UA56245C2 - Спосіб одержання 1н-індол-3-гліоксамідів, заміщених в положенні 4 (варіанти), проміжна сполука та спосіб її одержання (варіанти) - Google Patents
Спосіб одержання 1н-індол-3-гліоксамідів, заміщених в положенні 4 (варіанти), проміжна сполука та спосіб її одержання (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA56245C2 UA56245C2 UA99127079A UA99127079A UA56245C2 UA 56245 C2 UA56245 C2 UA 56245C2 UA 99127079 A UA99127079 A UA 99127079A UA 99127079 A UA99127079 A UA 99127079A UA 56245 C2 UA56245 C2 UA 56245C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- group
- halo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- -1 phenoxy, benzyloxy, thiophenyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 22
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 21
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 13
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 9
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- NOJRMCOLPORPBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethylindol-4-ol Chemical compound CCC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NOJRMCOLPORPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 7
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000006716 Broussonetia kazinoki Nutrition 0.000 claims 1
- 240000006248 Broussonetia kazinoki Species 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical group NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUCJWQDVQFONMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxobutyl)cyclohexane-1,3-dione Chemical compound CCC(=O)CC1C(=O)CCCC1=O MUCJWQDVQFONMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAOANTOAPVLJAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-1-[2-(3-methylphenyl)ethyl]indol-4-ol Chemical compound C12=CC(OC)=CC(O)=C2C=C(Cl)N1CCC1=CC=CC(C)=C1 BAOANTOAPVLJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCCC1=O OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LJHFIVQEAFAURQ-ZPUQHVIOSA-N (NE)-N-[(2E)-2-hydroxyiminoethylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C=N\O LJHFIVQEAFAURQ-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFICKDPOWLEEGO-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethanol Chemical compound CCOCC(O)OCC LFICKDPOWLEEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIQKWHSXGJIDH-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-2-phenylnonyl)-2-(cyclopropen-1-yl)-5,7-difluoroindol-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCCC(Cl)CC)CN(C1=C(F)C=C(F)C(O)=C1C=1)C=1C1=CC1 RSIQKWHSXGJIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTOWTVXEVXNNRZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-benzylphenyl)methyl]-7-(2-chloroethyl)-2-methoxyindol-4-ol Chemical compound COC1=CC2=C(O)C=CC(CCCl)=C2N1CC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 RTOWTVXEVXNNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKVLLHYQPKMEM-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-tert-butylphenyl)methyl]-2-methoxy-7-phenylindol-4-ol Chemical compound C=12N(CC=3C=C(C=CC=3)C(C)(C)C)C(OC)=CC2=C(O)C=CC=1C1=CC=CC=C1 UEKVLLHYQPKMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAZKIRPFJTZRDA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethyl-6,7-dihydro-5h-indol-4-one Chemical compound CCC1=CC(C(CCC2)=O)=C2N1CC1=CC=CC=C1 WAZKIRPFJTZRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPTTXMTPFHUQX-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-2-phenylindol-4-ol Chemical compound C=1C2=C(O)C=CC=C2N(CCCCCCC)C=1C1=CC=CC=C1 RRPTTXMTPFHUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHDUXOBMHHFFJ-UHFFFAOYSA-N 1-pentylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C1 FDHDUXOBMHHFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- QFHVHZJGQWMBTE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C(F)(F)F)=CC2=C1 QFHVHZJGQWMBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDWJYHTZUWTET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(1h-indol-3-yl)ethanol Chemical class C1=CC=C2C(C(O)CN)=CNC2=C1 UMDWJYHTZUWTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFAMLQAPZTYRO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyl-1-dodecylindol-4-ol Chemical compound C=1C2=C(O)C=CC=C2N(CCCCCCCCCCCC)C=1C1CCC1 AZFAMLQAPZTYRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXXQZKJTTUNYFX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]-5-(2-fluorobutoxy)indol-4-ol Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC(F)CC)C(O)=C2C=C1C1CC1 ZXXQZKJTTUNYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPHRNUJBCIDBAF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-(3-fluorohexoxy)-1-octadecylindol-4-ol Chemical compound C=1C2=C(O)C(OCCC(F)CCC)=CC=C2N(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=1C1CC1 MPHRNUJBCIDBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUESEQKVMJPYSG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-oxo-2-(propylamino)acetyl]-4-(1-phenylethyl)-1H-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)C1=C2C(=C(NC2=CC(=C1)C(=O)O)CC)C(C(=O)NCCC)=O ZUESEQKVMJPYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCCCC1O NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-oxazol-3-yl)-1H-indol-2-amine Chemical class NC=1NC2=CC=CC=C2C=1C=1C=CON=1 XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC([O-])=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004042 3-pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-indole Chemical class COC1=CC=CC2=C1C=CN2 LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVXNJKNQOPOLI-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexane-1,2-dione Chemical compound CC1CCC(=O)C(=O)C1 PMVXNJKNQOPOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQIPODGSRCVMHM-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-2-ethylsulfanyl-1-tetradecylindol-4-ol Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2N(CCCCCCCCCCCCCC)C(SCC)=CC2=C1O IQIPODGSRCVMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKYRQYNNWZEAA-UHFFFAOYSA-N 6-hexyl-2-naphthalen-2-yl-1-octylindol-4-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=3N(C4=CC(CCCCCC)=CC(O)=C4C=3)CCCCCCCC)=CC=C21 HTKYRQYNNWZEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEHJGHCMJGCIP-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-methylsulfanyl-1-[[4-(2-phenylethyl)phenyl]methyl]indol-4-ol Chemical compound CSC1=CC2=C(O)C=C(I)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 RGEHJGHCMJGCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910015683 MoOb Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDGASZCCJBNGU-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxyiminobutan-2-ylidene)hydroxylamine Chemical compound CON=C(C)C(C)=NO CZDGASZCCJBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KLUDQUOLAFVLOL-UHFFFAOYSA-N acetyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC(C)=O KLUDQUOLAFVLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N dimethylglyoxime Chemical compound O/N=C(/C)\C(\C)=N\O JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- TZJGKEPNZDAOES-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-4,6-dioxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C)CC(=O)CC1=O TZJGKEPNZDAOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009689 gas atomisation Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N heptalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=C21 DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N hexanenitrile Chemical compound CCCCCC#N AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Спосіб одержання 1Н-індол-3-гліоксамідів, корисних для інгібування sPLA2, і нові проміжні продукти, корисні для одержання таких сполук.
Description
Опис винаходу
Ця заявка претендує на права за попередньої заявкою на патент США Мо 60/050,877, поданої 26 червня 1997 р., і попередньою заявкою на патент США Мо 60/050,891, поданої 26 червня 1997 р.
Цей винахід стосується способу одержання певних 1Н-індол-З-гліоксамідів, корисних для інгібування виділення жирних кислот, у якому посередником є зРІА 5, при деяких хворобливих станах, наприклад, при септичному шоку.
Певні 1Н-індол-3-гліоксаміди відомі як потужні й селективні інгібітори 5РІ А» ссавців, корисні при лікуванні багатьох захворювань, наприклад, септичного шоку, синдрому розладу дихання у дорослих, панкреатиту, травм, бронхіальної астми, алергічного риніту, ревматоїдного артриту та аналогічних захворювань, індукованих 2Рі А».
Такі сполуки описані, наприклад, у Європейському патенті Мо 0675110.
Способи одержання індол-3-гліоксамідів описані у різноманітних патентах та публікаціях.
У статті "Дослідження в ряді індолу. МІ: про заміщені триптаміни" Жюліа, Іголена та Іголен (Магс иа, )еап Ідоїеп, Наппе Ідоіїеп, ВиїЇї. ос. Спіт. Егапсе, 1962, 1060-1068) описані певні індол-З-гліоксиламіди та їх перетворення в похідні триптаміну.
У статті "2-Арил-3-індолгліоксиламіди (ЕСІМ-1): новий клас потужних і специфічних лігандів для рецепторів мітохондричного ОВІ (МОК)" Е. Ромео та ін. (Е. Котео еї аі., Те доигпа! ої Рпагтасоіоду апа Ехрегітепіа!
Тпегарецшіїсв. Мої. 262, Мо. З, рр. 971-978) описані певні 2-арил-З-індолгліоксиламіди, що знаходять застосування при дослідженнях центральної нервової системи ссавців.
Реферат "Фрагментація М-бензиліндолів у мас-спектрометрії" (Спетіса! Абзігасів, Мої. 67, 1967, 73028П) сповіщає про різноманітні бензилзаміщені феноли, в тому числі про такі, що містять гліоксиламідні групи в положенні З індольного циклу.
У патенті США Мо 3,449,363 описані трифторметиліндоли, які мають гліоксиламідні групи в положенні З с |ндольного циклу. Ге)
У патенті США Мо 3,351,630 розкрито альфа-заміщені сполуки З-індолілоцтової кислоти та їх одержання, в тому числі гліоксиламідів як проміжних продуктів.
У патенті США Мо 2,825,734 описано одержання 3-(2-аміно-1-гідроксіетил)індолів із використанням
З-індолгліоксиламідних проміжних сполук, наприклад, о 1-фенетил-2-етил-6-карбокси-М-пропіл-3-індолгліоксиламіду (дивись Приклад 30). «Її
Патент США Мо 4,397,850 описує одержання ізоксазоліліндоламінів із використанням гліоксиламідіндолів як проміжних продуктів. У патенті США Мо 3,801,594 описані аналгетики, одержані з застосуванням с
З-індолгліоксиламідів як проміжних продуктів. Ге)
У статті "Мо 565. - Інгібітори ферментів. ХІЇ - Одержання (пропаргіламіно-2-етил)-3-індолів" Алемані, 3о Альвареса, Лопе і Ераеса (А. Аіетаппу, Е. Регпапде АЇмагег, О. Мівеіо Іореу, М.Е. Кибвіо Негїтаег, ВиЇПейп де о
Іа Зосієїе СПітідце де Егапсе. 1974, Мо. 12, рр. 2883-2888) описані різноманітні індоліл-З-гліоксаміди, заміщені воднем у б--ленному циклі індольного угруповання.
У статті "Індольне перегрупування 1-дифеніламіно-2,3-дигідро-2,3-піролідонів" Колленца і Лабес (Се «
КоїІепг, Спгівіа І аревз, І іерідв Апп. Спет.. 1975, рр. 1979-1983) описані фенілзаміщені З-гліоксиламіди. З
Видачна заявка США Мо 08/469,954, включена цим посиланням до даного опису в повному обсязі, розкриває с спосіб одержання похідних 1Н-індол-3-гліоксаміду, заміщених у положенні 4, який включає проведення реакції
Із» відповідним чином заміщеного 4-метоксііндолу (одержаного, як описано в публікації Кларка та ін. (К.О. СіІагк еї аї,, 5упіпезів. 1991, рр. 871-878), зміст якої цим посиланням включено до даного опису) з гідридом натрію у середовищі диметилформаміду при кімнатній температурі (20 - 2572) з наступною обробкою арилметилгалогенідом при кімнатній температурі для одержання 1-арилметиліндолу, від якого відщеплюють і-й метильну групу при атомі кисню з використанням триброміду бору в хлористому метилені (згідно з публікацією
Ге») Цзюнь Іньшема та Вінтера (Твипд-Хіпд 5пет, Спагіез А. УМіпіег, Аду. Огид Кез., 1977, 12, 176), зміст якої цим посиланням включено до даного опису), одержуючи 4-гідроксіндол. Виконують алкілування за допомогою ефіру о альфа-бромаліфатичної кислоти в середовищі диметилформаміду, використовуючи гідрид натрію як основу. «їз» 20 Перетворення в гліоксамід здійснюють проведенням реакції ефіру о-МКіндол-4-іл)окси| аліфатичної кислоти спочатку з оксалілхлоридом, а потім з аміаком з наступним гідролізом гідроксидом натрію в метанолі. сл Вищезазначений спосіб одержання похідних 1Н-індол-3-гліоксаміду, заміщених у положенні 4, практично корисний. Однак цей спосіб вимагає застосування дорогих реагентів і органічних розчинників, небезпечних для довкілля, призводить до утворення побічних продуктів, які містять фуран, і забезпечує порівняно низький вихід 59 цільового продукту.
