KR20040032639A - 피리미디논 화합물 및 이의 염의 삼수화물의 제조 방법 - Google Patents

피리미디논 화합물 및 이의 염의 삼수화물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피리미디논 화합물 및 이의 염의 삼수화물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더 상세하게는, 안지오텐신 Ⅱ 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 것으로, 안지오텐신 Ⅱ 수용체에 의한 심장순환계 질환에 유용한 피리미디논 유도체를 고수율은 물론 보다 편리한 방법으로 제조할 수 있는 하기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법 및 하기 피리미디논 화합물이 공기 중에서 안전하게 존재할 수 있는 형태인 하기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물의 염의 삼수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 (1)]
( 단, 상기 화학식 (1)에서 R1은 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로 알킬, C1∼C4알킬알콕시 또는 C1∼C4알킬메르캅토이고; R2는 수소, 할로겐, C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 또는 아릴알킬이며; R3, R4는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임 ), C1∼C4알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되어 있는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐이고, R3, R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 ∼ 8원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 하이드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N - R5를 함유할 수 있으며; 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐이고; n은 1 내지 6이다).

Description

피리미디논 화합물 및 이의 염의 삼수화물의 제조 방법{THE PREPARATION METHOD FOR PYRIMIDINONE COMPOUND AND TRIHYDRATE OF THE SALT OF THE PYRIMIDINONE COMPOUND}
본 발명은 피리미디논 화합물 및 이의 염의 삼수화물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더 상세하게는, 안지오텐신 Ⅱ 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 것으로, 안지오텐신 Ⅱ 수용체에 의한 심장순환계 질환에 유용한 피리미디논 유도체를 고수율은 물론 보다 편리한 방법으로 제조할 수 있는 하기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법 및 하기 피리미디논 화합물이 공기 중에서 안전하게 존재할 수 있는 형태인 하기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물의 염의 삼수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 (1)]
( 단, 상기 화학식 (1)에서 R1은 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로 알킬, C1∼C4알킬알콕시 또는 C1∼C4알킬메르캅토이고; R2는 수소, 할로겐, C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 또는 아릴알킬이며; R3, R4는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임 ), C1∼C4알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되어 있는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐이고, R3, R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 ∼ 8원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 하이드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N - R5를 함유할 수 있으며; 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐이고; n은 1 내지 6이다).
최근에 비펩타이드성 안지오텐신 Ⅱ 길항제에 대한 연구 결과가 많이 발표되었다(미합중국 특허 제 4,207,324호, 제 4,340,598호, 제 4,576,958, 제 4,582,847호 및 제 4,880,804호; 유럽 특허 공고 제 028,834호, 제 245,310호, 제 291,969호, 제323,841호 및 제 324,377호 등). 이들 가운데, 유럽 특허 공고 제 028,834호 및 제 253,310호에는 비페닐그룹이 치환되어 있는 이미다졸 유도체(예;Losartan)가, 유럽 특허 공고 제 245,637호에는 이미다졸피리딘 유도체(예;L 158,809)가 발표되어 있는데, 모두 강한 안지오텐신 Ⅱ 길항 효과를 나타내는 것으로 되어 있다. 이 밖에도, 상기의 5각환 이미다졸 유도체와는 특이하게 다른 질소를 포함하고 있는 6각환의 헤테로 화합물인 피리미디논 화합물들이 유럽 특허 공고 제 407,342호, 제 419,048호 및 제 445,811호 등에 개시되어 있으나, 상기 이미다졸 유도체보다는 낮은 활성을 나타내고 있다.
따라서, 본 발명자들은 상기 피리미디논 화합물에 대한 연구를 계속적으로 수행하여 선행 기술의 화합물과는 근본적으로 다른 피리미디논 화합물들을 제조하여 그 활성을 시험한 결과, 상기 이미다졸 유도체와 같거나 50배 이상 현저하게 뛰어난 활성[in vitro(rabbit arota), 10-8∼ 10-9몰농도에서 60 ∼ 70%의 저해율]을 갖는 신규 화합물을 창출하였고, 이를 대한민국 특허청에 출원을 진행한 바 있다(국제 출원 번호 PCTKR 9500121,1995. 9. 15. ＆ 국제출원번호 PCT KR 9900198, 1999. 4. 26). 이러한 화학식(1)의 피리미디논 화합물은 상기 양 출원에 개시된 바와 같이, 일반적으로 하기의 반응식(1)에 의해 제조되어 왔다.
