KR20070018959A - 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드인 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006085900350-PCT00018
상기 화합물은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 결핍, 우울증, ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애), 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드에 대한 약물 중독의 치료 또는 예방에, 또는 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작, 물질 남용의 치료에, 또는 근육 이완제, 정신병치료제, 항간질제, 항경련제 및 심장보호제로서 사용하기에 유용한 것으로 밝혀졌다.

Description

4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드{4-HYDROXY-4-METHYL-PIPERIDINE-1-CARBOXYLIC ACID (4-METHOXY-7-MORPHOLIN-4-YL-BENZOTHIAZOL-2-YL)-AMIDE}
본 발명은 하기 화학식 I의 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 (4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
Figure 112006085900350-PCT00001
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2A 수용체 작용물질-유도성 양태의 효능있고 오래-작용하는 생체내 경구 길항작용을 갖는 고친화성, 고선택성 아데노신 A2A 수용체 길항물질인 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물은 일반적으로 WO 01/097786 호에 포함된다.
아데노신은 특정 세포 표면 수용체와 상호작용함으로써 광범위한 생리적 기능을 조절한다. 약물 표적으로서 아데노신 수용체의 가능성은 1982 년에 처음 고찰되었다. 아데노신은 생물활성 뉴클레오티드 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 아데노신 다이포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP); 생화학적 메틸화제 S-아데노실-L-메티오닌(SAM)에 구조적으로 및 대사적으로 관련되고; 조효소 NAD, FAD 및 조효소 A; 및 RNA에 구조적으로 관련된다. 아데노신 및 상기 관련 화합물들은 함께 여러 양태의 세포 대사의 조절 및 다양한 중추 신경계 활성의 조절에 중요하다.
아데노신 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체 부류에 속하는 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로 분류되었다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화는 신호 전환 메카니즘을 개시한다. 상기 메카니즘은 수용체 결합된 G 단백질에 의존성이다. 아데노신 수용체 아형은 각각 전통적으로 제 2 메신저로서 cAMP를 사용하는 아데닐레이트 사이클라제 작동인자 시스템을 특징으로 한다. Gi 단백질과 커플링된 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 억제하여 세포성 cAMP 수준을 감소시키는 반면, A2A 및 A2B 수용체는 GS 단백질에 커플링되고 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시켜 세포성 cAMP 수준을 증가시킨다. A1 수용체 시스템은 포스포리파제 C를 활 성화시키고 칼륨 및 칼슘 이온 채널을 둘 다 조절하는 것으로 알려져 있다. A3 아형은 아데닐레이트 사이클라제와 결합하는 것 이외에, 또한 포스포리파제 C를 자극하고 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1 수용체(326 내지 328 아미노산)는 포유동물종 사이에서 90 내지 95%의 서열 동일성하에 다양한 종(개, 인간, 래트, 수캐, 병아리, 소 및 기니-피그)으로부터 클로닝되었다. A2A 수용체(409 내지 412 아미노산)는 개, 래트, 인간, 기니 피그 및 마우스로부터 클로닝되었다. A2B 수용체(332 아미노산)는 인간 및 마우스로부터 클로닝되었으며 인간 A1 및 A2A 수용체와 45% 상동성을 나타낸다. A3 수용체(317 내지 320 아미노산)는 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝되었다.
A1 및 A2A 수용체 아형은 에너지 공급의 아데노신 조절에서 상보적 역할을 하는 것으로 제시되었다. ATP의 대사 산물인 아데노신은 세포로부터 확산되고 국소적으로 작용하여 아데노신 수용체를 활성화시켜 산소 요구량(A1)을 감소시키거나 또는 산소 공급(A2A)을 증가시키므로 조직내에서 에너지 공급:요구량의 균형을 회복시킨다. 두 아형의 작용은 모두 조직에 이용가능한 산소의 양을 증가시키고 산소의 단기간 불균형에 의해 야기된 손상에 대해 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능 중 하나는 저산소증, 허혈, 저혈압 및 발작과 같은 외상시 손상을 방지하는 것이다.
