CN102716463A - 甘草酸有机盐磷脂配位体及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甘草酸有机盐磷脂配位体及其制剂。通过将甘草酸制成有机盐后与磷脂结合，得到新的配位体，所得配位体可以根据需要制成口服或注射制剂。甘草酸有机盐的碱基部分为甘氨酸、蛋氨酸、精氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸鸟氨酸或其混合物。磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂或多烯磷脂酰胆碱。配位体中各组分协同作用，可以更好的发挥疗效并方便临床用药。
Description
技术领域
本发明涉及甘草酸有机盐磷脂配位体及其制剂。
背景技术
甘草酸(glyCyrrhizic acid，GA)是甘草中最重要的有效成分之一，具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫力等作用。由于甘草酸有糖皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。随着研究的深入，甘草酸类的其他作用也正得到逐步开发。
抗病毒是甘草酸的主要药理作用之一。近年来，有关甘草酸(甘草甜素(GL)、甘草酸苷)对肝炎病毒、艾滋病毒及其它病毒的作用研究和应用取得了较好的效果，甘草酸的多种制剂已正式在临床上用于治疗肝脏疾病，如日本Minophagen药厂研制的“甘思荣片”(Glycyron)和复方甘草甜素注射液(商品名：美能)，主要用于慢性肝病及湿疹、皮炎、荨麻疹等过敏性疾病的治疗。但是，由于甘草酸在人体内被葡萄糖甘酸酶水解后形成两个非对映异构体18α体和18β体甘草次酸。β-甘草酸在化学结构上与肾上腺皮质激素相似，对肝的类固醇激素代谢(Δ5-β-还原酶)具有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在体内的灭活，减缓类固醇的代谢速度.发挥固醇样作用，因此大量长期使用甘草酸苷可能出现电解质代谢异常所致的假性醛固酮症状，解决此不良反应的方法之一就是将甘草酸制成复方制剂。目前已有大量研究表明，甘氨酸、盐酸半胱氨酸的添加可以抑制或减轻假性醛固酮症状。国内产品主要有复方甘草酸单铵、甘草酸二铵胶囊和注射液制剂，商品名分别为强力宁和甘利欣。甘草酸口服制剂的疗效明显不如注射液，副作用也大，主要原因在于甘草酸或其盐属于高极性、亲水性大分子物质，在胃肠道内吸收较差。
磷脂，是含有磷脂根的类脂化合物，是生命基础物质。而细胞膜就由40％左右蛋白质和50％左右的脂质(磷脂为主)构成。它是由卵磷脂，肌醇磷脂，脑磷脂等组成。这些磷脂分别对人体的各部位和各器官起着相应的功能。人体所有细胞中都含有磷脂，它是维持生命活动的基础物质。磷脂对活化细胞，维持新陈代谢，基础代谢及荷尔蒙的均衡分泌，增强人体的免疫力和再生力，都能发挥重大的作用。人体肝脏含磷5％，如含量下降则磷脂载脂体缺乏，脂肪则易囤积于肝脏形成脂肪肝，进而可能形成肝硬化、甚至肝癌。磷脂即有亲水性又有亲油性，良好的乳化特性可使脂肪乳化，因此对防治脂肪肝功效显著。
磷脂类药物多烯磷脂酰胆碱的注射液(商品名易善复，Essentiale)适用于各种类型肝病如肝炎、慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝昏迷(包括前驱肝昏迷)、脂肪肝(也见于糖尿病人)、胆汁阻塞、中毒、预防胆结石复发等。临床实践中，经常将甘草酸制剂与其他肝病治疗药物联合用药以达到更好的治疗效果，减少副作用。如，复方甘草酸苷注射液联合多烯磷脂酰胆碱注射液治疗酒精性肝炎、甘草酸二铵联合谷胱甘肽治疗酒精性肝硬化等，均取得了显著疗效，并且不良反应少。但是用药过程中通常需要将不同药物分别静脉滴注，操作较繁琐，患者依从性差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甘草酸有机盐磷脂配位体。
本发明的另一目的在于提供一种甘草酸有机盐磷脂配位体的制剂，通过将甘草酸制成有机盐后与磷脂结合，得到新的配位体，所得配位体可以根据需要制成口服或注射制剂。配位体中各组分协同作用，可以更好的发挥疗效并方便临床用药。
本发明所述甘草酸有机盐与磷脂的重量比为1∶0.5～10，优选1∶1～5。
本发明所述的甘草酸有机盐的碱基部分为甘氨酸、蛋氨酸、精氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸鸟氨酸或其混合物，通过将甘草酸与碱基部分制成有机盐可以增加甘草酸的溶解性，减少副作用并增加生物利用度。
