JP2013245202A

JP2013245202A - 医薬組成物

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Publication number: JP2013245202A
Application number: JP2012120507A
Authority: JP
Inventors: Shunsuke Michiie; 駿佑道家; Naohisa Katayama; 直久片山
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2012-05-28
Filing date: 2012-05-28
Publication date: 2013-12-09
Anticipated expiration: 2032-05-28
Also published as: JP5928159B2

Abstract

【課題】例えば、日本薬局方溶出試験第２法において、ｐＨの高低に関わらず溶出性に優れたイマチニブメシル酸塩の医薬組成物を提供すること。
【解決手段】本発明の医薬組成物は、イマチニブメシル酸塩、疎水性滑沢剤および親水性滑沢剤を含有する。本発明の医薬組成物は、日本薬局方溶出試験第２法によるｐＨ６．８およびｐＨ１．２のそれぞれの溶出試験においてともに高い溶出性を提供することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬組成物に関し、より詳細にはイマチニブメシル酸塩を含有し、かつ溶出性が担保された医薬組成物に関する。

イマチニブメシル酸塩はチロシンキナーゼ阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤として公知である（非特許文献１）。

イマチニブメシル酸塩は、日本薬局方溶出試験第２法（ｐＨ６．８）において満足し得る溶出性を示すものではない。

よって、このような溶出試験において、適切な溶出性を担保し得るイマチニブメシル酸塩の医薬組成物が所望されている。

「グリベック（登録商標）１００ｍｇ錠」添付文書

本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、例えば、日本薬局方溶出試験第２法において、ｐＨの高低に関わらず溶出性に優れたイマチニブメシル酸塩の医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、イマチニブメシル酸塩を含む医薬組成物において、ｐＨ６．８の溶出試験における溶出性が低いのは、医薬組成物中に含まれる疎水性滑沢剤によるものであることを見出した。また、医薬組成物中に親水性滑沢剤を含ませるとｐＨ１．２の溶出試験における溶出性が低くなることも見出した。この上で、親水性滑沢剤と疎水性滑沢剤を併用することにより、溶出試験におけるｐＨの高低に関わらず、優れた溶出性が担保された医薬組成物を製造できることを見出し、本発明を完成させた。

本発明の医薬組成物は、イマチニブメシル酸塩、疎水性滑沢剤および親水性滑沢剤を含有する。

１つの実施態様では、上記疎水性滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。

１つの実施態様では、上記親水性滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。

１つの実施態様では、上記疎水性滑沢剤と上記親水性滑沢剤との混合比は、質量を基準として１／９から９／１である。

本発明によれば、溶出性が担保されたイマチニブメシル酸塩を含有する医薬組成物を提供することができる。本発明の医薬組成物は、日本薬局方溶出試験第２法によるｐＨ６．８およびｐＨ１．２のそれぞれの溶出試験においてともに高い溶出性を提供し得る。

図１は、実施例１〜３ならびに比較例１および２で得られた錠剤について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）によるイマチニブメシル酸塩の溶出試験（ｐＨ１．２）における溶出率（平均値）の経時変化の様子を表すグラフである。図２は、実施例１〜３ならびに比較例１および２で得られた錠剤について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）によるイマチニブメシル酸塩の溶出試験（ｐＨ６．８）における溶出率（平均値）の経時変化の様子を表すグラフである。

本発明の医薬組成物は、イマチニブメシル酸塩を含有する。

「イマチニブ」は、化学名を４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドと称する。本発明のイマチニブメシル酸塩は、例えば、白血病のために処方される抗悪性腫瘍剤として特に有用である。