또한, 래트 A3 수용체를 발현시키는 비만 세포에 대한 아데노신 수용체 작용물질의 결합은 증가된 이노시톨 트라이포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 야기하며, 이것은 염증성 매개인자의 항원 유도성 분비를 가능하게 하였음이 공지되어 있다. 그러므로, A3 수용체는 천식 발작 및 다른 알레르기 반응을 매개하는데 한 역할을 담당한다.
아데노신은 생리학적 뇌 기능의 여러 부분을 조절할 수 있는 신경전달물질이다. 에너지 대사와 신경 활성간의 중심 연결체인 내인성 아데노신은 행동 양태 및 (병리)생리학적 조건에 따라 달라진다. 증가된 손상 및 감소된 에너지 이용가능성(예를 들면, 저산소증, 저혈당증 및/또는 과도한 신경 활성)의 조건하에서, 아데노신은 강력한 보호 피드백 메카니즘을 제공한다. 아데노신 수용체와의 상호작용은 간질, 마비, 운동 장애(파킨슨병 또는 헌팅톤병), 알츠하이머병, 우울증, 정신분열증 또는 중독증과 같은 많은 신경학적 및 정신병적 질환에서 치료적 처치의 유망한 표적을 나타낸다. 신경전달물질 방출의 증가는 저산소증, 허혈 및 발작과 같은 외상 후에 나타난다. 이들 신경전달물질은 궁극적으로 개개인의 뇌 손상 또는 뇌사를 야기하는 신경 변성 및 신경 소멸의 원인이 된다. 아데노신 A1 작용물질은 아데노신의 중추 억제 효과를 모방하므로, 신경보호제로서 유용할 수 있다. 아데노신은 흥분성 뉴런으로부터의 글루타메이트 방출을 억제하고 신경 자극을 억제하는 내인성 항경련제로서 제시되었다. 그러므로, 아데노신 작용물질은 간질치료제로 사용될 수 있다. 또한, 아데노신 길항물질은 인지력 증강제로서 효과적인 것으 로 입증되었다. 선택적 A2A 길항물질은 다양한 형태의 치매, 예를 들면, 알츠하이머병, 및 신경변성 질병, 예를 들어, 뇌졸중의 치료에서 치료 가능성을 갖는다. 아데노신 A2A 수용체 길항물질은 선조 GABA성 뉴런의 활성을 조절하고, 유연하고 적절히 공동작용하는 운동을 조절하여, 파킨슨병 증상에 잠재적인 치료법을 제공한다. 아데노신은 또한 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡, 우울증 및 약물 중독(암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드)에 수반된 많은 생리적 과정에 관여된다. 그러므로, 아데노신 수용체에서 작용하는 약물은 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 항불안제, 진통제, 호흡 자극제, 항우울제로서 및 약물 남용을 치료하기 위한 치료적 가능성을 갖는다. 이들은 또한 ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애)의 치료에 사용될 수 있다.
심혈관계에서 아데노신의 중요한 역할은 심장보호제로서이다. 내인성 아데노신의 수준은 허혈 및 저산소증에 대해 증가하며, 외상시 및 외상후에 심장 조직을 보호한다(전처치). 아데노신 A1 작용물질은, A1 수용체에서 작용함으로써 심근 허혈 및 재관류에 의해 야기된 손상에 대해 보호할 수 있다. 아드레날린성 기능에 대한 A2A 수용체의 조절 영향은 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 다양한 질병에 관련될 수 있다. A2A 길항물질은 급성 심근 허혈시에서와 같이 증대된 항-아드레날린성 반응이 바람직한 상황에서 치료 이점을 가질 수 있다. A2A 수용체에서 선택적인 길항물질은 또한 상심실성 부정맥을 종결시키는데 있어 아데노신의 효과를 증대시 킬 수 있다.
아데노신은 레닌 방출, 사구체 여과율 및 신장 혈류를 포함하여 신장 기능의 여러 부분을 조절한다. 아데노신의 신장 작용에 길항작용하는 화합물은 신장 보호제로서의 가능성을 갖는다. 또한, 아데노신 A3 및/또는 A2B 길항물질은 천식 및 다른 알레르기 반응의 치료에 및/또는 당뇨병 및 비만의 치료에 유용할 수 있다.