(단, 여기에서 R1, R2, R3, R4, n은 상기 정의한 바와 동일하다.)
즉, 종래 기술의 제조 방법에 따르면, 상기 반응식 1에서 볼 수 있는 바와같이, 화학식 (3)의 화합물에 대해 에스테르화 반응을 진행함으로써, 화학식 (4)의 화합물을 제조한 후, 혼합 용매 하에서 상기 화학식 (4)의 화합물에 화학식 (5)의 화합물을 가함으로써, 화학식 (6)의 화합물을 제조하고 나서, 이를 가수 분해하여 화학식 (7)의 화합물을 제조하고, 상기 화학식 (7)의 화합물을 아민과 반응시켜 아미드화 반응을 일으킴으로써 화학식 (8)의 화합물을 제조하고, 다시 화학식 (8)의 화합물에 대해 로신 시약(Lawesson's Reagent)을 사용하여 티오 아미드화 반응을 일으킴으로써, 화학식 (9)의 화합물을 제조하고 나서, 계속하여 용매를 제거한 후 알코올류 시약으로 산성 상태에서 보호기를 처리함으로써 화학식 (1)의 피리미디논 화합물을 제조하였다.
그러나, 상기와 같은 종래 방법은 전체 공정이 다단계로 복잡하고, 화학식(6)의 화합물 제조시, N, O 알킬화 화합물의 비선택적인 반응으로 인해 이의 분리가 매우 어려울 뿐 아니라, 반드시 칼럼으로 정제해야 하는 불편함이 있었으며, 더구나, (1)의 화합물을 제조하는 과정에 있어서, 우선, 화학식 (9)의 화합물을 제조하고 나서, 이를 산성 상태에서 알코올류로 처리하여야 하는 등, 그 반응 단계가 매우 복잡하고, 여러 단계로 되어야 하므로, 결과적으로, 최종 수율(1.28%)이 매우 낮게 되는 문제점이 있어 이에 대한 개선이 절실하게 필요하였다.
이러한 종래 기술의 문제점으로 인하여, 좀 더 간단한 공정과 높은 수율로 피리미디논 화합물을 제조하고자 하는 노력이 계속되어 왔으며, 이에 따라, 본 발명자들은 화학식 (1)로 표시되는 피리미디논 화합물에 대한 새로운 제조 방법을 개발하여, 이를 특허 출원 제 2000-14875 호로 대한 민국 특허청에 출원한 바 있다.
(단, 여기에서 R1, R2, R3, R4, n은 상기 정의한 바와 동일하다.)
이러한 제조 방법을 간략히 살펴보면, 상기 반응식 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 우선, 디메틸포름아미드와 에틸아세테이트의 혼합 유기 용매 하에서 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물에 수소화 리튬 등의 염기를 가하여, 반응시킴으로써, N-알킬화된 화학식 (6)의 화합물을 선택적으로 제조하고, 상기 화학식 (6)의 화합물에 대해 가수분해 및 아미드화 반응을 동시에 진행시켜, 화학식 (8)의 화합물을 제조한 후, 화학식 (8)의 화합물에 대해 로신 시약을 사용한 티오아미드화 반응을 실시하고, 알코올류 시약으로 처리하여 보호기를 제거함으로써, 화학식 (1)의 피리미디논 화합물을 제조하게 된다.
상기 제조 방법에 의하면, N-알킬화된 화학식 (6)의 화합물만을 선택적으로 제조할 수 있어서, 칼럼을 통한 정제 공정이 필요없게 되고, 종전의 제조 방법에 비하여, 간단한 공정 단계만을 진행함으로써, 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물을 제조할 수 있으므로, 비교적 고수율(28.2%)로 상기 피리미디논 화합물을 제조할 수 있게 된다.
그러나, 이러한 제조 방법에 의하더라도, 화학식 (8)의 화합물을 제조함에 있어서, 가수분해와 아미드화를 동시에 진행하지 않으면 않되므로, 그 수율이 낮아지는 문제점이 발생할 수 있으며, 더구나, N-알킬화 반응, 가수분해, 아미드화, 티오아미드화 및 보호기의 제거 반응 등 실질적으로 5단계의 반응을 거쳐야만 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물을 제조할 수 있으므로, 여전히 반응 공정이 복잡하고, 이에 따라, 최종 수율이 여전히 낮게 되는 문제점이 존재하였다.
