CN102228680B - 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束及其制备方法和制剂 - Google Patents
胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束及其制备方法和制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束及其制备方法和制剂,属于中药制剂及其制备方法技术领域。所述复合胶束包括胸腺肽、磷脂和胆盐,将磷脂制成脂膜,胆盐制成胆盐溶液后,将两者混合,再将胸腺肽加入到磷脂/胆盐空白胶束中获得;其中复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1∶0.2~2,磷脂与胸腺肽的重量比为1∶0.1~1。本发明不仅能将胸腺肽分子包埋其中,产生保护作用,还能增加其对小肠壁的粘附和透过作用,从而显著提高胸腺肽的生物利用度;制备方法简便、重现性好,适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂及其制备方法技术领域,具体涉及胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束及其制备方法和制剂。
背景技术
胸腺肽是胸腺组织上皮细胞分泌的多肽类激素,它可促进T细胞的成熟,同时参与神经内分泌系统和免疫系统的交互作用,可以激活细胞免疫。目前胸腺肽制剂可用于治疗和预防呼吸道感染、慢性咽炎、过敏性哮喘、肝炎、自身免疫性疾病以及肿瘤放疗和化疗引起的白血球减少等症,是一种无可替代的免疫多肽。
胸腺肽类药物主要分为两类:一类是单一的胸腺肽分子,如单肽α1;另一类是胸腺肽提取物制剂,其主要成分多为TF5。市售胸腺肽的剂型以注射剂为主,口服剂型有胶囊、结肠溶制剂;另外还有片剂、粉针剂、水剂等,这些剂型主要成分大多为TF5,也有人工合成的胸腺肽α1,如美国赛生公司的日达仙、成都地奥九泓制药厂的迈普新。
磷脂为含有磷酸根的脂类物质的总称,是动植物细胞中细胞膜、核膜和类脂膜的基本成分,在生物体代谢中有着重要的生理功能。磷脂广泛存在于动物的脑髓、内脏、血液、乳汁、蛋黄及植物的种子中,具有来源广泛、无毒等优点。磷脂具有乳化、分散,助渗、润湿等特性,并对皮肤和粘膜有很强的亲和力,在药剂中用作分散剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、头皮促进剂、前提药物载体等。
胆酸盐类胆盐包括天然胆汁、去氧胆酸钠,鹅去氧胆酸钠、苷氨胆酸钠及牛黄胆酸钠等,作为小分子类的肠道吸收促进剂使用时,可明显增加药物在空肠和结肠的透过和吸收。
胶束是过量的表面活性剂在水中自组装形成的胶体溶液。
发明内容
为了解决上面提到的现有技术所存在的问题,本发明的一个目的是公开了一种胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
本发明的第二个目的在于提供了所述胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供了由胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备所得的制剂。
本发明的技术方案如下:
一种胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束,其中,所述复合胶束包括胸腺肽、磷脂和胆盐,其中复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1∶0.2~2,磷脂与胸腺肽的重量比为1∶0.1~1。
上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束,其中,所述复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1∶0.8~1,磷脂与胸腺肽的重量比为1∶0.1~0.5。
上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束,其中,所述磷脂为豆磷脂或卵磷脂;胆盐选自天然胆汁、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠或牛黄胆酸钠中的一种。
上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束,其中,所述卵磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化卵磷脂中的一种。
由上述技术方案中任一技术方案所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备的剂型,其中,所述剂型为口服制剂或注射制剂,所述口服制剂或注射制剂由胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束与药学上可接受的载体组成。
上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备的剂型,其中,所述口服制剂为肠溶胶囊或肠溶片,所述注射制剂为注射液或冻干粉针剂。
上述技术方案中任一技术方案所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法,包括下述步骤:
(1)将磷脂加至有机溶剂中制成标准液,在氮气下吹干大部分溶剂,再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂,制成脂膜;
(2)将胆盐溶于pH=6.5的磷酸盐缓冲液中,制成所需浓度的胆盐溶液(MBS液);
(3)将脂膜与胆盐溶液(MBS液)在45℃水浴中超声混合45min,即得空白磷脂/胆盐胶束溶液;
