1-14)
상기 실시예 12에서 수득한 N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-(benzyloxy)benzamide (50 mg, 0.20 mmol)을 무수 acetonitrile (5 mL)에 녹이고 4-(trifluoromethyl)benzyl bromide (104 mg, 0.44mmol), potassium carbonate (82 mg, 0.59 mmol)을 가하고 60℃에서 12시간 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 31 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.79 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.31 (s, 2H).
실시예 15: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzamide (화합물 1-15)
화합물 2-1 (100 mg, 0.43 mmol)과 2-aminobenzothiazole (71 mg, 0.47 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 102 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.95 (s, 1H), 8.24 (d, 2H, J= 8.61 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 7.85 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 8.10 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 9.12 Hz), 7.50 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 2.59 (s, 3H).
실시예 16: 4-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)-N-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)benzamide (화합물 1-16)
화합물 2-1 (100 mg, 0.43 mmol)과 thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amine (71 mg, 0.47 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 54 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
실시예 17: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzamide (화합물 1-17)
화합물 2-2 (100 mg, 0.43 mmol)와 2-aminobenzothiazole (71 mg, 0.47 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 91 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.97 (s, 1H), 8.05 (t, 2H, J= 6.33 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J= 7.91 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.36 (t, 1H, J= 7.72 Hz), 2.57 (s, 3H).
실시예 18: N-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-((6-methylpyridazin-3-yl)oxy)benzamide (화합물 1-18)
화합물 2-1 (100 mg, 0.43 mmol)과 2-amino-6-bromobenzothiazole (108 mg, 0.47 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 121 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 13.08 (s, 1H), 8.24 (d, 2H, J= 8.90 Hz), 8.03 (d, 1H, J= 8.39 Hz), 7.99 (d, 1H, J= 7.62 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 8.90 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J= 8.83 Hz), 2.59 (s, 3H).
실시예 19: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((5-ethylpyrimidin-2-yl)oxy)benzamide (화합물 1-19)
화합물 2-3 (100 mg, 0.41 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 70 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.93 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.23 (d, 2H, J= 8.74 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 7.81 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 7.81 Hz), 7.49 (t, 1H, J= 7.15 Hz), 7.39 (d, 2H, J= 8.74 Hz), 7.37 (t, 1H, J= 7.55 Hz), 2.63 (q, 2H, J= 7.55 Hz), 1.22 (t, 3H, J= 7.55 Hz).
실시예 20: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-((5-ethylpyrimidin-2-yl)oxy)benzamide (화합물 1-20)
화합물 2-4 (100 mg, 0.41 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 73 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.95 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.05 (t, 2H, J= 7.94 Hz), 7.97 (m, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 7.94 Hz), 7.52 (d, 1H, J= 7.94 Hz), 7.49 (t, 1H, J= 7.14 Hz), 7.36 (t, 1H, J= 7.14 Hz), 2.62 (q, 2H, J= 7.54 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.94 Hz).
실시예 21: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((5-fluoropyrimidin-2-yl)oxy)benzamide (화합물 1-21)
화합물 2-5 (100 mg, 0.43 mmol)을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 53 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.93 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.24 (d, 2H, J= 8.63 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 7.61 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 8.12 Hz), 7.50 (t, 1H, J= 7.03 Hz), 7.43 (d, 2H, J= 8.68 Hz), 7.37 (t, 1H, J= 8.63 Hz).
실시예 22: tert-butyl 4-(benzo[d]thiazol-2-yl)piperazine-1-carboxylate (화합물 1-22)
2-Chlorobenzothiazole (500 mg, 2.95 mmol), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (576.47 mg, 3.09 mmol), potassium carbonate (427.73 mg, 3.09 mmol)을 무수 DMF (10 mL)에 가하고 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 482 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 3.61 (m, 8H), 1.59 - 1.49 (s, 9H).
실시예 23: 8-(benzo[d]thiazol-2-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane (화합물 1-23)
4-piperidine ethylene ketal (443.17 mg, 3.09 mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 709 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.75 (t, J = 6 Hz, 4H), 1.83 (t, J = 6 Hz, 4H).
실시예 24: tert-butyl 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (화합물 1-24)
7-Boc-2,7-diazaspiro[3,5]nonane (700.45 mg, 3.09 mmol)을 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 832 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.43 - 3.39 (m, 4H), 1.84 - 1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 1H).
실시예 25: tert-butyl (1S,4S)-5-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (화합물 1-25)
화합물 4 (1.00 g, 3.54 mmol)와 tert-butyl (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (632.03 mg, 3.19 mmol)를 1,2-dichloroethane (20 mL)에 녹인 후 sodium triacetoxyborohydride (1.13 g, 5.31 mmol)을 가하고 실온에서 overnight 교반하였다. Sodium carbonate 수용으로 pH를 8.0~9.0로 적정한 후 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.32 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.07 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 3.78 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.48 (m, 1H), 1.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
실시예 26: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate (화합물 1-26)
N-Boc-piperazine (658 mg, 3.54 mg)을 상기 실시예 25와 동일한 방법으로 반응시켜 1.35 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H).
실시예 27: tert-butyl 7-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (화합물 1-27)
Tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate (144 mg, 0.64 mmol)를 상기 실시예 25와 동일한 방법으로 반응시켜 220 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 6H), 1.44 (s, 9H).
실시예 28: tert-butyl 9-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate (화합물 1-28)
tert-butyl 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate (162 mg, 0.64 mmol)를 상기 실시예 25와 동일한 방법으로 반응시켜 259 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (tt, J = 7.7, 6.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.52 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.45 (m, 13H).
실시예 29: 4-((1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)benzamide (화합물 1-29)
1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane (91 mg, 0.64 mmol)을 상기 실시예 25와 동일한 방법으로 반응시켜 120 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 3.96 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.51 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.74 (t, J = 5.7 Hz, 4H).
실시예 30: 2-(7-benzyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)benzo[d]thiazole (화합물 1-30)
2-(2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)benzo[d]thiazole (100 mg, 0.28 mmol)를 무수 acetonitrile (4 ml)에 녹인 후 potassium carbonate (124 mg, 0.90 mmol)과 benzyl bromide (56 mg, 0.33 mmol)을 가하고 overnight 반응하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 24 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, acetone): δ 7.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.87 (t, J = 6 Hz, 4H).
실시예 31: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperazin-1-ylmethyl)benzamide (화합물 1-31)
