JP2006008654A

JP2006008654A - カプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜

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Publication number: JP2006008654A
Application number: JP2004337440A
Authority: JP
Inventors: Yoshiyuki Shimokawa; 義之下川; Sumihiro Shiraishi; 澄廣白石
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2004-11-22
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2024-11-22
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Abstract

【課題】崩壊遅延の防止されたカプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜を提供する。
【解決手段】生薬や不飽和脂肪酸、キノコ類などの充填内容物が、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むことを特徴とするカプセル剤。ゼラチンと、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むことを特徴とするカプセル皮膜。該カプセル皮膜を用いたカプセル剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、崩壊遅延が防止されたカプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜に関する。

医薬品および食品分野において、カプセル剤、特にゼラチン（硬および軟）カプセル剤は最も汎用されている剤型である。これは、ゼラチンカプセル剤が、（１）人体に無害である、（２）体内で速やかに溶解される、などの利点を有するためである。しかし、ゼラチンカプセル剤は、熱変性によるゼラチン皮膜の不溶化、酸化によるゼラチン分子の架橋構造の形成などにより崩壊遅延が起こるという問題点があった。なかでも、充填内容物がＤＨＡ、ＥＰＡ等の不飽和脂肪酸や、不飽和脂肪酸残基を有する油脂で構成される油成分、生薬等を含有する場合、経時的にゼラチン皮膜の不溶化が生じ、製剤の崩壊が顕著に遅延されるという問題点があった。このような崩壊遅延が生じると、薬物のバイオアベイラビリティーが低下するため、期待される効果が十分に得られない。

斯かる問題点を解決するための、幾つかの方法が報告されている。
崩壊遅延防止法としては、例えば、ゼラチン皮膜にアミノ酸あるいは有機酸を配合してゼラチンの不溶化を防止する方法（特許文献１，２）、ゼラチン皮膜にプルランおよびポリペプチドを添加する方法（特許文献３）が開示されている。しかし、これらの方法による崩壊遅延防止効果は十分に満足できるものではない。
また、ゼラチンのアミノ基を有機酸で修飾したモデファイドゼラチンを皮膜とする方法（特許文献４）が開示されている。この方法では、不溶化をある程度改善することができるが、その効果は十分に満足できるものではない。また、このゼラチンは通常のゼラチンに比べて皮膜強度が劣り、かつ高価である。更に、このゼラチンは用途が医薬品に限定され、食品等に利用できない等の欠点がある。
また、内容物にトリプトファン、トコフェロール等の抗酸化剤を添加する方法（特許文献５）も報告されている。しかし、この方法による崩壊遅延防止効果も十分に満足できるものではない。
特公昭５７−３００８８号公報特開昭５９−３９８３４号公報特開平０５−６５２２２号公報特公昭５７−４２６７号公報特開平０３−３４９２１号公報

従って、本発明の目的は、より効果的に崩壊遅延が防止されたカプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜を提供することである。

本発明者らは鋭意検討を行った結果、カプセル剤の充填内容物および／またはカプセル皮膜に、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを配合することにより崩壊遅延が効果的に防止されることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の第１の態様は、充填内容物が、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むことを特徴とするカプセル剤である。
また、本発明の第２の態様は、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含む充填内容物を液状、懸濁状、のり状、粉末状又は顆粒状とし、該充填内容物を、カプセルに充填するか又はカプセル皮膜で被包成型することを特徴とするカプセル剤の製造方法である。
また、本発明の第３の態様は、ゼラチンと、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むことを特徴とするカプセル皮膜である。
また、本発明の第４の態様は、カプセル皮膜が、第３の態様のカプセル皮膜からなることを特徴とするカプセル剤である。
また、本発明の第５の態様は、充填内容物を、液状、懸濁状、のり状、粉末状又は顆粒状とし、該充填内容物を、ゼラチンと、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むカプセル皮膜で成型したカプセルに充填するか又はカプセル皮膜で被包成型することを特徴とするカプセル剤の製造方法である。

本発明により、崩壊遅延の防止されたカプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜が提供される。
また、本発明のカプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜は、崩壊遅延を防止することが可能であり、特殊な製造工程を必要としないことから、医薬品から食品まで幅広く応用することができる。

