WO2001068587A1 - Nouveau derive de cristal de stilbene et son procede d'obtention - Google Patents

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solvent
water
type
crystallization
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Shinichiro Takahashi
Yoko Sugawara
Hiroyuki Matsueda
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
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    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystal of a stilbene derivative, specifically, (Z) —N— [2-methoxy_5_ [2_ (3,4,5-trimethoxyphenyl) vinyl] useful as an active ingredient of an anticancer agent Phenyl] —L-serinamide hydrochloride ((Z) -N- [2-Methoxy-5- [2- (3.4,5-trimethoxyphenyl) vinyl] phenyl] -L-serinamide hydrochloride) type IV crystal And its production method and use.
  • a stilbene derivative having a specific structure has an anticancer effect and is a useful compound as an active ingredient of an anticancer agent (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-301831, WO99Z512426, etc.). .
  • crystals of this compound obtained by an ordinary method (hereinafter, referred to as an ordinary method)
  • the type of crystal obtained in is referred to as “type I”, and this type of crystal is referred to as “type I crystal.”)
  • Such unstable crystals with respect to moisture are not preferable in pharmaceutical production.
  • crystals that are stable and have a low water adsorption and a very low water vapor adsorption up to around 80% relative humidity are desirable.
  • An object of the present invention is to provide a stilbene derivative represented by the above structural formula (1) having such a very small amount of water vapor adsorption, that is, a crystal that is stable against moisture and a method for producing the same, and further provide a use thereof. It is in.
  • the type IV crystal obtained in the present invention is a novel crystal which is clearly different from the type of the crystal obtained by the ordinary method, especially from the powder X-ray diffraction pattern diagram, and the amount of water vapor adsorbed up to around 80% relative humidity It is also found that the water content is extremely low and that it is extremely stable against water, and that the trace water content in the solvent used for its crystallization (crystallization) is a factor that controls such a crystal form. Was done. The present invention has been completed based on such various findings.
  • the present invention relates to the above-mentioned novel crystal, and more specifically, a novel crystal (type IV crystal) which is different from the pattern shown by the crystal obtained by the usual method in the powder X-ray diffraction pattern.
  • a novel crystal type IV crystal
  • the present invention may be used in another form as its use (use, etc.). And also in the manufacturing method.
  • the amount of water vapor adsorbed is 0 per gram of crystal, and represents the volume of water vapor occupying 1 atm [ml / g].
  • the adsorption amount of water vapor at a relative humidity of 40%, 60%, and 80% is less than about 8 m 1 (more preferably, less than about 6 m 1 Zg), and less than about 16 ml / g (more preferably, respectively). Is less than 9 ml and about 20 ml (more preferably less than 15 ml / g).
  • the measured values are shown for the case where the humidity is increased and for the case where the moisture is dried, but the lower one of the two values Preferably satisfy the above numerical range.
  • a solvent containing at most 2% by weight of water preferably isopropyl methanoyl acetate substantially free of water, can be used for crystallization.
  • a solvent containing at most 2% by weight of water preferably isopropyl methanoyl acetate substantially free of water
  • Anticancer agents such as oral preparations and parenteral preparations (injection preparations) containing or produced using the above-mentioned type IV crystal (may contain a carrier used in the production of preparations).
  • the method is also included in the present invention.
  • the dose in this case can be appropriately selected depending on the patient's symptoms, etc., and on the basis of the commonly used method of using an anticancer agent and the method known as the method of using this anticancer agent. Based on conventional methods used in pharmaceuticals. Can be selected and used as appropriate.
  • the type IV crystal is crystallized using a crystallization solvent containing at most 2% by weight (2% by weight or less) of water.
  • the crystallization solvent preferably has a water content of at most about 1% by weight (about 1% by weight or less), more preferably at most about 0.5% by weight (about 0.5% by weight or less).
  • a solvent substantially free of water can be used.