本发明所述甘草酸有机盐，甘草酸与碱基部分的摩尔比为1∶0.1～5。
本发明所述磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱等，优选大豆磷脂或多烯磷脂酰胆碱。
含有甘草酸有机盐磷脂配位体的口服或注射制剂，口服制剂为肠溶胶囊、肠溶片、分散片、包肠溶衣的微丸或滴丸等，注射制剂为注射液、冻干粉针等。
本发明所述复方制剂具有以下优点：(1)所选甘草酸有机盐可以减少甘草酸无机盐制剂存在的过敏反应及假性醛固酮症等不良反应；(2)所选碱基部分本身具有保肝及能量供给作用，如还原性谷胱甘肽片剂或注射剂可以用于包括病毒性、药物毒性、酒精毒性及其它化学物质毒性引起的肝脏损害，与甘草酸成盐后，既可以抑制或减轻甘草酸无机盐具有的低血钾症、钠及液体潴留等副作用，还可以发挥协同作用，提高生物利用度；(3)磷脂在发挥其保肝作用的同时又可发挥其乳化作用及表面活性剂的作用，同时增加制剂的靶向性；(4)可以方便的制成各种剂型供临床选择，用药方便。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
称取87g甘草酸和13g半胱氨酸分别溶于70％乙醇水溶液中，在磁力搅拌下将半胱氨酸溶液缓慢滴入甘草酸溶液中，60℃恒温水浴反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，干燥得甘草酸半胱氨酸盐，过60目筛备用。将100g大豆磷脂加至1000ml乙醇中，加热至35℃，搅拌使其溶解后，加入制得的甘草酸半胱氨酸盐，搅拌使溶液澄清，减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例2
称取85g甘草酸和15g蛋氨酸分别溶于70％乙醇水溶液中，在磁力搅拌下将蛋氨酸溶液缓慢滴入甘草酸溶液中，60℃恒温水浴反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，干燥得甘草酸蛋氨酸盐，过60目筛备用。将100g蛋黄卵磷脂加至800ml氯仿中，加热至50℃，搅拌使其溶解后，加入制得的甘草酸蛋氨酸盐，搅拌 使溶液澄清，减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例3
称取41g甘草酸和9g精氨酸分别溶于70％乙醇水溶液中，在磁力搅拌下将精氨酸溶液缓慢滴入甘草酸溶液中，60℃恒温水浴反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，干燥得甘草酸精氨酸盐，过60目筛备用。将200g多烯磷脂酰胆碱加至800ml四氢呋喃中，加热至60℃，搅拌使其溶解后，加入制得的甘草酸精氨酸盐，搅拌使溶液澄清，减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例4
称取42g甘草酸和8g组氨酸分别溶于70％乙醇水溶液中，在磁力搅拌下将组氨酸溶液缓慢滴入甘草酸溶液中，60℃恒温水浴反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，干燥得甘草酸组氨酸盐，过60目筛备用。将400g氢化大豆磷脂加至500ml丙酮中，加热至50℃，搅拌使其溶解后，加入制得的甘草酸组氨酸盐，搅拌使溶液澄清，减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例5
称取36g甘草酸和14g还原型谷胱甘肽分别溶于70％乙醇水溶液中，在磁力搅拌下将还原谷胱甘肽溶液缓慢滴入甘草酸溶液中，60℃恒温水浴反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，干燥得甘草酸还原谷胱甘肽盐，过60目筛备用。将250g大豆磷脂加至1000ml乙醇中，加热至60℃，搅拌使其溶解后，加入制得的甘草酸还原谷胱甘肽盐，搅拌使溶液澄清，减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例6
称取36g甘草酸和14g还原型谷胱甘肽分别溶于70％乙醇水溶液中，在磁力搅拌下将还原谷胱甘肽溶液缓慢滴入甘草酸溶液中，60℃恒温水浴反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，干燥得甘草酸还原谷胱甘肽盐，过60目筛备用。将200g多烯磷脂酰胆碱加至500ml乙酸乙酯中，加热至60℃搅拌使其溶解后，加入制得的甘草酸还原谷胱甘肽盐，搅拌使溶液澄清，减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例7
