TW455581B

TW455581B - Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides

Info

Publication number: TW455581B
Application number: TW087109902A
Authority: TW
Inventors: Vien Van Khau; Joseph Matthew Pawlak; Michael John Martinelli
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1997-06-26
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2001-09-21
Also published as: EA002119B1; EA200000069A1; EP0887342A2; CO4950517A1; US5986106A; KR20010014167A; ZA985561B; EG22077A; AU735516B2; HUP0003019A2; JP2002506460A; EP0887342A3; PL337690A1; HUP0003019A3; AR013137A1; NO996432D0; TR200000440T2; ID24356A; AU7961398A; NO996432L

Description

45558 1 A7 ΒΊ 五、發明説明（1 ) 發明領域__ 本發明係在宣示 U.S. Provisional Application No. 60/050,877，申請日期 6 月 26，1997 及 U.S. Provisional Application No. 60/050891，申請日期 6 月 26，1997 的優點。本發明係關於製備某些1H-峋哚-3-乙二醯胺之製程，該化合物之用途是抑制有關經sPLA2中介之脂肪酸釋放的病症，例如：敗血症的休克。發明背景某些1H-吲哚-3 -乙二醯胺是哺乳動物spLA2的強效及選擇性的抑制劑，能用於治療疾病，例如：敗血症的休克，成年人呼吸的痛苦症候群，胰臟炎，外傷，支氣管的氣喘，過敏的鼻炎，類風濕病的關節炎及sPLA2引發之相關的疾病。參見例如：EPO puMication No. 06751 10，揭示之化合物。各種專利及出版文獻已描述製備吲哚-3-乙二醯胺之製程。 ..參見文獻，"Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees", by Marc Julia, Jean Igolen and Hanne Igolen, Bull, Soc. Chim. France. 1962, pp. 1060-1068 ，其中描述某些钊哚-3-乙醯胺及其轉換的胰蛋白胺衍生物。

文獻”2-芳基-3-吨哚乙二醯胺（FGI正-1) : A New Class of Potent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI 4- 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐）請先閱讀背之注意項再本頁裝訂 45558 A7 B7 五'發明説明（2 )

Receptor(MDR) "by E. Romeo, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol. 262, No. 3，（pp. 971-978)描述某些2-芳基-3-吲哚乙醛醯胺在哺乳動物的中樞神經系統應用方面的研究。文獻"Fragmentation of N-benzylindoles in Mass Spectrometry" ; Chemical Abstracts, Vol. 67，1967 ， 7302Sh中報導各種包括在嘀哚核心第3位置上具有乙醛醯胺的經苄基取代酚。 U.S. Patent No. 3，449,363描述於吲哚核心之第3位置具有乙醛醯胺基之三氟甲基蚓哚。 U. S. Patent No. 3,35 1,630描述從-經取代- 3-Mj哚基乙酸化合物以及乙醛醯胺中間物及其製備。 U.S. Patent No. 2,825,734描述使用3-峭哚乙二醯胺中間物，例如：1-苯乙基-2-乙基-6-羧基-正-丙基-3-W哚乙二醯胺（參見，實施例30)製備3-(2-胺基-1-羥基乙基丨哚。 U.S. Patent No. 4,397,850使用乙醛醯胺吨哚中間物製備異噁唑基吲哚胺。U.S. Patent No. 3,801,594描述使用3-峭哚乙二醯胺中間物製備止痛劑。 "No. 565.-Inhibiteurs d'enzymes. XII. -Preparation de (propargylamino-2-ethyl)-3 indoles"by A. Alemanhy, E. Fernandez Alvarez, 〇, Nieto Lopey and M.E. Rubio Herraez Bulletin De La Soci^te Chimique De France, 1974, No. 12 ，pp. 2883-2888,描述各種#丨哚基-3乙二醯胺（在啕哚核心六員環上經氫取代）。 >紙張尺度;1¾用中國國家梯準{ CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 455581 A7 _____B7_ 五、發明説明（3 ) 文獻"indole-Umlagerung von 1 -Diphenylamino-2,3 -dihydro-2,3-pyrrolidonen" by Gert Kollenz and Christa Labes ;Liebigs Ann. Chem.. 1975, pp. 1979-1983，描述苯基經取代3 -乙越醯胺。

Allowed U.S. Application Serial No. 08/469954，全文在此并入參考文獻，揭示一種製備4-經取代-1H-吲哚-3-乙二醯胺衍生物的製程，其中包括將適當的經取代4-甲氧基吨哚（以 Clark, R.D. et al，，Synthesis. 199 1, pp 871-878 描述的方法製備，全文在此幷入參考文獻）與氫化鈉在二甲基甲醯胺於室溫下（20-25 °C )反應，再於室溫下以芳基甲基鹵化物處理產生1 -芳基甲基吲味，在二氣甲貌中以三溴化硼進行 0-去曱基反應（Tsung-Ying Shem and Charles A. Winter, Adv.„...Drug Res., 1977，12, 176，全文在此并入參考文獻；) 而形成4-羥基吲哚。烷化反應係在二甲基甲醯胺中採用戌_ 溴烷羧酸酯以氫化鈉作爲鹼。α -[(啕哚-4-基）氧基]羧酸酯先與草醯氯反應、再與氨反應，以繼而在甲醇中用氫氧化鈉水解而轉化成乙二酿胺。製備4-經取代-1Η-Μ丨哚-3-乙二醯胺衍生物的製程（如前述）曾被使用。不過，此製程使用昂貴的試劑及對環保有害的有機溶劑，產生含呋喃之副產物並且產物的產量相當低。本發明提供一種改良的製程以製備4-經取代_ 1 η-吲哚_3-乙二醯胺衍生物。本發明之製程可採用較經濟、易於取得的試劑，使用水溶性溶劑系統進行，並達成較佳的總產量，而不致於產生呋喃副產物^本發明的其它目的、特色及 ___ -6- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS ) A4g ( 21()><297公^------- (请先閲讀背面之注意Ϋν项再$耳} -丁. γ6 455581 A7 B7 五、發明説明（4 ) 優點將由以下説明及隨附的申請專利範園闡述。發明摘要本發明提供一種製程製備式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物衍生物； (請先閱讀背面之注意Ϋ'項再泰寫本頁) 其中： R1係僅能由以下各基中選出：C7-C20烷基；經濟部中央標隼局男工消費合作社印製其中

R7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X；297公釐） 5 5 5 8 A7 B7 五、發明説明（5 R10係僅能由以下各基中選出：鹵素、Ci_Ci〇烷基、Ci_ CI0燒氧基、-s-(crc10烷基）冬鹵素（<^-<：10)烷基，t是從0 至5的整數； R係僅能由以下各基中選出：氫、鹵素、C!-C3烷基、 c3-c4 環就基、C3_c4 環晞基、-〇_(Ci_c2 烷基）.、_s_(Ci_c2 烷基）、芳基、芳氧基及HET ; R4係僅能由以下各基中選出：_C〇2H、-S03H '及 -Ρ(0)(0Η)2或其鹽類或其前驅藥物衍生物；且 R5、R6及R7各自係僅能由以下各基中選出：氫、（Ci_C6) 烷基、（Cd)烷氧基、鹵素（CVCe)烷氧基、鹵素（c2-C6) 烷基、溴、氣、氟 '碘及芳基；其製程包括以下步驟： a)將式X化合物

X 其中R8爲（CVC6)烷基，芳基或HET ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製與S02C12進行鹵化反應形成式ΪΧ化合物

-8 55 8 1 A7 B7 五、發明説明（6 ) b)式IX化合物 Q 0

Ο τ C1

IX 進行水解及脱羧反應形成式VIII化合物

VIII c)將式VII化合物

經濟部中央標準局員工消費合作社印製與式VIII化合物 C1

VIII 進行烷化反應形成式VI化合物 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 455581 A7 B7 五、發明説明（7

d)將式VI化合物

請先閱讀背面之注意事^ 頃袭頁訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製與式RNH2之胺在溶劑（與水形成共滞物）存在下胺化並脱水以形成式V化合物； e) ·將式V化合物在觸媒存在下於極性碳氫溶劑（沸點 _至少爲utrc且對偶常數至少爲1〇)中回流氧化，‘·'

形成式IV化合物 _ - 10 - 本紙張尺度逍用中國國家;^準（CNS )八4規格（210><297公楚〉 15 55 8 A7 B7 五、發明説明（8 0H.