상기 실시예 26에서 수득한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate (2.0 g, 4.42 mmol)을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 2.2 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6): δ 8.27 - 8.52 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.44 (s, 4H).
실시예 32: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)benzamide (화합물 1-32)
상기 실시예 31에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)benzamide (100 mg, 0.28 mmol)을 무수 dichloromethane (4 mL)에 녹이고 ethanesulfonyl chloride (30 μL, 0.31 mmol), trimethylamine (80 μL, 0.57 mmol)을 가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 88 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.56 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 0.98 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
실시예 33: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-(N,N-dimethylsulfamoyl)piperazin-1-yl)methyl)benzamide (화합물 1-33)
N,N-Dimethylsulfamoyl chloride (34 μL , 0.31 mmol)를 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 79 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.51 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 34: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-(cyclopropylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)benzamide (화합물 1-34)
cyclopropylsulfonyl chloride (48 mg, 0.31 mmol)를 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 87 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 3H).
실시예 35: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-(phenylulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)benzamide (화합물 1-35)
benzenesulfonyl chloride (60 mg, 0.31 mmol)를 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 85 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.81 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.52 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
실시예 36: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)benzamide (화합물 1-36)
4-(Trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride (76 mg, 0.31 mmol)를 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 반응시켜 115 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.56 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 37: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-ethylpiperazine-1-carboxamide (화합물 1-37)
상기 실시예 31에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)benzamide (100 mg, 0.28 mmol)을 무수 dichloromethane (4 mL)에 녹이고 triethylamine (80 μL, 0.57 mmol), ethyl isocyanate (24 μL, 0.31 mmol)를 가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 99 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.28 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 (qd, J = 7.1, 5.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 38: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-phenylpiperazine-1-carboxamide (화합물 1-38)
phenyl isocyanate (34 μL, 0.31 mmol)를 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 110 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 39: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-39)
4-(Trifluoromethyl)phenyl isocyanate (44 μL, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 107 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.98 - 12.71 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 40: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-isopropylpiperazine-1-carboxamide (화합물 1-40)
isopropyl isocyanate (21 mg, 0.25 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 54 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.76 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 3.98 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 41: N-(adamantan-1-yl)-4-(4-benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-41)
1-adamantyl isocyanate (44 mg, 0.25 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 95 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.06 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 6H), 1.68-1.66 (m, 6H).
실시예 42: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(4-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-42)
4-methoxyphenyl isocyanate (37 mg, 0.25 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 61 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.63 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
실시예 43: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-43)
2-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate (47 mg, 0.25 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 89 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 5H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
실시예 44: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(4-fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-44)
4-fluorophenyl isocyanate (43 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 106 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.74 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 45: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-45)
2-fluorophenyl isocyanate (43 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 119 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.78 (s, 1H), 8.09 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.33 (pd, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (tdd, J = 8.2, 6.2, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 46: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-46)
5-indanyl isocyanate (50 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 115 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.76 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 2.86 (dt, J = 13.9, 7.4 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 47: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(3,5-dimethyphenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-47)
3,5-dimethylphenyl isocyanate (46 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 102 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.28 (s, 6H).
실시예 48: butyl-(4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)piperazine-1-carbonyl)glycinate (화합물 1-48)
butyl isocyanatoacetate (49 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 80 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.65 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.63 (dt, J = 14.5, 6.6 Hz, 3H), 1.38 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 49: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(4-chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-49)
4-chlorophenyl isocyanate (48 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 59 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 6H), 6.35 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
실시예 50: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-ethylphenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-50)
2-ethylphenyl isocyanate (46 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 107 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.79 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 51: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(p-tolyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-51)
p-tolyl isocyanate (42 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 76 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (pd, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H).
실시예 52: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(4-ethylphenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-52)
4-ethylphenyl isocyanate (46 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 46 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.68 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 53: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-cyclohexylpiperazine-1-carboxamide (화합물 1-53)
