CN114487236A - 一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于分析检测技术领域，提供了一测2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈的检测方法，本发明采用液相色谱检测2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈，采用甲酸水溶液和乙腈作为流动相，改善峰型，2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈及其杂质分离效果好，分离度不低于1.5，能够简便、准确、快速、可靠地检测2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈，操作方便简洁。
Description
技术领域
本发明涉及分析检测技术领域，更具体地，涉及一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基] 丙二腈的检测方法。
背景技术
2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(TAK03)是合成富马酸沃诺拉赞(TAK438)的医药中间体，其CAS号为312307-38-3，2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的纯度以及未知杂质含量的大小会直接影响TAK438的药物疗效。2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的结构如下式所示：
目前，还未发现2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度检测方法的相关文献及报道，为了加强2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的质量控制，亟需开发一种 2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，能够简便、准确、快速、可靠地检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质分离效果好，分离度不低于1.5。
本发明的第一方面提供一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法。
具体地，一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，包括如下步骤：
配制空白溶液；
取供试品配制供试品溶液；
将所述空白溶液采用液相色谱进行检测，得到色谱图A；
将所述供试品溶液采用液相色谱进行检测，得到色谱图B；
然后利用色谱图B扣除色谱图A的色谱峰后，计算2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和杂质含量；
所述液相色谱的流动相包括流动相A和流动相B；
所述流动相A包括甲酸水溶液，所述流动相B包括乙腈；
所述液相色谱采用梯度洗脱。
本发明采用液相色谱检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和杂质的含量，其中利用甲酸水溶液和乙腈作为流动相进行洗脱，针对酸性待测物，增加流动相的酸性，能增加待测物在色谱柱里面的保留，然后配合乙腈作为流动相B，能够改善峰型，改善2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈和杂质的分离效果，且操作方便简洁。
优选地，所述2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品的纯度为100％。
优选地，所述甲酸水溶液的体积分数为0.01％-0.2％。
更优选地，所述甲酸水溶液的体积分数为0.12％。
优选地，所述液相色谱的色谱柱为苯基色谱柱。
更优选地，所述液相色谱的色谱柱为Agilent ZORBAX SB-Phenyl色谱柱或XBridge BEH Phenyl Column色谱柱。以上色谱柱有利于2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质实现有效分离。
优选地，所述Agilent ZORBAX SB-Phenyl色谱柱的规格为4.6*250mm，5μm。
优选地，所述XBridge BEH Phenyl Column色谱柱的规格为130A，5μm，4.6mm *250mm。
优选地，所述液相色谱的检测器为紫外检测器或二极管阵列检测器(DAD检测器)。
优选地，所述液相色谱的条件还包括流速为0.5-2mL/min，柱温为25-35℃。
更优选地，所述液相色谱的条件还包括流速为1.0mL/min，柱温为30℃。
优选地，所述供试品溶液采用液相色谱进行检测前还包括：取2-[2-(2-氟苯基)-2- 氧代乙基]丙二腈工作对照品配制系统适用性试验溶液，然后将所述系统适用性试验溶液采用液相色谱进行系统适用性试验，得到色谱图C。
优选地，所述系统适用性试验得到的色谱图C中主峰理论塔板数应不小于3000。满足所述条件则确定仪器及当次检测系统为正常，可以使用仪器及检测系统进行后续的检测。
优选地，所述液相色谱的检测波长为250-255nm。
更优选地，所述液相色谱的检测波长为254nm。
优选地，所述梯度洗脱的条件为：
0-30分钟，所述流动相A的体积百分数为60％-80％，所述流动相B的体积百分数为20％-40％；
30-30.01分钟，所述流动相A的体积百分数为4％-6％，所述流动相B的体积百分数94％-96％；
30.1-35分钟，所述流动相A的体积百分数为60％-80％，所述流动相B的体积百分数为20％-40％。
更优选地，所述梯度洗脱的条件为：
0-30分钟，所述流动相A的体积百分数为70％，所述流动相B的体积百分数为30％；
30-30.01分钟，所述流动相A的体积百分数为5％，所述流动相B的体积百分数95％；
30.1-35分钟，所述流动相A的体积百分数为70％，所述流动相B的体积百分数为30％。
优选地，所述计算采用面积归一化法。以保留时间定性，峰面积定量，计算出的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和杂质含量。
优选地，所述液相色谱的进样量为4-6μL。
更优选地，所述液相色谱的进样量为5μL。
优选地，所述配制系统适用性试验溶液为将取2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品溶解于稀释液中。
优选地，所述配制供试品溶液为将供试品溶解于稀释液中。
优选地，所述系统适用性试验溶液的浓度为0.1-1mg/mL。
更优选地，所述系统适用性试验溶液的浓度为0.5mg/mL。
优选地，所述供试品溶液的浓度为0.1-1mg/mL。
更优选地，所述供试品溶液的浓度为0.5mg/mL。
优选地，所述稀释液为乙腈。
本发明的第二方面提供一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法的应用。
本发明保护上述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法在制备药物中的应用。
优选地，所述药物为富马酸沃诺拉赞。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明采用液相色谱检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，采用甲酸水溶液和乙腈作为流动相进行洗脱，改善分离效果，能改善峰型，2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质分离效果好，分离度不低于1.5，能够简便、准确、快速、可靠地检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，操作方便简洁；
(2)本发明的液相色谱采用苯基色谱柱，有利于使2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质实现有效分离。
附图说明
图1为第一批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测图谱；