ГФ) Цей винахід передбачає вдосконалений спосіб одержання похідних 1Н-індол-3-гліоксаміду, заміщених у т положенні 4. Спосіб згідно з цим винаходом може бути реалізований з використанням недорогих, легко доступних реагентів і систем розчинників на водній основі, а також забезпечує кращий сумарний вихід продукту без утворення побічних продуктів, що містять фуран. Інші цілі, особливості та переваги цього винаходу ясні з 60 поданого нижче опису та пунктів формули винаходу.
Цей винахід передбачає спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків (попередника) такої сполуки: б5
(0) в'єню З
Кк Мн, 5
У в 6 М
Кк хі () 7 Кк
КЕ і; но у якій:
В! вибрано із групи, яка складається з:
С7-Соо алкілу; 10 (Кк, -- (СН»)1-2 . ! -- СН, (СН2) 0-2 , та с о - -с 855 107;
Кк де Іо)
ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С1о алкілу, С1-С1о алкоксигрупи, -5-(С4-С:о алкілу) та «г галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; 2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С. циклоалкілу, С3-Су/ с циклоалкенілу, -0-(С4-С» алкілу), -5-(С4-С» алкілу), арилу, арилоксигрупи та гетероциклілу; Ге)
В" вибрано із групи, яка складається з -Со5Н, -5ОЗН і -"(ФХОН)» або їх солей чи попередників; і ою кожен з В?, 25 ї В" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, (С41-Св) алкоксигрупи, галоїдної (С1-Св) алкоксигрупи, галоїдного (Со-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, котрий спосіб включає стадії: а) галоїдування сполуки формули Х « (9) о); - с в ЖД й о в" и? р. з де ВК8 - (С4-Св) алкіл, арил або гетероцикліл, о хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули ІХ (22) (9) Го) 8 о і о В щ» с1 ІХ: сл ?
Б) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули ІХ 9) о);
Е)
В 2 о) Кк
Ф) кю с1 ІХ з одержанням сполуки формули М 60 9) сі. ЖД 2 в .
УТ; с) алкілування сполуки формули МІЇ б5
(0; в? й б
КЕ о; 7
В У1І 70 сполукою формули МІ (о, сі. Ж 2
КУПІ з одержанням сполуки формули МІ 15 о в в? о
М в о 7
Кк МІ; а) амінування та дегідрування сполуки формули МІ 6) с дв В в (8) 6 о
КЕ о 7 54 У ів) « аміном формули К'МН» у присутності розчинника, що утворює азеотроп з водою, для одержання сполуки формули М с е) окислення сполуки формули М Ге) 57 ю
Кк 2 « в' Мов
В! М т с У
Із» шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 1507С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора для одержання сполуки формули ЇМ он о 5
Кк ю іме) в В МмбоТв ї» 5 М 54 іх . сл ІМ, 7) алкілування сполуки формули ЇМ
ОН
Ві о іме) г:
В х в 7 1 бо Кк Кк ту алкілувальним агентом формули ХСН»оВ2, де Х - рухома група, а 72 являє собою групу -«СО2В2, -БОЗВ», -Р(ОХОВ 72)» або -Р(ІОХОВУН, де 2 - група захисту кислоти, для одержання сполуки формули ЇЇ б5
« ОсНВ й
Кк 6 2
Кк Ії Кк 7 1 яв ІІІ; 70 9) проведення реакції сполуки формули ЇЇ 4 5 ОсН,В й
ВЕ
19 є | 2
Кк н Кк 7 1 вв ІІІ з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули ЇЇ оснв 9 о
З
54
МН, 6 2 с в ав 11;
Р) необов'язковий гідроліз сполуки формули ІЇ 4 зо осн,в "о о ю ві «
Мн. сч в мб се)
В В ю
ІІ з одержанням сполуки формули Ї; і ї) необов'язкове одержання солі сполуки формули І. «
Інший варіант здійснення цього винаходу передбачає спосіб одержання сполуки формули І, який включає стадії: - с а) окислення сполуки формули М 6) ;» ві 1 є
В н в' (22)
В в у іме) шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має ве температуру кипіння не нижче 1507С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора для сп одержання сполуки формули ЇМ
Он 5
Кк о є
В МВ ді 7 Це вк ІМ; 60 Б) алкілування сполуки формули ІМ б5
Он ві б
В М в 7 1
Кк КЕ ІУ 0 алкілувальним агентом формули ХСНоРВ2, де Х - рухома група, а 272 являє собою групу -СО2В?, -80385, -Р(ОХОВ 72)» або -Р(ІОХОВУН, де 2 - група захисту кислоти, для одержання сполуки формули ЇЇ іа
ОСН.К в? 2 в МОВ 7 1
КЕ ІІ; с) проведення реакції сполуки формули ПІ осн, в? сч в? М в? о 7 1
Кк ІІІ з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули ЇЇ ю 1а 0 о в осн. «
Мн, см (Се) в МТВ т Му ю
Кк КЕ
ІІ; а) необов'язковий гідроліз сполуки формули ІІ за «
Осн. і) 5 -
В с Мн, . » п в? н в? в' в сл ІІ з одержанням сполуки формули Ї; і
Ме, е) необов'язкове одержання солі сполуки формули І. ко Далі, цей винахід передбачає нові проміжні продукти формули ІМ
ОН їз 50 ві сл 6 2
Кк Н Кк 7 о вв ще з 7 у якій:
В! вибрано із групи, яка складається з: 60 б5
С7-С» алкілу; (В -- (СН). 7 - СН 70 2 (СН) 0-2 Кота 15 - сне ,
Кк де
ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С ІС10 алкілу, С--Сіо алкоксигрупи, -5-(С4-Сіо алкілу) та галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; 2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С. циклоалкілу, С3-Су/ циклоалкенілу, -0-(С4-С» алкілу), -5-(С4-С» алкілу), арилу, арилоксигрупи та гетероциклілу; і кожен з В?, К5 ї ЕК" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, (С41-Св) с алкоксигрупи, галоїдної (С1-Св) алкоксигрупи, галоїдного (Со-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу. Ге)
Сполуки формули ІМ корисні як проміжні продукти для одержання сполук формули І.
Крім того, цей винахід передбачає спосіб одержання сполуки формули ІМ
ОН
5 Іс)
В
« с 6
В мств вв о їх, ю котрий спосіб включає стадії: а) галоїдування сполуки формули Х 0 0 « 8
ВХ, ХХ ? - с о Кк ;» х з де ВК8 - (С4-Св) алкіл, арил або гетероцикліл, сл 15 хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули ІХ о; Іо) (22) 8 іхЯе 2 г 9) Кк че с1 ІХ; сп Б) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули ІХ о о)
В
Із 2 яв аа
Ф. с1 ІХ іме) з одержанням сполуки формули М 9); бо с. Ж 2
Кут; с) алкілування сполуки формули МІЇ б5
0)
І
5 5
Кк 8; 7
В УТІ
70 сполукою формули МІ о сі. Ж 2
В УттІ з одержанням сполуки формули МІ в о
КЕ в?
ТЗ о
Кк 9) 7
Кк У; а) амінування та дегідрування сполуки формули МІ о; с 5
Кк во о) в (9)
В 9) ю 7
В Чт « аміном формули К'МН» у присутності розчинника, що утворює азеотроп з водою, для одержання сполуки с формули М «со 0) в? юю
Є 2
В Мов « 7 1
В В У: - 2 с е) окислення сполуки формули М . "» й в)
КЕ й 6 2 жи юю К Кк У їз 50 шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150" і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора. сл Ще один варіант здійснення цього винаходу передбачає спосіб одержання сполуки формули ІМ, який включає окислення сполуки формули М (9) 5
Кк
Ф) о ЩІ 6
І54 М в? 7 1 во Кк І54
У шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150" і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора. 65 При описі 1Н-індол-З-гліоксиламідів згідно з цим винаходом вжито певні терміни, визначені нижче.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "алкіл", вжитий сам по собі або як частина визначення іншого замісника, за відсутності інших вказівок означає одновалентний вуглеводневий радикал лінійної або розгалуженої будови, наприклад, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, п-пентил, ізопентил, неопентил, гептил, гексил, октил, ноніл, децил і т.ін.
Термін "(С4--Сіо) алкоксигрупа" у значенні вживаному в цьому описі, означає групу, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, п-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, п-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, п-пентоксигрупу, ізопентоксигрупу, неопентилоксигрупу, гептоксигрупу, гексилоксигрупу, октилоксигрупу, нонілоксигрупу, децилоксигрупу і подібні групи, приєднані до іншої частини молекули через атом кисню.
Термін "(С3з-С/) циклоалкіл" охоплює циклопропіл і циклобутил. 70 Термін "(С3-С/) циклоалкеніл" охоплює циклопропенільну і циклобутенільну групи, які мають подвійний зв'язок у положенні 1 або 2.
Термін "галоїд" означає фтор, хлор, бром або йод.
Термін "галоїдний (С4-Сіо) алкіл" означає (С.і-Сіо) алкіл, який містить від 1 до З замісників - галоїдних атомів, приєднаний до іншої частини молекули через алкільну групу. Термін "галоїдний (С4-С:о) алкіл" охоплює /5 також термін "галоїдний (Со-Св) алкіл".
Термін "галоїдна (С--Св) алкоксигрупа" означає алкоксигрупу, заміщену галоїдом, яка приєднана до іншої частини молекули через кисневий атом алкоксигрупи.
Термін "арил" означає групу циклічної будови, характерної для бензолу, пенталену (амілнафталіну), індену, нафталіну, азулену, гепталену, фенантрену, антрацену і т.ін. Арильна група може нести від 1 до З необов'язкових замісників, вибраних із групи, що складається з (С 41-Св) алкілу (перевага віддається метилу), (С4-Св) алкоксигрупи і галоїду (перевага віддається фтору або хлору).
Термін "арилоксигрупа" означає арил, приєднаний до іншої частини молекули через кисневий атом.
Термін "рухома група" означає замісник, який має неподілену електронну пару і відділяється від основи молекули при реакції нуклеофільного заміщення. Термін "рухома група" охоплює галоїди, сульфонати, ацетати сч ов ТОЩО.
Термін "гетероцикліл" охоплює радикали піридину, піразину, піримідину, піридазину, піролу, піразолу, і) фурану, тіофену, тіазолу, ізотіазолу, оксадіазолу, тіадіазолу, імідазолу, триазолу і тетразолу. Гетероцикліл може бути приєднаний до іншої частини молекули через будь-який вуглецевий атом гетероциклу.