cyclohexyl isocyanate (39 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 81 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.93 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.22 (m, 3H), 1.22 - 0.97 (m, 3H).
실시예 54: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(chloromethyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-54)
2-chloroethyl isocyanate (33 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 67 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.75 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 5.02 - 4.65 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.39 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
실시예 55: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-propylpiperazine-1-carboxamide (화합물 1-55)
propyl isocyanate (27 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 64 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.89 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.21 (td, J = 7.1, 5.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.53 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 56: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-ethoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-56)
2-Ethoxyphenyl isocyanate (51 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 77 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.71 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 57: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-57)
1,1,3,3-tetramethylbutyl isocyanate (48 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 107 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.73 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.01 (s, 9H).
실시예 58: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-(2-bromophenyl)piperazine-1-carboxamide (화합물 1-58)
2-bromophenyl isocyanate (62 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 94 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.66 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 59: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-propionylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide (화합물 1-59)
Acetyl chloride (22 μL, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 74 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.56 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
실시예 60: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-benzoylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide (화합물 1-60)
Benzoyl chloride (36 μL, 0.31 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 80 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 61: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide (화합물 1-61)
상기 실시예 31에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)benzamide (100 mg, 0.28 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 녹이고 potassium carbonate (79 mg, 0.57 mmol), bromoethane (23 μL, 0.31 mmol)를 가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 54 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.50 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.82 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 0.94 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
실시예 62: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((4-benzylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide (화합물 1-62)
Benzyl bromide (37 μL, 0.31 mmol)을 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 반응시켜 79 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 63: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzylidene)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-63)
화합물 5 (247 mg, 0.74 mmol), tert-butyl 4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.62 mmol), Pd(PPh3)4 (71.50 mg, 0.06 mmol), potassium carbonate (213.79 mg, 1.55 mmol), Pd(PPh3)4 (71.50 mg, 0.06 mmol)을 반응용기에 넣고 1,4-dioxane (10 mL)과 H2O (2 mL)를 가한다. 반응물을 95℃에서 12시간 교반하고 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 정제수로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 172 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.16 (s, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
실시예 64: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-64)
상기 실시예 63에서 수득한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzylidene)piperidine-1-carboxylate (160 mg, 0.36 mmol)을 무수 MeOH (3 mL)과 무수 THF (3 mL)에 녹인 후 10 wt% Pd/C을 넣어준다. 반응 혼합물을 수소가스 조건하에 실온에서 12시간 반응하고 Celite 필터를 통해 팔라듐을 제거하였다. 필터 용액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 147 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 - 7.85 (m, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 1.70 - 1.66 (m, 3H), 1.57 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.14 (q, J = 11.5 Hz, 2H).
실시예 65: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (화합물 1-65)
상기 실시예 63에서 수득한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzylidene)piperidine-1-carboxylate (110 mg, 0.25 mmol)을 무수 DCM (5 mL)에 녹이고 TFA (2 mL)를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축 후, ether로 두 번 씻어 120 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.91 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.21 - 3.20 (m, 2H), 3.15 - 3.14 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 66: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylmethyl)benzamide (화합물 1-66)
상기 실시예 64에서 수득한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)piperidine-1-carboxylate (110 mg, 0.25 mmol)을 상기 실시예 65와 동일한 방법으로 반응시켜 112 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 2H).
실시예 67: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzylidene)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-67)
상기 실시예 65에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (75 mg, 0.17 mmol)과 ethyl isocyanate (16 μL, 0.20 mmol를 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 45 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.20 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.30 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 68: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzylidene)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-68)
phenyl isocyanate (22 μL, 0.20 mmol)를 상기 실시예 67과 동일한 방법으로 반응시켜 51 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.91 (s, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 2H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 8H), 7.05 (tt, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 2H).
실시예 69: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-69)
상기 실시예 66에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylmethyl)benzamide (75 mg, 0.17 mmol)과 ethyl isocyanate (16 μL, 0.20 mmol)를 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 40 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 13.0, 2.9 Hz, 2H), 3.27 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.70 (td, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 5H).
실시예 70: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-70)
phenyl isocyanate (22 μL, 0.20 mmol)를 상기 실시예 69과 동일한 방법으로 반응시켜 51 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H).
실시예 71: 4-(((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)methyl)-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)benzamide (화합물 1-71)
상기 실시예 25에서 수득한 tert-butyl (1S,4S)-5-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (300 mg, 0.65 mmol)을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 240 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.63 - 3.38 (m, 4H).
실시예 72: (1S,4S)-5-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-ethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide (화합물 1-72)