图2为第二批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测图谱；
图3为第三批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测图谱；
图4为空白试验的检测图谱；
图5为2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品的检测图谱。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
取三批同一生产规格指令生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品(奕安泰合成)作为供试品，按照上述检测方法进行检测，检测方法包括如下步骤：
1、空白试验：精密量取稀释液10μL，注入液相色谱仪，得到色谱图A，结果如图4所示，其中图4中的Absorbance为吸光度；
2、系统适用性溶液配制：取2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品适量，分别精密称定，置于容量瓶中，加稀释液稀释制成每1mL约含0.5mg 2-[2-(2-氟苯基)-2- 氧代乙基]丙二腈工作对照品的溶液，作为系统适用性试验溶液；
3、供试品溶液配制：分别取三批供试品适量，精密称定，加稀释液稀释制成每 1mL约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；
4、系统适用性试验：精密量取系统适用性试验溶液5μL，注入液相色谱仪，得到色谱图C，结果如图5所示，“1”峰的出峰时间为12.295min，是2-[2-(2-氟苯基)-2- 氧代乙基]丙二腈工作对照品的出峰时间，其中图5中的Absorbance为吸光度，根据色谱图C的出峰时间可以鉴别供试品是否和色谱图C的对照品一致，主峰理论塔板数为83196(不小于3000)，则确定仪器及当次检测系统为正常，可以进行后续的检测；
5、精密量取供试品溶液5μL，注入液相色谱仪，得到色谱图B，扣除空白实验得到的色谱图A的色谱峰后，按面积归一化法计算2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和未知杂质的百分比；
上述液相色谱的条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Phenyl(4.6*250mm,5μm)
进样量：5μL
流速：1.0mL/min
柱温：30℃
检测波长：254nm
流动相A：体积分数为0.1％的甲酸水溶液
流动相B：乙腈
流动相的梯度洗脱条件如下表1所示：
表1梯度洗脱条件
稀释液：乙腈
检测器：紫外检测器
定量方法：面积归一化法。
采用面积归一化法进行2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(TAK03)的纯度以及杂质含量的计算，检测结果如图1-图3所示，其中图1中的Absorbance为吸光度，图1中的“1-4”峰的出峰时间分别为6.323min、12.300min、13.238min、17.500min，其中“2”峰是TAK03的出峰时间，最大单杂的出峰时间为17.500min。具体检测数据和计算结果见下表2。
表2第一批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测结果
由图2可知，“1-4”峰的出峰时间分别为12.434min、13.399min、14.747min、17.737min，其中“1”峰是TAK03出峰时间，“4”峰为最大单杂的出峰时间，具体检测数据和计算结果见下表3。
表3第二批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测结果
由图3可知，“1-4”峰的出峰时间分别为10.174min、12.286min、12.653min、14.510min，其中“2”峰为TAK03出峰时间，“4”峰为最大单杂的出峰时间，具体检测数据和计算结果见下表4。
表4第三批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测结果
根据以上表2-表4的结果可知，本发明采用液相色谱检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，采用梯度洗脱，洗脱过程采用甲酸水溶液和乙腈作为流动相，采用Agilent ZORBAX SB-Phenyl苯基色谱柱，2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质分离效果好，分离度不低于1.5，改善峰型，能够简便、准确、快速、可靠地检测2-[2-(2- 氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，操作方便简洁，三批生产的产品中2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度分别为99.85％、99.71％、99.20％。
对比例1
将实施例1的流动相A的甲酸水溶液替换为纯化水。结果表明，对比例1的色谱图出现拖尾，峰型差。
Claims (10)
1.一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
配制空白溶液；
取供试品配制供试品溶液；
将所述空白溶液采用液相色谱进行检测，得到色谱图A；
将所述供试品溶液采用液相色谱进行检测，得到色谱图B；
然后利用色谱图B扣除色谱图A的色谱峰后，计算2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和杂质含量；
所述液相色谱的流动相包括流动相A和流动相B；
所述流动相A包括甲酸水溶液，所述流动相B包括乙腈；
所述液相色谱采用梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，其特征在于，所述甲酸水溶液的体积分数为0.01％-0.2％。
3.根据权利要求1所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，其特征在于，所述液相色谱的色谱柱为苯基色谱柱。
4.根据权利要求1所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，其特征在于，所述液相色谱的检测器为紫外检测器或二极管阵列检测器。
5.根据权利要求1所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，其特征在于，所述液相色谱的条件还包括流速为0.5-2mL/min，柱温为25-35℃。
6.根据权利要求1所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液采用液相色谱进行检测前还包括：取2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品配制系统适用性试验溶液，然后将所述系统适用性试验溶液采用液相色谱进行系统适用性试验，得到色谱图C。
7.根据权利要求6所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，其特征在于，所述系统适用性试验得到的色谱图A中主峰理论塔板数应不小于3000。
8.根据权利要求1所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，其特征在于，所述液相色谱的检测波长为250-255nm。
9.根据权利要求1所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱的条件为：
0-30分钟，所述流动相A的体积百分数为60％-80％，所述流动相B的体积百分数为20％-40％；
30-30.01分钟，所述流动相A的体积百分数为4％-6％，所述流动相B的体积百分数94％-96％；
30.1-35分钟，所述流动相A的体积百分数为60％-80％，所述流动相B的体积百分数为20％-40％。
10.权利要求1-9任一项所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法在制备药物中的应用。
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