CN1221527C - 茋衍生物的新型结晶及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种使用至多含2重量%水分的溶剂进行晶析工序得到的、在粉末X线衍射图的峰中至少包括13.4°、18.7°、19.4°以及22.5℃(2θ)的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐的IV型结晶。该化合物可作治癌剂的有效成分使用，按照本发明可得到在医药品制剂制造时是优选的、吸附水蒸气极少、对水分极稳定的优良性质的结晶。另外，还提供上述IV型结晶的制造方法及使用方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种茋衍生物的新型结晶(晶体)，详细地说，涉及作为治癌剂有效成分的有用的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐的IV型结晶、以及其制造方法和用途。
背景技术
具有特定结构的茋衍生物有治癌作用，是作为治癌剂有效成分的有用的化合物(参照特开平8-301831号公报、WO99/51246号公报等)。
本发明的课题及目的
本发明人发现，在具有治癌作用的多种茋衍生物中，以下列结构式
(1)表示的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐：
作为医药开发的有效成分是特别优异的，考虑到这一点，对其结晶化进行了研讨。结果发现，用通常的方法得到的该化合物结晶(下面把用通常的方法得到的结晶型称作“I型”，把该型结晶称作“I型结晶”)，显示与水蒸气压大致成比例的水蒸气吸附，根据周围的湿度吸附水分，其量也相当多。因此，对水分不稳定的结晶，在医药品的制造中是不理想的。在用于医药品制剂制造时，优选的是结晶稳定、水分吸附量少、且在相对湿度达到80％左右时，对水蒸气吸附量极少的结晶。
本发明的目的是提供一种以上述结构式(1)表示的茋衍生物那种水蒸气吸附量极少的结晶，即对水分稳定的结晶及其制造方法，及其用途。
发明的公开
本发明人等为了解决上述课题，达到本发明的目的，对以上述结构式(1)表示的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐结晶进行悉心探讨，结果发现了，与通常方法得到的结晶型(I型)不同的、新型的、对水分稳定的结晶(下面将该结晶称作“IV型结晶”)。本发明所得到的IV型结晶，特别是从粉末X线衍射图中发现，它是一种与采用通常的方法得到的结晶型明确不同的新型结晶，在相对湿度达到80％附近，水蒸气吸附量极少，对水分极稳定；以及在其结晶化(晶析作用)使用的溶剂中的微量水分含量，也是支配该结晶型的重要原因。根据这种种实际观察得到的见解，终于完成本发明。
即，本发明持有，上述新型结晶，更详细地说，在粉末X线衍射图中，与用通常的方法所得到的结晶所显示的图案不同的新型结晶(IV型结晶)，其特征是，该结晶是其粉末X线衍射图的峰至少含有13.4°、18.7°、19.4°及22.5°(2θ)的以上述结构式(1)表示的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3、4、5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐IV型结晶。本发明也还保存有其他形态的用途(使用等)及制造方法。
本发明包括更详细的下列内容：
(1)上述本发明的结晶，粉末X线衍射图的峰中包含11.1°、13.4°、14.2°、18.7°、19.4°、22.5°以及23.4°(2θ)。
(2)上述本发明的结晶以及上述(1)中所述的结晶，其中，在制作水蒸气吸附等温线(参照Mitsuiki et al.，J.Agric.FoodChem.，vol.46，No.9，pages 3528～3534，1998)时，在相对湿度80％中，水蒸气吸附量小于20mL/g(优选的是小于15mL/g左右)。
