TWI291459B - Novel stilbene derivative crystal and method for producing the same - Google Patents

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1291459 A7 _____B7 _ 五、發明説明（i ) 【發明所屬技術領域】 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明係關於1，2 -二苯乙烯的新穎結晶，詳細而 言，係有關一種適合作爲制癌劑有效成分的（Z ) - N -〔 2甲氧基-5-〔2-(3， 4， 5 -三甲氧基苯基）乙燒基 〕苯基〕-L -絲氨酸醯胺鹽酸鹽{ (z) -N -〔 2 -Methoxy-5 -5〔 2 -（ 3，4，5 -trimethoxyphenyl) vinyl〕phenyl〕-L — serinamide hydrochloride}的 I V 型 結晶及製造方法及用途。 【先前技術】 本發明之具有特定結構的i , 2 -二苯乙烯係具有制j 癌作用，爲可作爲制癌劑有效成分的有用化合物（請參^ 曰本特開平8 - 301831號公報，日本 W099/51246號公報）。 【發明目的】 本發明者等在檢討多數有制癌作用的1， 2-二苯乙_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中，得知具下記構造式（1 )所示的（Z ) - N -〔 2甲氧 基-5-〔2-(3, 4，5-三甲氧基苯基）乙烯基〕苯基 〕-L -絲氨酸醯胺鹽酸鹽。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1291459 A7 B7 五、發明説明（ 2

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OH (1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於開發藥劑時爲一種極優良有效成分，在檢討其結晶 化之結果，得知以通常的方法所得化合物的結晶（以下， 通常方法所得結晶型稱「I型」，此型的結晶則稱爲「I 型結晶」。）顯現出與水的蒸氣壓力成比例之水蒸氣，隨 著周遭的濕氣吸取水分，吸附量亦相當多。在醫藥品的製 造並不期望這種對水分不安定的結晶。使用於醫藥品製劑 的製造時，多期望能安定的結晶，減少對水分的吸附量且 在相對濕度達8 0 %附近時水蒸氣吸附量極少的結晶。 本發明的目的爲提供一種前述構造式（1 )所示關於 水蒸氣吸附量極少之1，2 -二苯乙烯的結晶，即，對水分 很安定的結晶及其製造方法和其用途。 〔發明內容〕 本發明人等爲解決上記課題達成本發明的目的，經深 入硏究上記構造式（1)所示本發明係關於1，2 一二苯 乙烯的新穎結晶，詳細而言，係有關一種適合作爲制癌劑 有效成分的（Z)—N-〔2甲氧基—5 —〔2 — (3， 4， 5 一二甲氧基苯基）乙烯基〕苯基〕-L· -絲氨酸醯胺鹽酸鹽 結晶結果，發現與通常方法所得結晶型（丨型）不同之新 的對水分爲安定的結晶（以下，本結晶稱「I V型結晶」 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·— 訂 -5- 1291459 A7 B7 五、發明説明（3 ) } ° #胃日月所得1 v型結晶在粉末X繞射模式圖中，可確 % @ ίΐ胃@力法所得的結晶型相異的新結晶，該結晶在相 ^ Μ ® ϋ 8 0 %附近對水蒸氣吸附量極少，故對水分極爲 A ’更發見在結晶化時所用的溶劑中微量的水分含量 響結晶型的要因。基於這樣種種的硏究結果爲基礎而 完成本發明。 Φ #明是~種前述化合物之新結晶，詳細言之，在粉 末X線繞射模式圖中，所呈現的模式與通常的方法所得的 結晶型相異的新結晶，在粉末X線繞射模式圖中，（20 )高峰至少含有13 · 4。、18 · 7。、19 · 4。、及 22 · 5°的特徵的前述構造式（1 )的鹽酸鹽I v型的結 晶。