CN109486895A - 一种催化拆分制备异甘草酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种催化拆分制备异甘草酸的方法，包括：将脂肪酶与消旋的甘草酸甲酯加入到水饱和的离子液体中，搅拌进行酶促反应，反应后过滤得到18‑α甘草酸，于滤液中得到18‑β甘草酸甲酯。该方法不仅可以获得高光学纯度的单一对映体18‑α甘草酸，而且与传统的化学拆分工艺相比，可以减轻生产过程的劳动强度和环境污染，并降低生产成本，为生物法制备18‑α甘草酸提供了新的途径。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种催化拆分制备异甘草酸的方法。
背景技术
甘草制剂是临床一线常用的重大抗肝炎药物品种。现代研究已证实天然甘草中最主要的活性物质是甘草酸，自然界中甘草酸存在18α-、18β-两种构型，天然甘草中以18β-甘草酸为主(18α-甘草酸含量低于5％)。18α-甘草酸(异甘草酸)的结构式为：18β-甘草酸(甘草酸)的结构式为两种构型的甘草酸通过作用于激素受体，影响离子通道(抑制钙离子)，激活或抑制酶的活性，调节物质代谢，调节胆碱能神经的兴奋性，具有肾上腺皮质激素样作用，呈现明显的抗炎和免疫调节效应。
异甘草酸的亲脂性大于甘草酸，在体内更易与受体蛋白和类固醇激素的靶细胞受体结合而发挥抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。我国首创的手性药物异甘草酸镁注射剂成功研发上市。异甘草酸镁是以天然来源的18β-甘草酸为原料，经过消旋差向异构化、化学拆分得到单一手性18α-异构体、成盐结晶等工艺步骤得到。目前异甘草酸镁注射剂在急慢性肝炎、药物性肝损伤等临床应用上显示出独特优势，取得了巨大成功，2012年该品种国内销售已经超过11.9亿元。
现有的手性异甘草酸制备工艺为化学拆分法，即将消旋的甘草酸，在乙酰氯催化下，与甲醇反应，生成消旋的甘草酸甲酯，然后利用18α-异构体甲酯的溶解度比18β-异构体甲酯的溶解度低，故18α-异构体甲酯可优先沉淀析出。
该工艺存在重大的缺陷，两者异构体甲酯的溶解度差别太小，且异构体甲酯属于两亲化合物难以结晶，故产物的手性纯度低，往往需要反复沉淀析出几十次，才能得到手性纯度合格的产物，工艺步骤多、收率差，同时工艺过程使用到有毒试剂乙酰氯，原子经济性太差，三废严重。
发明内容
针对上述现有技术的问题，本发明公开一种利用脂肪酶催化拆分制备异甘草酸的方法，该方法能够解决现有以化学拆分法制备异甘草酸过程中步骤繁多、手性纯度低、原子利用率不高，三废严重的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种催化拆分制备异甘草酸的方法，包括如下步骤：
将脂肪酶与消旋的甘草酸甲酯加入到水饱和的离子液体中，搅拌进行酶促反应，反应后过滤得到18-α甘草酸，于滤液中得到18-β甘草酸甲酯。
进一步的，所述消旋的甘草酸甲酯为18α-甘草酸甲酯与18-β甘草酸甲酯的混合物。
进一步的，所述离子液体为[Bmim][Tf2N]、[Bmim][PF6]或[Emim][PF6]中的一种或几种。
进一步的，所述脂肪酶为产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes NERCB-LU9844)脂肪酶。
进一步的，所述酶促反应的温度为25～50℃。
进一步的，所述酶促反应的时间为24～36h。
进一步的，所述脂肪酶的用量为10～40mg/mL，优选25mg/mL。
脂肪酶催化的酯水解反应，与化学催化(酸或碱)的酯水解反应相比具有许多独特优势，在酯键的立体选择性水解(定向水解)方面具有优势，可以完成常规化学催化水解反应无法完成的任务。本发明以生物催化拆分工艺替代化学拆分工艺，以18α-甘草酸酯和18β-甘草酸酯为底物，加入筛选的特定脂肪酶，在微水有机相中选择性水解18α-异构体酯，可得到高手性纯度的18α-甘草酸。
具体实施方式
反应底物及产物定性定量检测方式为:色谱柱:Durashell C18(4.6×250mm，5μm)流动相:V(甲醇):V(水):V(冰醋酸)＝40:60:0.5(氨水调节pH 7.2)；流速：1.0mL/min；检测波长:250nm；柱温：25℃；进样量：10uL。
实施例1