상기 실시예 71에서 수득한 4-(((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)methyl)-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)benzamide (200 mg, 0.43 mmol)와 ethyl isocyanate (41 μL, 0.52 mmol)를 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 118 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.84 (s, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.18 (dt, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.18 - 1.14 (m, 3H).
실시예 73: (1S,4S)-5-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl)-N-phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide (화합물 1-73)
phenyl isocyanate (56 μL, 0.52 mmol)를 상기 실시예 72과 동일한 방법으로 반응시켜 114 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.03 (s, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 5H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.03 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.33 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.77 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.77 (m, 1H).
실시예 74: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)phenyl)-3,6-dihydropyridine-1-(2H)-carboxylate (화합물 1-74)
화합물 5 (1.00 g, 3.33 mmol)와 (1-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)boronic acid (1.00 g, 4.44 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 950 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 5.92 (1H, s), 3.83 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.15 (2H, s), 1.43 (9H, s).
실시예 75: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzamide (화합물 1-75)
상기 실시예 74에서 수득한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)phenyl)-3,6-dihydropyridine-1-(2H)-carboxylate (200 mg, 0.46 mmol)를 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 189 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 5.90 (1H, s), 3.97 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.45 (2H, s).
실시예 76: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)phenyl)-N-(4-trifluoromethyl)phenyl)-3,6-dihydropyridine-1-(2H)-carboxylate (화합물 1-76)
상기 실시예 75에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzamide (150 mg, 0.45 mmol)를 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 반응시켜 198 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.12 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.92 (1H, s), 3.83 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.15 (2H, s).
실시예 77: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)phenyl)-N-(4-trifluoromethyl)phenyl)piperidine-1-carboxamide (화합물 1-77)
상기 실시예 76에서 수득한 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)phenyl)-N-(4-trifluoromethyl)phenyl)-3,6-dihydropyridine-1-(2H)-carboxylate (100 mg, 0.19 mmol)을 상기 실시예 64와 동일한 방법으로 반응시켜 69 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.14 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
실시예 78: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethyl)benzylidene)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-78)
상기 합성예 6에서 합성한 화합물 6 (744 mg, 1.86 mmol), tert-butyl 4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (500 mg, 1.55 mmol)를 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 300 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 2.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 79: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)-2-(trifluoromethyl)benzamide (화합물 1-79)
상기 실시예 78에서 수득한 tert-butyl tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethyl)benzylidene)piperidine-1-carboxylate (110 mg, 0.21 mmol)을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 105 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.19 (dt, J = 17.0, 5.9 Hz, 4H), 2.61 (dt, J = 16.2, 5.9 Hz, 4H).
실시예 80: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethyl)benzylidene)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-80)
상기 실시예 79에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)-2-(trifluoromethyl)benzamide (45 mg, 0.09 mmol)과 ethyl isocyanate (6.83 mg, 0.10 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 27 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.60 - 6.47 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.37 (dt, J = 24.5, 5.7 Hz, 4H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 81: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethyl)benzylidene)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-81)
상기 실시예 79에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)-2-(trifluoromethyl)benzamide (45 mg, 0.09 mmol)과 phenyl isocyanate (11.18 mg, 0.10 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 33 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.56 (dt, J = 22.4, 5.8 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 82: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethyl)benzyl)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-82)
상기 실시예 78에서 수득한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethyl)benzylidene)piperidine-1-carboxylate (150 mg, 0.29 mmol)을 상기 실시예 64와 동일한 방법으로 반응시켜 87 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.79 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.7, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 4H), 1.70 - 1.43 (m, 13H), 1.20 - 1.02 (m, 2H).
실시예 83: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylmethyl)-2-(trifluoromethyl)benzamide (화합물 1-83)
상기 실시예 82에서 수득한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethyl)benzyl)piperidine-1-carboxylate (75 mg, 0.14 mmol)을 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 반응시켜 83 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 3H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 2H).
실시예 84: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethyl)benzyl)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-84)
상기 실시예 83에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylmethyl)-2-(trifluoromethyl)benzamide (41 mg, 0.10 mmol)과 ethyl isocyanate (7.6 mg, 0.11 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 21 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 6.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.51 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.15 - 0.94 (m, 5H).
실시예 85: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethyl)benzyl)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-85)
상기 실시예 83에서 수득한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(piperidin-4-ylmethyl)-2-(trifluoromethyl)benzamide (41 mg, 0.10 mmol)과 phenyl isocyanate (13 mg, 0.11 mmol)을 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 반응시켜 25 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.59 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 2H).
실시예 86: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-fluorobenzylidene)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-86)
화합물 7 (2.99 g, 8.51 mmol)과 tert-butyl 4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (2.5 g, 7.73 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 1.18 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.42 (dt, J = 17.0, 6.0 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 87: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (화합물 1-87)
상기 실시예 86에서 합성한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-fluorobenzylidene)piperidine-1-carboxylate (230 mg, 0.49 mmol)을 상기 실시예 79와 동일하게 반응시켜 321 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 2H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 88: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-fluorobenzylidene)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-88)