이러한 종래 기술의 문제점으로 인하여, 좀 더 간단한 공정을 통하여, 더욱 높은 수율로 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물을 제조하는 방법이 절실히 요구되어 왔다.
한편, 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물은 하기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 이를 공기 중에 방치하는 경우, 수분을 흡수하는 성질을 가지고 있어서, 이러한 피리미디논 화합물 및 이의 염을 무수물 형태로 사용하여, 약제를 제조하는 경우, 수분 안정성에 문제가 있었던 것이 사실이다. 하기 표 1에는 무수물 형태의 피리미디논 화합물의 염에 포함된 수분의 함량을 시간에 따라 측정하여, 표시한 것이다.
시간 조건
상온, 상습 60% RH 75% RH
1 시간 3.4% 6.2% 9.05%
2 시간 5.6% 9.1% 9.1%
3 시간 9.1% 9.15% 9.1%
6 시간 9.2% 9.1% 9.15%
9 시간 9.1% 9.2% 9.2%
24 시간 9.1% 9.1% 9.1%
다만, 하기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 무수물 형태의 상기 피리미디논 화합물 및 이의 염은 일정량의 수분을 흡수할 경우, 더 이상 수분을 흡수하지 않으며, 안정한 수화물 형태로 됨을 알 수 있는 바, 이러한 수화물의 구성 원소를 분석한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구성 원소 이론치(삼수화물) 분석 결과
C 54.61% 54.82±0.70%
H 6.11% 5.96±0.20%
N 16.51% 17.47±0.26%
O 10.78% 8.44±0.14%
S 5.40% 5.46±0.39%
하기 표 2를 통해 알 수 있는 바와 같이, 상기 화학식 (1)의 피리미디돈 및 이의 염은 삼수화물 형태로 존재할 경우, 더 이상의 수분을 흡수하지 않고, 안정해지며, 이에 따라, 이러한 삼수화물 형태의 피리미디논 화합물 및 이의 염을 간단한 공정을 통해, 고수율로 제조할 수 있는 방법이 요구되어 왔으나, 상기 종래 기술에서는 이러한 제조 방법을 전혀 개시하지 않고 있다.
이에 본 발명의 목적은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 가수 분해를 진행할 필요없고, 반응 단계를 더욱 줄일 수 있어서, 결국, 간단한 공정을 통해, 고수율로 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염을 제조할 수 있도록 하는 상기 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물이 공기 중에서 안정하게 존재할 수 있는 형태인 상기 피리미디논 화합물의 염의 삼수화물을 간단한 공정으로 통해, 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 유기 용매 하에서 하기 화학식 (3)의 화합물을 N-히드록시벤조트리아졸, N-메틸모폴린 및 디시클로헥실카보이미드의 존재 하에 아민과 반응시켜, 아미드화 반응을 진행함으로써, 하기 화학식 (4)의 화합물을 존재하는 단계; 혼합 유기 용매 하에서 화학식 (4)의 화합물과 화학식 (5)의 화합물에 염기를 가하여 서로 반응시킴으로써, N-알킬화된 화학식 (6)의 화합물을 선택적으로 제조하는 단계; 및 상기 화학식 (6)의 화합물에 대해 로신 시약을 사용한 티오 아미드화 반응을 진행하고, 산성 상태에서 극성 용매로 처리하여 보호기를 제거하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 하기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 (1)
( 단, 상기 화학식 (1)에서 R1은 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로 알킬, C1∼C4알킬알콕시 또는 C1∼C4알킬메르캅토이고; R2는 수소, 할로겐, C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 또는 아릴알킬이며; R3, R4는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임 ), C1∼C4알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되어 있는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐이고, R3, R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 ∼ 8원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 하이드록시, C1∼C4알콕시, 아미노,알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N - R5를 함유할 수 있으며; 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐이고; n은 1 내지 6이다).
(단, 여기에서 R1, R2, R3, R4, n은 상기 정의한 바와 동일하다.)