还有，水蒸气吸附量用每1g结晶占有0℃、1个大气压下的水蒸气体积(mL/g)表示。
另外，优选的是在相对湿度40％、60％及80％中水蒸气的吸附量分别为小于8mL/g左右(更优选的是小于6mL/g左右)、小于16mL/g左右(更优选的是小于9mL/g左右)以及小于20mL/g左右(更优选的是小于15mL/g左右)。
依据该水分量测定法，从图3和图4明确地示出，使湿度上升时以及与之相反的干燥时的测定值，两个值中优选以低的一侧数值里满足上述数值范围为佳。
(3)上述本发明的结晶以及上述(1)及(2)中所述的结晶，其中，作为晶析溶剂，可以使用包括含水分至多2重量％的溶剂，优选的是实质上不含水的甲醇-乙酸异丙酯进行晶析。
(4)含有或者使用上述IV型结晶制造的口服剂、非口服剂(注射剂)等治癌剂(也可以包括制剂制造时使用的载体)。
即，使用该IV型结晶作为治癌剂以及为了得到该结晶对人体等的治癌效果而往动物体内给药，探讨癌的治疗、改善、防止发展、预防等治癌效果所使用的方法也包括在本发明中。
还有，该场合的给药量要根据患者的症状、常用的治癌剂使用方法以及该治癌剂已知的使用方法加以适当选择，制剂制造时使用的载体，也可根据制剂学上常用的方法加以适当选择使用。
(5)一种(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐IV型结晶的制造方法，其特征是，该法是包括把以上述结构式(1)式表示的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐加以晶析的工序的该结晶制造方法，在该晶析工序中，使用含有水分至多2重量％(2重量％以下)的晶析溶剂，使该IV型结晶进行晶析。
作为上述晶析溶剂的水分含量，优选的是至多1重量％左右(1重量％左右以下)，更使选的是至多0.5重量％左右(0.5重量％左右以下)，最理想的是使用实际上是不含水的溶剂。在使用多种溶剂的混合溶剂作为晶析溶剂时，作为整个结晶析出溶剂，优选具有上述那样少的水分含量的溶剂。因此，例如，在良溶剂和不良溶剂加以组合进行再沉淀时，在使用的良溶剂和不良溶剂的整个混合体系中，可加以调整使达到上述那样少的水分含量。还有，在进行该再沉淀时，所使用的良溶剂和不良溶剂的组合物，也在上述本发明的方法中包括在上述“混合溶剂”中。
(6)上述结晶(IV型结晶)的制造方法，其中，在上述晶析工序中使用的溶剂，是对该化合物(1)的良溶剂和不良溶剂的组合物(混合溶剂)。
(7)上述结晶(IV型结晶)的制造方法，其中，良溶剂是从醇类、氯仿、丙酮及乙腈中选择的至少1种化合物，而不良溶剂是从乙酸酯、醚类、饱和烃及环状饱和烃中选择的至少1种化合物。
(8)上述结晶(IV型结晶)的制造方法，其中，晶析工序采用再沉淀法。
附图的简单说明
图1为实施例1中得到的本发明新型IV型结晶的粉末X线衍射图。
图2为比较例1中得到的，用通常的方法得到的结晶(I型结晶)的粉末X线衍射图。
在上述图1和图2中，横轴表示2θ(度)，纵轴表示强度(CPS)。
图3为实施例1中得到的本发明新型IV型结晶的水蒸气吸附等温线。
图4为比较例1中得到的用通常的方法制成的结晶(I型结晶)水蒸气吸附等温线。
在上述图3及图4中，纵轴：吸附水分量(每1g结晶，吸附0℃、1个大气压下的水蒸气体积)(mL/g)，横轴：相对湿度(％)/100。另外，○：表示从干燥状态使湿度上升时的值；反之，·：表示湿度下降进行干燥时的值。
实施方案
下面对本发明的实施方案加以说明。
本发明的以上述结构式(1)表示的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐的I V型结晶，在其晶析工序中，选择的晶析溶剂最大水分含量在2重量％左右，最优选的是选择实质上不合水分的溶剂进行晶析工序(包括再沉淀工序)从而可以容易地制造。
作为水分含量，相对于所使用的全部晶析溶剂(例如，最初溶解目的化合物的良溶剂和其后用于使目的化合物进行晶析的不良溶剂加以组合使用进行再沉淀时，良溶剂和不良溶剂的总和)，优选的是至多是2重量％左右，更优选的是至多1重量％左右，进一步优选的是至多0.5重量％左右。最优选的是采用实质上不含水分的溶剂进行晶析工序。