  • the crystallization solvent it is desirable that the crystallization solvent as a whole has such a small water content as described above. Therefore, for example, when reprecipitation is performed using a combination of a good solvent and a poor solvent, it may be adjusted so as to reduce the water content in the entire mixed system of the good solvent and the poor solvent to be used as described above.
  • the combination of a good solvent and a poor solvent used in such reprecipitation is also included in the “mixed solvent” in the method of the present invention.
  • the good solvent is at least one compound selected from alcohols, chloroform, acetone and acetonitrile, and the poor solvent is acetate, ethers, saturated hydrocarbons and cyclic saturated hydrocarbons.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of the novel type IV crystal of the present invention obtained in Example 1.
  • Example 1 shows a powder X-ray diffraction pattern diagram of a crystal (type I crystal) obtained in Comparative Example 1 and obtained by an ordinary method.
  • the horizontal axis represents 26 [degrees]
  • the vertical axis represents intensity [CPS].
  • Example 1 shows a water vapor adsorption isotherm for the IV type crystal of the present invention obtained in Example 1.
  • the vertical axis indicates the amount of adsorbed moisture (0 per g of crystal, the volume of water vapor occupying one atmospheric pressure) [mlZg], and the horizontal axis indicates the relative humidity (%) 100.
  • O Value when the humidity rises from the dry state
  • ⁇ Conversely, the value when the humidity is lowered and dried.
  • the type IV crystal of the salt is selected from a crystallization solvent of at most about 2% by weight in the crystallization step, and most preferably, a solvent substantially free of water is selected. )) Can be easily manufactured.
  • the water content is determined by the total amount of crystallization solvent used (for example, in the case of reprecipitation method using a combination of a good solvent that first dissolves the target compound and a poor solvent that is then used to crystallize the target compound, It is preferably at most about 2% by weight, more preferably at most about 1% by weight, and still more preferably at most about 0.5% by weight, based on the sum of the good solvent and the poor solvent. Most preferred is substantially free of moisture
  • the crystallization step is performed with a solvent.
  • the crystallization step used is not particularly limited, and may be any step in which the target compound is dissolved in a solvent and crystallized, such as concentration crystallization, cooling crystallization, neutralization crystallization, and crystallization by reprecipitation. It can also be carried out by crystallization means.
  • the production method of the present invention includes a step of crystallizing the IV type crystal in the form of a hydrochloride. It is convenient to use a type I crystal obtained by a usual method as a starting material for the crystallization step, but it is not always necessary to use a type I crystal as a starting material, and a type IV crystal is used at the crystallization stage. It may be crystallized in the form of Therefore, a free form, a form of a salt other than the hydrochloride, or a form containing a free form or a salt (including a hydrochloride) such as a reaction solution for synthesizing a target compound can be employed as a starting material in the crystallization step. In this case, needless to say, a salt-forming step is required to convert the free form into a hydrochloride form, and a step is required to convert the free form into a hydrochloride form.
  • a crystallization solvent a solvent which is used for such an organic compound salt or a solvent which is known as a usable crystallization solvent can be used, and a simple solubility test is carried out in advance. By doing so, an appropriate crystallization solvent can be selected.
  • the crystallization solvent used may be one kind or a mixture of two or more (mixed solvent). It is preferable to use a mixed solvent obtained by mixing an appropriate amount of a solvent (good solvent) that dissolves the target compound well and a solvent (poor solvent) that is soluble in the good solvent but hardly dissolves the target compound. it can. Further, a plurality of solvents can be used as a good solvent and a plurality of solvents can be used as a poor solvent. In this case, it is preferable that they are uniformly mixed with each other.
  • the selection of the good solvent and the poor solvent and the use amount thereof are particularly important, but the optimal conditions can be easily selected by preliminary experiments on solubility as appropriate.
  • Particularly preferred is a combination of phenol and isopropyl acetate.
  • Preferred examples of the good solvent include alcohols such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol and isopropyl alcohol, chloroform, acetone, and acetonitrile. Of course, one or more of these can be used. In monkey.
  • the poor solvent is preferably an acetate ester such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, etc., and getyl.
  • acetate ester such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, etc.