本発明の医薬組成物は、このイマチニブメシル酸塩を、薬学的に有効量、例えば、組成物質量の全体に対して、４０質量％〜７０質量％の割合で含有する。

本発明の医薬組成物はまた、滑沢剤として疎水性滑沢剤および親水性滑沢剤の両方を含有する。

滑沢剤は、一般に錠剤の製造にあたり、打錠機中で得られた錠剤を型から取り出し易くするために添加されるものである。ただし、これを上記イマチニブメシル酸塩と一緒に処方すると、その滑沢剤その物が有する疎水性または親水性の性質の相違により、溶出試験において充分な溶出性を達成しない恐れがある。これに対し、本発明においてはこのような疎水性滑沢剤と親水性滑沢剤とを併用することによって、一方の滑沢剤では示し得なかった高ｐＨと低ｐＨの両方（すなわち、日本薬局方溶出試験第２法の溶出試験に要求されるｐＨ６．８とｐＨ１．２の両方）における優れた溶出性を示し得る。

本発明の疎水性滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の親水性滑沢剤の例としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

医薬組成物中における疎水性滑沢剤と親水性滑沢剤との混合比は、滑沢剤の種類および／または組み合わせによって変動するため、必ずしも限定されないが、質量を基準として、例えば、１／９〜９／１、好ましくは２／８〜８／２、より好ましくは３／７〜７／３である。疎水性滑沢剤と親水性滑沢剤との混合比が１／９を下回る場合（すなわち、疎水性滑沢剤に対して親水性滑沢剤がより過剰に含まれる場合）は、ｐＨ１．２での溶出試験において溶出性が劣る恐れがある。また、疎水性滑沢剤と親水性滑沢剤との混合比が９／１を上回る場合（すなわち、親水性滑沢剤に対して疎水性滑沢剤がより過剰に含まれる場合）は、ｐＨ６．８での溶出試験において溶出性が劣る恐れがある。

また、本発明の医薬組成物は、この滑沢剤（すなわち、上記疎水性滑沢剤と親水性滑沢剤との合計）を、例えば、組成物質量の全体に対して０．５質量％〜５質量％の割合で含有する。組成物中のこの滑沢剤合計の含量が０．５質量％を下回ると、打錠の際、粉粒体の杵面および臼壁への付着を生じ、錠剤自体の破壊や欠損を招く恐れがある。また、組成物中のこの滑沢剤合計の含量が５質量％を超えると、溶出速度および錠剤硬度の低下をきたす恐れがある。

本発明の医薬組成物は、さらに任意の添加剤を含有していてもよい。この医薬組成物に含有され得る添加剤としては、特に限定されないが、例えば、賦形剤、流動化剤および崩壊剤が挙がられる。

賦形剤は、薬学的に許容され得る一般的な賦形剤であって、従来結合剤としても機能し得るものを除いたものであれば特に限定されず、具体的な例としては、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール；ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖を含む）、粉糖、トレハロース、デキストランなどの糖；グリセリン脂肪酸エステル；およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどの無機粉体；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

流動化剤は、薬学的に許容され得る一般的な流動化剤であれば特に限定されず、具体的な例としては、軟質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

崩壊剤は、薬学的に許容され得る一般的な崩壊剤であれば特に限定されず、具体的な例としては、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の医薬組成物において、これらの添加剤の含有量は特に限定されず、当業者が任意に設定することができる。

本発明の医薬組成物は、例えば、１００ｍｇ錠、２００ｍｇ錠、４００ｍｇ錠などの種々の錠剤とすることができる。さらに、患者の年齢、投与様式、吸湿性薬剤の種類等に基づいて任意の用量が設定され、患者に投与され得る。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
イマチニブメシル酸塩２３９ｍｇ（５９．８質量％）、崩壊剤としてのカルメロースおよびクロスポピドン合計３６ｍｇ（崩壊剤全体として９．０質量％）を含有する総質量４００ｍｇの錠剤を表１に記載の処方により以下の通り製造した。

まず、イマチニブメシル酸塩２８６．８ｇ、Ｄ−マンニトール５８．８ｇ、軽質無水ケイ酸３．０ｇを混合した。この混合物に９０ｖ/ｖ％エタノール水溶液７０ｇを添加し、攪拌造粒機（株式会社パウレック製：ＶＧ−５型）にて攪拌造粒を行った。得られた造粒物を、６０℃の環境下で４０分乾燥を行った後、８５０μｍの篩により篩過することにより、非難溶性薬物としてのイマチニブメシル酸塩を含む粒子を得た。