즉, 상기 본 발명에 의한 제조 방법에 따르면, 에스테르가 결합된 화합물이 아닌 카르복시산이 결합된 화학식 (3)의 화합물에 대해 아미드화 반응을 진행하고난 후에, N-알킬화 반응을 진행하게 되므로, 에스테르 작용기에 대한 가수 분해 반응을 진행할 필요가 없고, 이에 따라, 실질적으로 한 단계의 반응을 줄일 수 있어서, 결국, 좀 더 간단한 공정을 통해 좀 더 높은 수율(43%, 실시예 참조)로 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염을 제조할 수 있게 된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물의 염을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 아세톤, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 용매와 물의 혼합 용매 하에서 환류, 용해하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물 염의 삼수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
이러한 제조 방법에 따라, 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물이 공기 중에서 안정하게 존재할 수 있는 삼수화물 형태를 고수율로 제조할 수 있게 된다.
이하, 본 발명의 바람직한 일례를 참고로 본원 발명에 의한 제조 방법을 상세히 설명하기로 한다.
(단, 여기에서 R1, R2, R3, R4, n은 상기 정의한 바와 동일하다.)
상기한 바와 같이, 본 발명에 의한 제조 방법에 있어서는, 우선, 상기 화학식(3)로 표시되는 화합물과 아민를 반응시켜 상가 반응식 4에서 볼 수 있는 바와 같은 아미드화 반응을 진행시킴으로써, 화학식 (4)의 화합물을 제조하게 된다. 상기 아미드화 반응은 아민과 N-히드록시벤조트리아졸, N-메틸모폴린 및 디시클로헥실카보디이미드를 유기용매 하에서 각각 1.0∼2.0 당량으로 사용함이 바람직하며, 1,2 당량으로 사용함이 가장 바람직하다. 반응을 진행하기 위한 유기 용매로는 클로로포름, 메틸렌크로라이드, 테트라히드로퓨란, 아세토니트닐, 디메틸포름아미드 등, 아미드화 반응을 위한 일반적인 유기 용매를 모두 사용할 수 있음나, 클로로포름 또는 테트라히드로퓨란을 사용함이 바람직하다.
이러한 용매 하에서, 상기 각 반응물을 상기의 양으로 사용함으로써, 아미드화 반응의 수율을 가장 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 제조 방법에 있어서는 상기한 바와 같이, 카르복시산이 결합된 상기 화학식 (3)의 화합물에 대해 아미드화 반응을 진행하게 되는 바, 종래 제조 방법과는 달리, 에스테르 작용기에 대한 가수 분해를 상기 아미드화 반응과 함께 진행할 필요가 없다.
(단, 여기에서 R1, R2, R3, R4, n은 상기 정의한 바와 동일하다.)
다음으로, 반응식 5에서와 같이, 혼합 유기용매 하에서 화학식(4)의 화합물과 화학식(5)의 화합물에 염기를 가하여 반응시킴으로써, N-알킬화된 화학식 (6)의 화합물을 선택적으로 제조할 수 있다. 이때, 혼합 용매는 디메틸포름아미드와 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드와 에티렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드와 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드와 메틸렌크로라이드, 디메틸포름아미드와 이소프로필에테르의 혼합 용매를 사용함이 바람직하며, 특히, 디메틸포름아미드와 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드와 에티렌글리콜디메틸에테르의 혼합 용매를 사용함이 바람직하다. 또한, 혼합 용매를 구성하는 첫번째 용매와 두번재 용매의 혼합비는 1∼10 : 1∼30 로 될 수 있고, 특히, 1 : 10 의 혼합비로 됨이 바람직하다. 또한, 상기 N-알킬화 반응에서 사용되는 염기로는 수소화 알카리금속 또는 알칼리 금속의 유기 염을 사용할 수 있으며, 특히, 수소화 알칼리 금속 중에서 수소화리튬을 사용하는 것이 N-알킬화 화합물을 선택적으로 제조하데 가장 바람직하다.
(단, 여기에서 R1, R2, R3, R4, n은 상기 정의한 바와 동일하다.)
상기 화학식 (6)의 화합물을 제조하고 나서, 상기 반응식 6에서와 같이 상기 화학식 (6)의 화합물에 대해, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌크로라이드 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매 하에서 로신 시약(Lawesson’s Reagent)을 사용하여 티오 아미드화 반응을 진행한 후, 이러한 결과물에 직접 알코올류 또는 테트라하이드로퓨란 등의 극성용매를 첨가하여 산성상태에서 보호기를 제거함으로써, 화학식 (1)의 피리미디논 화합물을 제조할 수 있다.