IV f)將式IV化合物與式XCH2R4at烷化劑進行烷化反應

R (請先閱讀背面之注意t項再洗寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

IV 其中X爲脱離基而1143爲-C〇2R4b，-S03R4b， r -P(0)(0il4b)2，或-P(0)(0R4b)H，而 R4b 爲酸之保護基，形成式ΙΙΪ化合物

R III g)將式III化合物 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 4555 8 A7 B7 五、發明説明（9

R

III 與草醯氣及氨反應形成式II化合物 OCH，R4a 〇、、y〇 R" 4 Λ NHn 請閲讀背之注意事* 項再寫本頁

R

N R

R R

II h)視情況將式II化合物水解經濟部中央標準局員工消費合作社印製

形成式I化合物；及 .i)視情況將式I化合物形成鹽類。 ‘ 本發明之另一具體實施例提供製備式I化合物之製程包括以下步驟： 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐} 455581 A7 B7

I

R 五、發明説明（1〇 a)將式V化合物

v 在極性碳氫溶劑（沸點至少15(TC且對偶常數至少爲 10)及催化劑下氧化形成式IV化合物

IV b)將式IV化合物

IV

與式XCH2R4a烷化劑（其中X爲脱離基，而R4a爲 C02R4b，-S03R4b，-P(0)(0R4b)2 或-P(〇)(〇R4b)H 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ϋ- ^1# 1^1 --- - - — ^^^1 1 J. (請先閲讀背面之注意Ϋ·項再氣寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R R R 15 558 A7 B7 五、發明説明（11 其中R4b爲酸保護基）進行烷化反應形成式ΠΙ化合物

R R R

III C)將式III化合物請閱背面之注意事- 項再填― 寫本頁

經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂

III 與草醯氯及氨反應形成式π化合物

II;及i d)視情況水解式II化合物形成式Ϊ化合物；及 14- 本紙張尺度適用中國國家插準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 455581 A7 B7 五、發明説明（12

R

請先鬩背之注 e)視情況形成式I化合物之鹽·。本發明，更提供一種新的式IV化合物中間物項再隹- I裝頁

R R1

IV 訂其中：’ R1係僅能由以下各基中選出：-C7-C20烷基 (CH山-2

經濟部中夬標準局負工消費合作社印製

2 Η C

及本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 5 55 8 A7 B7 五、發明説明（13 其中； R10保僅能由以下各基中選出：闺素，Ci_Ci〇烷基，ei_ c10烷氧基，-S-(Cl-C10烷基）及自素（Cl_Ci())烷基，t是包括 0至5的整數； R2係僅能由以下各基中選出：氫，卣素，Cl_C3烷基，〇3-(：4環烷基，c3-cpf埽基，_0_(Ci_c2 烷基），_s_(Ci_c2 燒基），芳基，芳氧基及het ;而· R5，R6及R7各自係僅能由以下各基中選出：氫，（Ci_C6) 烷基，（Ci-Ce)烷氧基，鹵素烷氧基，鹵素（C2_C6) 烷基，溴，氯，氟，碘及芳基。式IV化合物可作爲製備式I化合物的中間物。本發明提供額外的製備式IV化合物製程，該製程包括以下步驟：卜

R

IV —^1« m^i i^i (請先閱讀背面之注意t項再f-馬本頁) -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)將式X化合物與S02C12進行鹵化反應形成式IX化合物

X -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25T?公釐）

4h55Q A7 B7 五、發明説明（14 )

其中R8爲（CVCe)烷基，芳基或HET 0

'0' Ύ κ C1

IX b)將式IX化合物

〇丫 ir ci

IX 進行水解及脱羧反應形成式VIII化合物

C1^V

VIII 請 A 閲讀背之注意事，項再 t c)將式νπ化合物經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

V ο 本紙乐尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 45558 A7 B7 五、發明説明（15 與式VIII化合物進行烷化反應 0ci\Ar：

VIII 形成式VI化合物

R R

VI 請閲讀背之注意事_ 項再填· 寫本頁

R R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d)式VI化合物

VI 與式之胺在溶劑（與水形成共沸物）存在下胺化並脱水以形成式V化合物 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 45558l A7 B7 五、發明説明（16 )

e)將式V化合物在觸媒存在下以極性碳氫溶劑（彿點至少爲150 °C且對偶常數至少爲1〇)中回流氧化。

另一個具體實施例中，本發明提出一種製備式IV化合物的製程，其中包括：將式V化合物在觸媒存在下以極性碳氫溶劑（沸點至少爲150 °C且對偶常數至少爲1〇)中回流氧化。

45 55 8 A7 B7 五、發明説明（17) 本發明的詳細説明本發明使用的崎哚-3-乙醛醯胺其某些專有名詞定義如下：下文起，"德基"本身或作爲另一個取代基的部份代表（除非另有申明）：直鏈或支鏈的單鍵碳氫基，例如：甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，第三丁基，異丁基，第二-丁基，第三-丁基’正-戊基，異戊基，新戊基，庚基，己基，辛基，壬基，癸基等。名詞"（CrCio)烷氧基"代表一群以氧原子和其它分子相接的基團，例如：甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，第三-丁氧基，正-戌氧基，異戌氧基，新戊氧基，庚氧基，己氧基，辛氧基，壬氧基，癸氧基等基團。名詞”（c3-c4)環烷基"包括環丙基及環丁基。名詞”C3-C4環埽基”包括在1-或2-位置上具有雙鍵的環丙錦·或環丁稀環。名詞"鹵素”代表氟，氯，溴或碘。經濟部中央標準局員工消資合作杜印製 ----^-----—.裝------訂 (請先閲讀背面之注意Ϋ-項再良窝本頁) 名詞11鹵素（Ci-C^o)烷基··代表（C^-Cio)烷基，經1-3個鹵素取代，以烷基連接上其它分子。名詞鹵素（CrCio)烷基包括名詞鹵素（c2-c6)烷基。名詞”鹵素（C1 -c6)烷氧基"代表一個鹵素-經取代烷氧基，以燒氧基之氧原子和其它分子相接。名詞"芳基”代表一個基團，具有下列基圑的環結構：苯 ’戊烯環，因烯（indene)，萘，甘菊環烴，庚晞環，苯蒽，蔥，等。芳基可視情況以1 - 3個由以下各基中選出的取代 _ -20- 尺度適财_家標準（CNS ) A4規格（21Gx297M丨 45 558 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 基取代··（Ci-C6)烷基（曱基較佳），（Ci_c6)烷氧基或阖素（款或氯較佳）。名詞”芳氧基"代表一個以氧原子和其它分子相接之芳基。名詞"脱離基"代表一個其上有獨佔電子對的取代基，在親核的取代反應中脱離其基質。名詞，，脱離基”包括齒素，磺酸，醋酸酯等。名詞HET包括吡啶，吡喑，嘧啶，噠嗪，吡咯，吡唑，呋喃，疏苯，》塞也，異嚷嗅，崎二嗅，遠二唑，咪唑，三氮崚及四氮唑。雜環可藉由雜環上的任何碳原子與其它分子相接。式I化合物的鹽類爲本發明的另一個特色。當本發明化合物帶有酸性官能基時可形成各種鹽類，以俾具有更佳的水溶性及較根源化合物的生理合適性更佳。醫藥學上可接受的鹽類分別包括（但不限於）鹼金屬及鹼土金屬鹽類，例如：鋰，鈉，鉀，鈣，鎂，鋁等。鹽類以自由酸製備，將此酸在溶液中以鹼處理或以陰離子樹脂處理酸。醫藥學上可接爻的鹽類的定義也包括本發明化合物的無毒、無機和有機鹼加成鹽類，例如：銨離子，四級銨離子和胺陽離子，由具有充足鹼度的氮類鹼衍生以與本發明化合物形成鹽類（參見，例如：S. M. Berge，et al , "Pharmaceutical Salts, ,TL_Phai_ScL, 66 ： i-19(i977))o ’ 前驅藥物爲本發明化合物之衍生物，其上具有可以化學方式或代謝方式切斷的基團，並在生理條件下藉溶劑水解而形成在活體内具有醫藥學活性的本發明化合物。本發明一 — -21- 本紙張从適财國國家操準（CNS ) A4規;^ ( 21Qx2974^ , ---------·裝-- (請先閎讀背面之注意t項再奏寫本頁) 、?τ. 4 6 5 b 8 1 ί A7 _B7_ 五、發明説明（19 ) 化合物衍生物之酸性或臉性衍生物形式均具有活性，但酸衍生物形式的溶解度、組織相容性或在哺乳動物器官内延滯釋出方面較佔優勢（參見，Bundgard，H·，Design of^iia 藥物，pp. 7-9，21-24，Elsevier, Amsterdam 1985)。前驅藥 '物包括專業人士常見的酸衍生物，例如：由根源酸性化合物與適當的醇或醯胺（由根源酸化合物與適當的胺反應而製備）反應而製備的酯類。前驅藥物中以由本發明化合物衍生向外伸出的簡單脂族或芳族i旨類酸性基圑較佳。某些時候也可視需要製備雙酯類形式的前驅藥物，例如：（醯氧基 )烷基酯類或（（烷氧基羰基）氧基）烷基酯類。名詞"酸保護基"常見於有機化學，意指一個可使酸基團免於涉及到其它分子上的官能基反應 '卻可在需要時予以移除的基團°此基團參見T.W. Greene, Protective Groups in Qr.ganic Synthesis，第 5 章，John Wiley and Sons, New York, 1981，在此并入作爲參考。經濟部中央標準局負工消費合作社印製酸保護基的實施例包括酸基團之酯類或醯胺衍生物，例如：甲基，甲氧基甲基，甲基-硫曱基，四氫哌喃基，甲氧基乙氧基甲基’爷基氧基甲基，苯基芳基，乙基，2,2,2_ 二乳乙基，2-甲基硫乙基，第三·丁基，環戊基，三苯基甲基’ p- ?臭苄基，三甲基矽燒基，N，N-二甲基，吡洛啶基，六氫吡啶基或〇-硝苯胺。較佳的酸保護基爲曱基爲。杢發明製裎的較佳化合物本發明製程製備的式I化合物中較佳基團爲，其中： -22- 本絲尺度適用中國國家) 45558 1 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) (cw.