(4)将胸腺肽加入到磷脂/胆盐空白胶束中,充氮密封,置恒温磁力搅拌器上,均匀搅拌24h,得载药胶束,即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法,其中,所述步骤(1)中的有机溶剂选自氯仿、乙醚、乙醇、石油醚或脂肪油中的一种或几种的任何比例的组合,所述标准液的质量浓度为30~70mmol/L;所述步骤(2)中的胆盐溶液(MBS液)的质量浓度为5~20mmol/L。
上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法,其中,所述步骤(1)中的有机溶剂优选为石油醚、氯仿、乙醚、乙醇。
本发明具有以下有益效果:
1、本发明药物胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束与市场上现有的胸腺肽肠溶胶囊相比可以提高胸腺肽在大鼠小肠的吸收,使得本发明药物具有更好的治疗作用;
2、本发明所述的方法通过胸腺肽与一定量的磷脂,胆盐在适宜溶剂和条件下形成磷脂/胆盐胶束,不仅能将胸腺肽分子包埋其中,产生保护作用,还能增加其对小肠壁的粘附和透过作用,从而显著提高胸腺肽的生物利用度,进而增加临床疗效;
3、本发明药物的制备方法简便、重现性好,适合工业化生产。
附图说明:
1、图1为胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉和胸腺肽肠溶胶囊两种药物在空肠段的吸收曲线比较。
具体实施方式:
为使本发明的技术方案便于理解,以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备
(1)将豆磷脂333.9mg加入10ml石油醚中制成标准液,在氮气下吹干大部分溶剂,再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂,制成脂膜;
(2)将牛黄胆酸钠40.08mg溶于4.5ml的PBS缓冲液(pH=6.5的磷酸盐缓冲液)中,制成所需胆盐溶液(MBS液);
(3)将脂膜与MBS液在45℃水浴中超声混合45min,即得空白磷脂/胆盐胶束溶液;
(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中,充氮密封,置恒温磁力搅拌器上,均匀搅拌24h,得载药胶束,即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
实施例2:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备
(1)将豆磷脂333.9mg加入8ml氯仿中中制成标准液,在氮气下吹干大部分溶剂,再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂,制成脂膜;
(2)将去氧胆酸钠40.08mg溶于4.5ml的PBS缓冲液(pH=6.5的磷酸盐缓冲液)中,制成所需MBS液;
(3)将脂膜与MBS液在45℃水浴中超声混合45min,即得空白磷脂/胆盐胶束溶液;
(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中,充氮密封,置恒温磁力搅拌器上,均匀搅拌24h,得载药胶束,即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
实施例3:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备
(1)将豆磷脂333.9mg加入9ml乙醚中制成标准液,在氮气下吹干大部分溶剂,再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂,制成脂膜;
(2)将鹅去氧胆酸钠40.08mg溶于4.5ml的PBS缓冲液(pH=6.5的磷酸盐缓冲液)中,制成所需MBS液;
(3)将脂膜与MBS液在45℃水浴中超声混合45min,即得空白磷脂/胆盐胶束溶液;
(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中,充氮密封,置恒温磁力搅拌器上,均匀搅拌24h,得载药胶束,即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
实施例4:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备
(1)将卵磷脂333.9mg加入10ml乙醇中制成标准液,在氮气下吹干大部分溶剂,再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂,制成脂膜;
(2)将牛黄胆酸钠40.08mg溶于4.5ml的PBS缓冲液(pH=6.5的磷酸盐缓冲液)中,制成所需MBS液;
(3)将脂膜与MBS液在45℃水浴中超声混合45min,即得空白磷脂/胆盐胶束溶液;
(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中,充氮密封,置恒温磁力搅拌器上,均匀搅拌24h,得载药胶束,即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
实施例5:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备
(1)将卵磷脂333.9mg加入8ml乙醚中中制成标准液,在氮气下吹干大部分溶剂,再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂,制成脂膜;
(2)将去氧胆酸钠40.08mg溶于4.5ml的PBS缓冲液(pH=6.5的磷酸盐缓冲液)中,制成所需MBS液;
(3)将脂膜与MBS液在45℃水浴中超声混合45min,即得空白磷脂/胆盐胶束溶液;
(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中,充氮密封,置恒温磁力搅拌器上,均匀搅拌24h,得载药胶束,即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
实施例6:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备