상기 실시예 87에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (74 mg, 0.40 mmol)과 ethyl isocyanate (31 mg, 0.44 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 71 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 4H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 89: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-fluorobenzylidene)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-89)
상기 실시예 87에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (146 mg, 0.40 mmol)과 phenyl isocyanate (52 mg, 0.44 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 71 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.56 (dt, J = 19.5, 5.6 Hz, 4H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 90: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluoro-4-((1-(phenylsulfonyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide (화합물 1-90)
상기 실시예 87에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (120 mg, 0.33 mmol)과 benzenesulfonyl chloride (63 mg, 0.36 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 37 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.86 - 7.59 (m, 7H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.04 (dt, J = 16.4, 5.8 Hz, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H).
실시예 91: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylidene)methyl)-2-fluorobenzamide (화합물 1-91)
상기 실시예 87에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (120 mg, 0.33 mmol)과 ethylsulfonyl chloride (46 mg, 0.36 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 56 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 92: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-4-((1-benzoylpiperidin-4-ylidene)methyl)-2-fluorobenzamide (화합물 1-92)
상기 실시예 87에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (120 mg, 0.33 mmol)과 benzoyl chloride (55 mg, 0.39 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 55 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 6H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 3H), 2.40 (s, 2H).
실시예 93: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-fluorobenzylidene)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-1-carboxamide (화합물 1-93)
상기 실시예 87에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (120 mg, 0.33 mmol)과 4-(trifluoromethyl)phenyl Isocyanate (67 mg, 0.36 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 75 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.58 (dt, J = 19.2, 5.8 Hz, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H).
실시예 94: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-fluorobenzylidene)-N-isopropylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-94)
상기 실시예 87에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-fluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (120 mg, 0.33 mmol)과 isopropyl isocyanate (31 mg, 0.36 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 75 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.39 (dt, J = 18.1, 5.8 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 95: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-2-chlorobenzylidene)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-95)
화합물 8 (2.72 g, 7.40 mmol)과 tert-butyl 4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (2.00 g, 6.20 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 0.87 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.42 (dt, J = 23.6, 6.0 Hz, 6H), 2.34 (dt, J = 18.8, 5.9 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H).
실시예 96: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-chloro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (화합물 1-96)
상기 실시예 95에서 합성한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-2-chlorobenzylidene)piperidine-1-carboxylate (580 mg, 1.20 mml)을 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 반응시켜 480 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 6H), 7.40 - 7.19 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.70 - 2.41 (m, 3H), 2.40 (s, 2H).
실시예 97: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-2-chlorobenzylidene)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-97)
상기 실시예 96에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-chloro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (65 mg, 0.18 mmol)과 ethyl isocyanate (13 mg, 0.19 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 36 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 6.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 98: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-98)
화합물 9 (1.37 g, 3.70 mmol)와 tert-butyl 4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (1.00g, 3.10 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 400 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 7H), 2.46 (t, J = 5.8 Hz, 8H), 2.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 10H).
실시예 99: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-difluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (화합물 1-99)
상기 실시예 98에서 합성한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxylate (58 mg, 0.12 mmol)을 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 반응시켜 47 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 2H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.32 - 3.08 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 100: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3,5-difluorobenzylidene)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-100)
상기 실시예 99에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-difluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (69 mg)와 ethyl isocyanate (14 mg, 0.20 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 34 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 4H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 101: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3,5-difluorobenzylidene)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-101)
상기 실시예 99에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-difluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (69 mg)와 phenyl isocyanate (19 mg, 0.16 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 29 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 4H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.56 (dt, J = 17.1, 5.9 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
실시예 102: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3,5-difluorobenzylidene)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-1-carboxamide (화합물 1-102)
상기 실시예 99에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-difluoro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (69 mg)와 4-(Trifluoromethyl)phenyl isocyanate (30 mg, 0.16 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 40 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.58 (dt, J = 16.6, 5.9 Hz, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
실시예 103: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-chlorobenzylidene)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-103)
화합물 10 (525 mg, 1.43 mmol)과 tert-butyl 4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (692 mg, 2.14 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 330 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.41 (dt, J = 18.4, 5.9 Hz, 7H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 104: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (화합물 1-104)
상기 실시예 103에서 합성한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-chlorobenzylidene)piperidine-1-carboxylate (320 mg, 0.66 mmol)을 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 반응시켜 300 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.07 - 7.87 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.44 (dt, J = 18.4, 5.9 Hz, 7H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 105: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-chlorobenzylidene)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-105)