많은 문헌들, 예를 들면, 하기의 문헌들이 아데노신 수용체에 대한 현행의 지식들을 기술하고 있다: 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 619-641, 1998; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 707-719, 1998; J. Med. Chem., 41, 2835-2845, 1998; J. Med. Chem., 41, 3186-3201, 1998; J. Med. Chem., 41, 2126-2133, 1998; J. Med. Chem., 42, 706-721, 1999; J. Med. Chem., 39, 1164-1171, 1996; Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, 1999; Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, 1999; or Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol., 362, 375-381, 2000].
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 그의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물을 기재로 하는 약제 및 그의 제조 뿐 아니라, 다음과 같은 아데노신 시스템의 조절을 기초로 한 질병의 억제 또는 예방에 있어 화학식 I의 화합물의 용도이다: 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 결핍, 우울증, 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드와 같은 약물 중독, 또는 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 물질 남용. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 항간질제, 항경련제 및 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 질환을 위한 심장보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 A2A 수용체 길항물질 활성을 기초로 하고 중추 신경계 질환을 포함하는 증세, 예를 들면, 알츠하이머병, 우울 장애, 약물 중독, 신경보호 및 파킨슨병 뿐 아니라 ADHD의 치료 또는 예방이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산부가염"은 무기 및 유기산, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.
화학식 I의 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 다음을 포함하는, 하기에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고;
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킨다:
Figure 112006085900350-PCT00002
Figure 112006085900350-PCT00003
Figure 112006085900350-PCT00004
Figure 112006085900350-PCT00005
화학식 I
Figure 112006085900350-PCT00006
상기 식에서,
L은 할로겐, -O-페닐, -O-나이트로-페닐 또는 -O-저급 알킬과 같은 이탈기이다.
화학식 I의 화합물은 변형 방법 (a) 및 (b)에 따라 제조할 수 있다.
또한, 실시예 1 내지 7 및 하기 반응식 1, 2 및 3에서, 화학식 I 화합물의 제조를 보다 상세히 기술한다.
출발 물질은 공지된 화합물이거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I 화합물의 제조
하기 반응식 1에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 한 방법은 다음과 같다: 다이클로로메탄 중의, 반응식 3에 따라 제조할 수 있는 중간체 7-(모폴린-4-일)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일아민(II)의 용액에 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 다이아이소프로필-에틸아민 및 화학식 III의 화합물을 차례로 가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 약 45 분간 교반한다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 가하고 유기상을 분리하고 건조한다.
Figure 112006085900350-PCT00007
화학식 I 화합물의 또 다른 제조 방법은 다음과 같다: 불활성 용매, 예를 들어, 다이클로로메탄 중의, 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있고 WO 01/97786 호에 기술된 화학식 IV의 화합물의 용액에 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 다이아이소프로필-에틸아민 및 화학식 V의 화합물을 차례로 가하고, 생성된 용액을 45 ℃에서 약 45 분간 교반한다. 주위 온도로 냉각한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨을 가하고 유기상을 분리하고 건조한다.
Figure 112006085900350-PCT00008
상기 식에서,
L은 이탈기, 예를 들어, 할로겐, -O-페닐, -O-나이트로-페닐 또는 -O-저급 알킬이다.
Figure 112006085900350-PCT00009
a: 모폴린, Pd(Ac)2, 2-바이페닐-다이사이클로헥실 포스핀, K3PO4, DME;
b: H2, 탄소상 Pd, 메탄올;
c: 벤조일 아이소티오사이아네이트, 아세톤;
d: 메탄올성 나트륨 메탄올레이트;
e: 트라이클로로메탄중 브롬.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 경우에 따라, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 예비 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행할 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 특정 실례는 본원 하기의 제조예 및 실시예를 참고로 얻을 수 있다. 그러나, 또한 다른 등가의 분리 또는 단리 절차도 물론 사용할 수 있다.