以下、本発明をより詳細に説明する。
≪第１の態様のカプセル剤≫
本発明の第１の態様のカプセル剤は、充填内容物が、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むことを特徴とするものである。
本発明でいうカプセル剤とは、軟カプセル剤および硬カプセル剤を示す。
軟カプセル剤とは、医薬品等の主剤または該主剤に適当な賦形剤などの添加剤などを加えたものを、ゼラチンなど日本薬局方に収載されている適当なカプセル基剤にグリセリン又はソルビトールなどを加えて塑性を増したカプセル基剤で被包し、一定の形状に成型したものをいう。
硬カプセル剤とは、カプセルに医薬品等の主剤または該主剤に適当な賦形剤などの添加剤を均等に混和したもの、または、適当な方法で粒状としたもの、若しくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを、そのまま、または軽く成型してカプセル内に充填したものをいう。
本発明のカプセル剤は、好ましくは軟カプセル剤である。

＜充填内容物＞
本発明で用いられるリン脂質としては、特に限定されず、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）、カルジオリピン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンおよびこれらの誘導体等が挙げられる。これらの中でも、ホスファチジルエタノールアミンおよびその誘導体が、本発明の効果が高く好ましい。なお、ホスファチジルエタノールアミンの誘導体としては、ジアシル型であるホスファチジルエタノールアミンのモノアシル型（リゾ型）、アルケニル型、アシル型、さらに塩基部分がメチル化されたＮ−メチル型、Ｎ，Ｎ−ジメチル型、Ｎ−アシル型等が挙げられる。
また、これらのリン脂質を１種以上含有するリン脂質含有製品として、大豆リン脂質（大豆レシチン）、卵黄リン脂質（卵黄レシチン）等が市販されており、これらは、入手し易く、本発明の効果にも優れることから、本発明において好ましく用いられる。なお、これらは精製品であっても粗精製品であってもよい。また、それらの水素添加物等も用いることができる。また、これらを粉末化したものであってもよい。
これらのリン脂質は１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。

本発明で用いられるアミノ糖としては、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸等のアミノ基を有する糖類、あるいはグルコサミンのポリマーであるキトサン及びその誘導体、ポリガラクトサミン及びその誘導体など、糖の水酸基がアミノ基で置換された構造を有する化合物が含まれる。
キトサン誘導体としては、キトサンオリゴ糖、キチンを脱アセチル化したもの等が挙げられ、これらは低分子量及び高分子量のいずれも好適に用いられる。

本態様において、充填内容物中、リン脂質および／またはアミノ糖は、リン脂質およびアミノ糖の合計量として、充填内容物の総量に対して、０．００５〜２０質量％、好ましくは０．０１〜２０質量％、より好ましくは０．１〜１５質量％、さらに好ましくは０．５〜１０質量％配合されることが望ましい。

本発明で用いられる有機酸としては、炭素数１２以下、より好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の鎖状または環状の有機酸が挙げられる。このような有機酸としては、例えば、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、フェニルアラニン、アルギニン、リジン等のアミノ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、イノシトールリン酸誘導体、およびこれらの混合物等が挙げられ、特にイノシトールリン酸誘導体、クエン酸が好ましい。
イノシトールリン酸誘導体とは、一般式Ｃ_６Ｈ_１２−ｎ（Ｈ_２ＰＯ_４）_ｎ（ただし、ｎ＝１〜６）で表される化合物であり、イノシトール１リン酸（ｎ＝１）、イノシトール２リン酸（ｎ＝２）、イノシトール３リン酸（ｎ＝３）、イノシトール４リン酸（ｎ＝４）、イノシトール５リン酸（ｎ＝５）およびイノシトール６リン酸（ｎ＝６、フィチン酸）が挙げられる。本発明においては、好ましくはイノシトール６リン酸（フィチン酸）が挙げられる。
これらの有機酸は、充填内容物の総量に対して、０．０５〜２０質量％、好ましくは０．１〜１５質量％、より好ましくは０．５〜１０質量％、さらに好ましくは１〜１０質量％配合されることが望ましい。

本態様のカプセル剤の充填内容物においては、リン脂質および／またはアミノ糖と有機酸以外に、主剤として、医薬品、医薬部外品、化粧品、健康食品、食品、飲料、調味料、香料、生薬、ビタミン類およびこれらの組成物など、一般的にカプセル剤に配合される素材を含んでいてもよい。
なかでも、主剤が、生薬類、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸残基を有する油脂で構成される油分、キノコ類およびこれらの組成物等である場合に本発明が特に有効である。