Додатковим аспектом винаходу є солі сполук формули І. У випадках, коли сполуки згідно з цим винаходом му
Зо Містять кислотні функціональні групи, можуть бути одержані різноманітні солі, які краще розчиняються у воді і більш прийнятні з фізіологічної точки зору, ніж вихідні сполуки. Приклади фармацевтично прийнятних солей - включають (але не обмежені ними) солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, літію, натрію, калію, с кальцію, магнію, алюмінію та ін. Солі звичайно одержують із вільної кислоти шляхом обробки кислоти в розчині основою або шляхом взаємодії кислоти з іонообмінною смолою. ре)
Визначення фармацевтично прийнятних солей охоплює також відносно нетоксичні солі, що утворюються ю шляхом приєднання до сполук згідно з цим винаходом органічних або неорганічних основ, наприклад, амонієвих, четвертинних амонієвих або амінних катіонів, похідних азотвмісних основ з досить високою основністю для утворення солей зі сполуками згідно з цим винаходом (див., наприклад, роботу "Фармацевтичні солі" Бержа та ін. (5.М. Вегоде еї аї., "Рпагтасеціїса! Заї(8", 9. Ріаг. зЗсі.. 66, 1-19 (1977)). «
Проліками (попередниками) називають похідні сполук згідно з цим винаходом, які містять групи, що з с піддаються відщепленню внаслідок хімічних або метаболічних процесів і в результаті сольволізу або у . фізіологічних умовах перетворюються у сполуки згідно з цим винаходом, які фармацевтично активні іп мімо. и? Похідні сполук згідно з цим винаходом проявляють активність як у вигляді кислотних, так і основних похідних форм, проте форми кислотних похідних часто мають перевагу внаслідок своєї розчинності, сумісності з живими тканинами або сповільненого виділення в організмах ссавців (див. монографію Бундгарда (Н. Випадага, Оезідп ої с Ргодгидв, рр. 7-9, 21-24, Еїівеміег, Атзіегдат, 1985)). Проліки охоплюють кислотні похідні, добре відомі фахівцям у відповідній області, наприклад, складні ефіри, які одержують шляхом реакції вихідної кислоти з ме) відповідним спиртом, або аміди, які одержують шляхом реакції вихідної кислоти з відповідним аміном. Перевага ко віддається пролікам, що являють собою аліфатичні або ароматичні складні ефіри, одержані етерифікацією Киспотних груп, які входять у молекули сполук згідно з цим винаходом. У деяких випадках доцільно одержувати ве проліки типу подвійних складних ефірів, наприклад, (ацилокси)-алкільні ефіри або сп (алкоксикарбоніл)окси)алкільні ефіри.
Термін "група захисту кислоти" вживається в цьому описі в тому ж значенні, як він часто вживається в хімії органічного синтезу, для означення групи, яка запобігає участі кислотної групи в реакції, що протікає ов за участю якої-небудь іншої функціональної групи молекули, але може бути видалена при бажанні. Такі групи розглянуто Гріні у Розділі 5 монографії "Захисні групи в органічному синтезі" (Т.МУ. Сгеепе, Ргогесіїме СгоиМрв
Ф) Іп Огдапіс Зупіпевів, дойп ММйеу 5 Бопв, Мем/ МогК, 1981), яка цим посиланням включена до даного опису у ка повному обсязі.
Прикладами груп захисту кислоти є складноефірні або амідні похідні кислотних груп, які містять, бо наприклад, метил, метоксиметил, метил-тіометил, тетрагідропіраніл, метоксіетоксиметил, бензилоксиметил, феніларил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2-метилтіоетил, трет-бутил, циклопентил, трифенілметил, р-бромбензил, триметилсиліл, М,М-диметил, піролідиніл, піперидиніл або о-нітроанілід. Групою захисту кислоти, якій віддається перевага, є метил. Сполуки, яким віддається перевага, одержані за способом згідно з винаходом
Групу сполук формули І, одержаних за способом згідно з винаходом, яким віддається перевага, складають 65 сполуки, в яких:
ВЕ являє собою (В),
В2 - галоїд, циклопропіл, метил, етил, пропіл, О-метил або 5-метил;
В - Сон; 25, 9 В є атомами водню. 70 До сполук, які можуть бути одержані за способом згідно з цим винаходом, належать: (1). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)-оцтова кислота; (2). а1-2-((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)пропіонова кислота; (3). ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-1-((1,1"-біфеніл)-2-ілметил)-2-метил-1Н-індол-4-іл)уокси)оцтова кислота; (4). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-1-((1,1"-біфеніл)-3-ілметил)-2-метил-1Н-індол-4-іл)уокси)оцтова кислота; (5) (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-1 -(1,1'-біфеніл)-4-ілметил)-2-метил- 1Н-індол-4-іллокси)оцтова кислота; (6). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-1-((2,6-дихлорфеніл)метил)-2-метил-1Н-індол-4-іл)/окси)оцтова кислота; (7) (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-1-(4-фторфеніл)метил)-2-метил-1Н-індол-4-іл)уокси)оцтова кислота; (8). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-метил-1-((нафталеніл)метил)-1Н-індол-4-іл)-окси)оцтова кислота; (9). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)-оцтова кислота; (10) (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)- 1-((З-хлорфеніл)метил)-2-етил-1Н-індол-4-іл)окси)оцтова кислота; (11). ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-1-((1,1"-біфеніл)-2-ілметил)-2-етил-1Н-індол-4-іл)окси)оцтова кислота; (12). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-1-((1,1"-біфеніл)-2-ілметил)-2-пропіл-1Н-індол-4-іл)окси)оцтова кислота; (13). ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-циклопропіл-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)оцтова кислота; (14). ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-1-((1,1"-біфеніл)-2-ілметил)-2-циклопропіл-1Н-індол-4-іл)окси)оцтова кислота; (15) 4-((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)-масляна кислота; (16). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)оксіоцтова кислота; (о) (17). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-6-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)доцтова кислота; (18). ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2,6-диметил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)доцтова кислота; (19). ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)-оцтова кислота; ю (20) ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-6-етил-2-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)оцтова кислота; (21). ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2,6-діетил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)-оцтова кислота; « (22) ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-метил-б6-фенокси-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)оцтова кислота; сч (23) ((3--амінооксоацетил)-2-етил-б6-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)-оцтова кислота; і (24) ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-6-фенокси-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)доцтова кислота (Се) або фармацевтично прийнятні солі таких сполук. ю
Серед цих сполук більша перевага віддається нижчезазначеним: (1) (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1 -"(фенілметил)- 1Н-індол-4-іл)оксіоцтова кислота; (2). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-6-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)доцтова кислота; (3). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2,6-диметил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)оцтова кислота; « 20 (4). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)-оцтова кислота; ш-в (5). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-6б-етил-2-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)доцтова кислота; с (6). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2,6-діетил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)-оцтова кислота; з (7). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-метил-б-фенокси-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)оцтова кислота; (8) (3-(амінооксоацетил)-2-етил-б6-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)-оцтова кислота; і (9). (3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-б6-фенокси-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)оцтова кислота сл або фармацевтично прийнятним солям таких сполук.
Серед цих сполук ще більша перевага віддається (2) ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)оцтовій кислоті і з ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)оксіоцтовій кислоті.
Найбільша перевага серед сполук, які можна одержати за способом згідно з цим винаходом, віддається ї- ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)оксіоцтовій кислоті або її фармацевтично сл прийнятній солі.
Сполуки формули ІМ, в яких В! являє собою (В),
Ф) :
ГІ В2 - галоїд, циклопропіл, метил, етил, пропіл, О-метил або 5-метил; і 25, 898 є атомами водню, є проміжними продуктами, яким віддається перевага у способі одержання сполук формули І. во Найбільша перевага серед сполук формули ІМ віддається 2-етил-1-(фенілметил)-4-гідрокси-1Н-індолу.
Іншими типовими прикладами сполук формули ІМ, корисних для цілей цього винаходу, є: (1). 2-хлор-1-(3-метилфенілетил)-4-гідрокси-6-метокси-1Н-індол; (2) 2-циклопропіл-1-(4-етилтіофенілметил)-4-гідрокси-5-(2-фторбутокси)-1Н-індол; (3). 2-(циклопроп-1-еніл)-1-(5-хлоргептилфенілетил)-4-гідрокси-5,7-дифтор-1Н-індол; 65 (4). 2-метокси-1-(З-трет-бутилфенілметил)-4-гідрокси-7-феніл-1Н-індол; (5). 2-метилтіо-1-(4-фенілетилфенілметил)-4-гідрокси-6-йод-1Н-індол;
(6) 2-феніл-1-гептил-4-гідрокси-1Н-індол; (7) 2-нафтил-1-октил-4-гідрокси-6-гексил-1Н-індол; (8) 2-циклобутил-1-додецил-4-гідрокси-1Н-індол; (9). 2-(циклобут-1-еніл)-1--2-хлорфенілметил)-4-гідрокси-7-бутокси-1Н-індол; (10). 2-циклопропіл-1-октадецил-4-гідрокси-5-(З-фторгексилокси)-1Н-індол; (11). 2-(циклопроп-1-еніл)-1-(3-пентоксифенілетил)-4-гідрокси-б6-метил-1Н-індол; (12). 2-метокси-1-(2-фенілметилфенілметил)-4-гідрокси-7-(2-хлоретил)-1Н-індол; (13). 2-етилтіо-1-тетрадецил-4-гідрокси-5,7-дибром-1Н-індол. 70 Спосіб згідно з цим винаходом передбачає вдосконалений метод синтезу сполук формули І з використанням недорогих, легко доступних реагентів, як показано у Схемі І, поданій нижче.
Схема І 5 в Ї й 5 4 а р 0 ---- 1-7, 6 2 6 2 й 7 ІЙ й В 7 їй 7 1 кв ВВ (У) (ІМ) 4а а с зв в осноК основ ао о
Е в? о с мн, З у | 2 зе 6 2
Е є 2 й з її Кк Н КЕ ів) 7 1
Вк вв «т (111) (І) сч (Се) 4 осв 9 о ді ІС в)
МН, 6 2
КЕ і Кк «
В! в! в с ч І із (1)
Сполуку формули М розчиняють у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 1507"С і діелектричну константу не менше 10, наприклад, у діетиленгліколі, СейПозоїме?, Сагьйо!?, о гліоксимі, диметилгліоксимі або триметилгліоксимі. Перевага у процесі згідно з винаходом віддається о карбітолу. Використовувана кількість розчинника має бути достатньою для того, щоб усі сполуки залишалися в розчиненому стані до завершення бажаної реакції. іме) Перевага віддається розчинникам, які мають температуру кипіння від 1507"С до 250"С і діелектричну їз 50 константу від 10 до 20. Найбільша перевага віддається розчинникам, які мають температуру кипіння в діапазоні від 15072 до 220" і діелектричну константу від 12 до 18. сл Прикладами інших розчинників, придатних для цілей цього винаходу, є т-дихлорбензол, бромбензол, т-толуїдин, о-толуїдин, транс-З-метилциклогексанол, 1,1,2,2-тетрахлоретан, 2-гептанол, 2-бутоксіетанол, о-дихлорбензол, крезол, 1-октанол, З-метилциклогексанол, бензиловий спирт, 2-метилциклогексанол, 22 4-метилциклогексанол, октаннітрил, гексаннітрил, альфа-толунітрил, 1,1,2,2-тетраметилсечовина і о триетиленгліколь.
Розчин нагрівають, краще до температури кипіння обраного розчинника зі зворотним холодильником. ко Реакцію доцільно проводити в присутності каталізатора, наприклад, Ра/С, РУС, РаО, РІС», М2О5, СО, МіО, ВОГО або МпО». Перевага серед каталізаторів віддається паладію на вугіллі та оксиду паладію. Реакція протікає 60 практично повністю за час від З0 хв до 24 год.