称取36g甘草酸和10g精氨酸、13g还原型谷胱甘肽分别溶于70％乙醇水溶液中，在磁力搅拌下将精氨酸、还原型谷胱甘肽溶液缓慢滴入甘草酸溶液中，60℃恒温水浴反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，干燥得甘草酸甘氨酸还原谷胱甘肽盐，过60目筛备用。将200g多烯磷脂酰胆碱加至500ml乙酸乙酯中，加热至60℃，搅拌使其溶解后，加入制得的甘草酸还原谷胱甘肽盐，搅拌使溶液澄清，减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例8
称取36g甘草酸和16g甘氨酸分别溶于70％乙醇水溶液中，在磁力搅拌下将还原谷胱甘肽溶液缓慢滴入甘草酸溶液中，60℃恒温水浴反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，干燥得甘草酸还原谷胱甘肽盐，过60目筛备用。将200g多烯磷脂酰胆碱加至500ml乙酸乙酯中，加热至60℃，搅拌使其溶解后，加入制得的 甘草酸还原谷胱甘肽盐，搅拌使溶液澄清，减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例9
称取42g甘草酸和24g半胱氨酸分别溶于70％乙醇水溶液中，在磁力搅拌下将组氨酸溶液缓慢滴入甘草酸溶液中，60℃恒温水浴反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，干燥得甘草酸组氨酸盐，过60目筛备用。将400g氢化大豆磷脂加至500ml丙酮中，加热至50℃，搅拌使其溶解后，加入制得的甘草酸组氨酸盐，搅拌使溶液澄清，减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得
实施例10
甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体的肠溶片
取过60目筛的甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体100g(由实施例1制得)，加入淀粉150g混匀，用淀粉浆搅拌使成软材，用14目尼龙筛制粒，80-90℃通风干燥，干粒加入硬脂酸镁和5g淀粉，整粒，混匀，压片，包肠溶衣，铝塑压膜，包装。
实施例11
甘草酸精氨酸盐磷脂配位体注射液
取过60目筛的甘草酸精氨酸磷脂配位体10g(由实施例3制得)及氯化钠8.5g，加至800ml注射用水中，搅拌使溶解。加入针用活性炭，搅拌均匀，加热至80-90℃，保温20-30分钟。脱碳，用氢氧化钠调节pH至6.0-8.0之间，调整体积至1000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，10ml每支灌装，封口，115℃灭菌30分钟，即得。
实施例12
甘草酸还原型谷胱甘肽盐磷脂配位体冻干粉针
取过60目筛的甘草酸还原型谷胱甘肽盐磷脂配位体10g(由实施例6制得)，加注射用水搅拌溶解，加蔗糖20g搅拌溶解，加入针用活性炭，搅拌均匀，加热至80-90℃，保温20-30分钟。脱碳，用氢氧化钠调节pH至6.0-8.0之间，调整体积至200ml，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，灌装至西林瓶中，每瓶2ml，塞孔，冷冻干燥，即得。
实施例13
甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体脂质体冻干粉针
将甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体(由实施例1制得)、胆固醇、三辛酸甘油酯用200ml无水乙醇溶解，均匀混合，然后在40℃下干燥，除去乙醇，获得含有甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体的脂膜；
将上述的脂膜加入200ml麦芽糖水溶液中水化，高压均质，压力为600bar，匀化8次，获得甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体脂质体溶液；
将甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体脂质体溶液冷冻干燥，获得甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体脂质体粉针剂。
实施例14
大鼠口服甘草酸二铵，甘草酸半胱氨酸盐和甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体的生物利用度研究