ここで、本発明でいう生薬とは、植物・動物・鉱物などを、そのままで、あるいは性質を変えない程度に切断・破砕・乾燥するなどの加工・調製をして、医薬品原料、香粧料、漢方薬、民間薬、香辛料などに用いられるものを指す。
本発明で用いられる生薬として、より具体的には、アカメガシワ、アセンヤク、アロエ、イカリソウ、ウイキョウ、ウバイ、ウヤク、ウワウルシ、ウコン、エイジツ、エゾウコギ、エンゴサク、エンメイソウ、オウギ、オウゴン、オウセイ、オウバク、オウヒ、オウレン、オンジ、カイクジン、カイバ、カシュウ、ガジュツ、カッコン、カノコソウ、ガラナ、カンゾウ、キキョウ、キジツ、牛胆汁、キョウニン、クコシ、ケイガイ、ケイヒ、ケツメイシ、ゲンチアナ、ゲンノショウコ、コウジン、コウボク、コウベイ、ゴオウ、ゴカヒ、ゴシツ、ゴシュユ、ゴミシ、サイコ、サイシン、サイム、サルビア、サンキライ、サンザシ、サンシシ、サンシュユ、サンショウ、サンソウニン、サンヤク、ジオウ、シベット、シャクヤク、ジャショウシ、シャゼンソウ、ジュウヤク、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、ジョテイシ、ジリュウ、シンイ、セネガ、センキュウ、ゼンコ、センブリ、ソウジュツ、ソウハクヒ、ソヨウ、ダイオウ、タイソウ、タクシャ、チョウジ、チョウトウコウ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウジン、トウニン、トウヒ、トコン、トシシ、トチュウ、ナンテンジツ、ナンバンゲ、ニクジュヨウ、ニンニク、バクモンドウ、ハマボウフウ、ハンゲ、ハンピ、ビャクジュツ、ブクリョウ、ボウイ、炮附子、ホコツシ、ボタンピ、ホップ、マオウ、モクテンリョウ、ムイラプアマ、モッコウ、ヨクイニン、リュウガンニク、リュウタン、ロートコン、ロクジョウ、ブルーベリー、ビルベリー、エキナセア、キクカ、麦若葉、コウカ、サラシア、ローズマリー、ニンドウ、人参（朝鮮人参、田七人参等）、ヨモギ、緑茶、ハーブ類（例えば、イチョウ葉、セントジョーンズワート、カモミール、カバカバ、ノコギリヤシ、サラシアオブロンガ、ガルシニア、ローズマリー、シトラス、ヒメツルニチニチソウ等）、コンドロイチン、グルコサミン、コラーゲン等の生薬末、その抽出物、流エキス若しくはチンキ、動物の肝臓、心臓又は胎盤等の臓器から抽出されたもの、もしくはこれらを酸、塩基又は酵素を用いて製造した加水分解物等の動植物のエキス、穀物、植物、海産物を麹菌、紅麹菌、乳酸菌、酢酸菌、納豆菌、酵母等で発酵させた発酵物のエキス、もろみ酢、プロポリス、あるいはこれらの生薬の組み合わせからなる漢方薬、具体的には葛根湯（カッコン、タイソウ、シャクヤク、ショウキョウ、マオウ、ケイヒ、カンゾウ）、当帰芍薬（トウキ、センキョウ、シャクヤク、ブクリョウ、ソウジュツ、タクシャ）、八味地黄（ジオウ、サンヤク、ブクリョウ、ケイヒ、サンシュユ、タクシャ、ボタンピ、炮附子）、小青竜湯（マオウ、ショウキョウ、ケイヒ、ゴミシ、シャクヤク、カンゾウ、サイシン、ハンゲ）、麦門冬湯（バクモンドウ、コウベイ、ニンジン、ハンゲ、タイソウ、カンゾウ）、加味逍遥散（トウキ、ソウジュツ、サイコ、サンシシ、ショウキョウ、シャクヤク、ブクリョウ、ボタンピ、カンゾウ、ハッカ）等が挙げられる。これらの中でも、もろみ酢、ニンニク、プロポリス、人参、ローズマリー、シトラス、ヒメツルニチニチソウ、ブルーベリー、ビルベリー、葛根湯等が好ましい。