화학식 I 화합물의 염
상응하는 산 부가염으로의 전환은, 적어도 화학양론적 양의 적절한 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 수행된다. 전형적으로, 유리 염기를 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해시키고, 산도 유사한 용매에 첨가한다. 온도는 0 내지 50 ℃로 유지한다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 또는 덜 극성인 용매에 의해 용액으로부터 석출될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 적어도 화학양론적 당량의 적당한 염기, 예를 들면, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 부가염은 다양한 약리학적 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드이며 아데노신 A2A 수용체에 고친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물들은 하기에 나타낸 시험에 따라 조사하였다.
시험 설명
A2A 수용체에 대한 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드의 친화도를 셈리키 포레스트(semliki forest) 바이러스 발현 시스템을 이용하여 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합적으로 발현된 인간 A2A 수용체에서 평가하였다. 세포를 수확하고 원심분리에 의해 2회 세척하고 균질화하고 다시 원심분리로 세척하였다. 최종 세척된 막 펠릿을 120mM NaCl, 5mM CaCl2 및 10mM MgCl2(pH 7.4)를 함유하는 트리스(50mM) 완충액(완충액 A)에 현탁시켰다. 3H SCH-58261[Dionisotti et al., Br. J. Pharmacol., 121, 353, 1997](1nM) 결합 분석을 200 ㎕의 완충액의 최종 부피중 약 2.5 ㎍의 막 단백질, 0.5 ㎎의 Ysi-폴리-l-라이신 SPA 비드 및 0.1 U의 아데노신 디아미나제의 존재하에 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 비-특이적 결합은 잔틴 아민 동종체(XAC; 2μM)를 사용하여 정의하였다. 화합물은 10μM로부터 0.3nM까지 10개의 농도에서 시험하였다. 모든 분석은 이중으로 수행하였으며 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 실온에서 1 시간동안 배양한 후 원심분리하고 이어서 결합된 리간드를 팩카드 탑카운트(Packard Topcount) 섬광 계수기를 이용하여 측정하였다. IC50 값은 비-선형 곡선 적합화 프로그램을 이용하여 계산하였고 Ki 값은 쳉-프러소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 계산하였다.
시험 결과
4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드는 재조합 인간 아데노신 A2A 수용체에서 고친화성의 효능있고 선택적인 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 A1, A2B 및 A3 수용체에 비해 A2A 수용체에 대해 2배 이상의 선택도하에 인간 A2A 수용체에 대해 8.3의 친화도(pKi)를 갖는다. 또 다른 연구에서 다양한 신경전달물질 운반체, 이온 채널 및 효소 표적에 대한 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드의 선택도를 평가하였다. 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드는 시험한 표적에 비해 A2A 수용체에 대해 1000-배 이상의 선택도를 나타내었다.
시험관내 활성은 G 단백질 Gα16에 커플링된 인간 A2A 수용체를 발현하는 CHO 세포에서 NECA-자극된(비-특이적 아데노신 수용체 작용물질) Ca2+ 플럭스에 길항작용하는 화합물의 능력을 연구함으로써 평가하였다. 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드는 8.83의 pIC50(경사면 기울기 0.6) 하에 A2A-매개된 반응을 억제하였다. 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드는, 5.22의 pIC50(경사면 기울기 0.7)하에 G 단백질 Gα16에 커플링된 인간 A1 수용체를 발현하는 CHO 세포에서 NECA-자극된 Ca2+ 플럭스에 길항작용하였다. 따라서, 상기 기능성 분석에서, 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드는 인간 A1 수용체에 비해 인간 A2A 수용체에 대해 4000배가 넘는 선택도를 나타내었다.
생체내에서, 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드는 효능있고 장기간 작용하며 경구-활성인 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 0.01 ㎎/㎏의 APEC 및 아데노신 A2A 수용체 작용물질의 피하 주입에 의해 래트에서 유도된 저운동증에 길항작용한다. 경구 투여 후 APEC-유도된 저운동증의 50%를 억제하는데 계산된 상기 화합물의 용량은 0.5 ㎎/㎏이었다. 상기 APEC-유도된 저운동증에 완전히 길항작용하는데 290 ng/㎖의 혈장 농도가 필요하다. 상기 길항작용은 수시간동안 지속되었으며 상기 모델에서는 약 8 시간의 기능 반감기를 나타내었다.