この粒子６０ｇに、カルメロース４．１ｇ、クロスポピドン３．３ｇおよびＤ−マンニトール１３．９ｇを添加し、混合し、さらに滑沢剤として、疎水性滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．６２ｇおよび親水性滑沢剤であるフマル酸ステアリルナトリウム０．６２ｇを添加かつ混合することにより医薬組成物を得た。この医薬組成物をロータリー打錠機（菊水製作所社製：ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ＡＺ）にて錠剤径約１０ｍｍ、厚み約５．８ｍｍ、質量約４００ｍｇ、硬度５０Ｎ以上となるように打錠することにより、イマチニブメシル酸塩の錠剤を製造した。本実施例で得られた錠剤の１錠あたりの滑沢剤の含有量を表２に示す。

（実施例２）
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム０．６２ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．６２ｇに代えて、ステアリン酸マグネシウム０．８７ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．３７ｇとしたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。本実施例で得られた錠剤の１錠あたりの滑沢剤の含有量を表２に示す。

（実施例３）
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム０．６２ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．６２ｇに代えて、ステアリン酸マグネシウム０．３７ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．８７ｇとしたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。本実施例で得られた錠剤の１錠あたりの滑沢剤の含有量を表２に示す。

（比較例１）
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム０．６２ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．６２ｇに代えて、疎水性滑沢剤単独のステアリン酸マグネシウム１．２４ｇとしたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。本実施例で得られた錠剤の１錠あたりの滑沢剤の含有量を表２に示す。

（比較例２）
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム０．６２ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．６２ｇに代えて、親水性滑沢剤単独のフマル酸ステアリルナトリウム１．２４ｇとしたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。本実施例で得られた錠剤の１錠あたりの滑沢剤の含有量を表２に示す。

（試験例：製剤の安定性評価保存前後の溶出試験）
実施例１〜３ならびに比較例１および２で得られた錠剤について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）によるイマチニブメシル酸塩の溶出試験を行った。試験液を９００ｍＬとし、パドル回転数５０ｒｐｍにて、３０分後の溶出率（％）を測定した。

まず、実施例１〜３ならびに比較例１および２の製造直後の錠剤についてイマチニブメシル酸塩の溶出試験（ｐＨ１．２）を行った。試験では、開始時（０分）、開始後５分、１０分、１５分および３０分での溶出率（％）を測定し、この試験を３回実施した。

各溶出時間における溶出率（平均値）の変化の様子を図１に示す。

同様に、実施例１〜３ならびに比較例１および２の製造直後の錠剤についてイマチニブメシル酸塩の溶出試験（ｐＨ６．８）を行った。試験では、開始時（０分）、開始後５分、１０分、１５分および３０分での溶出率（％）を測定し、この試験を３回実施した。

各溶出時間における溶出率（平均値）の変化の様子を図２に示す。

図１および図２より明らかなように、実施例１〜３で得られた錠剤は、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８のいずれにおいても高い溶出性を示したことがわかる。しかし、比較例１で得られた錠剤は、ｐＨ６．８での溶出性が不充分であり、特に溶出時間１０分での溶出性は他と比較して低かった。また、比較例２で得られた錠剤は、総じてｐＨ１．２での溶出性が低く、特に溶出時間１０〜１５分の溶出性が他と比較して著しく低かった。したがって、本発明の、イマチニブメシル酸塩、疎水性滑沢剤および親水性滑沢剤を含む医薬組成物が有用であることが明らかとなった。

本発明の医薬組成物は、滑沢剤として疎水性滑沢剤および親水性滑沢剤を併用することにより、日本薬局方溶出試験第２法によるｐＨ６．８およびｐＨ１．２のそれぞれの溶出試験においてともに良好な溶出性を提供し得る。これにより、含有されるイマチニブメシル酸塩の薬効を充分に発揮することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、抗悪性腫瘍剤として有用である。

Claims

イマチニブメシル酸塩、疎水性滑沢剤および親水性滑沢剤を含有する、医薬組成物。
前記疎水性滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記親水性滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記疎水性滑沢剤と前記親水性滑沢剤との混合比が、質量を基準として１／９から９／１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。