  • ethers such as ether
  • hydrocarbons such as hexane and cyclohexane
  • the crystal (type IV crystal) obtained by the present invention is significantly different from the crystal obtained by the usual method (type I crystal) in the powder X-ray pattern diagram (see FIGS. 1 and 2). That is, the peak of the powder X-ray diffraction pattern contains at least 13.4 °, 18.7 °, 19.4 ° and 22.5 ° (20), more preferably 11.1 °, 13 It is particularly characteristic in that it includes 4 °, 14.2 °, 18.7 °, 19.4 °, 22.5 ° and 23.4 ° (2 2).
  • the product of the present invention based on the water vapor adsorption isotherm (see FIGS. 3 and 4).
  • the product of the present invention type IV crystal
  • the product of the present invention has a very small amount of water vapor adsorption up to a relative humidity of around 80%. It turns out that it is extremely stable.
  • the product of the present invention is extremely useful in the production of pharmaceutical preparations as compared with crystals obtained by an ordinary method.
  • the crystals of Examples 1 and 2 showed a powder X-ray diffraction pattern different from that of the stilbene derivative used as the starting material of this example (crystal obtained by a usual method).
  • a crystal showing a powder X-ray diffraction pattern of a crystal obtained by a conventional method is referred to as a “type I crystal” (see FIG. 2).
  • a crystal exhibiting an excellent powder X-ray diffraction pattern is referred to as a “type IV crystal” (see FIG. 1).
  • Table 1 shows the results.
  • the type I crystal exhibits a water vapor adsorption amount almost proportional to the water vapor pressure, and that the adsorption amount is large, while the water adsorption amount of the IV type crystal is extremely small up to a relative humidity of about 80%.
  • the IV type crystal corresponds to the water vapor adsorption property, and that the relative X-ray diffraction pattern does not change and the crystal structure does not change at a relative humidity of 80% or less.
  • the novel type IV crystal obtained by the present invention exhibits excellent moisture adsorption properties, that is, excellent stability against moisture, and is extremely useful in the production of pharmaceutical preparations.