对使用的晶析工序本身并无特别限定，只要是采用浓缩晶析、冷却晶析、中和晶析、再沉淀法晶析等、在溶剂中溶解目的化合物后进行结晶的工序则可采用任何1种晶析方法实施。
还有，本发明的制造方法包括将IV型结晶以盐酸盐的形态进行晶析的工序。作为晶析工序的原料，使用通常的方法得到的I型结晶是简便的，然而，未必要使用I型结晶作为原料，在晶析阶段以IV型结晶的形态进行晶析也行。因此，即使含有游离体、盐酸盐以外的盐的形态，或者，目的化合物合成反应液等游离体或盐(包括盐酸盐)的形态，也可用作晶析工序的原料。在该场合下，当然，需要一个把游离体变换成盐酸盐形态的造盐工序，而其他的盐的形态也需要有变换成盐酸盐的工序。
作为晶析溶剂，可以使用用于或可用于这种有机化合物的盐中的已知作为晶析溶剂的溶剂。或事先进行简单的溶解性预备试验选择适当的晶析溶剂。该场合使用的晶析溶剂既可以是1种也可以是多种溶剂的混合物(混合溶剂)。优选的是使用，把良好溶解目的化合物的溶剂(良溶剂)以及在该良溶剂中可溶的但难溶解该目的化合物的溶剂(不良溶剂)的适当量加以混合的混合溶剂。另外，作为良溶剂也可以使用数种溶剂，而作为不良溶剂也可以使用数种溶剂。在这种情况下，互相均匀混合是优选的。
在采用再沉淀法时，该良溶剂和不良溶剂的选择及其用量是特别重要的，但是，关于适当的溶解性，通过预备实验等可容易地选择最佳条件，例如，甲醇和醋酸异丙酯的组合物是特别优选的。
作为良溶剂，优选的可以举出甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇等醇类、氯仿、丙酮、乙腈等，当然，可以用它们中的1种以上。
作为不良溶剂，优选的可以举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯等乙酸酯、二乙醚等醚类、己烷、环己烷等烃类等，当然，可以使用它们中的1种以上。
本发明所得到的结晶(IV型结晶)，与通常的方法所得到的结晶(I型结晶)，其粉末X线衍射图显著不同(参照图1及图2)。即，粉末X线衍射图的峰至少包括13.4°、18.7°、19.4°及22.5°(2θ)的点，更优选的是包括11.1°、13.4°、14.2°、18.7°、19.4°、22.5°以及23.4°(2θ)的点，这是其最大特征。
还有，对用通常的方法得到的结晶和用本发明的方法得到的结晶(本发明品)，根据水蒸气吸附等温线(参照图3及图4)，比较二者水蒸气吸附特性时发现，现有的I型结晶大致与水蒸气压成比例，并且吸附很多水份，而本发明品(IV型结晶)直至相对湿度80％附近，水蒸气的吸附量极少，因此，对水是极稳定的。该结果与用通常的方法得到的结晶相比，在医药品制剂制造时，本发明品极有用。
优选的实施方案
下面通过实施例及比较例详细地说明本发明，然而，给出的是代表性的例子，故本发明包括这些实施例，但又不受这些实施例的限定。
实施例及比较例
在按照特开平8-301831号公报、说明书实施例4中所述的方法配制的游离体乙腈溶液中，添加10％氯化氢甲醇溶液，把析出的结晶过滤、干燥，转变成盐酸盐的形态，制成茋衍生体((Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐)结晶1.2g，将其溶解于在甲醇(无水)2mL中添加了表1中所示各种水量的溶剂中，在5℃往里添加乙酸异丙酯(无水)6mL，进行茋衍生物晶析(再沉淀)，原封不动地于5℃放置。添加乙酸异丙酯5分钟后，以及1天后，分别对分离出的上述茋衍生物结晶测定粉末X线衍射图。实施例1及2的结晶显示与该实施例的起始物质所使用的茋衍生物结晶(用通常的方法得到的结晶)不同的粉末X线衍射图。把显示用通常的方法得到的结晶的粉末X线衍射图的结晶称作“I型结晶”(参照图2)，把在该实施例中新得到的显示不同于通常的方法得到的结晶的粉末X线衍射图的结晶称作“IV型结晶”(参照图1)。这些结果示于表1。