이러한 티오 아미드화 반응에 있어서, 상기 로신 시약은 0.6당량으로 사용됨이 바람직하며, 상기 극성 용매로는 일반적인 알코올 또는 테트라하이드로 퓨란 등 일반적인 극성 유기 용매를 모두 사용할 수 있으나, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 사용함이 바람직하다.
즉, 상기 본 발명에 의한 제조 방법에 따르면, 에스테르기에 대한 가수 분해 공정을 진행할 필요가 없게 되어, 실질적으로 1단계의 반응 단계가 감소하며, 이에 따라, 간단한 공정을 통하여, 더욱 높은 수율로 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물을 제조할 수 있게 된다.
또한, 상기에서 제조된 상기 화학식(1)의 화합물에 염을 첨가하여 통상의 방법에 따라 피리미디논 화합물의 염을 제조할 수 있고, 이때 염은 포타슘염이 바람직하다. 그리고, 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물의 포타슘염의 삼수화물 제조는 물과 유기용매의 혼합용매 하에서 환류 용해하여 제조한다. 이때, 상기 혼합용매는 물과 메탄올, 물과 에탄올, 물과 이소프로판올, 물과 테트라히드로퓨란, 물과 아세토니트닐, 물과 아세톤, 물과 클로로포름, 물과 에틸아세테이트의 혼합용매이며, 이들의 바람직한 혼합비는 1∼2 : 5∼20 이고, 염의 삼수화물의 제조방법에서 가장 좋은 혼합 용매는 물과 테트라히드로퓨란 또는 물과 이소프로판올로 혼합비는 1 : 10 이었다.
이상과 같이 본 발명은 종래 방법에 비해 고수율(43%)로 화학식(1)의 피리미디논 유도체 및 이의 염을 제조할 수 있고, 또한, 간단한 공정을 통해 상기 피리미디논 화합물의 염의 삼수화물을 제조할 수 있다.
이하, 실시 예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명한다. 다만, 다음 실시 예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것으로, 어떤 형태로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 : 2-n-부틸 -5-카르보닐메틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘의 제조.
발레로아미딘 1.78kg과 디메틸아세틸석신네이트 1.89kg을 메탄올 5.5L에 용해한 후 수산화 칼륨 1.31kg을 가한 후 실온에서 15시간 교반한 다음, 물 20L를 주입하고 반응온도를 0℃로 냉각시키고 4N 염산수용액을 첨가하여 pH를 4로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과 건조하여 표제 화합물 1.57kg(70%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : 0.90(t, 3H), 1.21∼1`.35(m, 2H), 1.54∼1.64(m, 2H),2.16(s, 3H), 2.45∼2.53(t, 3H), 3.38(s, 2H), 12.41(brs, 1H).
실시예 2 : 2-n-부틸 -5-디메틸아미노카르보닐메틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘의 제조
실시예 1의 화합물 1.57kg에 클로로포름 5L를 주입하고, 반응 온도를 0℃로 내려 디메틸아미 염산염 658g, N-히드록시벤조트리아졸 1.135kg, N-메틸모폴린 1.7kg(1.85L) 및 디시클로헥실카보디이미드 1.7kg을 차례로 가하고 실온에서 15시간 교반 하였다. 생성된 고체를 여과한 후 여액을 물 5L와 포화중탄산 나트륨 5L로 세척한 후 감압 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트 5L에 용해한 후에 헥산 10L를 첨가하여 고체를 생성시킨 후 여과 건조하여 표제 화합물 1.5kg(85%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : 0.93(t, 3H), 1.33∼1`.45(m, 2H), 1.65∼1.81(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.58∼2.64(t, 2H), 2.97(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.56(s, 2H).
실시예 3 : 2-n-부틸 -5-디메틸아미노카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2′-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온의 제조
실시예 2의 화합물 1.5kg을 디메틸포름아마이드와 에틸렌글리콜디메틸에테르 1:9의 혼합비로 섞은 혼합용액 10.5L에 용해한 후 0℃로 냉각하여 리튬하이드라이드 56g을 분가하고, 30분 교반하였다. 위의 혼합용액에 4-[2′-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일페닐]벤질 브로마이드 5,23kg을 가하여 60℃에서 90시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 3.93kg(91%)을 수득하였다.