상기 실시예 104에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (100 mg, 0.26)와 ethyl isocyanate (20 mg, 0.27 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 45 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 6.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 3.07 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 2.35 (dt, J = 30.4, 5.7 Hz, 4H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 106: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-chlorobenzylidene)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-106)
상기 실시예 104에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (100 mg, 0.26)와 phenyl isocyanate (34 mg, 0.29 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 54 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.56 (dt, J = 21.1, 5.8 Hz, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 2H).
실시예 107: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-chlorobenzylidene)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-1-carboxamide (화합물 1-107)
상기 실시예 104에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (100 mg, 0.26)와 4-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate (51 mg, 0.29 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 57 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.58 (dt, J = 20.6, 6.0 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 108: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-chlorobenzylidene)-N-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxamide (화합물 1-108)
상기 실시예 104에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloro-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (200 mg, 0.52)와 4-fluorophenyl isocyanate (78 mg, 0.57 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 117 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.55 (dt, J = 20.9, 5.7 Hz, 4H), 2.50 - 2.35 (m, 4H).
실시예 109: tert-butyl 4-((5-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)thiophen-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-109)
화합물 11 (1.26 g, 3.71 mmol)과 tert-butyl 4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (1.00 g, 3.09 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 285 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 110: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-5-(piperidin-4-ylidenemethyl)thiophene-2-carboxamide (화합물 1-110)
상기 실시예 109에서 합성한 tert-butyl 4-((5-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)thiophen-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (250 mg, 0.55 mmol)을 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 반응시켜 377 mg의 표제화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z calcd for C18H17N3OS2 [M]+ ,355.1; found, 356.3 [M + H]+.
실시예 111: 4-((5-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)thiophen-2-yl)methylene)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-111)
상기 실시예 109에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-5-(piperidin-4-ylidenemethyl)thiophene-2-carboxamide (100 mg, 0.28 mmol)와 ethyl isocyanate (22 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 47 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.07 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 112: 4-((5-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)thiophen-2-yl)methylene)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-112)
상기 실시예 109에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-5-(piperidin-4-ylidenemethyl)thiophene-2-carboxamide (100 mg, 0.28 mmol)와 phenyl isocyanate (37 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 54 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 2.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
실시예 113: 4-((5-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)thiophen-2-yl)methylene)-N-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxamide (화합물 1-113)
상기 실시예 109에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-5-(piperidin-4-ylidenemethyl)thiophene-2-carboxamide (100 mg, 0.28 mmol)와 4-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate (42 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 58 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dddd, J = 8.4, 6.4, 4.3, 2.5 Hz, 3H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.58 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
실시예 114: tert-butyl 4-((5-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)thiazol-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-114)
화합물 12 (1.26 g, 3.71 mmol)과 tert-butyl 4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (1.00 g, 3.09 mmol)을 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 350 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 115: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(piperidin-4-ylidenemethyl)thiazole-5-carboxamide (화합물 1-115)
상기 실시예 114에서 합성한 tert-butyl 4-((5-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)thiazol-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (250 mg, 0.55 mmol)을 실시예 79와 동일한 방법으로 반응시켜 374 mg의 표제화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z calcd for C17H16N4OS2 [M]+ ,356.1; found, 357.1 [M + H]+
실시예 116: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-((1-(ethylcarbamoyl)piperidin-4-ylidene)methyl)thiazole-5-carboxamide (화합물 1-116)
상기 실시예 115에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(piperidin-4-ylidenemethyl)thiazole-5-carboxamide (120 mg, 0.34 mmol)와 ethyl isocyanate (26 mg, 0.31 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 47 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.08 (qd, J = 7.1, 5.1 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 117: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-((1-(phenylcarbamoyl)piperidin-4-ylidene)methyl)thiazole-5-carboxamide (화합물 1-117)
상기 실시예 115에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(piperidin-4-ylidenemethyl)thiazole-5-carboxamide (120 mg, 0.34 mmol)와 phenyl isocyanate (44 mg, 0.37 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 48 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.61 (dq, J = 6.5, 3.9 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 118: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-((1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)piperidin-4-ylidene)methyl)thiazole-5-carboxamide (화합물 1-118)
상기 실시예 115에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(piperidin-4-ylidenemethyl)thiazole-5-carboxamide (120 mg, 0.34 mmol)와 4-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate (51 mg, 0.37 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 56 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 119: tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-methylbenzylidene)piperidine-1-carboxylate (화합물 1-119)
화합물 13 (700 mg, 2.02 mmol)과 tert-butyl 4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)piperidine-1-carboxylate (977 mg, 3.02 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 552 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.41 (dt, J = 20.9, 5.9 Hz, 7H), 2.45 (s, 5H), 2.32 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 120: N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methyl-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (화합물 1-120)
상기 실시예 119에서 합성한 tert-butyl 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-methylbenzylidene)piperidine-1-carboxylate (420 mg, 0.91 mmol)을 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 반응시켜 700 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.2, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 4H), 2.60 (dt, J = 39.0, 6.0 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H).