  • the type IV crystal of the stilbene derivative represented by the structural formula (1) obtained by the present invention is superior in stability to moisture and particularly excellent in relative humidity 8 compared to a crystal (type I crystal) obtained by an ordinary method. Water vapor adsorption is very low up to around 0%, and it has excellent properties in the production of pharmaceutical preparations.
  • the type IV crystal having such excellent properties can be easily produced, and therefore the present invention is extremely useful industrially. is there.

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Description

明 細 書
誘導体の新規結晶及びその製造方法 技術分野
本発明は、 スチルベン誘導体の新規結晶、 詳しくは、 制癌剤の有効成分として 有用な （Z) —N— [2—メトキシ _ 5 _ [2 _ (3， 4, 5—トリメトキシフエ ニル） ビニル]フエ二ル]— L—セリンァミド塩酸塩 （（Z)- N- [2-Methoxy- 5 - [2- (3 .4, 5-trimethoxyphenyl) vinyl] phenyl] -L-serinamide hydrochloride) の I V型 結晶並びにその製造方法及び用途に関する。
背景技術
特定の構造を有するスチルベン誘導体は制癌作用を有し、 制癌剤の有効成分と して有用な化合物である （特開平 8— 301 83 1号公報、 WO 99 Z 5 124 6号公報等参照。 ) 。
発明の課題及び目的
本発明者等は、 制癌作用を有する多くのスチルベン誘導体の中でも下記構造式 (1) で示される （Z) —N— [2—メトキシー 5— [2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ビニル]フエ二ル]— Lーセリンアミド塩酸塩：
Figure imgf000003_0001
(1) が薬剤として開発する場合の有効成分として特に優れていることを考慮して、 そ の結晶化の検討を行ったところ、 通常の方法で得られるこの化合物の結晶 （以下 、 通常の方法で得られる結晶の型を 「 I型」 と称し、 この型の結晶を、 「I型結 晶」 と称する。 ） は、 水蒸気圧にほぼ比例した水蒸気吸着を示し、 周りの湿度に 応じて水分を吸着し、 その量もかなり多いことが見出された。 このように水分に 対して不安定な結晶は医薬品製造において好ましくない。 医薬品製剤の製造に使 用する場合には、 安定な結晶で、 水分の吸着量が少なくかつ相対湿度 80 %付近 までは水蒸気吸着量が極めて少ない結晶が望ましい。
本発明の目的は、 前記構造式 （1) で示されるスチルベン誘導体についてこの ように水蒸気吸着量が極めて少ない結晶、 即ち水分に対して安定な結晶及びその 製造方法、 更にはその用途を提供することにある。
発明の開示
本発明者等は上記課題を解決し本発明の目的を達成すべく、 前記構造式 （1) で示される （Z) — N— [2—メトキシ— 5— [2— (3, 4， 5—トリメトキシ フエニル） ビニル]フエニル]一 L—セリンアミ ド塩酸塩結晶について鋭意検討し た結果、 通常の方法で得られる結晶型 （I型） とは異なる、 新規で水分に安定な 型の結晶 （以下、 本結晶を 「I V型結晶」 と称する。 ） を見出した。 本発明で得 られる I V型結晶は、 特に粉末 X線回折パターン図から通常の方法で得られる結 晶の型とは明確に相違する新規結晶であり、 相対湿度 80%付近までは水蒸気吸 着量が極めて少なく、 水分に対して極めて安定であることや、 その結晶化 （晶析 ) に使用する溶剤中の微量の水分含量がこのような結晶型を支配する要因となつ ていることも見出された。 このような種々の知見に基づいて本発明が完成される に到った。
即ち、 本発明は前記新規結晶、 特に詳しくは、 粉末 X線回折パターン図におい て通常の方法で得られる結晶が示したパターンと相違する新規結晶 （I V型結晶 ) で、 粉末 X線回折パターン図のピークに少なくとも 13. 4° 、 18. 7° 、 19. 4° 及び 22. 5° (2 を含むことに特徴を有する前記構造式 （1) で示される （Z) —N— [2—メトキシ— 5— [2 _ (3， 4, 5—トリメトキシ フエニル） ビニル]フエニル]一 L—セリンアミド塩酸塩 I V型結晶に存する。 更 に、 本発明は別の形態としてその用途 （使用等。 ） や製造方法にも存する。
本発明には、 より詳細には下記の内容が含まれる ：
[1]
粉末 X腺回折パターン図のピークに 1 1. 1° 、 1 3. 4° 、 14. 2° 、 1 8. 7 ° 、 1 9. 4° 、 2 2. 5 ° 及び 2 3. 4 ° ( 2 ） を含む上記本発明の 士口 r曰S曰
「2]
水蒸気吸着等温線 (Mitsuiki et al. , J. Agric. Food Chem. , vol. 46, No.