IR(KBr)㎝-1 : 1660, 1620, 1555.
1H NMR(CDCl3) : 0.87(t, 3H), 1.25∼1`.40(m, 2H), 1.55∼1.75(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.50(t, 2H), 2.97(s, 3H), 3.11(s, 3H), 3.56(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.85∼6.89(m, 8H), 7.11(dd, 2H), 7.22∼7.38(m, 10H), 7.48(m, 2H), 7.98(dd, 1H).
실시예 4 : 2-n-부틸 -5-디메틸아미노카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온의 제조
실시예 3의 화합물 3.92kg을 톨루엔 16L에 용해한 후 실온에서 로신 시약(Lawesson’s Reagent) 1.31kg을 첨가하고 반응물을 80℃에서 6시간 반응시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응물에 메탄올 또는 테트라히드로퓨란 16L를 첨가하여 3시간 환류교반 시킨 후 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트 10에 용해시킨 후, 물 10L를 가하여 고체를 생성시켰다. 생성된 고체 생성물을 여과하고 물, 에틸아세테이트 1:1 혼합용매 3L와 이소프로필에테르 6L로 세척하고 60℃에서 24시간 건조하여 표제화합물 2.17kg(80%)을 수득하였다.
융점 : 96.8∼101.8℃
TLC Rf: 0.28(CHCl3 중 5% 메탄올)
1H NMR(CDCl3) : 0.89(t, 3H), 1.28∼1`.45(m, 2H), 1.58∼1.74(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.63(t, 2H), 3.44(s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.77(s, 2H), 5.10(s, 2H), 7.07(s, 5H), 7.33∼7.58(m, 3H), 7.98(dd, 1H).
실시예 5 : 2-n-부틸 -5-디메틸아미노카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2′-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 포타슘염 삼수화물의 제조
실시예 4의 화합물 2.17kg을 이소프로판올 5.5L에 용해시킨 후 1M KEH (±2-ethylhexanoic acid+포타슘히드록사이드)이소프로판올 용액 6L를 첨가하고 반응물을 4시간 환류교반한 후 실온으로 냉각하여 생성된 고체 생성물을 여과하여 건조하여 무수염 2.1kg(90%)얻었다. 염의 삼수화물을 제조하기 위하여 건조한 화합물을 물과 테트라히드로퓨란 1 : 10 혼합용액에 첨가하고 환류 용해한 후 실온으로 냉각하여 결정을 생성시켰다. 생성된 결정을 여과하여 60℃에서 24시간 건조하여 표제화합물 2.21kg(96%)을 수득하였다.
상기 실시예 5의 염의 삼수화물을 제조 방법에 따라 물과 유기 용매를 표 3 방법에 따라 혼합하여 제조하였고, 입자 크기 분석은 Sympatec GmbH 입도분석기를 사용하여 분석하였다.
(Xn= ㎛; n=입자 분포도, ㎛=입자 밀도)
용 매 입 자 분 포 도 수 율(%) 비 고
물 : 메탄올 (1 : 20) X10=1.67㎛, X50=3.90㎛, X90=12.64㎛ 45
물 : 에탄올 (1 : 20) X10=2.87㎛, X50=9.90㎛, X90=19.44㎛ 73
물 : 이소프로판올 (1 : 10) X10=1.37㎛, X50=4.95㎛, X90=12.39㎛ 91
물 : 테트라히드로퓨란 (1 : 10) X10=1.46㎛, X50=5.46㎛, X90=14.17㎛ 96
물 : 아세토니트릴 (1 : 5) X10=3.64㎛, X50=13.5㎛, X90=34.24㎛ 90
물 : 아세톤 (1 : 10) X10=1.88㎛, X50=7.60㎛, X90=16.96㎛ 56
물 : 크로로포름 (1 : 10) X10=1.97㎛, X50=8.42㎛, X90=23.06㎛ 82
물 : 에틸아세테이트 (1 : 10) X10=2.11㎛, X50=9.51㎛, X90=33.15㎛ 76
상기 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물의 염의 삼수화물을 제조함에 있어서는 이소프로판올 또는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합 용매를 사용함이 바람직하며, 이러한 용매를 사용하여, 상기 피리미디논 화합물의 염을 환류, 용해 함으로써, 간단히 상기 삼수화물을 제조할 수 있게 된다. 참고로, 물과 유기 용매에서 제조한 결정의 입자 크기 분포는 적어도 90% 40㎛, 및 적어도 50% 10㎛ 이었다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 의하면 종래 기술에 비해 간단항 공정을 통하여, 더욱 높은 수율로 피리미디논 화합물 및 이의 염을 제조할 수 있게 되며, 또한, 상기 피리미디논 화합물이 공기 중에서 안정하게 존재할 수 있는 형태인 피리미디논 화합물의 염의 수화물을 간단한 공정을 통해 높은 수율로 제조할 수 있게 된다.