在25mL加塞磨口锥形瓶中将18-α甘草酸甲酯、18-β甘草酸甲酯混合物(5g)和产碱假单胞菌脂肪酶(25mg/mL)加入到10mL水饱和[Bmim][Tf2N]中，25℃条件下以170r/min，在摇床中反应24h，转化率达57％，18-α甘草酸的光学纯度＝99.5％ee。
实施例2
在25mL加塞磨口锥形瓶中将18-α甘草酸甲酯、18-β甘草酸甲酯混合物(5g)和产碱假单胞菌脂肪酶(30mg/mL)加入到10mL水饱和[Bmim][PF6]中，25℃条件下以170r/min，在摇床中反应24h，转化率达65％，18-α甘草酸的光学纯度＝99.4％ee。反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
实施例3
在25mL加塞磨口锥形瓶中将18-α甘草酸甲酯、18-β甘草酸甲酯混合物(5g)和产碱假单胞菌脂肪酶(35mg/mL)加入到10mL水饱和[Bmim][PF6]中，40℃条件下以170r/min，在摇床中反应24h，转化率达55.5％，18-α甘草酸的光学纯度＝99.4％ee。反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
实施例4
在25mL加塞磨口锥形瓶中将18-α甘草酸甲酯、18-β甘草酸甲酯混合物(5g)和产碱假单胞菌脂肪酶(40mg/mL)加入到10mL水饱和[Bmim][PF6]中，25℃条件下以170r/min，在摇床中反应30h，转化率达65％，18-α甘草酸的光学纯度＝99.3％ee。反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
实施例5
在25mL加塞磨口锥形瓶中将18-α甘草酸甲酯、18-β甘草酸甲酯混合物(5g)和产碱假单胞菌脂肪酶(25mg/mL)加入到10mL水饱和[Bmim][PF6]中，30℃条件下以170r/min，在摇床中反应36h，转化率达37％，18-α甘草酸的光学纯度＝99.2％ee。反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
实施例6
在25mL加塞磨口锥形瓶中将18-α甘草酸甲酯、18-β甘草酸甲酯混合物(5g)和产碱假单胞菌脂肪酶(25mg/mL)加入到10mL水饱和[Emim][PF6]中，50℃条件下以170r/min，在摇床中反应24h，转化率达54％，18-α甘草酸的光学纯度＝99％ee。反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
Claims (8)
1.一种催化拆分制备异甘草酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将脂肪酶与消旋的甘草酸甲酯加入到水饱和的离子液体中，搅拌进行酶促反应，反应后过滤得到18-α甘草酸，于虑液中得到18-β甘草酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述消旋的甘草酸甲酯为18α-甘草酸甲酯与18-β甘草酸甲酯的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述离子液体为[Bmim][Tf2N]、[Bmim][PF6]或[Emim][PF6]中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脂肪酶为产碱假单胞菌脂肪酶。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酶促反应的温度为25~50℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酶促反应的时间为24~36h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脂肪酶的用量为10~40mg/mL，优选25mg/mL。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将产碱假单胞菌脂肪酶与18α-甘草酸甲酯与18-β甘草酸甲酯的混合物加入到水饱和的离子液体中，搅拌，于25~50℃进行酶促反应24~36h，脂肪酶的用量为0~40mg/mL，反应后过滤得到18-α甘草酸，于滤液中得到18-β甘草酸甲酯。
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