상기 약력학적 파라미터는 래트와 개 둘 다에서 평가하였다. 래트에서, 정맥내 투여 후, 상기 화합물은 4 시간의 반감기, 11 ㎖/분/㎏의 제거율, 1.4 ℓ/㎏의 분포 부피를 가지며; 래트에게 5 ㎎/㎏의 투여 후 경구 생체이용률은 77%이다. 개에서, 정맥내 투여 후, 분자는 2.2 시간의 반감기, 8 ㎖/분/㎏의 제거율, 1.2 ℓ/㎏의 분포 부피를 가지며; 5 ㎎/㎏에서 경구 생체이용률은 88%이다.
결론적으로, 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드는 A2A 수용체 작용물질-유도된 행동의 효능있고 장기간 작용하는 생체내 경구 길항작용을 갖는 고친화성 고선택성 아데노신 A2A 수용체인 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들면, 정 제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 예를 들면, 좌약의 형태로 직장내로, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요없다. 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다. 좌약에 적당한 담체는, 예를 들면, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 은폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산부가염, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 갈레노스 투여형으로 제조하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 그러하다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 아데노신 A2A 수용체 길항물질 활성을 기초로 하는 질병, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 결핍, 우울증, ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애), 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드에 대한 약물 중독의 치료 또는 예방에, 또는 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작, 물질 남용의 치료에, 또는 근육 이완제, 정신병치료제, 항간질제, 항경련제 및 심장보호제로서 사용하기에 유용하다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 중추신경계 이상을 포함하는 증세, 예를 들면, 파킨슨병, ADHD, 우울 장애 및 약물 중독의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조정되어야 함은 물론이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 하루에 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1000 ㎎ 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한 상한치는 또한 지시된 것인 경우 초과될 수 있다.
하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하며 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드(I)
트라이클로로메탄(50 ㎖) 중의 (4-메톡시- 7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터(3.2 g, 8.3 밀리몰) 및 N-에틸-다이아이소프로필-아민(4.4 ㎖, 25 밀리몰)의 용액에 트라이클로로메탄(3 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘의 용액을 가하고 생성된 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화 수성 탄산나트륨(15 ㎖) 및 물(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 황산마그네슘으로 최종 건조하고 용매를 증발시키고 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정(78% 수율)으로 수득하였다, 융점 236 ℃. MS:m/e = 407(M+H＋).
실시예 2
(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-카밤산 페닐 에스터(IV)
다이클로로메탄(56 ㎖) 및 피리딘(56 ㎖, 700 밀리몰) 중의 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민(26.5 g, 100 밀리몰)의 현탁액에 페닐 클로로포메이트(15.7 ㎖, 125 밀리몰)를 0 내지 5 ℃에서 가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 1 시간 후에, 물(7.2 ㎖, 400 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 45 ℃로 가열하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(250 ㎖) 및 2M HCl(125 ㎖)을 가하고 유기상을 분리하였다. 용매를 제거하고 3급 뷰틸-메틸 에테르로부터 재결정화하고 에탄올로부터 최종적으로 재결정화한 후 표제 화합물을 백색 고체(80% 수 율)로 수득하였다, 융점 166 내지 168 ℃. MS:m/e = 386(M+H＋).
실시예 3
4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-아민(II)
클로로폼(130 ㎖) 중의 (2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-티오유레아(5.0 g, 19 밀리몰)를 브롬(960 ㎕)으로 처리하고 혼합물을 18 시간동안 환류시켰다. 휘발성 성분을 진공하에 제거한 후, 생성물을 THF(2.8 g, 57%)로부터 재결정화시켰다. MS:m/e = 266(M＋).
실시예 4
(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-티오유레아
메탄올(260 ㎖)에 현탁시킨 1-벤조일-3-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-티오유레아(8.0 g, 21 밀리몰)를 6 ㎖ 나트륨 메탄올레이트(메탄올중 5.4M)로 처리하고 백색 침전이 생성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 결정을 여과시켜 단리하고 메탄올 및 헥산(5.0 g, 86%)으로 세척하였다. MS:m/e = 268(M＋).