(1)将豆磷脂333.9mg加入9ml氯仿中制成标准液,在氮气下吹干大部分溶剂,再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂,制成脂膜;
(2)将鹅去氧胆酸钠40.08mg溶于4.5ml的PBS缓冲液(pH=6.5的磷酸盐缓冲液)中,制成所需MBS液;
(3)将脂膜与MBS液在45℃水浴中超声混合45min,即得空白磷脂/胆盐胶束溶液;
(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中,充氮密封,置恒温磁力搅拌器上,均匀搅拌24h,得载药胶束,即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
实施例7:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束冻干粉的制备:
将实施例1~6制得的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束,即成品胶束于冷冻干燥机中干燥48h,即得胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉。
实施例8:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的肠溶胶囊的制备
取过80目筛的胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20g,加入淀粉95g,微晶纤维素84g和泊洛沙姆0.1g,置混匀机混合30min后,测量中间体含量,灌装于肠溶胶囊壳中,铝塑压模,包装。每粒含胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20mg。
实施例9:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的肠溶片的制备
取过80目筛的胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20g,加入淀粉95g,微晶纤维素80g和硬脂酸镁5g,置混匀机混合30min后,测量中间体含量,压片,包肠溶衣,铝塑压模,包装。每粒含胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20mg。
实施例10:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束注射液:
取过80目筛的胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉2g及8.5g氯化钠,加至500ml的新鲜注射用水中,搅拌使溶解。加注射用水至900ml,搅匀,加热至80℃左右,加入针用活性炭,搅拌,保温吸附30min。脱碳,补水至1000ml,搅匀,含量测定,并用适量氢氧化钠调pH值在6.0~8.0之间,经0.22um微孔滤膜过滤至澄明,灌装,封口,115℃灭菌30min,即得。每支10ml,含胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20mg。
实施例11:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束冻干粉针
取胸腺肽的磷脂/胆盐胶束溶液10ml,加入甘露醇10g搅拌溶解,调节pH值至7.0,加入针用碳0.3g,加热至80℃并保温30min,冷至45℃时脱碳,加注射用水至全量,测定中间体含量,精滤,灌装于西林瓶中,每瓶3ml,塞孔,放入冻干机中按冻干曲线冷冻干燥,即得。
以下通过胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束及对照药的小肠吸收及药效学实验的比较,来进一步说明本发明胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的有益效果和实用性。
试验例一、比较胸腺肽的磷脂/胆盐胶束及胸腺肽肠溶胶囊在小肠的吸收情况
1、材料和方法:
药物:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束冻干粉是由本发明实施例制备所得、胸腺肽肠溶胶囊(上海宝龙药业)。
配制方法:精密称取胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束冻干粉及胸腺肽肠溶胶囊内容物,用Krebs Ringer’s小肠营养液配制成每100ml含胸腺肽15mg的溶液。
动物:Wistar大鼠,购自解放军第三○二医院实验动物中心,也可从市场购买。雄性大鼠200g±5g,每组大鼠6只,试验前动物禁食20h。
试验步骤:
(1)大鼠肠吸收试验:
a、取三颈烧瓶,加入含药Krebs Ringer’s小肠营养液100ml,作为供药体系。
b、取试验大鼠,腹腔注射10%的乌拉坦麻醉。沿腹中线打开腹腔,胃幽门以下10cm处开始向下剪取10cm空肠段。
c、将剪下的肠段放入盛有0℃Krebs Ringer’s试液的培养皿中冲洗,去除肠系膜和血管,一端用细线扎紧,用细玻璃棒轻柔地将肠管翻转使粘膜面朝外,另一端绑扎与塑料套管的一端,从塑料套管向肠囊内注入空白Krebs Ringer’s液2ml。然后将其放入三颈烧瓶中,受药体系液面高于供药体系液面,在烧瓶中通入气体(95%氧气及5%二氧化碳),整个装置放入37℃恒温水浴中进行实验,分别于15min、20min、45min、60min、90min、120min取出受药体系溶液200ul,同时补充相同体积空白K-R试液;作为供试品待测。
(2)测定方法:采用紫外分光光度法进行测定。
试剂:碱性铜溶液(配制方法:取氢氧化钠10g,碳酸钠50g,加水400ml使溶解,作为甲液;取酒石酸钾0.5g,加水50ml使溶解,另取硫酸铜0.25g,加水30ml使溶解,将两者混合,作为乙液。临用前,合并两液,并加水至500ml);福林酚储备液;牛血清白蛋白对照品;