Індол (ІМ) можна потім легко алкілувати алкілувальним агентом формули ХСНоВ"а, де Х - відповідна рухома група, а Ба - захищений залишок карбонової, сульфонової або фосфонової кислоти (перевага віддається захисту складноефірною групою), у присутності основи. Серед алкілувальних агентів перевага віддається метилбромацетату. До придатних основ належать карбонат калію, карбонат натрію, карбонат літію, бо карбонат цезію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію або гідроксид калію. Перевага віддається карбонату калію.
Кількість алкілувального агента не має принципового значення, однак реакція протікає найкраще у присутності молярного надлишку алкілувального агента відносно вихідного матеріалу. Перевага віддається проведенню реакції в органічному розчиннику, наприклад, в ацетоні, ацетонітрилі або диметилформаміді. До інших придатних розчинників належать тетрагідрофуран, метилетилкетон, ацетонітрил або трет-бутилметиловий ефір. Реакцію проводять при температурах від приблизно 0"С до 100"С (перевага віддається проведенню при кімнатній температурі), і вона протікає практично повністю за час від 1 год до 24 год, залежно від конкретних застосованих реагентів та від умов проведення, наприклад, температури реакції.
Необов'язково може бути застосований фазопереносний реагент, наприклад, бромід тетрабутиламонію. 70 Одержання гліоксаміду ІІ легко здійснити шляхом двостадійного процесу. Спочатку проміжний продукт ПІ обробляють оксалілхлоридом в концентраціях від приблизно 0,2 ммоль до 1,5 ммоль; перевага віддається еквімолярним концентраціям відносно вихідного матеріалу. Перевага віддається таким розчинникам, як хлористий метилен, хлороформ, трихлоретилен, чотирихлористий вуглець, ефір або толуол. Придатними при цьому є температури від приблизно -207С до кімнатної температури; перевага віддається температурі приблизно 75.79.
На другій стадії розчин обробляють аміаком, для чого або пропускають через розчин газоподібний аміак, або застосовують молярний надлишок 3095-ного водного розчину аміаку. Як правило, реакцію проводять при температурах від приблизно -257С до 25"С, краще від приблизно -27С до 0"С, і вона практично завершується за час від 10 хв до 1 год.
Гідроліз сполуки І проводять з застосуванням основи, наприклад, гідроксиду калію, гідроксиду літію або гідроксиду натрію (перевага віддається гідроксиду натрію); як розчинник використовують нижчий спирт, наприклад, метанол, етанол, ізопропанол тощо, або такі розчинники, як тетрагідрофуран, діоксан і ацетон.
Для контролю протікання реакції схеми | і визначення перетворення вихідних матеріалів та проміжних продуктів у цільовий продукт можна застосовувати стандартні способи аналізу, наприклад, високоефективну с ов Відинну хроматографію.
Вихідний матеріал М одержують згідно зі схемою, наведеною нижче. (8)
Схема П 0) 0) (6) (6) ю
Во ВХ. -к 2 00-50835-ф-Кк 2 4 і (0); В (6) Е « с
Х СІ тх (Се) о (0) 5 в 2 Іс) о Е в КЕ со ни т--к о --- - -»- 6 о в? (8) « й ; 2 7 то УТІЇ В І В м с . ,» / (6) 1 во (о) 2 іме) Є в
К ії 7 1 ть вв п « ІМ
КЗ - (С,-Св) алкіл або арил
Відповідно заміщений пропіонілацетат Х спочатку галогенують шляхом оброблення хлористим сульфурилом,
ГФ) краще в еквімолярній концентрації відносно вихідного матеріалу, при температурі від приблизно 0"С до 257С, 7 краще при температурі нижче 157, і одержують сполуку ІХ.
Гідроліз та декарбоксилювання ІХ проводять шляхом кип'ятіння зі зворотним холодильником у присутності во водного розчину кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти, протягом від приблизно 1 год до 24 год. Розчин, який містить декарбоксильований продукт МІ, нейтралізують до встановлення рН приблизно 7,0 - 7,5. Потім проводять реакцію з циклогександіоном МІЇ (перевага віддається еквімолярним концентраціям) і основою (перевага віддається гідроксиду натрію) для одержання моногідрату трикетону МІ у вигляді осаду, який за бажанням можна виділити та очистити. Перевага віддається проведенню реакції при температурі від -207С до в кімнатної температури, і вона практично завершується за час від приблизно 1 год до 24 год.
Перевага віддається проведенню вищезазначених реакцій за "однореакторною" схемою, тобто з додаванням реагентів у реакційну посудину в послідовності, вказаній вище. Краще, коли реакцію проводять без виділення сполук формул ІХ або МІ, що дозволяє уникнути контакту з цими летючими лакриматорами.
Сполуку М одержують шляхом кип'ятіння сполуки МІ зі зворотним холодильником у висококиплячому
Неполярному розчиннику, який утворює азеотроп з водою (перевага віддається толуолу) з еквімолярною кількістю аміну формули В'МН», де в відповідає вищенаведеному визначенню. Перевага віддається розчинникам з температурою кипіння нижче 1007С, наприклад, толуолу, ксилолу, цимолу, бензолу, 1,2-дихлоретану або мезитилену; таким чином уникають необхідності використання реактора під тиском.
Розчинник слід вживати в такій кількості, щоб усі сполуки залишалися в розчиненому стані до практичного 70 завершення реакції (від приблизно 1 год до 24 год).
Згідно з альтернативним варіантом способу, проміжний продукт ІМ можна одержати зі сполуки МІ за однореакторною схемою, без виділення проміжного продукту М, шляхом нагрівання МІ з паладієм на вугіллі і відповідно заміщеним аміном формули В'МН» у полярному вуглеводневому розчиннику, наприклад, Сагьйо! У, як показано вище на Схемі І. Перевага віддається проведенню реакції при кипінні зі зворотним холодильником, і 75 вона практично завершується за час від 1 год до 24 год.
Спосіб одержання проміжного продукту формули ІМ
Проміжний продукт ІМ можна одержати згідно з вищенаведеними схемами І, стадія а, та ЇЇ.
Проміжний продукт - гідроксіндол ЇМ можна очищати з використанням стандартних методик кристалізації.
Наприклад, фільтрування продукту реакції через діатоміт з наступним промиванням трет-бутилметиловим ефіром є ефективним способом видалення каталізатора. Потім фільтрат можна розрідити додатковою кількістю трет-бутилметилового ефіру і промити, краще водою. Органічний шар збирають, висушують і концентрують відомими способами. Концентрат потім краще розчинити у суміші хлористого метилену з гексаном, профільтрувати через діоксид кремнію і знову концентрувати.
Для контролю за протіканням реакцій з метою визначення повноти перетворення вихідних матеріалів і с проміжних продуктів у цільові продукти можна застосувати стандартні способи аналізу, наприклад, о високоефективну рідинну хроматографію.
Обізнаному фахівцеві легко визначити, що вихідні матеріали для всіх вищезазначених процедур або є у продажу, або можуть бути легко приготовані відомими способами з промислових вихідних матеріалів.
Наприклад, вихідний матеріал Х можна легко приготувати за способом, описаним Бруксом та ін. (О.М. Вгооквеї МО зо аї,, Апдем. Спет.. Іпї Еа. Епо. 1979, 18, 72). Інші препаративні синтези описані в роботах Крега та ін. (К.). Стедде еї аЇ., Тейгапедгоп Гей. 1973, 26, 2425), Ратке та ін. (М.МУ. КаїйКе еї аї.,, 9. Ат. Спет. 5ос. т 1971, 93, 2318), Хірама та ін. (М. Нігата еї аї., Тейгапедгоп ей. 1986, 27, 5281), Тейбера та ін. (О.Р. сем
Табег еї аі., 9. Ат. Спет. ос. 1987, 109, 7488) і Ханкена (Т. Напкеп, Спет. Іпа. 1973, 325).
Вихідний матеріал МІІ можна одержати, наприклад, шляхом циклізації за Дікманом, як описано Граматіга та шо ін. (Сгатаййда Р. еї аї., Не(егосусіеєв 24(3), 743-750 (1986)) або Франка та ін. (Ггапк К.І. еї аІ.,, 9У. Ат. М
Спет. ос. 72, р. 1645, 1950). Додаткові відомості про синтез можна знайти, окрім інших робіт, у публікаціях
Венкара та ін. (Мепкаг У.О. еї аЇ., Тейгапедгоп Гек. 28, р. 551, 1987), Ціммермана та ін. (Н.Е. іттегтапп еї аі,, 9У. Ат. Спет. бос. 107(25), р. 7732, 1985), Хозангаді та ін. (Нозапдаді В.О. еї аї., Іпаіап 9). Спет. « 20, тр. 63, 1981) Зенюка та ін. (Ж. орг. Хім. 26(10), 2232-2233 (1990)) або Беррі та ін. (Вегу М.М. еї аї., Зупіпевіз-5іиНодагі (6), 476-480 (1986)). - с Нижченаведені приклади більш детально ілюструють спосіб згідно з цим винаходом. Приклади ілюструють а також приготування проміжних продуктів згідно з цим винаходом. Приклади мають лише ілюстративний характер ,» і ніяким чином не можуть розглядатися як обмеження обсягу винаходу.
У нижченаведених прикладах вживаються такі абревіатури:
НОЇ - хлористоводнева кислота 1 Маон - гідроксид натрію б» Ра/сС - паладій на вугіллі
І-ВоОМе - трет-бутилметиловий ефір ко Мао, - сульфат магнію
СН»оСІ» - хлористий метилен ї ! . .
