CN1704429A - 异甘草酸有机胺盐及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式(I)的新化合物异甘草酸有机胺盐及其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其在制备治疗肝病药物方面的应用和药物制剂。异甘草酸有机胺盐的制备方法包括异甘草酸和有机胺在水溶液中的反应，以及在水溶性溶剂的不同比例的水溶液中的结晶过程，得到的异甘草酸有机胺盐极易溶于水。其中，B为含有氨基的有机碱，n＝1，2，3。
Description
技术领域
本发明涉及异甘草酸的有机胺(氨)复合盐及其制备方法，以及含有该化合物的药物组合物，用于制备治疗肝病药物方面和用于制备药物制剂方面的应用。
背景技术
异甘草酸为五环三萜类化合物，化学名为：18α，20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸，化学结构为：
异甘草酸可用于肝病治疗。在天然优质甘草根茎中异甘草酸含量极微，不宜直接提取制备。现有技术中一般是通过碱催化异构化反应使天然甘草酸发生构象转化形成异甘草酸，由于异甘草酸与天然甘草酸的理化性质类似，制备过程常存在着大量的杂质和天然甘草酸，不易除去，并且制备收率低，给制备高纯度异甘草酸带来很大的困难，因而难于工业化生产。
中国专利申请CN1381462A和CN1381463A提供了一种经济实用、工艺简单、提高天然甘草酸的转化率、获得更高质量的异甘草酸的生产方法，以及异甘草酸铵盐及其镁、钙、钾、钠、锌、铋、银盐的制备方法，及其用于治疗肝病的应用。但上述专利都没有涉及到异甘草酸有机胺盐及其制备。
但由于异甘草酸铵盐或金属盐的水溶性不太理想，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，提供具有良好水溶性的以及有良好疗效的甘草酸有机胺(氨)盐供临床选择，本发明的目的之一在于提供一种具有的良好水溶性的异甘草酸有机胺(氨)盐，具有下述通式(I)的结构：
其中，B为含有氨基的有机碱，n＝1，2，3。具体讲，B为氨基葡萄糖，如，葡甲胺。B还可以为碱性氨基酸，如精氨酸，赖氨酸或组氨酸。
由此可见，所述的有机胺盐包括氨基葡萄糖，葡甲胺，碱性氨基酸等和异甘草酸形成的盐。
本发明的另一目的在于提供一种具有通式(I)的异甘草酸有机胺(氨)盐的制备方法，该方法包括异甘草酸和有机胺(氨)在水溶液中的成盐反应，然后使用浓缩、在混合溶剂中析晶或冷冻干燥的处理方法得到异甘草酸有机胺(氨)盐的白色结晶或冻干粉，其中所述的混合溶剂是水溶性有机溶剂和水的混合物，水溶性有机溶剂是低级醇或丙酮。
换言之，本发明所述的制备方法是将异甘草酸和有机胺(氨)在水溶液中反应成盐，然后使用一定的处理方法得到异甘草酸有机胺(氨)盐的白色结晶或冻干粉。所使用的处理方法有浓缩、在混合溶剂中析晶或冷冻干燥等。所述的混合溶剂是指水溶性有机溶剂和水的混合物。水溶性有机溶剂指的是低级醇类，丙酮等；更优选低级醇类。低级醇类指的是甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇。
本发明得到的异甘草酸有机胺(氨)盐具备良好的水溶性，大多易溶或极易溶于水，但却难溶于大部分的有机溶剂，这使得异甘草酸有机胺盐的析晶过程有些困难。值得注意的是醇类对异甘草酸有机胺(氨)盐的析晶和晶型转化有令人意想不到的效果，其中醇类包括甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，更优选乙醇。
本发明还提供了一种药物组合物，含有药物有效剂量的如权利要求1所示的异甘草酸有机胺(氨)盐和药学上可接受的载体，该载体包括赋形剂、或稀释剂等药物辅助剂。
所述的药物组合物是通过将上述方法制备得到的异甘草酸有机胺(氨)盐与药学上可接受的药物辅助剂混合后，按照制剂的本领域技术人员熟知的常规制备方法以制备得到所需的制剂形式。该组合物可以是片剂、胶囊、颗粒，或口服液或无菌胃肠外溶液等液体制剂形式口服或非肠胃给药，其给药途径、剂量、和给药次数可根据患者年龄、体重和疾病适当调整。
该组合物也可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。