本發明另含製造方法及其用途。 本發明詳細內容包含如下： 【1】本發明之結晶，係含有於粉末X線繞射模式圖 中，（20)高峰包含 ιι·ι°、13·4°、14·2° 、18.7°、19.4°、22.5°及23.4°者。 【2】如上記本發明之結晶與上記【1】之結晶，其 係於製作水蒸氣吸收等溫線時（參考1 998 Mitsuiki et al.， J. Agric. Food Chem.，vol. 46, N〇_ 9，3528-3534 頁） ，在相對濕度8 0 %時水蒸氣吸取量低於2 0 m 1 / g者 (較佳係低於1 5 m 1 / g )。 又，水蒸氣吸附量係以0 °C，一氣壓下之1 g結晶所 吸取的水蒸氣體積（m 1 / g )表示° 又，較佳爲相對濕度在40%、6 0%及8 0%時之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)六4規格（210x297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291459 A7 B7 五、發明説明（/ ) 4 水蒸氣吸附量爲各自低於8 m 1 / g (更佳爲低於6 ^ 1 /g)'低於16ml/g (更佳爲低於9mi/g)、 低於2 0 m 1 / g (更佳爲低於1 5 m 1 / g )。 水分量測定法，如圖3及圖4所示般，可以利用濕度 上昇方式，或相反的乾燥方式獲得明確的測定値，二種方 法所得數値中較低者，以滿足上記數値範圍者爲佳。 【3】上記本發明之結晶與上記【1】與【2】之結 晶，其中，晶析溶劑，以使用水分至少爲2重量％之溶劑 ，較佳爲使用實質上不含水分的甲醇-醋酸異丙酯進行晶析 〇 【4】一種口服劑、非口服劑（注射劑等）等之制癌 劑，其係含有上述I V型結晶、或使用該結晶所製得者（ 包含製劑製造所使用的配合用劑）。 即，使用I V型結晶作爲制癌劑、或爲求該結晶可作 爲人類等制癌效果而投入動物體內，以尋求治療、改善、 防止惡化、預防等制癌效果等方法亦包含於本發明內。 此外，在這種情形下投與量依病患的症狀或慣用的制 癌劑使用法或對此制癌劑使用法等所習知的方法爲基準加 以適當的選擇；有關製劑製造上所使用之載劑，亦可依製 劑學所使用的慣用方法爲基準予以適當選擇。 【5】一種上述構造式（1 )所示（z) _N —〔 2甲 氧基_5一〔2_(3，4， 5-三甲氧基苯基）乙烯基〕苯 基〕-L -絲氨酸醯胺鹽酸鹽的晶析步驟的結晶製造方法。 晶析步驟的特徵係：使用至少含2重量％水分（重量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291459 B7 五、發明説明（5 ) 2 %以下）的晶析溶劑，晶析出I V型結晶的（z ) -N -〔2甲氧基一5 -〔2 — (3, 4， 5-三甲氧基苯基）乙烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基〕苯基〕-L -絲氨酸醯胺鹽酸鹽的製造方法。 上述晶析溶劑的水分含量，理想的水分含量至少爲1 重量％ ( 1重量％以下），更理想的水分含量至少爲 0 · 5重量％ ( 0 · 5重量％以下），最理想的是使用實 質上不含水分的溶劑。使用複數溶劑的混合溶劑作爲晶析 溶劑時，晶析溶劑水分含量以上述含少量水分爲宜。因此 ，以良溶劑與弱溶劑組合進行再沉澱時，使用的全部混合 良溶劑及弱溶劑須調整如上述低水分含量。又，再沉澱時 使用良溶劑及弱溶劑的組合，亦包含於上述本發明方法的 上述「混合溶劑」中。 【6】如上述結晶（I V型結晶）製造方法，其特徵 係：上述晶析步驟中所使用之溶劑，以本化合物（1 )之 良溶劑及弱溶劑的組合（混合溶劑）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 【7】如上述結晶（I V結晶）製造方法，其中，良 溶劑係由醇類、氯仿、丙酮及乙腈中所選出之至少一種化 合物者，弱溶劑係由醋酸酯、酯類、飽和碳水化合物中所 選出之至少一種化合物。 【8】如上述結晶（I V型結晶）之製造方法，其晶 析步驟係爲再沈澱法。 