9, pages 3528-3534, 1998参照。 ） を作成したときに、 相対湿度 8 0 %において 水蒸気の吸着量が 2 Om 1 未満 （好ましくは、 1 5m l Zg未満程度） であ る上記本発明の結晶及び上記 [ 1 ]に記載の結晶。
尚、 水蒸気の吸着量は、 結晶 l g当たりの 0で、 1気圧に占める水蒸気の体積 [m l / g] を表す。
また、 好ましくは相対湿度 4 0 %、 6 0 %及び 8 0 %における水蒸気の吸着量 について、 それぞれ 8m 1 未満程度 （より好ましくは 6m 1 Zg未満程度） 、 1 6m l /g未満程度 （より好ましくは 9m 1 未満程度） 及び 2 0m l g未満程度 （より好ましくは 1 5m l /g未満程度） である。
この水分量の測定法によれば、 図 3及び図 4から明らかなように湿度を上昇せ しめた場合と逆に乾燥した場合の測定値が示されるが、 二つの値のうち低い方の 数値において上記数値範囲を満たすことが好ましい。
[3]
晶析溶剤として、 水分を多くとも 2重量％含有する溶剤、 好ましくは水分を実 質的に含まないメタノ一ルー酢酸ィソプロピルを使用して晶析することができる 上記本発明の結晶並びに上記 [ 1 ]及び [ 2 ]記載の結晶。
[4]
上記 I V型結晶を含有し、 又は使用して製造された、 経口剤、 非経口剤 （注射 剤等） 等の制癌剤 （製剤製造上使用される担体を含んでいてもよい。 ） 。
即ち、 当該 I V型結晶の制癌剤への使用や、 当該結晶をヒト等の制癌効果を求 める動物体内に投与して癌の治療、 改善、 進展防止、 予防等制癌効果を求める使 用方法も本発明に含まれる。
尚、 この場合の投与量は患者の症状等により、 また慣用される制癌剤の使用法 やこの制癌剤の使用法として知られる方法等に基づいて適宜選択することができ 、 製剤製造上使用する担体についても、 製剤学的に使用される慣用的方法に基づ いて適宜選択、 使用することができる。
[5]
前記構造式 （1) で示される （Z) —N— [2—メトキシ— 5— [2— （3， 4 , 5—トリメトキシフエ二ル） ビニル]フエ二ル]— L—セリンアミド塩酸塩を晶 析する工程を含む当該結晶の製造方法であって、
当該晶析工程において水分を多くとも 2重量％ (2重量％以下） 含有する晶析溶 剤を使用してその I V型結晶を晶析せしめることに特徴を有する （Z) -N- [ 2—メトキシ一 5— [2— （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ビニル]フエ二 ル]一 Lーセリンアミド塩酸塩 I V型結晶の製造方法。
前記晶析溶剤の水分含量としては、 より好ましくは多くとも 1重量％程度 （1 重量％程度以下） 、 更に好ましくは多くとも 0. 5重量％程度 （0. 5重量％程 度以下） 、 最も好ましくは実質的に水分を含まない溶剤を使用することができる 。 複数の溶媒による混合溶媒を晶析溶剤に使用する塲合には、 晶析溶剤全体とし て上記のような少ない水分含量を有することが望ましい。 従って、 例えば良溶媒 と貧溶媒とを組み合わせて再沈殿を行う場合には、 使用する良溶媒と貧溶媒の全 混合系で前記の如く水分含量が少なくなるように調整すればよい。 尚、 このよう な再沈殿に際して使用する良溶媒と貧溶媒の組み合わせも前記本発明方法におい ては前記 「混合溶媒」 に含まれる。
[6]
上記晶析工程で使用する溶剤が、 当該化合物 （1) に対する良溶媒と貧溶媒の 組み合わせ （混合溶媒） である上記結晶 （I V型結晶） の製造方法。
[7]
良溶媒が、 アルコール類、 クロ口ホルム、 アセトン及びァセトニトリルの中か ら選択される少なくとも一つの化合物であり、 貧溶媒が酢酸エステル、 エーテル 類、 飽和炭化水素類及び環状飽和炭化水素類の中から選択される少なくとも一つ の化合物である上記結晶 （I V型結晶） の製造方法。
[8]
晶析工程が再沈殿法による上記結晶 （ I V型結晶） の製造方法。 図面の簡単な説明
[図 1]
実施例 1で得られた本発明の新規 I V型結晶についての粉末 X線回折パターン 図を示す。