本発明で用いられる不飽和脂肪酸としては、炭素数１４以上、より好ましくは炭素数１４〜２２の長鎖不飽和脂肪酸が挙げられる。炭素数１４以上の長鎖不飽和脂肪酸としては、例えばＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、リノール酸、アラキドン酸、リノレン酸、オレイン酸、ピノレン酸、シアドン酸、ジュニペロン酸、コロンビン酸、共役リノール酸、エレオステアリン酸、オクタデセン酸、オクタデカジエン酸、ドコセン酸、リシノール酸、アルファ−リノレン酸、ガンマーリノレン酸、ベヘン酸等が挙げられ、特にＤＨＡ、ＥＰＡが好ましい。
また、不飽和脂肪酸として、ＤＨＡ、ＥＰＡ等とリン脂質とが結合した不飽和脂肪酸、たとえばＤＨＡがホスファチジルコリン（ＰＣ）と結合したＰＣ−ＤＨＡ、ホスファチジルセリン（ＰＳ）と結合したＰＳ−ＤＨＡなども挙げられる。

また、不飽和脂肪酸残基を有する油脂で構成される油分とは、その油脂を構成する脂肪酸残基の少なくとも１つが不飽和脂肪酸残基である油脂、あるいはそのような油脂の混合物を意味する。なお、本発明において、この油分を構成する油脂としては、不飽和脂肪酸残基を有する油脂以外に、不飽和脂肪酸残基を有さない油脂が含まれていてもよい。
このような不飽和脂肪酸残基を有する油脂で構成される油分としては、例えば、植物油脂（大豆油、ナタネ油、米ヌカ油、綿実油、ゴマ油、ヒマワリ油、カラシ油、サフラワー油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、パーム油、ヤシ油等）および動物油脂（魚油、鯨油、牛脂、豚脂、乳脂等）などが挙げられる。これらの中でも、魚油が好ましい。

本発明に用いられるキノコ類としては、例えば、アガリクス、メシマコブ、マンネンタケ、エノキタケ、スエヒロタケ、シイタケ、マイタケ、チャーガ（カバノアナタケ）、マッシュルーム、ハタケシメジ、カワラタケ、チャヒラタケ、サルノコシカケ、冬虫夏草、霊芝などのキノコ（子実体）をそのまま乾燥・粉砕して得られる粉末、キノコを熱水（適度にエタノールが含有されていてもよい）で抽出したエキスおよびエキス末、更に、穀物、バガス等にキノコ菌を接種して得られる固体培養物あるいはその熱水抽出物を濃縮・乾燥して得られるエキスおよびエキス末等が挙げられる。特に、アガリクス、メジマコブ、シイタケ、霊芝およびそのエキス、エキス末が好ましい。

本発明のカプセル剤の充填内容物には、医薬品および食品に通常使用される添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、分散剤、着色剤、香味剤、また大豆油、コーン油、オリーブ油等の植物油、リノール酸、オレイン酸等の長鎖不飽和脂肪酸、中鎖脂肪酸モノグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリエチレングリコール類、グリセリン脂肪酸エステル類などの界面活性剤、ビタミンＥ、アスタキサンチン、カテキンなどの抗酸化剤等が任意に配合できる。

第１の態様のカプセル剤は、一般公知の方法により製造することができ、例えば下記第２の態様の製造方法により製造できる。

≪第２の態様の製造方法≫
第２の態様の製造方法は、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含む充填内容物を液状、懸濁状、のり状、粉末状又は顆粒状とし、該充填内容物を、カプセルに充填するか又はカプセル皮膜で被包成型することを特徴とする。

カプセルとしては、一般に市販されているカプセルが使用できる。また、下記のようなカプセル皮膜を用いて成型してもよい。
カプセル皮膜としては、一般公知の材料が用いられ、例えば、後述する第３の態様において挙げたゼラチン等が挙げられる。カプセル皮膜には、必要に応じて着色剤、保存剤等を加えることができる。