【圖面的簡單說明】 【第1圖】 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - 1291459 A7 ____B7___ 五、發明説明（) 6 實施例1所得關於本發明的新I V型結晶的粉末X線 繞射模式圖。 【第2圖】 比較例1所得關於通常方法，得結晶（I型結晶）的 粉末X線繞射模式圖。 上述第1圖及第2圖其橫軸爲20【度】；縱軸爲強 度【C P S】。 【第3圖】 實施例1所得關於本發明的新I V型結晶的水蒸氣吸 附等溫線圖。 【第4圖】 比較例1所得關於通常方法，得結晶（I型結晶）的 水蒸氣吸附等溫線圖。 上述第3圖及第4圖中其縱軸：水分吸附量（每1g 結晶在0 °C —大氣壓下所佔水蒸氣體積）以【m 1 / g】 表示；橫軸··相對濕度（％ ) / 1 Ο 0。又〇··由乾燥狀 態增加濕度時的數値；* :由潮濕逐漸乾燥時的數値。 【實施形態】 以下說明本發明的實施形態。 本發明之構造式（1 )所示（Ζ) _Ν_〔 2甲氧基-5-(2-(3, 4， 5-三甲氧基苯基）乙烯基〕苯基〕一 L -絲氨酸醯胺鹽酸鹽的I V型結晶，其晶析步驟中，可以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 1291459 B7 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 最高含重量2 %水分的晶析溶劑，最理想的是選擇實質上 不含水分的溶劑，實行晶析步驟（含再沉澱步驟）而製造 者。構造式（1 )所示（Z) -N-〔 2甲氧基—5 -〔 2 -（ 3，4，5-三甲氧基苯基）乙烯基〕苯基〕-L-絲氨酸醯 胺鹽酸鹽的I V型結晶， 實行晶析步驟時，所使用的晶析溶劑全體（例如，以 溶解目的化合物的良溶劑及其後晶析目的化合物所使用的 弱溶劑以及以再沉澱法所使用良溶劑及弱溶劑的總合）而 言，水分含量理想限度的是重量2 %，較理想的限度是重 量1 %，更理想的限度是重量0 · 5 %，最理想的是實質 上不含水分的溶劑。 所使用之晶析步驟本身並無特別限定，其可爲濃縮晶 析、冷卻晶析，中和晶析，再沈澱法等方法晶析，其只要 可配合溶劑將目的化合物溶解使其進行結晶化步驟之晶析 方法皆可。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又本發明的製造方法包含：以鹽酸鹽型態的I V型結 晶的晶析步驟。晶析步驟使用的最初物質以通常方法所得 之I型結晶爲最簡便。並不一定要使用I型結晶爲起始物 質，在晶析階段時以I V型結晶形態晶析即可。因此可採 用的晶析步驟的起始物質含：游離物、鹽酸鹽以外的鹽、 或含有目的化合物合成液等遊離體及鹽（含鹽酸鹽）的形 態亦可。當然，游離物必須經鹽化步驟轉變爲鹽酸鹽的形 態，其他以鹽的形態物質則不必轉換。 使用此類有機化合物的鹽作爲晶析溶劑、或使用已知 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -10- 1291459 B7 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的溶劑作爲可能使用的晶析溶劑，可事先進行簡單的預備 溶解性試驗即可選擇適當的晶析溶劑。此時所用的晶析溶 劑以一種或複數混合物（混合溶劑）均可。晶析步驟可使 用能充分溶解目的化合物的溶劑（良溶劑）及可溶解良溶 劑但不溶解目的化合物的弱溶劑以及適量混合良溶劑及弱 溶劑的混合溶劑，良溶劑可以是複數溶劑，弱溶劑亦可以 是複數溶劑，此時需相互均勻的混合。 以再沉澱法晶析時，良溶劑及弱溶劑的選擇或使用量 將顯著特別重要，適宜的溶解性以預先的實驗能容易選擇 最佳條件，例如使用甲醇及醋酸異丙酯的組合最爲理想。 理想的良溶劑爲甲醇、乙醇、正丙醇、及異丙醇等醇 類，氯仿、丙酮、乙腈等亦被推薦，當然使用一種以上亦 屬可行。 