用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂量的组合物中。这样的操作当然是本领域中常规的。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体制剂可以含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯、或阿拉伯胶；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子油或油性酯，所述的油性酯包括甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，特别是注射剂，可将活性组分溶于无菌载体制备单位液体剂型。在制备溶液时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。或在该组合物中包含表面活性剂或湿润剂，以利于该化合物的均匀分布。
本发明的另一目的在于提供异甘草酸的有机胺(氨)盐和/或其组合物用于制备治疗肝病的药物中的应用，以及用于制备药物制剂的应用。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
参考例1：
在2000ml反应瓶中，投入氢氧化钠160g，水1000ml，搅拌溶解，加入甘草酸二铵200g(0.233mol)，搅拌溶解，加热回流10小时，反应液冷至室温，加稀盐酸调pH3，加热至80℃搅拌1小时，再冷至室温，过滤沉淀，水洗，50℃减压干燥，得甘草酸立体异构体混合物160g，收率83.3％。
在2000ml反应瓶中，投入上述甘草酸立体异构体混合物160g(0.194mol)，甲醇1200ml，在室温搅拌下，慢慢加入乙酰氯65ml(0.83mol)，继续搅拌1小时，室温放置过夜，过滤，真空干燥，得异甘草酸甲酯86g，收率55.7％。
在1000ml反应瓶中，投入异甘草酸甲酯86g(0.103mol)，加2N氢氧化钾溶液360ml。加热回流至溶液变清，放冷，加稀硫酸至pH3.0，用正丁醇萃取数次。合并浓缩，残留物加90％冰醋酸200ml加热溶解，室温搅拌析晶过夜，过滤，乙醚洗涤，真空干燥，得异甘草酸68g，收率80.2％。[]D 20+17.9(C＝1，50％乙醇)。
参考例2：：异甘草酸铵盐和金属盐的制备
参考例2a：取异甘草酸8.23g(10mmol)，加冰醋酸12.5ml，水浴加热溶解，加甲酸铵0.8g(13mmol)，放冷后，加入丙酮25ml，室温放置过夜。过滤，真空干燥，得异甘草酸氨盐6.6g，收率78.6％。
参考例2b：取异甘草酸8.23g(10mmol)，按参考例2a：所示方法，加甲酸钠0.8g(11.5mmol)，得异甘草酸钠盐7.4g，收率87.6％。
参考例2c：取异甘草酸8.23g(10mmol)，加冰醋酸12.5ml，水浴加热溶解，加甲酸钙0.65g(5mmol)，回流至溶液澄清，放冷后，加入丙酮25ml，室温放置过夜。过滤，真空干燥，得异甘草酸钙盐7.4g，收率87.9％。
参考例2d：取异甘草酸铵盐5g(5.88mmol)，加去离子水100ml溶解，加20％醋酸锌3ml，搅拌至沉淀形成，过滤，真空干燥，得异甘草酸锌盐4.65g，收率92.7％。
实施例1：异甘草酸葡甲胺盐
在100ml反应瓶中，投入异甘草酸2.00g(2.43mmol)，加入去离子水40ml，葡甲胺0.475g(2.43mmol)，搅拌溶解，减压浓缩至体积10ml，搅拌下滴加乙醇40ml，析出白色沉淀，再减压浓缩至体积10ml，搅拌下滴加乙醇20ml，于60℃水浴中搅拌1小时，然后室温搅拌2小时，过滤，乙醇洗，50℃真空干燥，得白色结晶1.56g，m.p：224～230℃。收率63％。
对所得化合物进行元素分析，其结果参见表1，由该结果可推出所得化合物的分子式为C42H62O16.C7H17NO5。
表1 实施例1所得化合物的元素分析结果
| C | H | N | |
| 计算值 | 57.80％ | 7.82％ | 1.38％ |
| 实验值 | 57.27％ | 7.94％ | 1.35％ |
实施例2：异甘草酸氨基葡萄糖复合盐冻干粉
在100ml反应瓶中，投入异甘草酸2.00g(2.43mmol)，加入去离子水30ml，再加入氨基葡萄糖0.435g(2.43mmol)，搅拌溶解，冷冻干燥，得冻干粉末2.43g，收率99.8％。
实施例3：异甘草酸精氨酸盐
在100ml反应瓶中，投入异甘草酸2.00g(2.43mmol)，加入去离子水40ml，再加入精氨酸0.424g(2.43mmol)，搅拌溶解，减压浓缩至体积5ml，搅拌下缓慢滴加乙醇40ml，析出白色沉淀，于50℃水浴中搅拌1小时，然后室温搅拌2小时，过滤，乙醇洗，60℃真空干燥，得白色结晶1.89g，m.p：257～265℃。收率78％。
对所得化合物进行元素分析，其结果参见表2，由该结果可推出所得化合物的分子式为C42H62O16.C6H14N4O2。
表2 实施例4所得化合物的元素分析结果
| C | H | N | |