ЗіО» - діоксид кремнію сл КСО» - карбонат калію
І-РГОН - ізопропіловий спирт
МНз(9) - газоподібний аміак меон - метанол
ЕЮН - етанол о МТВЕ - трет-бутилметиловий ефір іме) Нижчезазначені абревіатури, що вживаються при описі характеристик сполук, розшифровані перекладачем: т. р. - температура плавлення 60 Е,- відношення затримання (в хроматографії)
ЕЮОАс - етилацетат
ММК - ядерно-магнітний резонанс
СОСІ»з - дейтерохлороформ 0р2о - важка вода 65 ОМ5О - диметилсульфоксид
ІК - інфрачервоний спектр
ОМ - ультрафіолетовий спектр
ЕА - елементний аналіз
М5 - мас-спектрометрія т/2 - відношення маса-заряд (у мас-спектрометрії)
Підготовчий синтез 2-етил-(фенілметил)-1Н-індол-4-ол он о й щ г; -- М 19) 750г (4,12 моль) 2-(2-оксобутил)-1,3-циклогександіону завантажували у скляний апарат місткістю 22л, потім додавали 75г 1095-ного паладію на вугіллі і при перемішуванні 7,5л карбітолу (партія 119МУС7). Додавали у колбу 462г (4,32 моль) бензиламіну і нагрівали до 2007С протягом приблизно 1 год. Продовжували реакцію протягом 1 год при кипінні зі зворотним холодильником (19772). Після цього тонкошарова хроматографія показала відсутність вихідного матеріалу. Охолоджували реакційну масу до кімнатної температури, фільтрували через шар целіту для видалення каталізатора, промивали тверду фазу б,Ол толуолу, а потім 2л води. До фільтрату додавали 12л толуолу і бл води, перемішували масу і розділяли шари. Водний шар двічі екстрагували хлористим метиленом (по 4л). Усі органічні фази об'єднували і концентрували, одержуючи масло масою 1008Гг. сч
Це масло фільтрували через шар силікагелю, використовуючи для вимивання продукту хлористий метилен. Усі (3 фракції, що містили продукт, об'єднували і концентрували, одержуючи твердий продукт (775г). Цей продукт розчиняли у 2л толуолу при 65"С, перемішували протягом 15 хв, потім розбавляли 15л циклогексану і перемішували протягом 10 хв при 65 - 70"С. Після охолодження до кімнатної температури продукт кристалізували і витримували в холодильнику (072) протягом ночі, потім перемішували в холодному стані й 3о протягом 15 - 30 хв, фільтрували і промивали 2,0л циклогексану. Продукт сушили у вакуумі до постійної маси. Й
Одержано 547 4г (вихід 52,996). п 1 с риклад ((3--амінооксоацетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)уокси)оцтова кислота (Се)
А. Одержання 2-(2-оксобутил)-1,3-циклогександіону
Метилпропіонілацетат (130,15г, 1,0 моль) завантажували у колбу Мортона місткістю 2л, обладнану й механічною мішалкою, пристроєм подачі азоту і термопарою. Шляхом охолодження ззовні знижували температуру в колбі до 107"С. Додавали по краплях хлористий сульфурил (135 г, 1,0 моль) з такою швидкістю, щоб температура маси не піднімалася вище 15"С. Після додавання всієї кількості хлористого сульфурилу « дю хроматографічний аналіз посвідчив повну конверсію у бажану хлоровану сполуку. Потім додавали 1М з хлористоводневу кислоту (205мл) і перемішували реакційну масу при нагріванні зі зворотним холодильником с протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали 4М розчин гідроксиду натрію до рН 7,0 - :з» 7,5. Додавали циклогександіон (112,13г, 1,0 моль) і охолоджували масу у льодовій бані. Потім додавали по краплях 5М розчин гідроксиду натрію (200Омл, 1,0 моль) і перемішували реакційну масу при кімнатній температурі протягом 18 год. Густий осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі. Одержано сл 15 вказаний у підзаголовку трикетон у вигляді моногідрату в кількості 101г (вихід 5690).
Температура плавлення 96 - 9870. (22) Відношення затримання К, - 0,63 (5105/9:1 СН»СІ»:і-РГОН).
ГФ "ЯН ЯМР (СОСІв8): 5 1,04 (6 ЗН, у - 7,2ГЦ), 1,93 (т, 2Н), 2,35 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,63 (д, 2Н, У - 8007 2Гц), 3,51 (8, 2Н), 9,97 (в, 1Н). ть Інфрачервоний спектр (СНСІз) 3018, 1707, 1613, 1380, 1189, 1127см7. 4 Ультрафіолетовий спектр (ЕН) Хах (г) - 262 (14500).
Елементний аналіз
Теоретично: С, 59,98; Н, 8,05
Встановлено: С, 59,71; Н, 7,82. о Мас-спектрометрія для С40Н.15О3: відношення маса-заряд - 183 (т'1).
В. Одержання 2-етил-1,5,6,7-тетрагідро-1-(фенілметил)-4Н-індол-4-ону ко Трикетон, одержаний на стадії А (101,14г, 0,51 моль), завантажували у колбу місткістю 2000мл, обладнану пристроєм Діна-Старка для відділення води, механічною мішалкою та краплинною лійкою. Додавали толуол 60 (6бООмл) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником до одержання прозорого дистиляту і відділення всієї води. Реакційну масу злегка охолоджували і додавали по краплях бензиламін (55г, 0,51 моль). При цьому відбувалася екзотермічна реакція з виділенням води. Після додавання всієї кількості бензиламіну нагрівали реакційну масу зі зворотним холодильником, продовжуючи азеотропне відділення води (протягом З год).
Хроматографічний аналіз показав повне перетворення трикетону. Розчин світло-жовтого кольору охолоджували 65 до кімнатної температури, при цьому колір змінювався на коричневий. Толуольний розчин концентрували до повного видалення розчинника, і одержане коричневе масло (133,8г) використовували на наступній стадії окислення без додаткового очищення.
Температура плавлення 59 - 6170.
Відношення затримання К, - 0,37 (5іО2/2:1:1 гексан:СНьЬсСіІ»:ЕЮАс). "ІН ЯМР (СОСІ8): 5 1,91 (Б 2Н, 9 - 7,4Гц), 2,80-2,12 (т, 2Н), 2,42-2,48 (т, 4Н), 2,60-2,64 (т, 2Н), 5,03 (5, 2Н), 6,38 (5, 1Н), 6,89-6,91 (т, 2Н), 7,28-7,32 (т, ЗН). 136 яЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 12,9, 19,2, 21,95 23,9, 38,0, 46,9, 101,7, 119,7, 126,4, 127,7, 129,3, 137,0, 138,0, 144 4, 192,8.
Інфрачервоний спектр (КВг) 1640, 1453, 1175, 1137см".
Ультрафіолетовий спектр (ЕН) Хтах (є) - 284 (75000), 252 (11000), 208 (199000).
Елементний аналіз
Теоретично: С, 59,98; Н, 8,05; М, 5,53.
Встановлено: С, 59,71; Н, 7,82; М, 5,56.
Мас-спектрометрія для С.47Н.о9МО: відношення маса-заряд - 253. 12 С. Одержання 2-етил-(фенілметил)-1Н-індол-4-олу
Тригорла колба Мортона місткістю 2000мл була обладнана механічною мішалкою, зворотним холодильником і пробкою. В колбу завантажували 1095-ний паладій на вугіллі (26,8г), а потім розчин сполуки, одержаної на вищеописаній стадії В (133,8г) у карбітолі (Сагойо!?, 80Омл; 2-етокси(етокси)етанол). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 год. Після охолодження ефективне видалення каталізатора забезпечували фільтруванням через діатоміт з подальшим промиванням трет-бутилметиловим ефіром.
Фільтрат розбавляли до загального об'єму 1л трет-бутилметиловим ефіром і промивали водою (З порції по 2лЛ).
Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи 16бг темно-коричневого масла. Це масло розчиняли у суміші хлористого метилену з гексаном (3:1) і фільтрували через діоксид кремнію (325Гг), промиваючи додатковою кількістю розчинника до знебарвлення адсорбенту. Після концентрування одержано сч 29 132,7г похідного індолу, вказаного у підзаголовку. Ге)
Температура плавлення 98,5 - 10070.
Відношення затримання К, - 0,74 (5102/2:1:1 Гексани:СНьЬСіІ»: Ес). "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 1,32 (Б ЗН, 9 - 7,4Гуц), 2,67 (д, 2Н, у - 7,4ГЦ), 4,96 (5, 1Н), 5,29 (в, 2Н), 6,39 (зв, ю зо 1Н), 6,51 (а, 1Н, у - 7,9Гу), 6,82 (а, 1Н, У - 8,2Гу), 6,94-6,99 (т, ЗН), 7,23-7,26 (т, ЗН). 132 ЯМР (диметилсульфоксид-4в): 5 13,1, 19,9, 46,4, 96,2, 101,8, 104,3, 118,0, 122,1, 126,6, 1275, в 129,1, 139,2, 139,5, 141,0, 150,6. с
Інфрачервоний спектр (КВг) 1586, 1467, 1351, 1250см7.
Ультрафіолетовий спектр (ЕЮН) Хах (є) - 296 (6700), 287 (6500), 269 (8200) 223 (35000). і
Елементний аналіз ів)
Теоретично: С, 81,24; Н, 6,82; М, 5,57.
Встановлено: С, 80,98; Н, 6,90; М, 5,59.
Мас-спектрометрія для С.47Н.7МО: відношення маса-заряд - 251. « р. Одержання метилового ефіру ((2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси) оцтової кислоти
Сполуку, одержану на вищеописаній стадії С (3,0г, 12,0 ммоль), карбонат калію (3,31г, 24,0 ммоль) та - с ацетон (24мл) завантажували у круглодонну колбу місткістю Л1ООмл, обладнану магнітною мішалкою. ч Неоднорідну реакційну масу перемішували протягом 20 хв при кімнатній температурі. Додавали по краплях за -» допомогою шприца метилбромацетат (1,7мл, 18,0 ммоль) і перемішували реакційну масу ще протягом 15 год.
Фільтрували масу через лійку Бюхнера, промивали осад на фільтрі ацетоном і пропускали фільтрат Через складчастий паперовий фільтр. Випарювали ацетон у вакуумі. Одержано 4,1г білої твердої речовини. Після 1 кристалізації з ізопропілового спирту (ЗОмл) одержано 3,28г (вихід 84,595) цільового заміщеного проміжного бо продукту у вигляді безбарвної кристалічної твердої речовини.
Температура плавлення 95,5 - 9776. іме) Відношення затримання К, - 0,74 (5іІО»/СН»Сі»в). їх 20 "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 1,32 (Б ЗН, 9 - 7,4Гуц), 2,67 (д, 2Н, у - 7,4ГЦ), 4,96 (5, 1Н), 5,29 (в, 2Н), 6,39 (зв, 1Н), 6,51 (а, 1Н, у - 7,9Гу), 6,82 (а, 1Н, У - 8,2Гу), 6,94-6,99 (т, ЗН), 7,23-7,26 (т, ЗН). сл ЗС ЯМР (СОСІз): 8 12,6, 20,0, 46,7, 52,2, 65,9, 96,0, 101,1, 104,0, 118,8, 121,4, 125,9, 126,0, 1273, 128,8, 137,9, 139,1, 141,9, 151,1, 169,9.
Інфрачервоний спектр (СНСІз) 3009, 1761, 1739, 1498, 1453, 1184, 1112см7!
Ультрафіолетовий спектр (ЕЮН) пах (є) 7 221 (36500), 271 (9600), 283 (7800), 293 (7700). (Ф. Елементний аналіз ко Теоретично: С, 74,28; Н, 6,55; М, 4,33.
Встановлено: С, 73,32; Н, 6,64; М, 4,19. во Мас-спектрометрія для С2о0Н»-НО»з: відношення маса-заряд - 324 (т1).
Е. Одержання метилового ефіру ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)оцтової кислоти
Сполуку, одержану на вищеописаній стадії О (4,Ог, 0,0124 моль) завантажували у тригорлу круглодонну колбу місткістю 100мл, обладнану пристроєм для подачі азоту, магнітною мішалкою і трубкою з газорозпилювальним б5 насадком, з'єднаною з балоном аміаку. Додавали хлористий метилен (28мл), при цьому утворювався розчин жовтого кольору. Розчин охолоджували у льодовій бані. До охолодженого розчину повільно додавали за допомогою шприца чистий оксалілхлорид (1,1мл, 0,012 моль), при цьому утворювався темно-зелений розчин.
Після перемішування реакційної маси протягом 20 хв при температурі льодової бані аналіз методом тонкошарової хроматографії (діоксид кремнію, елюент хлористий метилен) показав відсутність вихідного матеріалу. Потім через газорозпилювальний насадок подавали у колбу газоподібний аміак протягом 15 хв, при цьому із темно-зеленого розчину випадав світло-жовтий осад, який перемішували при температурі льодової бані ще протягом 20 хв. Реакційну масу розбавляли хлористим метиленом (5бмл), фільтрували через діатоміт, промивали хлористим метиленом (5Омл) і концентрували фільтрат у вакуумі. Одержано 4,65г продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Перекристалізація з метанолу (15 об'ємів) дала З,0г (вихід 61,390) продукту 7/0 У вигляді світло-жовтих голчастих кристалів.
Температура плавлення 179 - 18176.