(R10) 經濟部令央標準局員工消費合作衽印製 R1爲 r2爲自素，環丙基，甲基，乙基，.丙基，〇_甲基或曱基； R4 爲-C〇2h ;而 r5 ’ R6 及 R7 爲 Η。本發明製程可製備的化合物包括： ((3-(2-胺基_12_二氧基乙基）_2_甲基（苯基甲基）·1Η_嘀嗓~4-基）氧基）乙酸； . dl-2-((3-(2-胺基- ΐ，2-二氧基乙基）_2_曱基-1-(苯基甲基）_ 1H-W嗓-4·基）氧基）丙酸； ¢(3-(2-胺基二氧基乙基）聯苯基）_2_基甲基 2-曱基-1H-吲哚-4-基）氧基）乙酸； ((3·(2-胺基4,2-二氧基乙基）聯苯基）_3_基甲基）_ 2-甲基-1H-W哚-4-基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基-i，2-二氧基乙基）—ι_((][，；!，_聯苯基）_4_基甲基）_ 2-甲基-1H-吲哚-4-基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基_is2-二氧基乙基）-1-((2,6-二氣苯基）曱基）_2-甲基-1Η-〇5卜朵-4-基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基-1，2-二氧基乙基）-1-(4_氟苯基）甲基）_2_甲基_ 1H-啕哚-4-基）氧基）乙酸； .23 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公逢） ---------〉裝-- (請先閱請背面之注兔事項再资寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 455581 A7 ___ B7 五、發明説明（21 ) ~ ------— ((3 (2胺基- ι，2_二氧基乙基）_2_曱基-^((莕基）甲基）啕哚-4-基）氧基）乙酸； (〇 (2胺基- I，2·二氧基乙基）_2_乙基_卜（苯基甲基）嗓-4-基）氧基）乙酸；· ((3-(2-胺基_1;2_二氧基乙基）小（（3_氣苯基甲基卜2_乙基_ 1H-4嗓-4-基）氧基）乙酸； ((3_(2-胺基_1，2_二氧基乙基）-1_((1，1，-聯苯基）-2-基曱基）_ 2-乙基-1H-吲哚_4·基）氧基）乙酸；胺基-1，2-二氧基乙基）-1-(( 1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）-2-丙基-1H-吲哚—4_基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基-1，2-二氧基乙基）_2_環丙基(苯基甲基）_1H_ 吨哚-4-基）氧基）乙酸； ((3_(2_胺基-1，2-二氧基乙基）-1-((1,1，-聯苯基）-2-基甲基）-2·環两基-1HH4_基）氧基）乙酸； 4-((3-(2-胺基·1，2-二氧基乙基）_2_乙基(苯基甲基H_ 吲哚4-基）氧基）丁酸； ((3-(2-胺基-1，2-二氧基乙基）_2_乙基_：[_(苯基甲基）_1H-嘀嗓-4 -基）氧基乙酸； ((-3-(2-胺基-1,2-二氧基乙基）_2_乙基-6-甲基-1-(苯基甲基 )-1Η-吲哚-4-基）氧基）乙酸； ((-3-(2-胺基-1,2-二氧基乙基）-2,6-二甲基-1-(苯基曱基）· 1Η-Θ|Ρ朵-4 -基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基-1,2-二氧基乙基）-2-曱基-1-(苯基甲基V1H-喵哚-4-基）氧基）乙酸；本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4规格（210 X 297公釐） ---------：/裝-- (請先聞讀背面之注#.事項再资寫本頁) -*^τ. -24- ______ 4 5 558 軤浐部中呔"^·^只-τ消告竹初卬？水 A7 B7 五、發明説明（22 ) ((3-(2-胺基-1,2-二氧基乙基）-6-乙基-2-甲基·1-(苯基曱基）-It!、吲哚-4-基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基·1，2-二氧基乙基）-2,6-二乙基-1-(苯基甲基）_ 1H-吲哚_4-基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基-l，2-二氧基乙基）-2-甲基-6-苯氧基-1·(苯基甲基哚-4-基）氧基）乙酸； (0-(胺基氧乙醯基）_2_乙基-6-甲基-1-(苯基甲基）-1Η-4|哚-4-基）氧基）乙酸；及 ((3-(2-胺基-1,2-二氧基乙基）-2-乙基-6-苯氧基-1(苯基甲基 )-1Η-吲哚-4-基）氧基）乙酸或其醫藥學上可接受的鹽類。這些化合物中，較佳的化合物包括： ((3-(2-胺基- l，2-二氧基乙基）-2-乙基-1-(苯基甲基）-1Η-啕哚-4-基）氧基乙酸； ((-3-(2-胺基-1，2-二氧基乙基）-2-乙基甲基-1-(苯基甲基 )-1Η-吲哚-4-基）氧基）乙酸； ((-3-(2-胺基-1,2-二氧基乙基）-2,6-二甲基-1-(苯基甲基）-1H-吲哚-4-基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基-i，2-二氧基乙基）-2-曱基-1-(苯基甲基哚-4-基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基-i，2-二氧基乙基）_6_乙基-2-曱基-1-(苯基甲基）-m-吲嗓-4-基）氧基）乙酸； ((3-(2-胺基-1,2-二氧基乙基）-2,6-二乙基-1·(苯基甲基）-1H-W嗓-4-基）氧基）乙酸； ((3-0胺基- I，2-二氧基乙基）_2_甲基_6_苯氧基-1-(苯基甲 _____ -25 - ( CNS ) Α4» ( 210X297^-t ) ~~" ~ (請先閲讀背面之注項再填•寫本頁)

4 5 ί Α7 Β7 五、發明説明（23) (CH2h.