操作方法:
a、对照品溶液的制备取牛血清白蛋白对照品,加水制成每1ml含0.3mg的溶液。
b、标准曲线的制备精密量取对照品溶液0.0、0.1、0.3、0.5、0.7、0.9ml,分别置具塞试管中,各加水至1.0ml,再分别加碱性铜试液1ml,摇匀,各加福林酚试液4.0ml(取福林酚储备液1ml加水至8ml),立即混匀,置55℃水浴中准确反应5min,再置冷水浴中10min,在650nm的波长处测定吸收度,同时以0号管作为空白。以吸收度与相应的对照品溶液浓度作线性回归。
回归方程为:Y=12.074X+0.0426 R2=0.999
c、测定法将供试品溶液200ul,照标准曲线的制备项下的方法,自“加入碱性铜试液”起,依法测定,由回归方程计算供试品浓度及累积透过量,结果见表1所示。并以时间为变量(X),累积透过量为应变量(Y)作图,比较两种药物在空肠段的吸收状况,见图1所示。
表1两种药物在大鼠小肠累积吸收结果
表1结果表明:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束可以提高胸腺肽在大鼠小肠的吸收,与对照药的累积透过量具有显著性差异。
试验例二、胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束及对照药的药效学研究
1、材料和方法
药物:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束冻干粉是由本发明实施例制备所得、胸腺肽肠溶胶囊(上海宝龙药业)。
配制方法:胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束冻干粉及对照药内容物蒸馏水配制成每ml含胸腺肽1.95mg的溶液。
动物:昆明种小鼠,购于解放军第三○二医院动物试验中心,也可从市场购买;雌雄各半20g±0.5g。
2、试验主要步骤:
取健康小鼠32只随即分为四组,及正常对照组、CCl4模型组、对照药组、胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束组,每组8只。每日ig给药2次,每次0.3ml/10g,对照组及模型组给予相同容积的蒸馏水,连续给药7天后,除正常对照组外,小鼠ip0.1%CCl40.2ml/10g,造模后24小时,摘除小鼠眼球采血,测血清ALT、AST值,结果见表2。
表2结果表明,各给药组小鼠血清ALT、AST值均低于模型对照组,胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束组与对照药组相比具有显著性差异。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非对本发明作任何形式上和实质上的限制,凡熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用以上所揭示的技术内容,而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化,均为本发明的等效实施例;同时,凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变,均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束,其特征在于:所述复合胶束包括胸腺肽、磷脂和胆盐,其中复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1:0.2~2,磷脂与胸腺肽的重量比为1:0.1~1;所述磷脂为豆磷脂或卵磷脂,其中卵磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化卵磷脂中的一种;胆盐选自天然胆汁、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠或牛黄胆酸钠中的一种。
2.根据权利要求1所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束,其特征在于:所述复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1:0.8~1,磷脂与胸腺肽的重量比为1:0.1~0.5。
3.由权利要求1或2所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备的制剂,其特征在于:所述制剂为口服制剂或注射制剂,所述口服制剂或注射制剂由胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束与药学上可接受的载体组成。
4.根据权利要求3所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备的制剂,其特征在于:所述口服制剂为肠溶胶囊或肠溶片,所述注射制剂为注射液或冻干粉针剂。
5.权利要求1或2所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法,包括下述步骤:
(1)将磷脂加至有机溶剂中制成标准液,所述标准液的质量浓度为30~70mmol/L;在氮气下吹干大部分溶剂,再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂,制成脂膜;所述有机溶剂选自石油醚、氯仿、乙醚或乙醇中的一种或几种的任何比例的组合;
(2)将胆盐溶于pH=6.5的磷酸盐缓冲液中,制成质量浓度为5~20mmol/L的胆盐溶液;
(3)将脂膜与胆盐溶液在45℃水浴中超声混合45min,即得空白磷脂/胆盐胶束溶液;
(4)将胸腺肽加入到磷脂/胆盐空白胶束中,充氮密封,置恒温磁力搅拌器上,均匀搅拌24h,得载药胶束,即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
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