Відношення затримання К,- 0,16 (5іО2/95:5 СНЬСІ»:Меон). "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 1,20 (6 ЗН, 9 - 7,5ГЦ), 2,94 (д, 2Н, у - 7,54ГЦ), 3,78 (в, ЗН), 4,74 (85, 2Н), 5,35 (зв, 2Н), 5,66 (широкий з, 1Н), 6,54 (а, 1Н, у - 8,0ГцЦ), 6,58 (широкий в, 1Н), 6,87 (а, їн, 2. - 8,5Гц), 7,02-7,07 75. (т, ЗН), 7,25-7,29 (т, ЗН). 13С ЯМР (СОСІв): 5 14,4, 19,1, 47,0, 52,1, 65,9, 104,6, 104,8, 110,0, 117,0, 123,7, 126,1, 127,8, 1290, 136,3, 138,3, 150,2, 151,9, 167,6, 169,7, 1881.
Інфрачервоний спектр (СНСІз) 3399, 1761, 1700, 1646, 1519, 1452, 1151см7!
Ультрафіолетовий спектр (ЕЮН) Хдах (г) - 218 (32000), 258 (126000), 333 (5500).
Елементний аналіз
Теоретично: С, 66,99; Н, 5,62; М, 7,10.
Встановлено: С, 66,06; Н, 5,64; М, 7,61.
Мас-спектрометрія для С22Но»МоОб: відношення маса-заряд - 395 (т'1).
Е. Одержання натрієвої солі с ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)-окси)оцтової кислоти Ге)
Сполуку, одержану на вищеописаній стадії Е, завантажували у тригорлу круглодонну колбу місткістю 50О0мл, обладнану механічною мішалкою та зворотним холодильником. Тверду речовину суспендували в етанолі (150мл). При кімнатній температурі, інтенсивно перемішуючи суспензію, додавали до неї 5М розчин гідроксиду натрію (9,Тмл, 45,7 ммоль). Нагрівали реакційну масу зі зворотним холодильником, при цьому утворювався о густий білий осад. Нагрівали реакційну масу зі зворотним холодильником протягом 20 хв, після чого «Її охолоджували до кімнатної температури. Додавали етанол (15Омл), відділяли тверду речовину на лійці Бюхнера і сушили у високому вакуумі при 607С протягом 4 год. Одержано 13,67г (89,395) сполуки, вказаної в заголовку. с
Температура плавлення 296760. Ге)
ТН ЯМР (050): 5 1,11 (Б ЗН, 9 - 7,6Гц), 2,96 (а, ЗН, у - 7,6ГЦ), 4,51 (в, 2Н), 545 (з, 2Н), 6,55 (а, 39 1Н, 2 8ГЦ), 6,91-7,25 (т, ВН). юю 132 ЯМР (диметилсульфоксид-4в): 5 14,3, 18,3, 45,9, 68,3, 103,0, 103,8, 110,1, 115,8, 123,1, 126,0, 127,3, 128,6, 137,3, 137,5, 148,1, 152,8, 169,4, 171,8, 190,0.
Інфрачервоний спектр (СНСІз) 3028, 1649, 1411, 1276, 722см7. «
Ультрафіолетовий спектр (ЕЮН) пах (є) - 218 (34900), 258 (14900), 337 (5836). - с Елементний аналіз ц Теоретично: С, 62,68; Н, 4,76; М, 6,96. "» Встановлено: С, 62,43; Н, 4,78; М, 6,69.
Мас-спектрометрія для С24НіоМоОБМа: відношення маса-заряд - 381 (т-21, Ма/нн).
Приклад 2 с Натрієва сіль ((3--амінооксоацетил)-2-етил-б6-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)оцтової кислоти
А. Одержання натрій-єноляту 4-етоксикарбоніл-5-метил-1,3-циклогександіону
Ф У б істкі 250 і тригорлу колбу місткістю мл завантажували етилкротонат (32,26бг, 1,06 моль) і етилацетоацетат ко (35,45г, 1,02 моль). Додавали етилат натрію при перемішуванні протягом 2 хв. Нагрівали суміш до 787 і витримували при цій температурі протягом 1 год 45 хв. Давали реакційній масі повільно охолоджуватися, а потім е охолоджували у бані з льодовою водою до 147С. Відфільтровували осад, двічі промивали його етанолом і сл сушили у вакуумі. Одержано 3З6,7г (вихід 63,7905) сполуки, названої у підзаголовку.
В. Одержання 5-метилциклогександіону
У колбу місткістю бл нагрівали зі зворотним холодильником 495,9г (2,25 моль) речовини, одержаної на вищеописаній стадії А, і розчин гідроксиду калію (311,0г у 1250мл води). Через 6,5 год додавали протягом 25 хв 6М хлористоводневу кислоту (1л) і нагрівали масу зі зворотним холодильником до припинення виділення газу
ІФ) (приблизно 1 год). Додавали ще 100мл ЄМ хлористоводневої кислоти і знову нагрівали масу зі зворотним ко холодильником до припинення виділення газу. Додавали останню порцію ЄМ хлористоводневої кислоти; при цьому маса змінювала колір з оранжевого на жовтий. Давали реакційній масі охолодитися до 567 і 60 випаровували рідину. Одержано 2728г продукту. Додавали до нього етилацетат (2,бл), переносили розчин у скляний апарат місткістю 22л з нижнім випуском і промивали 5БООмл етилацетату, потім 5ООмл трет-бутилметилового ефіру і 500мл води. Після перемішування давали масі відстоятися для розділення шарів.
Органічний шар промивали розсолом (1,5л), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і видаляли розчинник, одержуючи густу суспензію (377г). Цю суспензію фільтрували і промивали осад на фільтрі пентаном (6,5л) і 65 мінімальною кількістю етилацетату, необхідною для видалення жовтого забарвлення. Одержаний продукт сушили у вакуумній сушильній шафі. Одержано 161,7г (56,995) продукту, вказаного у підзаголовку.
Температура плавлення 126 - 12876.
С. Одержання ((3-(амінооксоацетил)-2-етил-б6-метил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)оцтової кислоти
За методикою, описаною у Прикладі 1, стадії А-Е, з використанням 160,6бг сполуки, одержаної, як описано у стадії В Прикладу 2, одержано 7,62г (91,290) сполуки, вказаної у заголовку, у вигляді натрієвої солі.
Елементний аналіз для Со2.На«Но2ОБМа
Теоретично: С, 63,46; Н, 5,08; М, 6,72.
Встановлено: С, 63,69; Н, 5,16; М, 6,79.
ЯМР (СО300 1,15 (5 ЗН, у - 7,2ГЦ), 2,33 (8, ЗН), 2,95 (4, 2Н, У - 7,2ГЦ), 4,52 (в, 2Н), 544 (в, 2Н), 70. 58,43 (в, 1Н), 6,74 (8, 1Н), 7,04 (т, 2Н), 7,28 (т, ЗН).
Claims (21)
- Формула винаходу 15 1. Спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків сполуки формули І:в'євю 9Кк х Мн; Кк 6 В М й 7 В 54 де с 29 В вибрано із групи, яка складається з: Ге) С7-Соо алкілу, не) ; (К)ю зр 777 СН) 1-2 ви « - - сн, - та (Се) | ю - -сН85 в' де ч ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С1о алкілу, С1-С1о алкоксигрупи, -3-(С4-Сіо алкілу) та т с галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; "з 2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С. циклоалкілу, С3-Су/ " циклоалкенілу, -0-(С4-Со алкілу), -5-(С4-Со алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тіофенілу, фуранілу, піридинілу та піперидинілу; сл 45 В" вибрано із групи, яка складається з -СО2Н, -ЗО3Н і -Р(ОХОН)» або їхніх солей чи проліків; і кожен із 2", КЗ ії КЕ" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, (С4-Св) (о) алкоксигрупи, галоїдної (С1-Св) алкоксигрупи, галоїдного (Со-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, т і цей спосіб включає стадії: а) галоїдування сполуки формули Х шк б 0-х сл в" ХХ - 2 о 54 де 88- (С4-Св) алкіл, арил або гетероцикліл, хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули ІХ ГФ) (9) (о) Їх; 8 о іх 2 6о сі Б) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули ІХ ІФ) 6) ІХ 8 зе 2 ис б5 сі з одержанням сполуки формули М 0) МІ;сі. ЖК В с) алкілування сполуки формули МІЇ ГФ) МІ в? 6 Кк є, 7 Кк сполукою формули МІ о М сі. Ж 2 54 з одержанням сполуки формули МІ 5 В Мі І54 в2 6 (9) В о) с в' о а) амінування та дегідрування сполуки формули МІ о МІ в 2 75) зо К « в оо й 1 (Се) Кк ІС в) аміном формули К'МН» у присутності розчинника, що утворює азеотроп із водою, для одержання сполуки формули У; е) окислення сполуки формули М « (9) М ВЗ о) - що " 6 2 Кк М Кк 7 1 Кк Кк о шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має б температуру кипіння не нижче 1507С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора для одержання сполуки формули ЇМ о он М; 5 їз 50 В. сл 6 2 54 й КЕ 7 1В. ВЕ. ГФ) 7) алкілування сполуки формули ЇМ 7 он ІМ 5 Кк 60 6 2 Е М І54 7 1 54 КЕ 65 алкілувальним агентом формули ХСН»В2, де Х - рухома група, а 72 являє собою групу -СО2В72, -803875, -Р(ОХОВ 72)» або -Р(ІОХОВУН, де 2 - група захисту кислоти, для одержання сполуки формули ЇЇ4 ПІ;осн.В 7 Кк й 6 2 Кк М Кк 7 1 Кк Кк 70 9) проведення реакції сполуки формули ЇЇ 4 ПІ осн.в 5 Кк 6 2 54 її Кк 7 1 54 54 з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули ЇЇ 4 Ії; 7 осн, 9 о 5 ВК МН, с В МТВ? 7 ! 1 о 54 154 Р) необов'язковий гідроліз сполуки формули ІЇ основ" 9 о! 7) ) І « - | Мн, Га 6 2 в ЩОв і-й В в! юю з одержанням сполуки формули Ї; і ї) необов'язкове одержання солі сполуки формули І.