[図 2]
比較例 1で得られた、 通常の方法で得られる結晶 （ I型結晶） についての粉末 X線回折パターン図を示す。
上記図 1及び図 2においては、 横軸に 26 [度] ；縦軸に強度 [CPS]を表す。
[図 3]
実施例 1で得られた本発明の I V型結晶についての水蒸気吸着等温線を示す。
[図 4]
比較例 1で得られた、 通常の方法で得られる結晶 （ I型結晶） についての水蒸 気吸着等温線を示す。
上記図 3及び図 4においては、 縦軸： 吸着水分量 （結晶 1 g当たり 0 ：、 1気 圧に占める水蒸気の体積） [m lZg]を、 横軸：相対湿度 （％) 100を、 そ れぞれ表す。 また、 O：乾燥状態から湿度を上昇した場合の値； ·：反対に湿度 を下げて乾燥した場合の値を、 それぞれ表す。
実施の形態
以下、 本発明の実施の形態について説明する。
本発明の、 前記構造式 （1) で示される （Z) —N_ [2—メトキシー 5— [2 ― (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ビニル]フエニル]—L—セリンアミ ド 塩酸塩の I V型結晶は、 その晶析工程において、 晶析溶剤に最大でも 2重量％程 度で、 最も好ましくは実質的に水分を含まない溶剤を選択して晶析工程 （再沈殿 工程を含む。 ） を行うことにより容易に製造することができる。
水分含量としては、 使用する晶析溶剤全体 （例えば、 最初に目的化合物を溶解 する良溶媒とその後目的化合物を晶析するために使用する貧溶媒とを組み合わせ て使用する再沈殿法による場合は、 良溶媒と貧溶媒の総和） に対して、 好ましく は多くとも 2重量％程度、 より好ましくは多くとも 1重量％程度、 更に好ましく は多くとも 0. 5重量％程度である。 最も好ましいのは水分を実質的に含まない 溶剤で晶析工程を行うことである。
使用する晶析工程自体は特に制限は無く、 濃縮晶析、 冷却晶析、 中和晶析、 再 沈殿法による晶析等、 溶剤に目的化合物を溶解して結晶化する工程であれば何れ の晶析手段でも実施可能である。
尚、 I V型結晶を塩酸塩の形態で晶析する工程を含むのが本発明の製造方法で ある。 晶析工程を行う出発物質として通常の方法で得られる I型結晶を使用する のが簡便であるが、 必ずしも I型結晶を出発物質に使用する必要はなく、 晶析す る段階で I V型結晶の形態で晶析すればよい。 従って、 遊離体や、 塩酸塩以外の 塩の形態、 或いは目的化合物合成反応液等遊離体又は塩 （塩酸塩を含む） の形態 を含むものでも、 晶析工程の出発物質に採用可能である。 この場合、 勿論、 遊離 体については塩酸塩の形態に変換する造塩工程が必要であり、 他の塩の形態につ いては塩酸塩に変換する工程が必要となる。
晶析溶剤としては、 このような有機化合物の塩に使用し、 又は使用可能な晶析 溶剤として知られている溶媒を使用することができるし、 事前に簡単な溶解性の 試験を予備的に行うことで適当な晶析溶剤を選択することができる。 この場合に 使用する晶析溶媒は 1種でも複数混合物 （混合溶媒） でもよい。 好ましくは、 目 的化合物を良く溶解する溶媒 （良溶媒） 及びこの良溶媒に可溶であるがこの目的 化合物を溶解し難い溶媒 （貧溶媒） とを適当量混合した混合溶媒を使用すること ができる。 また、 良溶媒として複数の溶媒、 また貧溶媒として複数の溶媒を使用 することもできる。 この場合、 相互に均一に混ざり合う方が好ましい。
再沈殿法による場合には、 特にこの良溶媒と貧溶媒の選択やその使用量が重要 となるが、 適宜溶解性についての予備実験等により最適条件を容易に選択するこ とができ、 例えばメ夕ノールと酢酸ィソプロピルの組み合わせが特に好ましい。 良溶媒としては、 好ましくはメタノール、 エタノール、 n—プロピルアルコー ル及びイソプロピルアルコール等のアルコール類、 クロ口ホルム、 アセトン、 ァ セトニトリル等を挙げることができ、 勿論これらの 1種以上を使用することがで さる。