| 计算值 | 57.82％ | 7.68％ | 5.62％ |
| 实验值 | 56.97％ | 7.82％ | 5.75％ |
实施例4：异甘草酸赖氨酸盐
在100ml反应瓶中，投入实施例5中所得的异甘草酸赖氨酸复合物的冻干粉2.00g，加入去离子水4ml，搅拌溶解，搅拌下缓慢滴加乙醇40ml，析出白色沉淀，于40℃水浴中搅拌1小时，然后室温搅拌2小时，过滤，乙醇洗，60℃真空干燥，得白色结晶1.68g，m.p：234～240℃。收率84％。
对所得化合物进行元素分析，其结果参见表3，由该结果可推出所得化合物的分子式为C42H62O16.C6H14N2O2。
表3 实施例6所得化合物的元素分析结果
| C | H | N | |
| 计算值 | 59.49％ | 7.90％ | 2.89％ |
| 实验值 | 58.93％ | 8.07％ | 2.71％ |
实施例5：异甘草酸双组氨酸复合盐冻干粉
在100ml反应瓶中，投入异甘草酸2.00g(2.43mmol)，加入去离子水40ml，再加入组氨酸0.754g(4.86mmol)，搅拌溶解，冷冻干燥，得冻干粉末2.72g，收率98.8％。
实施例6：部分异甘草酸有机胺盐和参考例中的异甘草酸铵盐或金属盐的水溶性对比研究结果(溶解度测定参照药典方法进行)
| 异甘草酸盐 | 制备方法 | 溶解度 |
| 异甘草酸氨盐 | 参考例2a | 溶解1/20 |
| 异甘草酸钠盐 | 参考例2b | 溶解1/30 |
| 异甘草酸钙盐 | 参考例2c | 略溶1/120 |
| 异甘草酸锌盐 | 参考例2d | 几乎不溶 |
| 异甘草酸葡甲胺盐 | 实施例1 | 易溶1/10 |
| 异甘草酸氨基葡萄糖冻干粉 | 实施例2 | 易溶1/10 |
| 异甘草酸精氨酸盐 | 实施例3 | 易溶1/10 |
| 异甘草酸赖氨酸盐 | 实施例4 | 易溶1/10 |
| 异甘草酸双组氨酸冻干粉 | 实施例5 | 易溶1/10 |
实施例7：甘草酸苦参素盐粉针剂的制备
甘草酸精氨酸盐 50g
甘露醇 4g
在无菌配料间里，称取配方量的甘露醇置适当容器中，加注射用水800ml，搅拌，使之溶解，加入甘草酸苦参素盐搅拌溶解，加注射用水至1000ml，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤后分装，装量为每瓶10ml，冷冻干燥，加灭菌塞并轧外盖，即得。
实施例8：甘草酸精氨酸盐注射剂的制备
甘草酸精氨酸盐 50g
氯化钠 900g
注射用水 加至10L
称取处方量的甘草酸精氨酸盐，加入总体积量约85％的注射用水，搅拌溶解，测pH，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH6.0～6.5，加入氯化钠，搅拌使之溶解，加注射用水至总量，搅匀后，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，充氮气，灌封，115℃热压灭菌30分钟，灯检，检验，包装。
实施例9：甘草酸精氨酸盐片剂的制备
甘草酸精氨酸盐 50g
预胶化淀粉 2g
羟丙纤维素 4g
羧甲基淀粉钠 3.5g
微晶纤维素 1g
硬脂酸镁 0.4g
将甘草酸精氨酸盐上述各辅料分别过80目筛，混合均匀，有聚维酮制成软材，用14目尼龙筛制粒，50-60℃干燥，14目筛整粒，混匀，压片。
实施例10：甘草酸精氨酸盐胶囊剂的制备
甘草酸精氨酸盐 50g
微晶纤维素 2g
淀粉 5g
硬脂酸镁 1g
甘草酸精氨酸盐，微晶纤维素，乳糖，硬脂酸镁分别过筛，并混合均匀，分装于硬胶囊中，即得。
实施例11：甘草酸精氨酸盐颗粒剂的制备
甘草酸精氨酸盐 50g
甜蜜素 8g
乳糖 8g
香精 适量
将甘草酸精氨酸盐溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14-16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。
实施例12：甘草酸精氨酸口服液的制备
甘草酸精氨酸盐 50g
丙二醇 5g
甘油 1g
明胶 2g
蔗糖 10g
苯甲酸钠 0.1
柠檬酸 1.5g
香精 适量
纯水 100g
将甘草酸精氨酸盐及辅料加入纯水后，搅拌溶解，分装，即得。
实验例1
在扑热息痛和刀豆蛋白A(ConA)引起的小鼠肝损伤模型及大剂量ConA引起小鼠死亡的模型上，本发明使用实施例3得到的异甘草酸精氨酸盐，分别观察了供试样品及对照样品降ALT和AST的活性以及对小鼠死亡率的影响。实验中所用剂量分别与甘草酸二铵和苦参素以同等摩尔剂量(μmol/kg)做比较，选用甘草和苦参剂量为150mg/kg，将其换算为摩尔剂量后确定三个样品的同等摩尔剂量，给药次数为三次。实验结果表明：异甘草酸精氨酸盐能显著降低扑热息痛引起的小鼠ALT升高，降低ConA引起小鼠死亡数，但与等摩尔的甘草比较无明显差异。