理想的弱溶劑有醋酸甲酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋 酸異丙酯、醋酸正丙酯、醋酸正丁酯等的醋酸酯、二酯等 酯類、巳烷、環巳烷等烴類等，其可使用一種或一種以上 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明所得結晶（I V型結晶）與通常方法所結晶（ I型結晶）在粉末X線模式圖上有顯著的不同（參考第1 圖及第2圖）。其特徵爲（20)高峰至少含有13. 4° 、1 8 · 7 °、1 9 · 4。、及 2 2 · 5 °，更理想的（2 0 )高峰是含有 11 · 1°、13 · 4°、14. 2°、 18.7°、19.4°、22.5° 及 23.4。。 又，通常方法所得結晶與本發明所得結晶（本發明物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 - 1291459 A7 _B7_ 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 質），比較其在水蒸氣吸附等溫線（參考第3圖及第4圖 )的水蒸氣吸附特性，通常的I型結晶約略依水蒸氣壓力 呈比例且吸附較多的水分，而本發明物質（I V型結晶） 在相對濕度在8 0 %附近時，水蒸氣吸附量極少，可知道 本發明物質對水分極爲安定。依此結果可理解本發明物質 與通常方法所得結晶比較，本發明物質在醫藥品製劑的製 造時極爲有用。 【適宜的實施形態】 以下以實施例及比較例詳細說明本發明，該實施例僅 爲代表性之例示，故本發明非僅限定於實施例而已。 (實施例及比較例） 依曰本特開平8 — 3 — 1 8 3 1號公報，說明書實施 例4所記載爲基準所製得的游離物的乙腈溶液中，加入 1 0 %氯化氫甲醇溶液，濾取析出的結晶，乾燥後轉換成 鹽酸鹽形態的1, 2-二苯乙烯（（Z)-N-〔2甲氧基- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -〔2-(3, 4， 5-三甲氧基苯基）乙烯基〕苯基〕- L -絲氨酸醯胺鹽酸鹽）結晶1 · 2 g，使其溶解於分別添 加有依表1所示水份之2 m 1甲醇（無水）所得之溶劑中 ，於5 °C時加入6 m 1無水醋酸異丙酯，晶析出（再結晶 )1，2 -二苯乙烯，於5 t靜置。添加醋酸異丙酯後分別 放置5分及一日後，分別分離上述1，2 -二苯乙烯，測定 粉末X線繞射模式。實施例1及實施例2的結晶與實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -12- 1291459 B7 五、發明説明（1〇) 的使用的最初物質1，2 -二苯乙烯的結晶（通常方法所結 晶）顯示不同的粉末X線繞射模式。通常方法所得結晶所 顯示粉末X線繞射模式結晶稱爲「I型結晶」（參考第2 圖），此實施例所得新品，不同於通常方法所得結晶的新 粉末X線繞射模式結晶稱爲「I V型結晶」（參考第1圖 )，其結果如第1表所示。 〔第1表〕晶析溶劑的水分與粉末X線繞射模式（結晶型）的 關係 晶析例 2 m 1甲醇中 結晶型 一 水分添加量（m 1 ) 5分鐘後 一曰後_ 實施例1 0 IV I V _ 實施例2 0.025 I V I V _ 比較例1 0 . 2 I I 一 依此結果確知，以2 m 1甲醇添加〇 · 2 m 1水的甲 醇溶解後再沉澱時，所得的結晶與此實施例所使用的最初 物質的結晶具同樣I型結晶的粉末X線繞射模式，相對的 以無水甲醇或含0 · 0 2 5 m 1水的甲醇溶解後再沉澱時 ，所得結晶具有新的粉末X線繞射模式與此實施例所使用 的最初物質的結晶不同（參考第1圖）。 相關的融點測定（1 8 3〜1 8 6 °C ) I型及I V型 結果相同。 至於全晶析溶劑（甲醇及醋酸異丙酯）含水分的含量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X 297公釐） (請先閲讀背希之注意事項存填寫本Vs〇 .如· tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1291459 B7 五、發明説明（Μ ) ，已確認溶劑含水量未達重量2 %時可晶析出I V型結晶 (水蒸氣吸附等溫線製作） 上述所得I V型結晶於6 0 °c真空乾燥一晚後，在 2 5°C恒溫下以日本貝耳公司的BELS0RP-1 8全自 動水蒸氣吸附測定裝置測定結晶的水分吸附量（參考1 998