カプセル剤の製造例の一例を挙げれば、例えば充填内容物をカプセル皮膜で被包成型する例としては、例えば、ゼラチン１００質量部にグリセリン又はソルビトール２０〜４０質量部、水９０質量部を加えて８０℃に加温し、攪拌溶解してゼラチン溶液を調製し、必要に応じてさらに着色の目的で色素や酸化チタンを１〜５質量部添加した後、ロータリー式軟カプセル充填機を用いて、調製したゼラチン溶液を厚さ０．８〜０．９ｍｍの薄膜にして冷却することによりゼラチンシートを作成し、該ゼラチンシートを左右からロール金型に通して、打ちぬく直前にポンプで充填内容物の溶液を表面に噴射した該ゼラチンシートを打ちぬき成型し、乾燥することにより軟カプセル剤を製造することができる。

≪第３の態様のカプセル皮膜≫
本発明の第３の態様のカプセル皮膜は、ゼラチンと、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むことを特徴とするものである。

カプセル皮膜に用いられるゼラチンとしては、酸処理ゼラチン、化学修飾ゼラチン、両性処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチン等があげられるが、特に制限することなく使用することができる。これらの中でも、酸処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチンが好ましい。
ここで、酸処理ゼラチンとは、塩酸や硫酸などの酸によりコラーゲンを加水分解し抽出することにより得られるゼラチンを指し、化学修飾ゼラチンとは、ゼラチンのアミノ基をコハク酸やフタル酸と反応させることにより得られるゼラチンを指し、アルカリ処理ゼラチンとは、石灰などのアルカリによりコラーゲンを加水分解し抽出することにより得られるゼラチンを指し、両性処理ゼラチンとは、コラーゲンを酸およびアルカリ処理し抽出することにより得られるゼラチンを指す。

リン脂質およびアミノ糖としては、上記第１の態様において挙げたリン脂質およびアミノ酸と同様のものが使用できる。
カプセル皮膜におけるリン脂質および／またはアミノ糖の配合量は、リン脂質およびアミノ糖の合計量として、ゼラチンに対して、０．００５〜１０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％、より好ましくは０．５〜１０質量％、さらに好ましくは２〜５質量％配合されることが望ましい。

有機酸としては、上記第１の態様において挙げた有機酸と同様のものが使用できる。
カプセル皮膜における有機酸の配合量は、ゼラチンに対して、好ましくは０．０５〜１０質量％、より好ましくは１〜１０質量％、さらに好ましくは２〜５質量％である。

カプセル皮膜には、必要に応じて着色剤、保存剤等を加えることができる。

カプセル皮膜は、一般公知の方法により製造することができ、例えば、ゼラチン１００質量部と、リン脂質および／またはアミノ糖０．００５〜１０質量部、有機酸０．０５〜１０質量部を水に溶解する。この時熱を加えてもよく、また、必要に応じて可塑剤、防腐剤、アミノ酸等を加えることができる。得られた溶液を、例えば水分含量５〜２０％、好ましくは７〜１５％まで乾燥させることにより、目的のカプセル皮膜を得ることができる。

≪第４の態様のカプセル剤≫
本発明の第４の態様のカプセル剤は、カプセル皮膜が、上記第３の態様のカプセル皮膜からなることを特徴とするものである。

本態様のカプセル剤において、上記カプセル皮膜に充填される充填内容物としては、特に限定されず、上記第１の態様において充填内容物として挙げたものが使用できる。
本態様において、充填内容物は、必ずしもリン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含む必要はないが、充填内容物が、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含んでいてもよい。

第４の態様のカプセル剤は、一般公知の方法により製造することができ、例えば下記第５の態様の製造方法により製造できる。

≪第５の態様の製造方法≫
第５の態様の製造方法は、充填内容物を、液状、懸濁状、のり状、粉末状又は顆粒状とし、該充填内容物を、ゼラチンと、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むカプセル皮膜で成型したカプセルに充填するか又はカプセル皮膜で被包成型することを特徴とする。
本態様において、カプセル剤の製造例の一例を挙げれば、上記第２の態様と同様の手順で製造することができ、例えば、ゼラチン１００質量部にグリセリン又はソルビトール２０〜４０質量部、リン脂質および／またはアミノ糖０．００５〜１０質量部、有機酸０．０５〜１０質量部および水１００質量部を加えて８０℃に加温し、攪拌溶解してゼラチン溶液を調製し、必要に応じてさらに着色の目的で色素や酸化チタンを１〜５質量部添加した後、ロータリー式軟カプセル充填機を用いて、調製したゼラチン溶液を厚さ０．８〜０．９ｍｍの薄膜にして冷却することによりゼラチンシートを作成し、該ゼラチンシートを左右からロール金型に通して、打ちぬく直前にポンプで充填内容物の溶液を表面に噴射した該ゼラチンシートを打ちぬき成型し、乾燥することにより軟カプセル剤を製造することができる。
また、硬カプセル剤は、たとえば、ゼラチン粉末を７０℃の温水に撹拌しながら溶解し、ゼラチン３０質量％の溶液を調製し、この溶液に、ゼラチンに対して４質量％の有機酸、１質量％のリン脂質および／またはアミノ糖を添加してゼラチン混合溶液を調製した後、浸漬法等の常法により硬カプセルを製造し、該硬カプセルに充填内容物を充填することにより製造できる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