表4.样品与苦参素、甘草甜素(腹腔注射3次)对扑热息痛(PHAA)引起小鼠肝损伤的保护作用。与扑热息痛模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与甘草组比较，ap＜0.05，aap＜0.01；与苦参组比较bp＜0.05，bbp＜0.01。
| 组别 | 摩尔剂量 | GPT(U/L) | GOT(U/L) |
| 正常对照PHAA230mg/kg苦参150mg/kg甘草150mg/kg异甘草酸精氨酸盐175mg/kg(等甘草) | 531μmol/kg175μmol/kg175μmol/kg | 28.2±6.7*446.3±326.9181.8±52.0*215.1±78.5*142.4±54.1* | 66.4±6.4313.2±163.4169.7±46.4*162.4±26.9**237.2±128.0 |
表5.样品与苦参素、甘草甜素对ConA引起小鼠肝损伤的保护作用。
与ConA模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与甘草组比较，ap＜0.05，aap＜0.01；与苦参组比较bp＜0.05，bbp＜0.01。
| 组别 | 摩尔剂量 | GPT(U/L) | GOT(U/L) |
| 正常对照ConA25mg/kg苦参150mg/kg甘草150mg/kg异甘草酸精氨酸盐175mg/kg(等甘草) | 531μmol/kg175μmol/kg175μmol/kg | 14.3±2.8**791.4±427.1722.3±390.7249.9±179.8**575.1±350.8 | 87.1±12.4**682.9±220.3568.5±206.5280.0±87.8**470.9±203.0* |
表6.样品与苦参素、甘草甜素对ConA引起小鼠肝损伤的保护作用。
与ConA模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与甘草组比较，ap＜0.05，aap＜0.01；与苦参组比较bp＜0.05，bbp＜0.01。
| 组别 | 摩尔剂量 | GPT(U/L) | GOT(U/L) | 死亡率％ |
| 正常对照ConA28mg/kg苦参150mg/kg甘草150mg/kg异甘草酸精氨酸盐175mg/kg(等甘草) | 531μmol/kg175μmol/kg175μmol/kg | 12.1±1.61349.63±101.51265.2±257.9697.2±301.8*1077.9±238.1 | 74.8±15.51185.9±46.11137.4±128.6825.4±151.6**1027.5±160.2 | 66.746.146.142.9 |
Claims (11)
1.一种异甘草酸有机胺盐，其特征在于具有下列通式(I)的结构：
其中，B为含有氨基的有机碱，n＝1，2，3。
2.根据权利要求1所述的异甘草酸有机胺盐，其特征在于B为氨基葡萄糖。
3.根据权利要求1所述的异甘草酸有机胺盐，其特征在于B为葡甲胺。
4.根据权利要求1所述的异甘草酸有机胺盐，其特征在于B为碱性氨基酸。
5.根据权利要求4所述的异甘草酸有机胺盐，其特征在于B为精氨酸，赖氨酸或组氨酸。
6.一种如权利要求1的异甘草酸有机胺盐的制备方法，该方法包括异甘草酸和有机胺在水溶液中的成盐反应，然后使用浓缩、在混合溶剂中析晶或冷冻干燥的处理方法得到异甘草酸有机胺盐的白色结晶或冻干粉，其中所述的混合溶剂是水溶性有机溶剂和水的混合物，水溶性有机溶剂是低级醇或丙酮。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的低级醇为甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的低级醇为乙醇。
9.一种用于治疗肝病的药物组合物，其特征在于含有药物有效剂量的如权利要求1所示的异甘草酸有机胺盐和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于该组合物的制剂形式包括口服液、无菌胃肠外溶液、大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装制剂、片剂、胶囊、颗粒剂。
11.如权利要求1-5任一所述的异甘草酸有机胺盐在制备治疗肝病的药物中的应用。
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