실시예 121: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-methylbenzylidene)-N-ethylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-121)
상기 실시예 120에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methyl-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (150 mg, 0.41 mmol)와 ethyl isocyanate (32 mg, 0.45 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 70 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 5H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 122: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-methylbenzylidene)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide (화합물 1-122)
상기 실시예 120에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methyl-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (150 mg, 0.41 mmol)와 ethyl isocyanate (54 mg, 0.45 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 85 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 4H), 6.94 (tt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 123: 4-(4-(benzo[d]thiazol-2-ylcarbamoyl)-3-methylbenzylidene)-N-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxamide (화합물 1-123)
상기 실시예 120에서 합성한 N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methyl-4-(piperidin-4-ylidenemethyl)benzamide (150 mg, 0.41 mmol)와 4-(trifluoromethyl)phenyl isocyanate (62 mg, 0.45 mmol)을 상기 실시예 63과 동일한 방법으로 반응시켜 88 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
실험예 1: Sirt7 저해 활성 측정
Promega 사의 Cat. No.6450 SIRT Glo assay kit를 사용하고 대상 SIRT7 단백질로는 SignalChem의 Cat. No. S41-30H 단백질을 사용하였다. 화합물을 미리 SIRT Glo buffer에 final 농도의 2배 진한 농도로 희석하여 준비해 놓는다. white 384 well plate (Greiner Bioone, white, small volume, Cat. No. 874075)의 positive control군, 화합물군에는 sirt7 단백질을 SIRT Glo buffer에 희석하여 well당 20 ng이 들어가도록 5 μL씩 분주한다. Background control군에는 SIRT Glo buffer 10 μL분주 한다.
positive control군에는 SIRT Glo buffer 5 μL, 화합물군에는 희석한 화합물을 5 μL를 첨가 후 30분 반응시킨다. SIRT Glo assay에서 제공된 기질을 만들어 10 μL씩 첨가하여 1시간 동안 반응한 후, 루시퍼라제(luciferase) 활성을 마이크로플레이트 리더(microplate reader, Molecular Device, spectramax i3)로 측정한다.
모든 well의 Background control군 luciferase 수치를 빼준다. 화합물의 %inhibition = 100-(화합물군/positive control군)×100 수식으로 화합물의 sirt7 활성 억제율을 구하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 Sirt 7 저해활성 (% @10 μM)
1-1 12%
1-2 8%
1-3 10%
1-4 90%
1-5 65%
1-6 92%
1-7 5%
1-8 44%
1-9 63%
1-10 56%
1-11 21%
1-12 99%
1-13 21%
1-14 15%
1-15 52%
1-16 87%
1-17 88%
1-18 5%
1-19 13%
1-20 63%
1-21 41%
1-22 49%
1-23 78%
1-24 10%
1-25 72%
1-26 40%
1-27 27%
1-28 62%
1-29 83%
1-30 19%
1-31 15%
1-32 34%
1-33 33%
1-34 29%
1-35 20%
1-36 15%
1-37 81%
1-38 98%
1-39 87%
1-40 87%
1-41 66%
1-42 89%
1-43 79%
1-44 95%
1-45 96%
1-46 84%
1-47 88%
1-48 54%
1-49 89%
1-50 61%
1-51 90%
1-52 85%
1-53 97%
1-54 100%
1-55 100%
1-56 87%
1-57 12%
1-58 87%
1-59 5%
1-60 7%
1-61 3%
1-62 7%
1-63 10%
1-64 7%
1-65 5%
1-66 16%
1-67 92%
1-68 100%
1-69 100%
1-70 100%
1-71 23%
1-72 40%
1-73 64%
1-74 10%
1-75 26%
1-76 5%
1-77 6%
1-78 14%
1-79 71%
1-80 80%
1-81 32%
1-82 2%
1-83 42%
1-84 53%
1-85 28%
1-86 60%
1-87 100%
1-88 100%
1-89 97%
1-90 27%
1-91 76%
1-92 97%
1-93 70%
1-94 98%
1-95 34%
1-96 91%
1-97 100%
1-98 21%
1-99 63%
1-100 96%
1-101 100%
1-102 37%
1-103 44%
1-104 92%
1-105 100%
1-106 99%
1-107 34%
1-108 100%
1-109 64%
1-110 64%
1-111 85%
1-112 82%
1-113 72%
1-114 55%
1-115 -
1-116 92%
1-117 100%
1-118 92%
1-119 4%
1-120 60%
1-121 100%
1-122 100%
1-123 99%
실험예 2: Sirt7 저해제 화합물의 암세포 증식 억제 효과
KRAS는 RAS/MAPK pathway 중 한 부분으로 이 signal은 세포 성장과 증식을 촉진하여 발암 과정에 기여한다. KRAS의 돌연변이는 고형암의 약 20%에서 발견되고 주로 췌장, 대장, 폐암에서 흔히 발견된다. Sirt7이 p-ERK, p-MEK의 upregulation을 통하여 MAPK 활성을 증가시켜 대장암을 증가시킨다는 보고가 있다. 따라서 본 실험에서는 사람의 대장암 세포인 COLO320DM(KRAS wild-type), SW480(KRAS mutant) 세포를 대상으로 하여 본 발명 화합물들의 암세포 증식 억제 활성을 평가하였다.
세포 증식은 CCK-8 (Cell counting kit: Dojindo사 Cat. No. CK04)을 사용하여 세포독성을 측정하는 것으로 살아있는 세포의 탈수소효소의 활성에 따른 오렌지 색상의 형성 여부를 450 nm 흡광도를 측정하였다. COLO320DM, SW480 세포를 96 well plate (BD Falcon, Cat. No. 353072)에 well 당 3,000개로 seeding하고 24시간 뒤 선별된 각 억제제 화합물을 처리하였으며, 2일 간격으로 배지를 교환해주며 억제제 화합물을 함께 처리하는 방법으로 총 4일간 수행하였다. 세포 증식은 CCK-8을 well 당 10 μL 처리하고 30분간 37℃에서 반응시킨 후 450 nm 파장에서 microplate reader (Molecular Device, spectramax i3)로 측정하였다.
비교화합물로는　Biochem Biophys Res Commun.　2019;508:451-457에 보고된 Sirt7 저해제를 합성하여 사용하였다. 이하에서, 97491은 상기 비교화합물을 나타낸다.
그 결과, 도 1a를 참조하면, COLO320DM cell에서 비교화합물(97491)은 22.5 μM, 본 발명 화합물 1-37은 12.7 μM, 본 발명 화합물 1-38은 16.2 μM의 LD50을 보이며, SW480 cell에서 비교화합물(97491)은 23.3 μM, 본 발명 화합물 1-37은 3976 μM, 본 발명 화합물 1-38은 1137 μM의 LD50을 보임을 관찰하였다.
또한, 도 1b를 참조하면, COLO320DM cell에서 비교화합물(97491)은 19.2 μM, 본 발명 화합물 1-37은 23.6 μM, 본 발명 화합물 1-38은 24.2 μM의 LD50을 보였으며, HT29 cell에서는 비교화합물(97491) 16.4 μM, 본 발명 화합물 1-37은 19.7 μM, 본 발명 화합물 1-38은 6.7 μM의 LD50을 보임을 관찰하였다.
또한, 도 1c를 참조하면, SW480 cell에서 비교화합물(97491)은 18 μM, 본 발명 화합물 1-37은 68.4 μM, 본 발명 화합물 1-38은 28 μM의 LD50를 보이며, SW620 cell에서 비교화합물(97491) 18.1 μM, 본 발명 화합물 1-37은 48 μM, 본 발명 화합물 1-38은 24.8 μM의 LD50를 보임을 확인하였다.
실험예 3: Lactate dehydrogenase (LDH) 세포독성 실험
LDH (Lactose dehydrogenase, 젖산탈수소효소)는 세포질에 존재하는 효소로 통상 세포막을 통과하지 않으나 세포막이 손상되면 세포 외부 즉 배지 중으로 방출된다. 방출된 LDH를 측정하여 화합물의 독성 여부를 판단한다. COLO320DM, SW480 세포에 비교화합물(97491), 본 발명 화합물 1-37을 100 μM, 500μM 고농도로 처리하였다.
Thermo사의 Cat. No. 88953 LDH Cytotoxicity assay kit 사용하였다. 96 well plate에 20,000cell을 seeding하고 24시간 배양 후 100 μM, 500 μM 화합물을 처리하였다. 48시간 후 화합물을 처리한 배양상등액 50 μL를 새로운 96 well plate에 옮겨 담고 kit 내 제공한 substrate mix buffer 50 μL를 추가하여 빛을 차단하여 상온에서 30분간 반응시킨다. 추가로 Stop solution 50 μL를 추가한 후 마이크로플레이트 리더(microplate reader, Molecular Device, spectramax i3)로 490 nm에서 흡광도 측정하였다.
그 결과, 도 2(a)를 참조하면, COLO320DM 세포에서 세포막을 모두 손상시킨 positive control에 비하여 비교화합물(97491) 100 μM 51.9%, 비교화합물(97491) 500μM 59.2%, 본 발명 화합물 1-37 100 μM 62.1%, 본 발명 화합물 1-37 500μM 62.0%의 세포독성을 보였다. SW480 세포에서 세포막을 모두 손상시킨 positive control에 비하여 비교화합물(97491) 100 μM 13.4%, 비교화합물(97491) 500μM 46.7%, 본 발명 화합물 1-37 100 μM 14.8%, 본 발명 화합물 1-37 500μM 45.1%의 세포독성을 보임을 확인하였다.
도 2(b)를 참조하면, WI38 세포에 비교화합물(97491), 본 발명 화합물 1-37을 100 μM, 500 μM 고농도로 처리하였다. WI38 세포에서 세포막을 모두 손상시킨 positive control에 비하여 비교화합물(97491) 100 μM 30.2%, 비교화합물(97491) 500μM 54.7%, 본 발명 화합물 1-37 100 μM 29.9%, 본 발명 화합물 1-37 500μM 41.6%의 세포독성을 보였다.
실험예 4: in vivo 유효성 평가
이종이식(Xenograft) 종양 마우스에 발명 화합물을 투여하여 종양 억제 in vivo 유효성을 측정하였다. BALB/C-nu female 5주령 마우스를 도입하였다. 사람의 대장암 세포인 COLO320DM, SW480 세포를 trypsin을 사용하여 배양플라스크에서 분리하여 1×108 cell/ml의 농도로 준비하였다. Matrigel (Gibco사, Cat. No. A14133-02)와 1:1의 비율로 혼합하여 5주령이 된 마우스의 등 측면에 100 μL 피하로 주사하였다. 2주 후 마우스 종양의 부피가 100 mm3 되었을 때 화합물을 주 5회 경구투여 시작하였다. (Day 0) 이후 3주 동안 실시하였다.
0.1% Carboxylmethyl cellulose (CMC), 0.2% tween 80 용액에 화합물을 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml의 농도로 녹여 100 ul를 경구투여하여 10 mpk, 20 mpk, 40 mpk의 농도가 되도록 하였다. 음성대조군 그룹에는 동일한 투여경로와 투여횟수에 따라 화합물 대신에 0.1% Carboxylmethyl cellulose, 0.2% tween 80 용액을 투여하였다. 각 실험군 당 6마리의 마우스를 사용하였다(도 3). 종양의 크기는 장축(length, L)과 단축(width, W)을 3일에 한 번씩 측정하였고 종양의 부피(mm3)는 (L×W×W)/2로 계산하여 각 그룹의 평균을 산출하였다. 통계처리는 GraphPad Prism6 프로그램을 사용하였으며 p값이 0.05 미만인 경우를 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
흉선이 제거되어 T세포가 감소되어 면역계가 억제된 5주령 된 누드마우스를 도입하여 인간 대장암 세포주인 COLO320DM, SW480을 피하에 주사하였다. Sirt7 저해제인 본 발명 화합물 1-37(10 mpk, 20 mpk, 40 mpk), 1-105(100 mpk), 1-106(100 mpk)을 3주간 경구투여한 결과, 도 4 내지 도 11을 참조하면, 시약을 녹인 용액만 먹인 대조군에 비하여 두 세포주 모두 tumor 크기가 감소하였으며, 1차 및 2차 in vivo 실험 결과는 동일한 결과를 보였다. COLO320DM을 주입한 마우스군에서 발명 화합물 1-37을 40 mpk를 경구투여했을 때 가장 유의성 있는 tumor 생성 억제 효과를 보였고 농도 의존적 tumor 생성 억제 효과를 보였다.
이상의 설명은 본 발명을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명에 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
    화학식 1
    Figure pat00072