趣濟部令央榡準局員工消費合作社印製基），1H-钊哚-4-基）氧基）乙酸； ((3-(胺基氧乙醯基），2_乙基-…曱基-1-(苯基甲基）-1Η-啕哚-4-基）氧基）乙酸；及. ((3-(2-胺基-1，2-二氧基乙基）_2-乙基-6-苯氧基-1-(苯基甲基）-1Η-吲哚-4-基）氧基）乙酸或其醫藥學上可接受的鹽類。此類化合物中更較佳的有（（3-(2-胺基-1,2-二氧基乙基）-2·甲基-1-(苯基甲基）-；ΙΗ-吲哚-4基）氧基）乙酸及（（3-(2-胺基-Is2-二氧基己基乙基_(苯基甲基哚-4-基）氧基乙酸。本製程製備的最佳化合物爲（（3乂2-胺基-1,2-二氧基乙基乙基-ΐ_(苯基甲基兴ih-W哚-4-基）氧基乙酸或其醫藥學上可接受的鹽類。式IV化合物，以其中R1爲 (R1〇> 是； R2爲鹵素，環丙基，甲基，乙基，丙基，0-甲基或S-甲基，而R5，R6及R7爲Η 者爲製作式I化合物製程中較佳的中間物。最佳的式IV化合物爲2-乙基-1-(苯基甲基）-4-羥基-1Η-吲哚。其它適用於本發明之式IV化合物典型實施例包括： 2 -氣-1-(3_甲基苯基乙基）-4 -經基-6-甲氧基- ΙΗ-Θ丨0果； 2-環丙基-1-(4-乙基硫苯基甲基）-4-羥基-5·(2-氟丁氧基）_ -26- 良紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） n- I— n n n n In I rl> ! I - II m In T U3, 、T (請先閱讀背面之注項再费寫本頁) A7 455581 B7 五、發明説明（24 ) 1H-4丨·嗓； 2-(環丙-1-烯基）-1-(5-氯庚基苯基乙基）-4-羥基-5,7-二氟-1H-吨哚； 2-甲氧基-1-(3-第三-丁基苯基甲基）-4-羥基-7-苯基-1Η-Θ! 嗓； 2-曱基硫-1-(4-苯基乙基苯基曱基）-4-羥基-6-碘-1H-啕哚； 2 -冬基-1 -庚基-4 -輕基-1Η - 丨11 朵； 2-葚基-1-辛基-4-羥基-6-己基-1Η-β哚； 2 -壤丁基-1 -十二基-4 -經基-1Η - i ρ朵； 2-(環丁 -1-浠基）-1-(2-氯苯基甲基）-4-羥基-7-丁氧基-1Η-吲嘴； 2 -環两基-1-十八基-4-輕基- 5- (3 -狀己乳基）-1Η-ρ5丨嗓； 2-(環丙-1-烯基）-1-(3-戊氧基苯基乙基）-4-羥基-6-甲基-1H-沔j嗓； 2-甲氧基-1-(2-苯基甲基苯基甲基）-4-羥基-7-(2-氯乙基）-1Η-ρ引噪； 2 -乙基硫-1-十四-4 -輕基-5,7 -二溪-1H -Μ丨噪。本發明之製程本發明之製程提供了一個改良的合成方法，可用較經濟、易於取得的試劑合成式I化合物，如圖I所示° -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） I. ^ 、裝訂" (請先閱讀背面之注氣事項再璩寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 455581 A7 B7 五、發明説明（25 ) 圖

R

式V化合物係 (請先閎讀背面之注良事項再#窝本頁} .裝. 訂_ 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 '办I極性碳氫落劑（沸點至少爲i5〇 °c且對偶常數至少爲10。〇,例如：二 G —醇，Cellosolve ⑧，㈤⑹⑽，基來姆（glyme)，二基來姆（㈣㈣）或三基來姆 (tnglyme) 'Carbitoi爲本製程較佳的溶劑。.溶劑的使用量應足以確使所有化合物保持在溶液中以達反應完成。 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚〉 45 558 A7 B7 五、發明説明（26 ) 滞點在150 C -250 C且對偶常數爲1〇_2〇的溶劑較佳α 沸點在 150 °C -29〇 Η 糚彼 + u 、 - 且對偶吊數爲12 -18的溶劑爲最佳° 其它適當的溶劑之實施例包括：扭·二氯苯，溴苯，… 甲苯胺，Ο-甲苯胺，反_3_甲基環已醇，^^四氯乙烷 2庚醇，2-丁氧基乙醇，〇·二氣苯，甲紛，卜辛醇，3_ 曱基環己醇，苄基醇，2-甲基環己醇，4_甲基環己醇，辛烷腈，己烷腈，Λ —甲苯腈，M，2,2_四曱基尿素和三乙二醇。將溶液加熱，宜在所選定之溶劑溫度下回流。反應宜在觸媒存在下進行，例如：Pd/C，Pt/C，pd〇，pt〇2，，CuO ’ Nio，DDQ 或 Mn02。以Pd/C和氧化鈀較佳。反應大體上會在約3 〇至24小時内完成σ 1丨ρ朵（IV)便在鹼的存在下與式Xch2r43烷化劑進行烷化反應（其中X爲適當的脱離基，而Rh爲經保護的羧基，磺醯基或膦酸基酸基團，宜以酯類基團保護較佳）。溴酸甲酯爲較佳的烷化劑。適當的鹼包括碳酸鉀，碳酸鈉，礙酸鐘，碳酸铯，重碳酸鈉，重碳酸鉀或氫氧化鉀。碳酸鉀爲較佳 °少先化劑的數量並不重要，不過，反應中貌化劑對反應物最好使用過量莫耳數。反應宜在有機溶劑下進行，例如：丙酮，乙腈或二曱基甲醯胺〇其它適當的溶劑，包括：四氫呋喃’甲基乙基酮，乙腈，或t-丁基甲基乙醚。反應在 0- 1 00 °C溫度下進行，以室溫較佳，並可在约1、24小時内大體完成，視所採用的反應物及其它條件如反應溫度而定。 --------^ ^-- (請先閲讀背面之注意^-項再^寫本頁}

、1T .I I ..... ί' * ii—m 29- 氺紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（210X297公漦） I -1 -I 1 In 455581 五、發明説明（27 視情況，相轉變試劑，例如··可使用四丁基溴化銨。古=二醯胺11的製備可用兩畏步驟輕易達成，先以0.2-1.: 毫莫耳草醯氯處理中間物IH、宜用與反應物相同莫耳數的 -“辰度岭劑如：二氣甲烷，氣仿，三氣乙烷，四氯f 烷乙醚或甲苯a爲較佳。適合的溫度在約_2〇 τ到室溫以約-5 °C較佳。 3二步驟中’溶液可用氨處理；灌入氨氣或較佳者用 Ίί :疋3〇%氨水。反應在‘25 °c至25 r之溫度間進行二約-2 C至〇 C ’ 1〇分鐘至！小時内大體完成。解Π，例如：氫氧騎、氫氧化料氫氧較佳者爲低醇溶劑之氫氧化鈉，例如醇等，或溶劑，例如：四氣咬喃…号燒：：’-两 :用標準的分析技藝，例如：HPLC，監測圖工之0 3將起始物質及中間物轉變成產物。 ‘疋起始物質V之製備是依據以下之觳

I___— — -30- 本泜張尺度i|用中國國( ) a视^ (別χ297公羞-——~* 45 55 8 Α7 Β7 經濟部中央標準Α員工消費合作社印製五、發明説明（28 )