- 2. Спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків сполуки формули І: « 4 ; (І ю В'єНЮ 99 з с 5 ц Кк МН, и » х в? 6 Кк М 1 1 7 В 54 Ге) де ГІ В вибрано із групи, яка складається з: С7-Соо алкілу, їз 50 (ві) сл і --(СН2)15 -СН, та о (СН) 0-2 іме) - СН; бо "ФО 10 154 де ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С1о алкілу, С1-Сзто алкоксигрупи, -3-(С4-Сіо алкілу) та галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; бо 2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С. циклоалкілу, С3-Су/
- циклоалкенілу, -0-(С4-Со алкілу), -5-(С4-Со алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тіофенілу, фуранілу, піридинілу та піперидинілу; В" вибрано із групи, яка складається з -СО2Н, -ЗО3Н і -Р(ОХОН)» або їхніх солей чи проліків; і кожен із ВЕ", 5 ії КЕ" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, (С4-Св) алкоксигрупи, галоїдної (С4-Св) алкоксигрупи, галоїдного (Со-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії: а) окислення сполуки формули М о М
- 5
- В. 6 2 В н Кк в! в! шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 1507С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора для одержання сполуки формули ЇМ ЇМ; м 5 ОН Кк 6 2 Кк М 54 с 7 1 в'в о Б) алкілування сполуки формули ІМ он ІМ З 54 ІС); «І 6 2 В МОВ см 7 1 в в і алкілувальним агентом формули ХСН»В2, де Х - рухома група, а К72 являє собою групу -СО2825,-503825, ЩО -Р(ОХОВ 72)» або -Р(ІОХОВУН, де 2 - група захисту кислоти, для одержання сполуки формули ЇЇ 4а ПІ; ОоснК ' 2 5 в « ші с
- 6 . В МТВ но 7 Це 54 Кк с) проведення реакції сполуки формули ПІ с 4а ПІ 5 ОСН.В (22) Кк з тов и 7 1 з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули ЇЇ 4 Ії;осн." 9 о 5 ГФ) 54 ко | МН, 6 2 во В ц В 7 1 Кк 54 а) необов'язковий гідроліз сполуки формули ІІ б5 осно о ві МН | 2 6 2 5 М 54 7 1 Кк Кк з одержанням сполуки формули Ї; і е) необов'язкове одержання солі сполуки формули І.З. Спосіб за п. 1 або п. 2, в якому розчинником, який утворює азеотроп із водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 1507 до 2507 і діелектричну константу від 10 до 20.4. Спосіб за п. 1 або п. 2, в якому розчинником, який утворює азеотроп із водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 1507 до 2207 і діелектричну константу від 12 до 18.5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, в якому одержують ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)окси)оцтову кислоту.6. Похідна бензо|б|Іпіролу формули ІМ он М 5 Кк 6 2 54 М Кк 7 1 Кк В то де о В вибрано із групи, яка складається з: С7-Соо алкілу, 10 , ю (КО). --(СН2)1-5 - с - - сн, та ІС в) - сно «е « ші с ще ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С1о алкілу, С1-С1о алкоксигрупи, -3-(С4-Сіо алкілу) та :з» галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; В? вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, Сз-С4 циклоалкенілу, -0-(С1-Со алкілу), -5-(С1-Со алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, с тіофенілу, фуранілу, піридинілу та піперидинілу; і кожен із ВЕ", 5 ії КЕ" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, (С4-Св) б алкоксигрупи, галоїдної (С1-Св) алкоксигрупи, галоїдного (Со-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу; ко яка може використовуватися як проміжна сполука для одержання сполуки формули І.
- 7. Сполука за п. 6, яка являє собою 2-етил-1-(фенілметил)-4-гідрокси-1Н-індол.е
- 8. Спосіб одержання сполуки формули ІМ сл Он М ві 6 2 (Ф, В мов 1 1 де В в де 60 В вибрано із групи, яка складається з: С7-Соо алкілу, 10 ; (В )є --(СН2)152 б5- сн, та , - - сн; І54 де 10 ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С1о алкілу, С1-С1о алкоксигрупи, -3-(С4-Сіо алкілу) та галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; В? вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, Сз-С4 циклоалкенілу, -0-(С4-Со алкілу), -5-(С4-Со алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, /5 тіофенілу, фуранілу, піридинілу та піперидинілу; і кожен із ВЕ", 5 ії КЕ" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, (С4-Св) алкоксигрупи, галоїдної (С1-Св) алкоксигрупи, галоїдного (Со-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії: а) галоїдування сполуки формули Х 8 хе реа 2 (в) 54 де ВК8 - (С4-Св) алкіл, арил або гетероцикліл, хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули ІХ с25 . о 09 їх; (8) 8 вк 2 КА сі о Б) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули ІХ «г о (в) ІЇХ ві с - 2 (Ф) В (Се) сі юю з одержанням сполуки формули М о МІ;сі. Ж 2 « Із с) алкілування сполуки формули МІЇ З с о МІ 2» ві є о 5 (6) 7 (с) 54 ' з ополурю формули М їз 50 с. Ж 2 сп Кк з одержанням сполуки формули МІ о МІ; 5 В в2 Ф) ко 6 ІФ); Кк (о; бо в а) амінування та дегідрування сполуки формули МІ б5 о МІ вх 2 5 6 (в) Кк (6) 7 54 аміном формули К'МН» у присутності розчинника, що утворює азеотроп з водою, для одержання сполуки 70 формули М (в) У; 5 54 6 2 15 в М В 7 1 Кк Кк е) окислення сполуки формули М о М 20 5 54 6 2 54 Тї Кк с 25 7 1 в в о шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150" і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора.
- 9. Спосіб одержання сполуки формули ІМ ІС о) 30 он М 5 Й 54 с 6 2 (Се) зв Кк М В Іс) 7 1 Кк Кк де В вибрано із групи, яка складається з: «С.-Соро алкілу, 40 77920 У 10 - с (КО) з» --(СН2)1-5 - СН» та 45 (22) , т 70 В сл пе ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С313о алкілу, С4-С1о алкоксигрупи, -5-(С4-С1о алкілу) та галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; 2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С. циклоалкілу, С3-Су/ циклоалкенілу, -0-(С4-Со алкілу), -5-(С4-Со алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, (Ф) тіофенілу, фуранілу, піридинілу та піперидинілу; і ка кожен із В", КЗ ї 2" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С4-Св) алкілу, (С41-Св) алкоксигрупи, галоїдної (С1-Св) алкоксигрупи, галоїдного (С3-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, 60 який включає окислення сполуки формули М б5(в) М З І 6 2 В МОВ 7 1 В В шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має 70 температуру кипіння не нижче 15072 і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора.
- 10. Спосіб за п. 8 або п. 9, в якому розчинником, який утворює азеотроп з водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 1507 до 2507 і діелектричну константу від 10 до 20.
- 11. Спосіб за п. 7 або п. 8, в якому розчинником, який утворює азеотроп з водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 1507 до 2207 і діелектричну константу від 12 до 18.
- 12. Спосіб за будь-яким із пп. 8-11, в якому одержують 2-етил-1-(фенілметил)-4-гідроксі-1Н-індол.
- 13. Спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків сполуки формули І 4 ; (І в'єшю 909 З ю В : Мн, У в 6 в Кк 1 в! 54 с де о В! вибрано із групи, яка складається з: С7-Соо алкілу, юю, (В) ІФ) --ХСН2)1- (СН2)1-25 « - -сн6, та с ІС в) - с 85 що « де о) с ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С1о алкілу, С1-С1о алкоксигрупи, -3-(С4-Сіо алкілу) та з» галоїдного (С41-С.0о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; в2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С. циклоалкілу, С3-Су/ циклоалкенілу, -0-(С4-Со алкілу), -5-(С4-Со алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, сл 15 тіофенілу, фуранілу, піридинілу та піперидинілу; В" вибрано із групи, яка складається з -СО2Н, -ЗО3Н і -Р(ОХОН)» або їхніх солей чи проліків; і Ме, кожен із ВЕ", 5 ії КЕ" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, (С4-Св) ко алкоксигрупи, галоїдної (С1-Св) алкоксигрупи, галоїдного (С3-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії: ве а) галоїдування сполуки формули Х сл бо ох 8 В ЖД то в? де 8 - (С.-Св) алкіл, арил або гетероцикліл, хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули ІХ (Ф) ІФ) ІХ; Ф) в? з 2 ко в) КЕ 60 сі Б) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули ІХ о о ІХ 8 із 2 бив 55 с1 з одержанням сполуки формули М о МУ;сі. Ж В с) алкілування сполуки формули МІЇ Ф) МІ 5 54 6 КЕ (в) 7 54 сполукою формули МІ (о) М с Ж в2 з одержанням сполуки формули МІ о МІ; З 2 В В 6 (9; В о сч в! о а) амінування, дегідрування та окислення сполуки формули МІ (Ф; МІ в 2 54 ІС); « 6 о 54 о Га 7 В (се) шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має Зо температуру кипіння не нижче 150"7С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора та аміну о формули К'МН» для одержання сполуки формули ІМ Он ІМ; 5 В « | ші с 6 2 м ЕК М Кк І» 1 154 Кк е) алкілування сполуки формули ІМ о он ІМ 5 Ф Кк т 6 2 1» Є В МОВ 7 ЦЕ сл 54 В алкілувальним агентом формули ХСНЬВ2, де Х - рухома група, а 72 являє собою групу -СО2В?, -503879 -Р(ОХОВ 72)» або -Р(ІОХОВУН, де 2 - група захисту кислоти, для одержання сполуки формули ЇЇ4 . оснув щ, Ф) в? їй бо В? Мов Ї 7 1 Кк 54 7) проведення реакції сполуки формули ЇЇ б54 ПІ осн"Кк ; 6 2 Кк М Кк 7 1 В 5 70 з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули ЇЇ ІЇ; 5 осн" З о Кк Мн, 15 6 2 І "і Кк 7 1 54 54 9) необов'язковий гідроліз сполуки формули ЇЇ 20 основ? о о" 2 5 154 Мн, с 6 2 25 Кк М Кк о 7 | 1 154 В з одержанням сполуки формули Ї; і І) необов'язкове одержання солі сполуки формули І. ю 30
- 14. Спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків сполуки формули І « 4 (), в'єшю 900 сч 5 В МН, се) х 2 35 Кк юю в М 1 ік В В « де З т0 В! вибрано із групи, яка складається з: с С7-Соо алкілу, :» юю (В )Є 45-Х СН»)1-5 1 Ф - сн, та (СН») 0- з 21 0-2 їз 50 , сл - СН;54 де ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С1о алкілу, С1-С1о алкоксигрупи, -3-(С4-Сіо алкілу) та іФ) галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; іме) В? вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, Сз-С4 циклоалкенілу, -0-(С4-Со алкілу), -5-(С4-Со алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, 60 тіофенілу, фуранілу, піридинілу та піперидинілу; В" вибрано із групи, яка складається з -СО2Н, -ЗО3Н і -Р(ОХОН)» або їхніх солей чи проліків; і кожен із ВЕ", 5 ії КЕ" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, (С4-Св) алкоксигрупи, галоїдної (С4-Св) алкоксигрупи, галоїдного (Со-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії: бо а) амінування, дегідрування та окислення сполуки формули МІ о МІ Кк в? ? о 6 Кк (9) 7 5 шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має 70 температуру кипіння не нижче 1507С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора та аміну формули К'МН» для одержання сполуки формули ІМ он ІМ; 5 54 6 2 Кк і; Кк 7 1 Кк 5 Б) алкілування сполуки формули ІМ ОН ІМ З 54 сч 6 2 7 1 54 В алкілувальним агентом формули ХСН»оВ2, де Х - рухома група, а К72 являє собою групу -«СО2В2, -5О3В5, -Р(ОХОВ 72)» або -Р(ОХОВЗН, де В? - група захисту кислоти, для одержання сполуки формули ЇЇ о 4а І; « основ в сч (Се) 6 2 в М в Іс) 7 1 54 Кк с) проведення реакції сполуки формули ПІ « 4 ПІ 205 ОСН,В й з с І54 2» 6 2 В М К 7 1 с 54 54 (о) з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули ЇЇ ІЇ; т осно о 5 їз 50 в сл | МН, 6 2 Кк Й 154 7 1В. В (Ф) а) необов'язковий гідроліз сполуки формули ЇЇ 5 60 їй Мн, 6 2 Кк В 54 7 1 Кк 154 б5 Що з одержанням сполуки формули Ї; і е) необов'язкове одержання солі сполуки формули І.
- 15. Спосіб за п. 13 або п. 14, в якому полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 1507С до 2507 і діелектричну константу від 10 до 20.
- 16. Спосіб за п. 13 або п. 14, в якому полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 1507С до 220"С і діелектричну константу від 12 до 18.