比較例１〜５、実施例１〜６
（１）充填内容物の調製
表１に示した各成分をホモジナイザー（１００００ｒｐｍ、５分間）で均一になるまで攪拌し、液状（溶液状または懸濁液状）の充填内容物（Ｍ−１）〜（Ｍ−１１）を調製した。
なお、表１中、％は質量％であり、フィチン酸は、イノシトール６リン酸である。

（２）カプセル剤の製造
ゼラチン４５質量％、グリセリン１５質量％及び水４０質量％からなるゼラチン溶液を８０℃で溶解、脱泡した後、約１０時間静置してロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール６型）を用いてカプセル皮膜を調製し、（１）で調製した充填内容物（Ｍ−１）〜（Ｍ−１１）を各々３６０ｍｇ充填した。充填後、カプセル皮膜を、温度２７℃、湿度５０％以下で、皮膜水分８％まで乾燥し、ソフトカプセル剤を製造した。
充填内容物（Ｍ−１）〜（Ｍ−５）のソフトカプセル剤はそれぞれ比較例１〜５であり、充填内容物（Ｍ−６）〜（Ｍ−１１）のソフトカプセル剤はそれぞれ実施例１〜６である。

試験例１［ゼラチン皮膜の不溶化抑制効果の評価］
精製水１００ｇにゼラチン１００ｇ、グリセリン３５ｇを加えて吸水膨潤させた後、約８０℃で攪拌溶解し、減圧下で脱泡した。
このゼラチン溶液をＴＬＣプレート板に流し込み、厚さ約１ｍｍに均一に広げ、３０℃で２４時間乾燥して含水率約９％のゼラチン皮膜シートを得た。
次いで、比較例１〜５、実施例１〜６の（１）で調製した充填内容物（Ｍ−１）〜（Ｍ−１１）を、それぞれ１０ｇずつスクリュウー管（容量１５ｍＬ）にとり、その中に、上記で調製したゼラチン皮膜シートの小片（１×１ｃｍ）を浸漬して５０℃で保存した。
このゼラチン皮膜シート片を、経時的に取出し、付着した充填内容物を拭き取った後、６０℃の温水２００ｍｌに入れてスターラーで２分間攪拌した後、静置して目視で不溶物の有無を確認することにより不溶化抑制効果を評価した。その結果を表２に示す。
なお、不溶化抑制効果は以下の６段階で評価した。
ゼラチン皮膜片が完全に溶解し、不溶物が全く認められない場合：（−）
ゼラチン皮膜片は溶解するが、不溶物が僅かに認められる場合：（±）
ゼラチン皮膜片は溶解するが、不溶性の膜が少量認められる場合：（＋）
ゼラチン皮膜片は溶解するが、不溶性の膜が中程度認められる場合：（＋＋）
ゼラチン皮膜片は溶解するが、不溶性の膜が多量に認められる場合：（＋＋＋）
ゼラチン皮膜片が全く溶解せず、完全に不溶化した場合：（＋＋＋＋）
なお、本試験は５０℃保存下で行う苛酷試験であり、室温保存（２５℃）での、ソフトカプセル剤のゼラチン皮膜の、充填内容物の影響による不溶化現象を短時間で評価するものであり、本試験で得られた不溶化に要する数日差は、長期間の室温保存条件を反映する。