실시예 5
1-벤조일-3-(2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐)-티오유레아
아세톤(140 ㎖)중 2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아민(4.6 g, 22 밀리몰)의 용액에 아세톤(80 ㎖)중 벤조일 아이소티오사이아네이트(3.4 ㎖, 25 밀리몰)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분간 더 교반하였다. 진공하에 휘발성 성분을 제거한 후, 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 용출제 에틸 아세테이트/n-헥산 1:4에 이어 1:2)로 황색 고체(8.0 g, 97%)로 단리하였다. MS:m/e = 272(M＋).
실시예 6
2-메톡시-5-모폴린-4-일-페닐아민
4-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-모폴린(6 g)을 다이클로로메탄(100 ㎖) 및 메탄올(600 ㎖) 중에서 탄소상 팔라듐(10%, 600 ㎎)을 이용하여 12 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 진공하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 용출제 에틸 아세테이트/n-헥산 1:1)로 정제하여 생성물을 회색 고체(4.6 g, 88%)로 수득하였다. MS:m/e = 209(M+H＋).
실시예 7
4-(4-메톡시-3-나이트로-페닐)-모폴린
4-브로모-2-나이트로아니솔(8.5 g, 36 밀리몰), 모폴린(3.8 ㎖, 44 밀리몰), 인산칼륨(11 g, 51 밀리몰), 2-바이페닐-다이사이클로헥실 포스핀(960 ㎎, 2.7 밀리몰) 및 팔라듐(II) 아세테이트(411 ㎎, 1.8 밀리몰)를 다이메톡시에탄(80 ㎖)에 용해시키고 80 ℃에서 96 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 다이칼라이트를 통해 여과하였다. 실리카상에서 플래시 크로마토그래피(용출제 다이클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 생성물을 적색 고체(6.0 g, 69%)로 수득하였다. MS:m/e = 238(M＋).
정제 제형(습식 과립화 )
Figure 112006085900350-PCT00010
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조한다.
3. 과립을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 가하고 3 분간 혼합한다; 적당한 프레스상에서 압착한다.
캡슐 제형
Figure 112006085900350-PCT00011
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30 분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3 분간 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염:
    화학식 I
    Figure 112006085900350-PCT00012
  2. 제 1 항에 청구된 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    아데노신 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    아데노신 A2A 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 결 핍, 우울증, ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애), 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드에 대한 약물 중독을 치료 또는 예방하거나, 또는 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작, 물질 남용을 치료하거나, 또는 근육 이완제, 정신병치료제, 항간질제, 항경련제 및 심장보호제로서 사용하기 위한 약제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    파킨슨병, ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애), 우울 장애 및 약물 중독의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  7. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고; 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴
    을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112006085900350-PCT00013
    화학식 III
    Figure 112006085900350-PCT00014
    화학식 IV
    Figure 112006085900350-PCT00015
    화학식 V
    Figure 112006085900350-PCT00016
    화학식 I
    Figure 112006085900350-PCT00017
    상기 식에서,
    L은 할로겐, -O-페닐, -O-나이트로-페닐 또는 -O-저급 알킬과 같은 이탈기이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    제 7 항에 청구된 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조된 화합물.
  9. 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 결핍, 우울증, ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애), 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드에 대한 약물 중독을 치료 또는 예방하거나, 또는 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작, 물질 남용을 치료하거나, 또는 근육 이완제, 정신병치료제, 항간질제, 항경련제 및 심장보호제로서 사용하기 위한 상응하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서,
    파킨슨병의 치료를 위한 상응하는 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도.
  12. 제 10 항에 있어서,
    ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애)의 치료를 위한 상응하는 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도.
  13. 제 10 항에 있어서,
    우울증의 치료를 위한 상응하는 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도.
  14. 제 10 항에 있어서,
    암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴 및 카나비노이드에 대한 약물 중독의 치료를 위한 상응하는 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도.
  15. 전술한 바와 같은 본 발명.
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