R爲彳匕-匕）烷基或_7基首先將適當之經取代的丙醯乙酸醋χ用硫醯氯進行齒化反應，較佳者是使用與起始物質等莫耳濃度，在溫度约〇 C至25 °C之間，較佳者少於15 製備ιχ。 IX與酸性溶液，例如：氯化氫，回流約j至24小時進行水解及脱羧反應。將含脱羧產物νιπ的溶液中和至ρΗ約 7.0/.5後與環己二酮VII(較佳者爲等莫耳濃度）及鹼（較佳者爲氫氧化鈉）反應產生三酮單水合物VI之沈澱物，視情況分離及純化。反應溫度較佳者在-2〇 χ至常溫下進行大體上1至24小時内完成。上述反應較佳者是”一貫"製程，即反應物依上述之次序依序加入反應容器。較佳者，進行反應時不須分離式化合物IX或VIII，因此可以避免此類揮發性催淚物質的曝露。製備V是將VI在高沸點之非極性溶劑（較佳者爲甲苯）與水形成共沸物後與等莫耳量之式RiNH2之胺類（其中…之定舞如上）回流。 ‘劑之滞點至少1 〇〇 °c者較佳，例如：甲笨，土曱苯，百里香素，苯，1,2-二氣乙烷或三曱苯，因爲不須使用壓力反應器。必須使用足量之溶劑確保化合物位於溶液中直 _______ -31 - 本紙張你M t關家轉（CNS > M娜（加幻97 (請先閲讀背面之注*.事項再境寫本頁) 、裝- 訂 29 4 5 5 5 8 1 A7 B7 五、發明説明（到反應大體上完成（約1至24小時）。此外’中間物IV可用VI於一貫製程之下，將VI與pwc 及適量的經取代式RlNH2之胺於極性碳氫溶劑（例如： Carbitol®)加熱’如上述圖I所描述不用分離中間物v而製備。較佳之反應爲回流下進行，大體上1至24小時完成。製作中間物式IV化合物的方法中間物IV依上述圖I步驟a及圖II之方法製備。中間物羥基啕哚IV可使用標準的結晶步驟純化。例如：用矽藻土過濾反應産物後以第三·丁基甲基醚有效的洗條去除催化劑。濾液用第三丁基甲基醚稀釋後以水（最佳者）洗滌。收集有機層用傳統的方法乾燥濃縮。將濃縮液溶於二氣甲烷/己烷（最佳者）、於二氧化矽中過濾並且再度濃縮。可以使用標準的分析技藝，例如：HPLC，監測反應之起始物質及中間物是否轉變成產物。熟悉此技藝之專業人士必然知悉上述所有製程之起始物質可以購自市面或用商購之起始物質使用己知的技藝製備。例如*起始物質X可依描述於D. W. Brookseta〗.，Angew Tnt. Eg. Eng 1979，18, 72之方法製備。其他之製備方法描述於 R. J. Cregge，et. al.，Tetrahedron Lett 1973, 26’ 2425 ; M. W. Rathke, et ai., J. Am. Chem. Soc. 1971 93 23 18 : M. Hirama, et al., Tetrahedron Lett . 1986, 27, 5281 ;D. F. Taber, et al., J. Am. Chem. Soc 1987, 109, 7488 ; and T. Hanken, Chem Ind. 1973, 325。起始物質VII之製備可使用，例如：狄氏（Dieckman)環化 32 本紙張尺A通用中困躅家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} r. -訂經濟部中央標準局買工消費合作社印製 5558 1 A7 ____ B7_____ 五、發明説明（30 ) 反應，該反應描述於 Gramatiga P. et aT Heterocvcles 24(3) ，743-750(1986)或 Frank R.L. et al .，J. Am. Chem Soc, 72, p. 16455 1950。其他之製備方法參見 Venkar γ. D. et al.， Tetrahedron Lett, 28, p. 55 1, 1987 ; Η.E.Zimmerman et al., J. Am. Chem^Soc., 107(25)，p. 7732，1985 ; Hosangadi B. D.，et al, Indian J. Chem.，20, mp. 63, 1981 ; Zenyuk A.A. et al.，Zh Qrg Khim 26(10), 2232-2233 (1990);或 Berry N M et al ., Synthegis-Stutteart Tfi) 476-480( 1986) ° 以下之實施例將用來更進一步的説明本發明之製程。實施例中亦會説明本發明之中間化合物之製備方法。此外實施例是用以説明而非限制本發明之範園。以下爲實施例中使用之縮寫： HC1爲鹽酸 NaOH爲氫氧化鈉 P d / C爲碳_載崔巴第三BuOMe爲第三丁基甲基乙醚

MgS04爲硫酸鎂 CH2Cl2爲二氣甲規

Si02爲二氧化矽 K2C03爲碳酸 i-PrOH爲異丙醇 NH3(g)爲氨氣

MeOH爲曱醇

EtOH爲乙醇 ___- 33 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 21〇><297公釐） ----- ---------、裝------訂------- 球 (請先聞讀背面之注象事項再歡寫本頁) 5 4 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製

558 1 A7 —_B7_ 五、發明説明（31 ) MTBE爲第三丁基甲基醚製備2-乙基-(苯基甲基哚-4_醇

V喪序將750克（4.12莫耳）之2-(2-酮基丁基）-1，3-環己烷二酮、75克之10% Pd/C及7.5公升之二甘醇一乙醚（lot 119WC7)攪拌加至22公升燒瓶。然後在燒瓶中加入462克 (4.32莫耳）之苄基胺並加熱至200 °C大約1小時。反應回流 (於197 °C )1小時。用TLC檢測顯示無起始物質。將反應冷卻至室溫，用寅式鹽濾除催化劑，固體依序用6.0公升甲苯、2公升水清洗。濾液中加入12公升甲苯及6公升水。攪拌混合物後分層。水層用二氯甲烷萃取（2x4公升）。合并有機層後濃縮之油狀物重1008克。將油狀物通過二氧化矽凝勝塞子，用二氣甲坑將產物從二氧化妙中溶析出來。合并所有含產物之部分並濃縮成固體（775克）。將固體溶於2 公升之甲笨，在65 Ό下擾拌15分会後用15公升之環己烷稀釋，在65-70 °C下櫈拌10分鐘。冷卻至室溫後，將產物結晶並置於0°C過夜，在冷卻中授拌15-30分鐘，過滤並用 2.0公升之環己烷清洗。產物眞空乾燥後乾重爲547.4克。 -34- 本紙張尺用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐j ----- ----------》裝-- (請先閲讀背面之注東事項再4'寫本頁) 訂 ★ .1/ I n A7 ! B7 ... ^ -4-5 5 5 8 1 ΐ第87109902號專利申請案，tk說明書修正頁(90年1月）乂、發明説明（32) 產率為=52.9%。實施例1 ((3-(胺基氧基乙酿基）-2 -乙基-1_(苯基曱.基）_ih-4丨11杀基）氧基）乙酸 A. 製備2-(2-酮基丁基）-1,3-環己二酮將丙醯乙酸甲酯（130.15克，1.〇莫耳）置於含機械攪拌器、氣氣入口及熱樓之2公升Morton燒瓶。使用外冷卻.裝置直到内部溫度為10°C為止》將溫度維持在< 1 5°C下，逐滴加入瑞醯氯（13 5克，1，0莫耳）。加完後經色層分析顯示所有的反應物均轉換成氯-化合物。加入1M HC1(205毫升），揽拌反應混合物並回流18小時·»冷卻至室溫後，加入4N NaOH將pH調整為7.0至7.5。加入環己二酮（112.13克， 1 .〇莫耳），混合物用冰浴冷卻。逐滴加入5Ν NaOH(200毫升，1 .〇莫耳），反應在室溫下攪拌1 8小時。產生之濃沈澱物經過濾、水洗滌’真空乾燥後得到次標題的三酮單水合物，101克，產率56%。 m.p 96-98〇C » R/=0.63(SiO2/9 : 1 CH2C12 : i-PrOH)。 lH NMR (CDCl3) δ l.〇4(t, 3H, J-7.2 Hz), 1.93(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.63 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.51(s, 2H), 9.97(s，1H)。 IR(CHC13)3018，1707，1613，1380，1189，1127 cm.1。 UV(EtOH) λιη3；((ε)=262(14500) ^ EA 理論值：C，59.98 H, 8.05 -35- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS > M規格（21'0 X 297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .袈

'II 經濟部中央樣準局員JL消费合作社印製 45558 1 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製五、發明説明（33 ) 實際値：C, 59.71 H，7.82。 C10H14O3 之 MS 爲：m/z=183(m+l)。 B. 製備2-乙基-1,5,6,7-四氫-1-(苯基甲基）-4H--5丨哚-4-鲷將上述得到之三酮101.14克（0.51莫耳）置於含戴氏 (Dean-Stark)水分離器、機械攪拌器及滴入漏斗之2000毫升燒瓶。加入曱苯（6 〇〇毫升）’將混合物加熱回流至蒸餘液變清並且移除所有的水分。反應混合物稍微冷卻後逐滴加入苄基胺（55克，0.51莫耳）產生放熱反應及水。加入完成後，將反應回流移除共沸水（3小時）。色層分析顯示己完全耗盡三酮。將此淡黃色的溶液冷卻至室溫，而顏色轉變成棕色。濃縮乾燥甲苯溶液產生棕色油狀物（133.8克），並直接用於以下之氧化反應。 m.p. 59-61。。。 R，= 0.37(SiO2/2 : 1 : 1 己烷：CH2C12 : EtOAc)。 *H NMR(CDC13) 1.91(t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.80-2.12(m, 2H), 2.42-2.48(m, 4H), 2.60-2.64(m, 2H), 5.03(s, 2H), 6.38(s, 1H), 6.89-6.91(m，2H), 7.28-7.32(m, 3H)。 13C NMR(DMS0-d6) δ 12.9, 19.2, 21.9, 23.9, 38.0, 46.9, 101.7, 119,7, 126.4, 127.7, 129.3, 137.0, 138.0, 144,4，192.8。 IR (KBr) 1640，1453，1175，1137 cm·1。 UV(EtOH)Amax(s)=284 (7500)，252(11000)，208(199000)。 EA 理論値：C, 80.60 H, 7.56 N, 5.53 實際値：C，80.80 H, 7.67 N, 5.56。 Ci7H19NO 之 MS 爲·· m/z=253。 -36- (請先閲讀背面之注元事項再樣寫本頁) 、r. -訂. ,—^1 —^1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ' 4 5 5 5 8条i871〇9902號專利申請案中文說明書修正頁(90年2月） B7 ；ί*··