表1 结晶溶剂的水分和粉末X线衍射图结晶的类型的关系
| 晶析例 | 水往甲醇2mL中的添加量(mL) | 结晶类型 | |
| 经过5分钟 | 经过1天 | ||
| 实施例1 | 0 | IV | IV |
| 实施例2 | 0.025 | IV | IV |
| 比较例1 | 0.2 | I | I |
从该结果可知，在向甲醇2mL中加水0.2mL所得的甲醇中溶解并进行再沉淀的场合，所得到的结晶是显示与该实施例中使用的起始物质相同的粉末X线衍射图的I型结晶，相对地，溶解在不含水的甲醇以及含0.025mL水的甲醇中进行再沉淀的场合所得到的结晶，是显示用通常的方法所得到的结晶所见不到的粉末X线衍射图的新型结晶(参照图1)。
另外，在熔点测定(183～186℃)中，I型及II型均相同。
还有，在全部晶析溶剂(甲醇和乙酸异丙酯)中所含的水分含量，已知确认只要是水分含量不到2重量％的溶剂就可晶析IV型结晶。水蒸气吸附等温线的制作
把上述得到的IV型结晶于60℃真空干燥1夜后，在25℃的恒温下，用全自动水蒸气吸附测定装置(BELSORP-18，日本べル社)，测定结晶的水分吸附量(参照Mitsuiki et al.，J.Agric.FoodChem.，vol.46，No.9，pages 3528～3534，1998)。该结果示于图3。
对I型结晶，与上述同样测定水分吸附量，其结果示于图4。
从该结果可知，I型结晶显示大致与水蒸气压成比例的水蒸气吸附量，其吸附量多，反之，IV型结晶，直至相对湿度80％附近，水蒸气吸附量极少。
另外，关于IV型结晶，对应于蒸气吸附特性，在相对湿度80％以下，未见到粉末X线衍射图的变化，可以确认结晶结构未引起变化。
从以上结果可知，本发明得到的新型IV型结晶，显示优良的水分吸附特性，即对水分的稳定性优良，对医药品制剂的制造极为有用。
发明的效果
本发明得到的以上述结构式(1)表示的茋衍生物的IV型结晶，与用通常的方法得到的结晶(I型结晶)相比，对水分的稳定性优良，特别是直至相对湿度80％附近，水蒸气的吸附量极少，具有医药品制剂制造方面极优良的性质。
通过在实质上不含水的溶剂体系进行结晶的工序，可以容易地制造出具有这种优良性质的该IV型结晶，因此本发明是在工业上极有用的。
Claims (10)
1、一种(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐的IV型结晶，其特征是，在粉末X线衍射图的峰中至少包括13.4°、18.7°、19.4°以及22.5°的2θ。
2、权利要求1中所述的结晶，其中，粉末X线衍射图的峰中包括11.1°、13.4°、14.2°、18.7°、19.4°、22.5°以及23.4°的2θ。
3、权利要求1中所述的结晶，其中，在制作水蒸气吸附等温线时，在相对湿度80％下的水蒸气吸附量小于20mL/g。
4、权利要求1中所述的结晶，其中，采用至多含2重量％水分的溶剂进行晶析。
5、权利要求4中所述的结晶，其中，该溶剂是实质上不含水分的甲醇-乙酸异丙酯。
6、一种治癌剂，其特征是，它是含有权利要求1～5中任何一项所述的结晶、或者使用该结晶而制得的，任选含有制剂制造中使用的载体。
7、一种茋衍生物的制造方法，其特征是，该法是含有晶析工序的(Z)-N-{2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}-L-丝氨酸酰胺盐酸盐结晶的制造方法，在该晶析工序中使用含水至多2重量％的晶析溶剂，使晶析该IV型结晶。
8、权利要求7中所述的方法，其中，在该晶析工序中使用的溶剂是组合了相对于该化合物的良溶剂和不良溶剂的溶剂。
9、权利要求8中所述的方法，其中，良溶剂为从醇类、氯仿、丙酮以及乙腈中选择的至少一种化合物，而不良溶剂为从乙酸酯、醚类、饱和烃类以及环状饱和烃类中选择的至少一种化合物。
10、权利要求7中所述的方法，其中，晶析工序采用的是再沉淀法。
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