Claims (11)

  1. 하기 반응식 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 유기 용매 하에서 하기 화학식 (3)의 화합물을 N-히드록시벤조트리아졸, N-메틸모폴린 및 디시클로헥실카보이미드의 존재 하에 아민과 반응시켜, 아미드화 반응을 진행함으로써, 하기 화학식 (4)의 화합물을 존재하는 단계;
    혼합 유기 용매 하에서 화학식 (4)의 화합물과 화학식 (5)의 화합물에 염기를 가하여 서로 반응시킴으로써, N-알킬화된 화학식 (6)의 화합물을 선택적으로 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 (6)의 화합물에 대해 로신 시약을 사용한 티오 아미드화 반응을 진행하고, 산성 상태에서 극성 용매로 처리하여 보호기를 제거하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 하기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
    [화학식 (1)]
    ( 단, 상기 화학식 (1)에서 R1은 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로 알킬, C1∼C4알킬알콕시 또는 C1∼C4알킬메르캅토이고; R2는 수소, 할로겐, C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 또는 아릴알킬이며; R3, R4는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임 ), C1∼C4알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되어 있는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐이고, R3, R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 ∼ 8원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 하이드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N - R5를 함유할 수 있으며; 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐이고; n은 1 내지 6이다).
    [반응식 3]
    (단, 여기에서 R1, R2, R3, R4, n은 상기 정의한 바와 동일하다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 N-히드록시벤조트리아졸, N-메틸모폴린 및 디시클로헥실카보이미드는 1.0∼2.0 당량으로 사용함을 특징으로 하는 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 아미드화 반응이 진행되는 유기 용매로는 클로로포름 또는 테트라히드로퓨란을 사용함을 특징으로 하는 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 N-알킬화 반응을 위한 혼합 유기 용매로는 디메틸포름아미드와 에틸아세테이트의 혼합 용매, 디메틸포름아미드와 에티렌글리콜디메틸에테르의 혼합 용매, 디메틸포름아미드와 테트라하이드로퓨란의 혼합 용매, 디메틸포름아미드와 메틸렌크로라이드의 혼합 용매 및 디메틸포름아미드와 이소프로필에테르의 혼합 용매로 이루어진 그룹에서 선택된 용매를 사용함을 특징으로 하는 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 혼합 용매를 구성하는 첫번째 용매와 두번재 용매의 혼합비는 1∼10 : 1∼30 로 됨을 특징으로 하는 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 N-알킬화 반응에 사용되는 상기 염기로는 수소화 알카리금속 또는 알칼리 금속의 유기염을 사용함을 특징으로 하는 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 로신 시약은 0.6당량으로 사용됨을 특징으로 하는피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 보호기를 제거하기 위한 극성 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 사용함을 특징으로 하는 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
  9. 하기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물의 염을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 아세톤, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 용매와 물의 혼합 용매 하에서 환류, 용해하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 하기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물 염의 삼수화물을 제조하는 방법.
    [화학식 (1)]
    ( 단, 상기 화학식 (1)에서 R1은 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로 알킬, C1∼C4알킬알콕시 또는 C1∼C4알킬메르캅토이고; R2는 수소, 할로겐, C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 또는 아릴알킬이며; R3, R4는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임 ), C1∼C4알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되어 있는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐이고, R3, R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 ∼ 8원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 하이드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N - R5를 함유할 수 있으며; 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐이고; n은 1 내지 6이다).
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 물과 유기 용매의 혼합비는 1∼2 : 5∼20 임을 특징으로 하는 피리미디논 화합물 염의 삼수화물을 제조하는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 의한 제조 방법에 의하여 제조되는 피리미디논 화합물 염의 삼수화물.
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