貧溶媒としては、 好ましくは酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 酢 酸 n—プロピル、 酢酸 n—ブチル、 酢酸イソブチル等の酢酸エステル、 ジェチル エーテル等のエーテル類、 へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類等を挙げる ことができ、 勿論これらの 1種以上を使用することができる。
本発明で得られる結晶 （I V型結晶） は、 通常の方法で得られる結晶 （I型結 晶） とは粉末 X線パターン図において著しく相違する （図 1及び図 2参照。 ） 。 即ち、 粉末 X線回折パターン図のピークに少なくとも 13. 4° 、 18. 7° 、 19. 4° 及び 22. 5° (20) を含む点で、 より好ましくは 1 1. 1 ° 、 1 3. 4° 、 14. 2° 、 18. 7° 、 19. 4° 、 22. 5° 及び 23. 4° ( 2 Θ) を含む点で特に特徴的である。
更に、 通常の方法で得られる結晶と本発明で得られる結晶 （本発明品） につい て水蒸気吸着等温線 （図 3及び図 4参照。 ） に基づいて水蒸気吸着特性を比較す ると、 従来の I型結晶が水蒸気圧にほぼ比例してしかも多くの水分を吸着するの に対して、 本発明品 （I V型結晶） は相対湿度が 80 %付近まで水蒸気吸着量が 極めて少ないこと、 従って水に対して極めて安定であることが分かる。 この結果 、 通常の方法で得られる結晶と比較して医薬品製剤の製造において本発明品は極 めて有用であることが理解される。
好適な実施の形態
以下、 実施例及び比較例により本発明を詳細に説明するが、 代表的な例を示す ものであり、 故に本発明はこれら実施例を含むがこれらに限定されるものではな い。
(実施例及び比較例）
特開平 8— 30183 1号公報、 明細書実施例 4の記載に基づき調製した遊離 体のァセトニトリル溶液に、 10 %塩化水素メタノール溶液を加え析出した結晶 を濾取、 乾燥し塩酸塩の形態に変換して調製したスチルベン誘導体 （ （Z) — N — [2—メトキシ一 5— [2— (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ビニル]フ ェニル]— L—セリンアミド 1塩酸塩） 結晶 1. 2 gを、 メタノール （無水） 2 mlに、 それぞれ表 1に示す水を添加した溶剤に溶解し、 これに 5°Cにおいて酢 酸イソプロピル （無水） を 6m 1添加してスチルベン誘導体を晶析 （再沈殿） し 、 そのまま 5 に放置した。 齚酸イソプロピルを添加して 5分経過後、 及び 1日 経過後にそれぞれ分離した前記スチルベン誘導体結晶について粉末 X線回折パ夕 —ンを測定した。 実施例 1及び 2の結晶については、 この実施例の出発物質に使 用したスチルベン誘導体の結晶 （通常の方法で得られる結晶） とは異なる粉末 X 線回折パターンを示した。 通常の方法で得られる結晶の粉末 X線回折パターンを 示す結晶を 「I型結晶」 （図 2参照。 ） 、 この実施例で新規に得られ、 通常の方 法で得られる結晶とは異なる新規な粉末 X線回折パターンを示す結晶を 「 I V型 結晶」 （図 1参照。 ） と称する。 これらの結果を表 1に示した。
[表 1]晶析溶剤の水分と粉末 X線回折パターン （結晶の型） との関係
Figure imgf000010_0001
この結果から明らかなように、 メタノール 2m lに 0. 2mlの水を添加したメ 夕ノールに溶解して再沈殿を行った場合、 得られる結晶はこの実施例で使用した 出発物質の結晶と同じ粉末 X線回折パターンを示す I型結晶であるのに対して、 水を含まないメタノールや 0. 02 5m lの水を含むメタノールに溶解して再沈 殿を行った場合に得られた結晶は、 通常の方法で得られる結晶には見られない粉 末 X線回折パターンを示す新規結晶であった （図 1参照。 ） 。
また、 融点測定 （ 1 83 ~ 1 86°C) においては、 I型及び I V型何れも同一 であった。
更に、 全晶析溶剤 （メタノールと酢酸イソプロピル） に含まれる水分の含量に ついては、 水分 2重量％未満含有溶剤であれば I V型を晶析できることも確認し た。