以上の結果から、霊芝エキス混合物に、大豆レシチンと、クエン酸またはフィチン酸とを添加した（Ｍ−６）〜（Ｍ１１）の充填内容物では、不溶膜の形成が顕著に抑制された。

比較例６、実施例７
ゼラチン４５質量％、グリセリン１５質量％および水４０質量％からなるゼラチン溶液を８０℃で溶解、脱泡した後、約１０時間静置してロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール６型）を用いてカプセル皮膜を調製し、表３に示した処方の充填内容物（Ａ−１）又は（Ａ−２）を各々３６０ｍｇ充填した。充填後、カプセル皮膜を、温度２７℃、湿度５０％以下で、皮膜水分８％まで乾燥し、ソフトカプセル剤を製造した。
なお、表３中、％は質量％であり、フィチン酸は、イノシトール６リン酸である。
充填内容物（Ａ−１）のソフトカプセル剤は比較例６であり、充填内容物（Ａ−２）のソフトカプセル剤は実施例７である。

試験例２［ソフトカプセル剤の不溶化抑制効果の確認］
比較例６および実施例７で得られたソフトカプセル剤をそれぞれガラス瓶にいれ、金属キャップ（ゴムライナー付パッキン）で密栓し、４０℃、湿度７５％に１週間保存して崩壊時間を比較した。崩壊時間は崩壊試験機を用いて測定した。その結果を表４に示す。

以上の結果より、（Ａ−１）では著しい皮膜の不溶化が確認されたが、（Ａ−２）では良好な溶解性を示した。

比較例７〜８、実施例８〜１０
（１）充填内容物の調製
表５に示した各成分をホモジナイザー（１００００ｒｐｍ、５分間）で均一になるまで攪拌し、液状（溶液状または懸濁液状）の充填内容物（Ｓ−１）〜（Ｓ−５）を調製した。

（２）カプセル剤の製造
ゼラチン４５質量％、グリセリン１５質量％及び水４０質量％からなるゼラチン溶液を８０℃で溶解、脱泡した後、約１０時間静置してロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール６型）を用いてを用いてカプセル皮膜を調製し、上記（１）で調製した充填内容物（Ｓ−１）〜（Ｓ−５）を各々３６０ｍｇ充填した。充填後、該カプセル皮膜を、温度２７℃、湿度５０％以下で、皮膜水分８％まで乾燥し、ソフトカプセル剤を製造した。
充填内容物（Ｓ−１）〜（Ｓ−２）のソフトカプセル剤はそれぞれ比較例７〜８であり、充填内容物（Ｓ−３）〜（Ｓ−５）のソフトカプセル剤はそれぞれ実施例８〜１０である。

試験例３［ゼラチン皮膜の不溶化抑制効果の評価］
精製水１００ｇにゼラチン１００ｇ、グリセリン３５ｇを加えて吸水膨潤させた後、約８０℃で攪拌溶解し、減圧下で脱泡した。このゼラチン溶液をＴＬＣプレート板に流し込み、厚さ約１ｍｍに均一に広げ、３０℃で２４時間乾燥して含水率約９％のゼラチン皮膜シートを得た。
比較例７〜８、実施例８〜１０の（１）で調製した（Ｓ−１）〜（Ｓ−５）の各種充填内容物をそれぞれ１０ｇずつスクリュウー管（容量１５ｍＬ）にとり、その中に、上記で調製したゼラチン皮膜シートの小片（１×１ｃｍ）を浸漬して５０℃で保存した。このゼラチン皮膜シート片を、経時的に取出し、付着した充填内容物を拭き取った後、６０℃の温水２００ｍｌに入れてスターラーで２分間攪拌した後、静置して目視で不溶物の有無を確認することにより不溶化抑制効果を評価した。その結果を表６に示す。なお、不溶化抑制効果は、試験例１と同様に、６段階で評価した。

以上の結果から、ＤＨＡに大豆レシチンと、フィチン酸とを添加した充填内容物（Ｓ−３）〜（Ｓ−５）では、不溶膜の形成が顕著に抑制された。

製造例１〜１０［カプセル皮膜の製造］
精製水１００ｇに、ゼラチン１００ｇ、リン脂質および／またはアミノ糖として大豆レシチン３ｇ、有機酸としてフィチン酸５ｇ、およびグリセリン３５ｇを加えて吸水膨潤させた後、約８０℃で攪拌溶解し、減圧下で脱泡した。このゼラチン溶液をＴＬＣプレート板に流し込み、厚さ約１ｍｍに均一に広げ、３０℃で２４時間乾燥しソフトカプセル皮膜（Ｂ−１）を得た。
また、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを表７記載のものとし、さらに表７に記載の添加物を加えた以外は上記と同様にして、ソフトカプセル皮膜（Ｂ−２）〜（Ｂ−１０）を得た。ただし、各処方中、リン脂質およびアミノ糖の合計の配合量は３ｇ、有機酸の配合量は５ｇとした。
なお、表７中、リン脂質／アミノ糖における（）内の数字は配合量の比率（質量比）を示す。