    화학식 2-1 화학식 2-2
    Figure pat00073

    {상기 화학식 1, 화학식 2-1 및 화학식 2-2에서,
    1) X는 S 또는 N(R1)이며,
    2) 상기 R1은 수소; C1~C5의 알킬기; 또는 불소로 치환된 C7~C20의 아릴알킬기;이고,
    3) Y는 서로 독립적으로 N 또는 CH이며,
    4) R2는 각각 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 또는 할로겐;이며,
    5) L은 단일결합; C1~C6의 알킬렌기; C2~C6의 알켄일렌기; 상기 화학식 2-1로 표시되는 치환기; 또는 상기 화학식 2-2로 표시되는 치환기;이고,
    6) L'은 단일결합; C1~C10의 알킬렌기; C2~C10의 알켄일렌기; 및 -(CnH2n)-O-(CnH2n)-;로 이루어진 군에서 선택되며,
    7) *은 상기 L과 결합하는 위치를 나타내고, *1은 상기 Ar과 결합하는 위치를 나타내며,
    8) R3은 각각 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 할로겐; 및 불소로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬기;로 이루어진 군에서 선택되며,
    9) Ar은 C6~C20의 아릴렌기; 또는 N 및 O 중 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C2~C20의 헤테로고리기;이고,
    10) R1은 수소; 할로겐; 불소로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬기; -SO2-Ra; -CO-NH-Rb; 및 -CO-Rc;로 이루어진 군에서 선택되며,
    11) 상기 Ra는 C1~C10의 알킬기; C3~C20의 지방족고리기; CF3로 치환 또는 비치환된 C6~C20의 아릴기; 및 -N(R')(R");으 로 이루어진 군에서 선택되고,
    12) 상기 R' 및 R"은 서로 독립적으로 C1~C10의 알킬기;이며,
    13) 상기 Rb는 C6~C20의 아릴기; C3~C20의 지방족고리기; C3~C20의 지방족고리와 C6~C20의 방향족고리의 융합고리기; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C20의 알킬기; 및 -(CmH2m)-CO-O-(CmH2m+1);로 이루어진 군에서 선택되고,
    14) 상기 Rc는 C1~C10의 알킬기; C6~C20의 아릴기; 및 C1~C10의 알콕시기;로 이루어진 군에서 선택되며,
    15) a는 0 또는 1이고, b는 0 내지 3의 정수이며, c는 0 내지 4의 정수이고, n은 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이며, m은 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이고,
    16) 여기서, 상기 알킬기, 알켄일기, 알콕시기, 아릴기, 아릴알킬기, 알킬렌기, 알켄일렌기, 아릴렌기, 지방족고리기, 헤테로고리기 및 융합고리기는 각각 할로겐; C1~C10의 알킬기; C2~C10의 알켄일기; C2~C10의 알킨일기; C1~C10의 알콕시기; C1~C10의 카르보닐기; 및 불소로 치환된 C1~C10의 알킬기;로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.}
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 3-1 또는 하기 화학식 3-2로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
    화학식 3-1 화학식 3-2
    Figure pat00074

    {상기 화학식 3-1 및 화학식 3-2에서, X, Y, R1, R2, R3, L', Ar, a, b 및 c는 상기 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.}
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
    화학식 4
    Figure pat00075

    {상기 화학식 4에서,
    1) R1 및 a는 상기 청구항 1에서 정의된 바와 동일하며,
    2) Ar'은 적어도 하나의 N을 포함하는 C2~C20의 헤테로고리기이다.}
  4. 제1항에 있어서, 상기 Ar은 하기 화학식 Ar-1 내지 화학식 Ar-11 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
    화학식 Ar-1 화학식 Ar-2 화학식 Ar-3 화학식 Ar-4
    Figure pat00076

    화학식 Ar-5 화학식 Ar-6 화학식 Ar-7 화학식 Ar-8
    Figure pat00077

    화학식 Ar-9 화학식 Ar-10 화학식 Ar-11
    Figure pat00078

    {상기 화학식 Ar-1 내지 화학식 Ar-11에서,
    1) *는 상기 L과 결합하는 위치를 나타내며,
    2) *2는 상기 R1과 결합하는 위치를 나타낸다.}
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화합물들 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
    Figure pat00079

    Figure pat00080

    Figure pat00081

    Figure pat00082

    Figure pat00083

    Figure pat00084

    Figure pat00085

    Figure pat00086

    Figure pat00087

    Figure pat00088

    Figure pat00089

    Figure pat00090

    Figure pat00091

    Figure pat00092

    Figure pat00093

    Figure pat00094

    Figure pat00095

    Figure pat00096

    Figure pat00097

    Figure pat00098

    Figure pat00099

    Figure pat00100

    Figure pat00101

    Figure pat00102

    Figure pat00103

    Figure pat00104

    Figure pat00105

    Figure pat00106

    Figure pat00107

    Figure pat00108

    Figure pat00109

    Figure pat00110

    Figure pat00111

    Figure pat00112

    Figure pat00113

    Figure pat00114

    Figure pat00115

    Figure pat00116

    Figure pat00117

    Figure pat00118

    Figure pat00119

    Figure pat00120

    Figure pat00121

    Figure pat00122

  6. 제1항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 토토머, 유도체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SIRTUIN 7 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
  7. 제6항에 있어서, 상기 SIRTUIN 7 단백질 관련 질환은 비만, 대사장애, 포도당저항증, 인슐린저항증, 체중증가, 지방간, 간섬유화증, 간염, 간경화증, 미토콘드리아 근병증, 뇌장애, 당뇨병, 신경성퇴행성질환, 심혈관질환, 안구질환, 핼액응고장애, 안면홍조, 젖산 산증, MELAS 증후군(mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) 및 암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  8. 제7항에 있어서, 상기 암은 위암, 유방암, 자궁암, 결장암, 대장암, 췌장암, 간암 또는 전립선암을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  9. 제6항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  10. 제6항에 있어서, 상기 약학 조성물은 SIRTUIN 7 저해활성을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
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