(水蒸気吸着等温線の作成）
前記に得られた I V型結晶を 60°Cで一晩真空乾燥した後、 2 5°Cの恒温下に 、 全自動水蒸気吸着測定装置 （BELSORP— 1 8 : 日本ベル社） で結晶の水 分吸着量を測定した (Mitsuiki et al. , J. Agric. Food Chem. , vol. 46, No. 9， pages 3528-3534, 1998参照。 ) 。 その結果を図 3に示した。
I型結晶についても、 上記同様に水分吸着量を測定し、 その結果を図 4に示し た。
この結果から、 I型結晶では水蒸気圧にほぼ比例した水蒸気吸着量を示しその 吸着量も多く、 これに対して I V型結晶では相対湿度 8 0 %付近まで水蒸気吸着 量が極めて少ないことが分かる。
更に、 I V型結晶については水蒸気吸着特性に対応し、 相対湿度 8 0 %以下で は、 粉末 X線回折パターンに変化が見られず結晶構造の変化は起こらないことも 確かめられた。
以上の結果から明らかなように、 本発明で得られる新規 I V型結晶は、 優れた 水分吸着特性を示し、 即ち水分に対する安定性に優れており、 医薬品製剤の製造 上極めて有用である。
発明の効果
本発明で得られる前記構造式 （1 ) で示されるスチルベン誘導体の I V型結晶 は、 通常の方法で得られる結晶 （I型結晶） に比較して、 水分に対する安定性に 優れ、 特に相対湿度 8 0 %付近まで水蒸気吸着量が極めて少なく、 医薬品製剤の 製造上極めて優れた性質を有する。
水分を実質的に含まない溶剤系で晶析工程を行うことにより、 このように優れ た性質を有する当該 I V型結晶を容易に製造することができるので、 本発明はェ 業的に極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 粉末 X線回折パターン図のピークに少なくとも 1 3. 4° 、 1 8. 7° 、 1 9. 4° 及び 22. 5° (2 Θ) を含むことを特徴とする （Z) -N- [2 ーメトキシー 5— [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ビニル]フエニル ]— L—セリンアミド塩酸塩の I V型結晶。
2. 粉末 X線回折パターン図のピークに 1 1. 1 ° 、 1 3. 4° 、 14. 2 ° 、 1 8. 7° 、 1 9. 4° 、 22. 5° 及び 23. 4° (20) を含む請求の 範囲 1記載の結晶。
3. 水蒸気吸着等温線を作成したときに、 相対湿度 80%における水蒸気の 吸着量が 20ml g未満である請求の範囲 1記載の結晶。
4. 水分を多くとも 2重量％含有する溶剤で晶析することができる請求の範 囲 1記載の結晶。
5. 当該溶剤が、 水分を実質的に含有しないメタノール一酢酸イソプロピル である請求の範囲 4記載の結晶。
6. 請求の範囲 1〜 5何れか記載の結晶を含有すること、 又は使用して得ら れたことを特徴とする制癌剤。
製剤製造上使用される担体を含んでいてもよい。
7. 晶析工程を含む （Z) — N— [2—メトキシ— 5— [2— (3, 4， 5— トリメトキシフエ二ル） ビニル]フエ二ル]— Lーセリンアミド塩酸塩結晶の製造 方法であって、 当該晶析工程において水分を多くとも 2重量％含有する晶析溶剤 を使用してその I V型結晶を晶析せしめることを特徴とするスチルベン誘導体の 製造方法。
8 . 当該晶析工程で使用する溶剤が、 当該化合物に対する良溶媒と貧溶媒と を組み合わせた溶媒である請求の範囲 7記載の方法。
9 . 良溶媒が、 アルコール類、 クロ口ホルム、 アセトン及びァセ卜二トリル の中から選択される少なくとも一つの化合物であり、 貧溶媒が酢酸エステル、 ェ 一テル類、 飽和炭化水素類及び環状飽和炭化水素類の中から選択される少なくと も一つの化合物である請求の範囲 8記載の方法。
10. 晶析工程が再沈殿法によるものである請求の範囲 7記載の方法。
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