1.材料和方法：
药物：复方甘草酸苷注射液(美能，日本米诺发源制药株式会社)、甘草酸半胱氨酸盐和甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体(按实施例1方法制得)。
配制方法：三种物质用0.9％氯化钠溶液制成每ml含甘草酸22mg的溶液。
动物：SD清洁级大鼠，雄性大鼠180g±5g，每组6只，试验前动物禁食12h，试验期间所有动物均自由饮水。
实验步骤：
1)药品与试剂：内标吲哚美辛(sigma产品)，乙酸为分析纯，无水甲醇、乙腈为色谱纯。
2)方法：取 
大鼠24只，随机分为3组，每组6只。第一组大鼠口服稀释过的复方甘草酸苷注射液，给药量1.5ml/100g，第二组大鼠口服甘草酸半胱氨酸盐，给药量1.5ml/100g，第三组口服甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体，给药量1.5ml/100g。给药后10min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h尾静脉采血，分离血浆，-20℃储存，待测。
3)样品处理：血浆样品100μl，精密加入300μl无水甲醇，涡旋均匀，20000g×5min离心，精密移取上清液300μl，50℃水浴中氮气吹干，残渣用50μl内标甲醇液(含吲哚美辛20mg/L)溶解，进样20μl作HPLC分析。
4)测定方法：高效液相色谱法测定。
色谱仪：岛津LC-9A液相色谱仪；
色谱柱：ODS，4.6×150mm，5μm；
流动相：甲醇∶水∶乙酸＝76∶20∶4；
流速：1.0ml/min；
检测波长：245nm。
复方甘草酸苷注射液、甘草酸半胱氨酸盐和内标的保留时间分别为2.9min、3.5min和4.0min，血浆中的内源性物质不干扰测定。
5)标准曲线制备
取大鼠空白血浆100μl，分别加入甘草酸半胱氨酸盐标准品(自制，按实施例1方法，含量99.25％)溶液使其浓度分别为0.375、1.875、3.75、5.625、7.5mg/L，按“样品处理”项下操作，以甘草酸半胱氨酸盐与内标峰面积之比为应变量(Y)，甘草酸半胱氨酸盐浓度为变量(X)，作线性回归，回归
方程为：
Y＝0.0432X-0.0153(r＝0.9997)
本法测定的线性范围为0.375～7.5mg/L。
2.实验结果
三组大鼠分别口服复方甘草酸苷注射液、甘草酸半胱氨酸盐和甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体后，平均血药浓度见表1。主要药物动力学参数计算结果见表2。
表1大鼠口服复方甘草酸苷注射液、甘草酸半胱氨酸盐和甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体的平均血药浓度(n＝6， 
mg/L)
| 时间(h) | 复方甘草酸苷注射液 | 甘草酸半胱氨酸盐 | 甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体 |
| 0.167 | 1.845±0.263 | 3.421±0.405 | 12.566±1.824 |
| 0.5 | 3.319±0.420 | 5.255±0.434 | 15.725±1.898 |
| 1 | 5.345±0.445 | 6.585±0.332 | 15.699±1.898 |
| 1.5 | 6.726±0.313 | 7.898±0.418 | 15.488±1.692 |
| 2 | 7.862±0.406 | 8.736±0.445 | 14.625±1.468 |
| 3 | 7.252±0.342 | 8.158±0.405 | 12.656±1.156 |
[0077]
| 4 | 5.936±0.276 | 7.152±0.332 | 11.656±1.056 |
| 6 | 4.152±0.196 | 5.942±0.266 | 9.789±0.855 |
| 8 | 2.846±0.115 | 3.766±0.192 | 7.016±0.523 |
| 10 | 2.041±0.105 | 2.998±0.116 | 5.205±0.321 |
| 24 | 0.186±0.026 | 0.312±0.028 | 0.925±0.041 |
表2大鼠口服复方甘草酸苷注射液、甘草酸半胱氨酸盐和甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体后的药物动力学参数(n＝6， 
| 参数 | 复方甘草酸苷注射液 | 甘草酸半胱氨酸盐 | 甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体 |