2 I 五、發明説明（34) C. 製備2-乙基-1-(苯基甲基）-1Η-啕哚-4-醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2000毫升含機械攪拌器、回流冷凝管及塞子之3 .頸 Morton燒瓶依序裝填入10% Pd/C(26_8克）、及上述步驟B 之化合物（133,8克）之Carbitol®(800毫升，2-乙氧基（乙氧基）乙醇）溶液。混合物回流1 8小時。冷卻後用矽藻土過濾後用第三BuOMe旨效的洗滌去除催化劑。濾液用1公升第三-BuOMe稀釋並用水（3 X2公升）清洗。有機層用MgS04 乾燥，濃縮後產生166克之深棕色油狀物。將油狀物溶於 CH2C12 :己烷（3 : 1)並用Si02(3 2 5克）過濾，用溶劑溶析至無色為止。濃縮得到1 32.7克次標题之巧哚。 m.p. 98.5-1 00eC。 R/=0.74(SiO2/2 : 1 : 1 己烷：CH2C12 : EtOAc) » NMR (CDC13)5 1.32(t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.67(q, 2H, J -7.4 Hz), 4.96(s, 1H), 5.29(s, 2H)S 6.39(s, 1H), 6.51(d, 1H, J-7.9 Hz), 6.82(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.94-6.99(m, 3H), 7.23-7.26(m, 3H)。 ,3C NMR(DMSO-d6) <5 13.1, 19.9, 46.4, 96.2,· 101.8, 104.3, 118.0, 122.1，126.6, 127.5, 129.1，139.2, 139.5, 141.0, 150.6 » IR (KBr) 1586，1467，1351，1250 cm*1。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W (EtOH) Xmax(e)=296(6700) > 287(6500) · 269(8200) 223(35000)。 EA 理論值 C，81·24 H, 6.82 N, 5.57 實際值 C，80.98 H, 6.90 N, 5.59 » C17H17NO 之 MS 為：m/z=251。 37- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ΗΟΧ^7公釐） 45558 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（35 ) D. 製備（（2-乙基-1-(苯基甲基）-1Η-4哚-4-基）氧基）乙酸甲基酯將上述C部分之化合物（3.0克，12.0毫莫尋）， K2C03(3.31克，24.0毫莫耳）及丙酮（24毫升）裝入1〇〇毫升含電磁攪拌器之圓底燒瓶。將不均勻的反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。用注射筒逐滴加入溴乙酸甲酯（1.7毫升， 18.0毫莫耳），反應混合物繼續攪拌15小時。反應混合物用布氏（Buchner)漏斗過濾，固體用丙酮清洗後將濾液通過濾紙。眞空濃縮丙酮後產生4.1克之白色固體。用i-PrOH(30 毫升）結晶後得到3.28克（84.5%)之經取代中間物無色結晶固體" m.p. 95.5-97°C 。 R^OJ^SiOVCHitCM。 NMR(CDCl3)<i 132(t, 3H, J=7.4 Hz), 2.67(q, 2H, J =7.4 Hz), 4.96(s, 1H), 5.29(s, 2H), 6.39(s, 1H), 6.51(d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.82(d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.94-6.99(m, 3H), 7.23-7.26(m, 3H)。 13C NMR(CDC13) 0 12.6, 20.0, 46.7, 52.2, 65.9, 96.0, 101.1, 104,0, 1 18.8, 121.4, 125.9, 126.0, 127.3, 128.8, 137.9, 139.1, 141.9，151.1，169.9。 IR(CHC13) 3009，1761，1739，1498，1453，1184， 1112 cm-1 0 UV (EtOH) Xmax(s) = 221(36500) ，271(9600) ，283(7800) ，293(7700)。 -38- 本紙張尺度適用中困國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公 (諳先閱讀背面之注^事項再4'寫本頁) 45 Μ Β7 '發明説明（S6) EA 理論值：C，74.28 Η, 6.55 Ν, 4.33 實際値：C，73,32 Η, 6.64 Ν，4.19。 C2〇H21N03 之 MS 爲· m/z = 324(m+l)。 Ε·製備（（3_(2-胺基_1，2-二氧基乙基）-2-乙基(苯基甲基 )-1Η-吲哚-4-基）氧基）乙酸甲基酯將上述D部分之化合物（4‘0克，0.0124莫耳）充填入1〇〇毫升含N2入口、電磁攪拌器及NH3氣桶分氣管之3頸圓底燒瓶。加入二氣甲烷（28亳升），產生之黃色溶液用冰浴冷卻。用注射筒緩慢的加入純草醯氯（1.〗毫升，〇.〇12莫耳）形成深綠色的溶液。反應溶液在冰浴中揽拌2〇分鐘後，經色層分析顯示（TLC Si02，dCU)無起始物質。經分氣管加入NH3(克）15分鐘，深綠色的容液變成淡黃色沈澱，在冰浴中繼續攪拌20分鐘。反應物用CH2C12(56毫升）稀釋後經矽藻土過濾後用CH2C12(50毫升）清洗，濾液眞空濃縮後產生4.65克之黃色固體。MeOH( 15倍體積）再結晶後得到3.0克（61.3%)之淡黃色針狀產物。 m‘p. 179-181 °C。經斌部中"桮^-^h Τ,消於合竹"卬f R/=0‘16(SiO2/95 : 5CH2C12 : MeOH)。 lK NMR (CDC13) ^ 1.20(t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.94(q, 2H, J, = 7.54 Hz)? 3.78(s, 3H), 4.74(s, 2H), 5.35(s, 2H), 5.66(br s, 1H), 6.54(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.58(br s, 1H), 6.87(d, 1H? J = 8.5), 7‘02-7.07(m, 3H), 7.25-7.29(m，3H) ° l3C NMR(CDCL3) 14.4, 19.1, 47,0, 52.1, 65.9, 104.6, 104.8, 1 10.0, 117.0, 123.7, 126.1, 127.8, 129.0, 136.3, 138.3, -39- 用中國囤家標率（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 45558 A7 B7 五、發明説明（37) 150.2，151.9, 167.6, 169.7，1S8.1。 (請先聞讀背面之注意^項再1寫本頁) IR(CHC13)3399, 1761, 1700, 164615 19, 1452, 1 15 1 cm'1 〇 UV(EtOH)Xmax(s)=218(32300)，258(126000)，333(5500)。 EA 理論値：C，66.99 H，5.62 N, 7.10 實際値：C，66.06 H, 5.64 N，7.61。 C22H22N2〇5 之 MS 爲：m/z = 395(m+l)。 F. 製備（（3-(2-胺基-l,2-二氧基乙基）-2-乙基-1(苯基甲基 )-1Η-啕哚-4-基）氧基）乙酸鈉鹽將上述F部分之化合物充塡至500毫升含機械攪拌器及回流冷凝管之三頸圓底燒瓶°固體在EtOH( 150毫升）中形成淤漿。將淤漿在室溫下猛烈攪拌並加入5N NaOH(9.1毫升，4 5.7毫莫耳）。反應混合物加熱回流產生濃稠的白色沈澱物。反應回流20分鐘後冷卻至室溫。加入EtOH( 150毫升）用布氏（Buchner)漏斗過遽，在60 °C下眞空乾燥4小時產生13.67克（89.3%)之標題化合物。 m. ρ · 2 9 6 °C 0 NMR(D20) ά 3H, J=7.6 Hz)? 2.96(q, 3H, 3=7.6