Mitsuiki et al., Agric. Food Chem. Vol. 46 , No. 9 3 5 28-3 5 24頁）其結果如第3圖所示。 與上述相同方法測定I型結晶水分吸附量，其結果如 第4圖所示。 由此結果可知，I型結晶約略依水蒸氣壓力呈比例且 吸附較多的水分，相較（I V型結晶）在相對濕度在8 0 %附近時，水蒸氣吸附量極少。 又對應I V型結晶的水蒸氣吸附量特性，在相對濕度 8 0 %以下，粉末X線繞射模式未呈現變化，可確定結晶 構造未起變化。 由以上結果可明知本發明所得的新I V型結晶具優異 水分吸附特性，即具有對水分的優秀安定性，很適用於醫 藥品製劑的製造。 【發明的效果】 本發所得上述構造式（1 )所示1，2 -二苯乙烯的 I V型結晶與通常方法所得結晶（I型結晶）比較，具對 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 1291459 _B7 五、發明説明（12 ) '，· 水分的優秀安定性，在相對濕度在8 0 %附近時，水蒸氣 吸附量極少，在醫藥品製劑的製造時具有很優秀的性質。 驟 步 析 晶 行 進 列 系 劑 溶 的 分 水 含的 不質 上性 質秀 實優 以有 具 造

晶 結 型 V 非 業 Η 對 明 發 本 製 易。 容益 有 ，常 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -15-

Claims (1)

1. 衣 告M9 12 AB^ 六、申請專利範圍 補充本弘年 1· 一種（Z) -N-〔2 —甲氧基〜5 -〔 2-(3, 4 ’ 5-三甲氧基苯基）乙Μ基〕苯基〕〜L—絲氨酸醯胺鹽酸 (請先閲«背面之注意事項再填寫本頁) 鹽的I V型結晶，其特徵係··在粉末X線繞射模式圖中高 峰至少含有13 · 4°、18 · 7°、19 . 4。、及 2 2 · 5 ° ( 2 0 )者。 2 ·如申請專利範圍第1項記載的結晶，其中在粉末 X線繞射模式圖中高峰含有1 1 · 1 °、i 3 . 4。、 1 4 · 2。、1 8 · 7。、1 9 · 4。、2 2 _ 5。及 2 3 · 4。 (2 0 )者。 3 ·如申請專利範圍第1項記載的結晶，其中，在製 成水蒸氣吸附等溫線時，其相對濕度8 〇 %中之水蒸氣口及 附量未達2 Om Ι/g者。 4 ·如申請專利範圍第1項記載的結晶，其中晶析步 驟可用最多爲含2重量％水分的溶劑。 5 ·如申請專利範圍第4項記載的結晶，其中該溶齊jj 爲實質上不含水分的甲醇-醋酸異丙酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 · —種制癌劑，其特徵爲含有如申請專利範圍第χ 項至第5項中任一項之結晶或使用其所得，並可含有製劑 製造上所使用之載劑。 7.—種（2)-^^一〔2—甲氧基-5-〔2-（3，4 ，5-三甲氧基苯基）乙儲基〕苯基〕-L-絲热酸釀胺鹽酸 鹽IV型結晶的製造方法，其特徵爲使用最多含有少要2重 量％水分的晶析溶劑以析出該I V型結晶之晶析步驟’ 該晶析步驟所用的溶劑，係對於該化合物爲良溶劑與 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4規格（210x297公釐） 1291459 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 弱溶劑之組合的溶媒， 良溶劑係至少一種選自醇類、氯仿、丙酮及乙腈之化 合物；弱溶劑係至少一種選自醋酸酯、醚類、飽和烴類及 環狀飽和烴類之化合物。 8 ·如申請專利範圍第7項記載的方法，其係以再沉 激法做爲晶析步驟。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17.