- 17. Спосіб за будь-яким із пп. 13-16, в якому одержують ((3-(2-аміно-1,2-діоксіетил)-2-етил-1-(фенілметил)-1Н-індол-4-іл)оксіоцтову кислоту.
- 18. Спосіб одержання сполуки формули ІМ 70 5 он , М 154 6 2 54 т 154 7 1 Кк 54 де В! вибрано із групи, яка складається з: С7-Соо алкілу, 10 , (В), -(СН2)1-5 -- СН, та се 10 В « де с ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С313о алкілу, С4-С1о алкоксигрупи, -5-(С4-С1о алкілу) та с галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; 2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С. циклоалкілу, С3-Су/ ІФ) циклоалкенілу, -0-(С4-Со алкілу), -5-(С4-Со алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тіофенілу, фуранілу, піридинілу та піперидинілу; і кожен із В", КЗ ї 2" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С4-Св) алкілу, (С41-Св) « алкоксигрупи, галоїдної (С1-Св) алкоксигрупи, галоїдного (Со-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії: о) с а) галоїдування сполуки формули Х ,Х :з» в (в) Ф) із оре 2 о Кк 1 де 83- (С4-Св) алкіл, арил або гетероцикліл, хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули ІХ бу (в) (9) ЇХ; 8 із 2 ву ря ть сі сл Б) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули ІХ 6) 6) ЇХ 8 козу (Ф, сі ка з одержанням сполуки формули М 0) МІ; 60 сі. Ж в2 с) алкілування сполуки формули МІЇ б5Го) МІ З Кк 6 Кк (в) 1 54 сполукою формули МІ о М сі. Ж в? з одержанням сполуки формули МІ о МІ; 5 В в2 6 (6) В (в) 7 Кк а) амінування, дегідрування та окислення сполуки формули МІ ІФ) МІ З 2 154 В с о 6 (в) Кк (6) 7 В ю зо шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150"7С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора та аміну - формули В 'МН». с
- 19. Спосіб одержання сполуки формули ІМ он що ї-о зв В ю 6 2 В мо а « 7 1 ВК В - с де Із» В вибрано із групи, яка складається з: С7-Соо алкілу, 10 , (В) т - (СН) - 7 (22) - та ю СНО (СН») о- їз 50 217 0-2 сл , 10 Кк о що ВО вибрано із групи, яка складається з галоїду, С 1-С1о алкілу, С1-С1о алкоксигрупи, -3-(С4-Сіо алкілу) та ко галоїдного (С4-С.о) алкілу, а ї - ціле число від 0 до 5 включно; в2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С 4-Сз алкілу, С3-С. циклоалкілу, С3-Су/ 60 циклоалкенілу, -О-(С41-Со алкілу), -5-(С4-Со алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тіофенілу, фуранілу, піридинілу та піперидинілу; і кожен із ВЕ", 5 ії КЕ" незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С 1-Св) алкілу, (С4-Св) алкоксигрупи, галоїдної (С1-Св) алкоксигрупи, галоїдного (Со-Св) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, який включає амінування, дегідрування та окислення сполуки формули МІ б5 о МІ у в? 5 6 (в) Кк (в) 7 Кк шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має 70 температуру кипіння не нижче 1507 і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора та аміну формули В 'МН».
- 20. Спосіб за п. 18 або п. 19, в якому розчинником, який утворює азеотроп із водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 1507 до 2207 і діелектричну константу від 12 до 18.
- 21. Спосіб за будь-яким із пп. 18-20, в якому одержують 2-етил-1-(фенілметил)-4-гідроксі-1Н-індол. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) ІС) « с (Се) ІС в) ші с ;» 1 (22) іме) їз 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5089197P | 1997-06-26 | 1997-06-26 | |
| US5087797P | 1997-06-26 | 1997-06-26 | |
| PCT/US1998/012173 WO1999000360A1 (en) | 1997-06-26 | 1998-06-22 | Process for preparing 4-substituted-1h-indole-3-glyoxamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56245C2 true UA56245C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=26728795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99127079A UA56245C2 (uk) | 1997-06-26 | 1998-06-22 | Спосіб одержання 1н-індол-3-гліоксамідів, заміщених в положенні 4 (варіанти), проміжна сполука та спосіб її одержання (варіанти) |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5986106A (uk) |
| EP (1) | EP0887342A3 (uk) |
| JP (1) | JP2002506460A (uk) |
| KR (1) | KR20010014167A (uk) |
| CN (2) | CN1268119A (uk) |
| AR (1) | AR013137A1 (uk) |
| AU (1) | AU735516B2 (uk) |
| BR (1) | BR9810481A (uk) |
| CA (1) | CA2293459A1 (uk) |
| CO (1) | CO4950517A1 (uk) |
| EA (1) | EA002119B1 (uk) |
| EG (1) | EG22077A (uk) |
| HU (1) | HUP0003019A3 (uk) |
| ID (1) | ID24356A (uk) |
| IL (1) | IL133624A0 (uk) |
| NO (1) | NO996432L (uk) |
| NZ (1) | NZ501780A (uk) |
| PE (1) | PE84199A1 (uk) |
| PL (1) | PL337690A1 (uk) |
| TR (1) | TR200000440T2 (uk) |
| TW (1) | TW455581B (uk) |
| UA (1) | UA56245C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999000360A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA985561B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1066290A1 (en) | 1998-03-31 | 2001-01-10 | Shionogi & Co., Ltd. | PYRROLO[1,2-a]PYRAZINE sPLA 2 INHIBITOR |
| US6133453A (en) * | 1998-05-15 | 2000-10-17 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Method for making substituted indoles |
| EP1085021A4 (en) | 1998-05-21 | 2003-01-08 | Shionogi & Co | DERIVATIVES OF PYRROLO 1,2-B] PYRIDAZINE, WITH INHIBITOR EFFECT ON SPLA 2? |
| DE69931963D1 (de) * | 1998-10-14 | 2006-07-27 | Shionogi & Co | Spla2-inhibitoren zur behandlung von ischämischen reperfusionsschäden |
| US6380397B1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides |
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| US20040092750A1 (en) * | 2001-03-01 | 2004-05-13 | Tomoyuki Hasegawa | 2-methylindole-4-acetic acid, process for producing the same, and process for producing intermediate therefor |
| CN104292145A (zh) * | 2014-10-12 | 2015-01-21 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种6-溴吲哚衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2145573A1 (de) * | 1971-09-11 | 1973-03-15 | Thiemann Chem Pharm Fab | Indol-verbindungen, derivate derselben und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS55127367A (en) * | 1979-03-23 | 1980-10-02 | Shiono Koryo Kk | Novel process for preparation of 4-(2-hydroxy-3- isopropylaminopropoxy)indole |
| PL180523B1 (pl) * | 1994-04-01 | 2001-02-28 | Eli Lilly & Co | Nowy zwiazek, pochodna 1H-indolo-3-glioksylamidu i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
| US5705501A (en) * | 1994-11-17 | 1998-01-06 | Molecular Geriatrics Corporation | Certain substituted 1-aryl-3-morpholinopropanones to treat Alzheimer's Disease |
-
1998
- 1998-06-19 TW TW087109902A patent/TW455581B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 PL PL98337690A patent/PL337690A1/xx unknown
- 1998-06-22 PE PE1998000549A patent/PE84199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-22 WO PCT/US1998/012173 patent/WO1999000360A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-22 JP JP50556899A patent/JP2002506460A/ja active Pending
- 1998-06-22 IL IL13362498A patent/IL133624A0/xx unknown
- 1998-06-22 HU HU0003019A patent/HUP0003019A3/hu unknown
- 1998-06-22 EA EA200000069A patent/EA002119B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 TR TR2000/00440T patent/TR200000440T2/xx unknown
- 1998-06-22 NZ NZ501780A patent/NZ501780A/xx unknown
- 1998-06-22 CN CN98808438A patent/CN1268119A/zh active Pending
- 1998-06-22 ID IDW991675A patent/ID24356A/id unknown
- 1998-06-22 AU AU79613/98A patent/AU735516B2/en not_active Ceased
- 1998-06-22 BR BR9810481-0A patent/BR9810481A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 UA UA99127079A patent/UA56245C2/uk unknown
- 1998-06-22 CA CA002293459A patent/CA2293459A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-22 KR KR1019997012238A patent/KR20010014167A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-24 CO CO98035912A patent/CO4950517A1/es unknown
- 1998-06-25 ZA ZA9805561A patent/ZA985561B/xx unknown
- 1998-06-25 EP EP98304994A patent/EP0887342A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-25 EG EG74498A patent/EG22077A/xx active
- 1998-06-26 AR ARP980103072A patent/AR013137A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-26 US US09/105,381 patent/US5986106A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-23 NO NO996432A patent/NO996432L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-07 CN CN01132979A patent/CN1343662A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA002119B1 (ru) | 2001-12-24 |
| EA200000069A1 (ru) | 2000-06-26 |
| EP0887342A2 (en) | 1998-12-30 |
| CO4950517A1 (es) | 2000-09-01 |
| US5986106A (en) | 1999-11-16 |
| KR20010014167A (ko) | 2001-02-26 |
| ZA985561B (en) | 2000-01-10 |
| EG22077A (en) | 2002-07-31 |
| AU735516B2 (en) | 2001-07-12 |
| HUP0003019A2 (hu) | 2001-01-29 |
| JP2002506460A (ja) | 2002-02-26 |
| EP0887342A3 (en) | 1999-01-07 |
| PL337690A1 (en) | 2000-08-28 |
| HUP0003019A3 (en) | 2001-02-28 |
| TW455581B (en) | 2001-09-21 |
| AR013137A1 (es) | 2000-12-13 |
| NO996432D0 (no) | 1999-12-23 |
| TR200000440T2 (tr) | 2000-07-21 |
| ID24356A (id) | 2000-07-13 |
| AU7961398A (en) | 1999-01-19 |
| NO996432L (no) | 2000-02-09 |
| WO1999000360A1 (en) | 1999-01-07 |
| NZ501780A (en) | 2002-08-28 |
| CN1343662A (zh) | 2002-04-10 |
| BR9810481A (pt) | 2000-09-12 |
| CA2293459A1 (en) | 1999-01-07 |
| CN1268119A (zh) | 2000-09-27 |
| PE84199A1 (es) | 1999-09-11 |
| IL133624A0 (en) | 2001-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8969561B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| ES2376375T3 (es) | Procedimiento para la preparación de bosent�?n. | |
| UA56245C2 (uk) | Спосіб одержання 1н-індол-3-гліоксамідів, заміщених в положенні 4 (варіанти), проміжна сполука та спосіб її одержання (варіанти) | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| AU750368B2 (en) | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US6380397B1 (en) | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides | |
| US6617460B1 (en) | Process for preparing toluenesulfinates | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| US6570023B1 (en) | Process for preparing toluenesulfinates | |
| CA3216002A1 (en) | Preparation method for pyrrole amide compound | |
| JP2002053552A (ja) | ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法 | |
| MXPA99011973A (en) | Process for preparing 4-substituted-1h-indole-3-glyoxamides | |
| JP2002527421A (ja) | ４−置換−１ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法 | |
| MXPA00009955A (en) | Process for preparing 4-substituted-1h-indole-3-glyoxamides | |
| CZ466499A3 (cs) | Způsob přípravy v poloze 4-substituovaného derivátu ΙΗ-indol glyoxamidu a meziprodukt pro tuto přípravu | |
| CZ20003824A3 (cs) | Způsob přípravy 4-substituovaných-lH-indol-3- glyoxamidů |