| Cmax(mg/L) | 7.904±0.397 | 9.215±0.414 | 16.635±1.786 |
| Tmax(h) | 1.655±0.065 | 1.675±0.064 | 0.969±1.7691 |
| K21 | 0.534±0.054 | 0.530±0.052 | 0.519±0.023 |
| K10 | 0.187±0.007 | 0.190±0.006 | 0.211±0.003 |
| K12 | 0.034±0.023 | 0.040±0.025 | 0.061±0.009 |
| T1/2(Ka) | 0.515±0.022 | 0.402±0.023 | 0.252±0.025 |
| T1/2(α) | 1.032±0.347 | 1.125±0.335 | 1.358±0.065 |
| T1/2(β) | 4.087±0.139 | 4.082±0.092 | 4.068±0.069 |
| AUC0-T(mg/L·h) | 63.307±3.269 | 77.325±4.396 | 98.375±10.305 |
三者AUC0-T和Cmax分别经双单侧t检验(甘草酸二铵组与甘草酸半胱氨酸盐组比较、甘草酸半胱氨酸盐组与甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体组比较)显示有极显著性差异(两组均为P＜0.001)。
研究表明，甘草酸半胱氨酸盐大鼠口服的生物利用度优于复方甘草酸苷注射液，甘草酸半胱氨酸盐磷脂配位体大鼠口服生物利用度明显优于甘草酸半胱氨酸盐。
实施例15药物对肝性脑病大鼠肝功能和血氨的影响试验
实验动物：雄性Winstar大鼠，体重250～300g。
肝性脑病大鼠造模方法：采用250mg/kg剂量的硫代乙酰胺(TAA)隔日进行腹腔注射，连续注射两次的方法造模。
分组：随机分为如下6组，每组10只。
空白组：健康大鼠，给予注射用水。
模型组：给予注射用水。
实验组1：复方甘草酸苷注射液(美能，日本米诺发源制药株式会社)。
实验组2：多烯磷脂酰胆碱注射液(易善复，Aventis Pharma S.A.)。
实验组3：甘草酸精氨酸盐磷脂配位体注射液(实施例9制得)。
实验组4：甘草酸还原型谷胱甘肽盐磷脂配位体冻干粉针(实施例10制得)。
实验组1、3、4给药剂量：以甘草酸计，200mg/kg。
实验组2给药剂量：以多烯磷脂酰胆碱计，200mg/kg。
给药方式：静脉注射，每日一次，连续4天。
采用血生化方法检测大鼠肝功能(ALT、AST)、血氨(BA)水平。
结果表明，空白组ALT，AST和BA分别与模型组相比具有极显著差异，实验组1～4的AST分别与模型组相比，均有显著差异，实验组1、2的BA水平与模型组相比有显著差异，实验组3、4的BA水平与模型组相比均有极显著差异。
表3肝性脑病大鼠肝功能(ALT、AST)、血氨(BA)测定结果(n＝10)
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01 。
Claims (10)
1.一种甘草酸有机盐磷脂配位体，包括甘草酸有机盐和磷脂，其特征在于，甘草酸有机盐与磷脂的重量比为1∶0.5～10。
2.根据权利要求1所述的甘草酸有机盐磷脂配位体，其特征在于，甘草酸有机盐与磷脂的重量比为1∶1～5。
3.根据权利要求1或2所述的甘草酸有机盐磷脂配位体，其特征在于，甘草酸有机盐的碱基部分为甘氨酸、蛋氨酸、精氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸鸟氨酸或其混合物。
4.根据权利要求3所述的甘草酸有机盐磷脂配位体，其特征在于，甘草酸与碱基部分的摩尔比1∶0.1～5。
5.根据权利要求1或2所述的甘草酸有机盐磷脂配位体，其特征在于，磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂或多烯磷脂酰胆碱。
6.根据权利要求5所述的甘草酸有机盐磷脂配位体，其特征在于，磷脂为大豆磷脂。
7.根据权利要求5所述的甘草酸有机盐磷脂配位体，其特征在于，磷脂为多烯磷脂酰胆碱。
8.含有甘草酸有机盐磷脂配位体的口服或注射制剂。
9.根据权利要求8所述的含有甘草酸有机盐磷脂配位体的口服制剂，其特征在于，口服制剂为肠溶胶囊、肠溶片、分散片、包肠溶衣的微丸或滴丸。
10.根据权利要求8所述的含有甘草酸有机盐磷脂配位体的注射制剂，其特征在于，注射制剂为注射液或冻干粉针。
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