実施例１１〜２０
製造例１〜１０と同様にして調製したゼラチン溶液を、約１０時間静置してロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール６型）を用いてを用いてカプセル皮膜を調製し、それぞれのカプセル皮膜に、上記実施例２の（１）で調製した充填内容物（Ｍ−２）を３６０ｍｇ充填した。充填後、該カプセル皮膜を、温度２７℃、湿度５０％以下で、皮膜水分８％まで乾燥し、ソフトカプセル剤を製造した。
処方（Ｂ−１）〜（Ｂ−１０）のソフトカプセル剤はそれぞれ実施例１１〜２０である。

実施例２１〜２５
ゼラチン４５質量％、グリセリン１５質量％、および水４０質量％からなるゼラチン溶液を８０℃で溶解、脱泡した後、約１０時間静置してロータリー式ソフトカプセル充填機（オバール６型）を用いてカプセル皮膜を調製し、このカプセル皮膜内に、表８に示す処方（Ｃ−１）〜（Ｃ−５）の充填内容物を各々３６０ｍｇ充填した。充填後、該カプセル皮膜を、温度２７℃、湿度５０％以下で、皮膜水分８％まで乾燥し、ソフトカプセル剤を製造した。
なお、表８中、各種生薬エキスにおける（）内の数字は、配合量の比率（質量比）を示す。
処方（Ｃ−１）〜（Ｃ−５）の充填内容物のソフトカプセル剤はそれぞれ実施例２１〜２５である。

Claims

充填内容物が、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むことを特徴とするカプセル剤。
充填内容物が、生薬、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸残基を有する油脂で構成される油分およびキノコ類からなる群から選択される一種以上を含むことを特徴とする請求項１記載のカプセル剤。
充填内容物が、もろみ酢、ニンニク、プロポリス、人参、ローズマリー、シトラス、ヒメツルニチニチソウ、ブルーベリー、ビルベリー、葛根湯、ＤＨＡ、ＥＰＡおよびキノコ類からなる群から選択される一種以上を含むことを特徴とする請求項２記載のカプセル剤。
リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミンおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のカプセル剤。
アミノ糖が、キトサンおよびその誘導体からなる群から選択される一種以上を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のカプセル剤。
リン脂質および／またはアミノ糖を、充填内容物の総量に対して０．００５〜２０質量％含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載のカプセル剤。
有機酸が、炭素数１２以下の有機酸であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載のカプセル剤。
有機酸が、イノシトールリン酸誘導体および／またはクエン酸であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載のカプセル剤。
イノシトールリン酸誘導体がイノシトール６リン酸であることを特徴とする請求項８記載のカプセル剤。
有機酸を、充填内容物の総量に対して０．０５〜２０質量％含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載のカプセル剤。
軟カプセル剤であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載のカプセル剤。
リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含む充填内容物を液状、懸濁状、のり状、粉末状又は顆粒状とし、該充填内容物を、カプセルに充填するか又はカプセル皮膜で被包成型することを特徴とするカプセル剤の製造方法。
ゼラチンと、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むことを特徴とするカプセル皮膜。
リン脂質および／またはアミノ糖を、ゼラチンに対して０．００５〜１０質量％含むことを特徴とする請求項１３記載のカプセル皮膜。
有機酸を、ゼラチンに対して０．０５〜１０質量％含むことを特徴とする請求項１３または１４記載のカプセル皮膜。
カプセル皮膜が、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のカプセル皮膜からなることを特徴とするカプセル剤。
充填内容物を、液状、懸濁状、のり状、粉末状又は顆粒状とし、該充填内容物を、ゼラチンと、リン脂質および／またはアミノ糖と、有機酸とを含むカプセル皮膜で成型したカプセルに充填するか又はカプセル皮膜で被包成型することを特徴とするカプセル剤の製造方法。