Hz), 4.51(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.55(d, 1H, J=8 Hz), 6.91-7.25(m, 8H)。 13C NMR(DMSO-de) ^ 14.3, 18.3, 45.9, 68.3, 103.0, 103.8, 1 10.1, 1 15.8, 123.1, 126.0, 127.3, 128.6, 137.3, 137.5, 148.1, 152.8，169.4, 171.8, 190.0。 IR(CHCI3)3028，1649，1411，1276，722 cm·1。 UV(EtOH)Xmax(E) = 218(34900)，258(14900)，337(5836)。 -40- 冢紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一 ~ 45558 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38) 理論値：C，62.68 H, 4.76 N, 6.96 實際値：C, 62.43 H, 4.78 N，6,69。

C2iH19>J205Na 之 MS 爲：m/z=381(m-21，Na/+H)D 實施例2 ((3-(胺基氧乙醯基）—2-乙基-6-甲基-1-(苯基甲基）_1^1-吲嗓- 4-基）氧基）乙酸鈉鹽八，製備4-乙氧基碳基-5 -甲基-1,3-環己燒二@同晞醇納鹽在三頸250毫升燒瓶中混合巴豆酸乙酯（32.26克，1.06 莫耳）及乙醯基乙酸乙酯（3 5.45克，1.02莫耳）。攪拌加入乙醇鈉超過2分鐘。將混合物加熱至78 X：並維持1小時45 分鐘。緩慢冷卻反應物然後在冰浴中冷卻至14 °C。過濾反應物，用乙醇洗滌兩次後眞空乾燥得到36.7克（63.7%)之標題化合物。 Β· 製備5-曱基環己烷二酮

於5公升之燒瓶中加入上述Α部分之化合物495.9克 (2.25莫耳）及氫氧化鉀液體（311.0克於1250毫升之水中）後加熱回流^ 6.5小時後用超過25分鐘的時間加入6M HC1( 1公升），混合物回流至無氣體產生爲止約1小時。再度加入100毫升之6MHC1，反應物回流至無氣體產生爲止。加入6M HC1至75毫升，顏色由橙轉黃。反應冷卻至56 °C並揮發液體產生2728克之物質。加入乙酸乙酯（2.6公升 )並將溶液移至22公升之圓底出口燒瓶，依序用500毫升乙酸乙酯、500毫升MTBE及500毫升水清洗。攪拌後分層。有機層用濃鹽水（1.5公升）清洗後用硫酸鈉乾燥，過濾去 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注#項再取寫本頁) '裝· -訂 45558 A7 B7 五、發明説明（39 )

除有機溶劑後形成黏稠之淤漿（377克）。過濾淤漿後用戊烷 (6.5公升）清洗’並用少量之乙酸乙酯移去黃色的顏色。產物眞空乾燥後產生161.7克（56.9%)之標題化合物。 mp 126-128 °C C·製備（(3-(胺基氧乙醯基）_2-乙基-6-甲基-1-(苯基甲基）-1Η-Θ丨p朵-4-基）氧基）乙酸以下之製程描述於上述之實施例1步驟A-F ，使用B 部分之化合物（160,5克），7.62克（91.2%)之標題化合物製備鈉鹽。元素分析爲C22 H21 〇5 Na 理論値 C, 63.46 H, 5.08 N, 6.72 實際値 C, 63.69 H, 5.16 N, 6.79 NMR(CD3OD) 1.15(t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.33(s, 3H), 2.95(q, 2H, J=7.2 Hz), 4.52(s, 2H), 5.44(s, 2H), 6.43(s, 1H), 6.74(s: 1H), 7.04(m，2H)，7.28(m, 3H) ° II 1— n—^ —裝 I ^ n 1 I 涨 (請先鬩讀背面之注^項再壤寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公瘦）

Claims

4 5 5 5 8 1 第87109902號專利_請案一^講牟利^圍^正本(90年2月） A8 -M_^ C8 D8 正

-π n ftp — 種製備式i化合物或其醫藥上可接受的鹽類的方法

(I) 0〇\ 其中： R1係選自包括-C7-C2c烷基及 (CH 山-2·

之群訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中 R10係選自：鹵素、CVCm烷基、(^-(：10烷氧基、-S-(CrC10 烷基）及鹵素（Ct-C 1())烷基，t是包括0至5的整數； R2係選自：氫、齒素' CVC3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4 環婦基、-O-CCi-Cs烷基）、-S-tCi-C〗烷基）、芳基、芳氧基及HET ; R4 係-C02H ;且 R5、R6及R7各為氫；該方法包括以下步驟： a)由式X化合物本紙伕尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 455581 ABCD X 申請專利範圍 m 其中Rs為（CVCe)烷基，芳基或HET ; 與S02C12進行鹵化反應，形成式IX化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇丫 'R' C1 IX b)由式IX化合物 α 〇

〇丫 'R· C1 IX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製進行水解及脫羧基反應，形成式VIII化合物 C1. 0 R· VIII 00'^ 本紙故尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X 297公釐） 455581 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C)由式VII化合物 ο

與式νπι化合物 Cl

νιπ 0〇Έ 進行烷化反應，形成式VI化合物

d)由式VI化合物

_- 3 - 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS > A4g ( 2!0X297公釐） 455581 A8 B3 CS D8 Ο

R R 六、申請專利範圍與式Ι^ΝΗ〗之胺在溶劑（與水形成共沸物）存在下胺化並脫水，以形成式V化合物； - e)由式V化合物在觸媒存在下，於極性複氫溶劑（ί弗點為150至220°C且對偶常數為1 〇至I 8)中回流氧化，而形成式IV化合物 V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OK

R7 R1 IV; 〇( ί 經濟部中央標準局員工消f合作社印策 f)由式IV化合物與式XCH2R4a之烷化劑進行烷化反應 OK

XV 〇(2.· -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） 455581 Α8 Β8 C8 D8 々、申請專利範圍 (其中X為脫離基而R4a為-C02R4b，-S03R4b， -P(0)(0R4b)2，或-P(0)(0R4b)H，而 R4bA 酸之保護基），形成式ΠΙ化合物

g)由式πι化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 0(Φ 與草醯氯及氨反應，形成式II化合物

及U ; ο I I 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 4 5 5 5 8 1 A8 B8 CS D8 申請專利範圍 h)水解式π化合物

/4 形成式i化合物。 2. —種製備式I化合物或其醫藥上可接受的鹽類的方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(I) 0 r 其中： R1係選自包括c7-c2〇烷基及經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (R'), (ch2v2 之群 Ό 其中 R1G係選自：鹵素、CVCw烷基、Ci-Cio烷氧基、-S-CCi-Cw 烷基）及鹵素（Cl-Cl0)烷基，t是包括0至5的整數； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210X297公釐） 4 5 5 5 8 1 A8 B3 C8 D8六、申請專利範圍 R2係選自：氫、鹵素、烷基、C3-C4環烷基、C3-C4 環烯基、-O-CCVCs烷基）、烷基）、芳基、芳氡基及HET ; R4 係- C02H ;且 R5、R6及R7各為氫；該方法包括以下步驟： a)由式V化合物在觸媒存在下，於極性碳氫溶劑（沸點為丨5 0至220°C且對偶常數為1 〇至1 8)中回流氧化，而形成式IV化合物

2 R

V I r- ----------- 裝------訂------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

b)由式IV化合物與式XCH2R4a之院化劑進行烷化反應本紙伕尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） IX} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 558 A8 B8 CS D8 申請專利範圍 0H

IV (其中X為脫離基而R4a為-C〇2R4b，-S03R4b， -P(0)(0R4b)2，或-P(0)(0R4b)H，而 R4b 為酸之保護基），形成式ΠΙ化合物

c)由式III化合物

與草醯氯及氨反應，形成式II化合物 ______- 8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（2ΪΟΧ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 45558 1 A8 B3 CS D8 〇CH，R“〇、

R R 六、申請專利範園

d)水解式II化合物 II 形成式I化合物。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中共沸物為甲苯。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中 R1為苯曱基、笨基或C 7-C20烷基； R2係選自包括氫、q-Q烷基、芳基及C3-C4環烷基之群； R4 為 COOH ;及 R5、R6及R7各自獨立選自氫。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中 R1為苯甲基； R2為氫或CrC3烷基；及 R4 為 COOH。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法’其係製備（（3-(2-胺基 -9- 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） _ 裝訂 . 身 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 455581 ABCD 、申請專利範圍 -1,2-二氧乙基）-2-乙基-1-(苯基曱基）-1Η-β哚-4-基）氧）乙酸。 ^ 7. —種式IV化合物 0Η R、 N R' IV 其中= R1係苯甲基、笨基或-C7-C20烷基； R2係選自氫，C「C3烷基，芳基及C3-C4環烷基之群；及 R5，R6及R7各選自氫。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，該化合物為2-乙基 -1-(笨基甲基）-4-羥基-1Η-Θ丨哚。 9. 一種製備式IV化合物的方法 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榇準局員工消費合作社印$L 0H

H 其中= R1係選自包括-C7-C2〇烷基及 rv

〇夕之群 -η 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) 8 5 5 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍其中 R1G係選自：鹵素，CrCio烷基，(^-(^烷氧基，-S-CCVGo 烷基）及鹵素（Ct-Cio)烷基，t是包括0至5的整數； R2係選自：氫，鹵素，Ci-C3烷基，C3-C4環烷基，C3-C4 環埽基，-0-(C!-C2烷基），-S-CCt-C:烷基），芳基，芳氧基及HET ;而 R5，R6及R7各為氫；該方法包括以下步驟： a)由式X化合物與S02C12進行鹵化反應，形成式 IX化合物

X u 其中R8為（CVC6)烷基，芳基或HET ; (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

b)由式IX化合物進行水解及脫羧基反應，形成式 VIII化合物 -11 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4C格（210X297公釐) 士， - 1 ^^^1 In - - \ * I —_^—^1 1 - —I I - - - I ^^^1 --- - -. 0¾. i 4. i 5 58 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 Cl

〇丫 —ΐΤ Cl IX VIII Ό 0 c)由式VII化合物與式VIII化合物進行烷化反應

0 C1， R VIII . ι/' 訂 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 形成式VI化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

R )» i VI d)由式VI化合物與式Ι^ΝΗ2之胺在溶劑（與水形成共彿物）存在下胺化並脫水，形成式V化合物 -12- 本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS ) Α4见格（210X29?公釐） "4 5 558 1 鉍 C8 D8 六、申請專利範圍

{請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) e)由式V化合物〇

R R 經濟部t央標隼局員工消費合作社印繁 V 0¾1 10. 在觸媒存在下，於極性碳氫溶劑（沸點為 220°C且對偶常數為1 〇至1 8)中回流氧化種製備式IV化合物之方法 150至 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 8 5 δ 5 ABCD 申請專利範圍 OH

IV 其中： R1係選自包括-C7-C20烷基及 (ch’_)卜

(请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製其tR10係選自：鹵素，CVCo烷基，CVCio烷氧基，-S-(CrC10 烷基）及鹵素（C「C10)烷基，t是包括0至5的整數； R2係選自：氫，鹵素，C|-C3烷基，C3-C4環燒基，C3-C4 環埽基，-CMCi-C^烷基），-SJCVCs烷基），芳基，芳氧基及HET ;而 R5，R6及R7各為氫；其包括由式V化合物〇

-14- 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS )八私見格（210X297公釐） 8 5 Ο ABCD 六、申請專利範圍在觸媒存在下，在極性碳氫溶劑（沸點為1 50至220°c 且對偶常數為1 〇至1 8)中回流氧化。」 U.如申請專利範圍第9或10項之方法，其中共沸物為甲苯。 12.如申請專利範圍第9至1 0項中之方法，其製備之化合物為2-乙基-1-(苯基甲基）-4-羥基-lH-β哚。 I .裝 . 訂 .~ 故 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -15- 本紙張尺度適用中國國家操率（CNS ) Α4規^ ( 210Χ297公釐） A7 ! B7 ... ^ -4-5 5 5 8 1 ΐ第87109902號專利申請案，tk說明書修正頁(90年1月）乂、發明説明（32) 產率為=52.9%。實施例1 ((3-(胺基氧基乙酿基）-2 -乙基-1_(苯基曱.基）_ih-4丨11杀基）氧基）乙酸 A. 製備2-(2-酮基丁基）-1,3-環己二酮將丙醯乙酸甲酯（130.15克，1.〇莫耳）置於含機械攪拌器、氣氣入口及熱樓之2公升Morton燒瓶。使用外冷卻.裝置直到内部溫度為10°C為止》將溫度維持在< 1 5°C下，逐滴加入瑞醯氯（13 5克，1，0莫耳）。加完後經色層分析顯示所有的反應物均轉換成氯-化合物。加入1M HC1(205毫升），揽拌反應混合物並回流18小時·»冷卻至室溫後，加入4N NaOH將pH調整為7.0至7.5。加入環己二酮（112.13克， 1 .〇莫耳），混合物用冰浴冷卻。逐滴加入5Ν NaOH(200毫升，1 .〇莫耳），反應在室溫下攪拌1 8小時。產生之濃沈澱物經過濾、水洗滌’真空乾燥後得到次標題的三酮單水合物，101克，產率56%。 m.p 96-98〇C » R/=0.63(SiO2/9 : 1 CH2C12 : i-PrOH)。 lH NMR (CDCl3) δ l.〇4(t, 3H, J-7.2 Hz), 1.93(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.63 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.51(s, 2H), 9.97(s，1H)。 IR(CHC13)3018，1707，1613，1380，1189，1127 cm.1。 UV(EtOH) λιη3；((ε)=262(14500) ^ EA 理論值：C，59.98 H, 8.05 -35- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS > M規格（21'0 X 297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .袈 'II 經濟部中央樣準局員JL消费合作社印製 4 5 5 5 8条i871〇9902號專利申請案中文說明書修正頁(90年2月） B7 ；ί*·· 2 I 五、發明説明（34) C. 製備2-乙基-1-(苯基甲基）-1Η-啕哚-4-醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2000毫升含機械攪拌器、回流冷凝管及塞子之3 .頸 Morton燒瓶依序裝填入10% Pd/C(26_8克）、及上述步驟B 之化合物（133,8克）之Carbitol®(800毫升，2-乙氧基（乙氧基）乙醇）溶液。混合物回流1 8小時。冷卻後用矽藻土過濾後用第三BuOMe旨效的洗滌去除催化劑。濾液用1公升第三-BuOMe稀釋並用水（3 X2公升）清洗。有機層用MgS04 乾燥，濃縮後產生166克之深棕色油狀物。將油狀物溶於 CH2C12 :己烷（3 : 1)並用Si02(3 2 5克）過濾，用溶劑溶析至無色為止。濃縮得到1 32.7克次標题之巧哚。 m.p. 98.5-1 00eC。 R/=0.74(SiO2/2 : 1 : 1 己烷：CH2C12 : EtOAc) » NMR (CDC13)5 1.32(t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.67(q, 2H, J -7.4 Hz), 4.96(s, 1H), 5.29(s, 2H)S 6.39(s, 1H), 6.51(d, 1H, J-7.9 Hz), 6.82(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.94-6.99(m, 3H), 7.23-7.26(m, 3H)。 ,3C NMR(DMSO-d6) <5 13.1, 19.9, 46.4, 96.2,· 101.8, 104.3, 118.0, 122.1，126.6, 127.5, 129.1，139.2, 139.5, 141.0, 150.6 » IR (KBr) 1586，1467，1351，1250 cm*1。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W (EtOH) Xmax(e)=296(6700) > 287(6500) · 269(8200) 223(35000)。 EA 理論值 C，81·24 H, 6.82 N, 5.57 實際值 C，80.98 H, 6.90 N, 5.59 » C17H17NO 之 MS 為：m/z=251。 37- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ΗΟΧ^7公釐） 4 5 5 5 8 1 第87109902號專利_請案一^講牟利^圍^正本(90年2月） A8 -M_^ C8 D8 正

-π n ftp — 種製備式i化合物或其醫藥上可接受的鹽類的方法

(I) 0〇\ 其中： R1係選自包括-C7-C2c烷基及 (CH 山-2·

之群訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中 R10係選自：鹵素、CVCm烷基、(^-(：10烷氧基、-S-(CrC10 烷基）及鹵素（Ct-C 1())烷基，t是包括0至5的整數； R2係選自：氫、齒素' CVC3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4 環婦基、-O-CCi-Cs烷基）、-S-tCi-C〗烷基）、芳基、芳氧基及HET ; R4 係-C02H ;且 R5、R6及R7各為氫；該方法包括以下步驟： a)由式X化合物本紙伕尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）