CN114487236B - 一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于分析检测技术领域,提供了一测2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈的检测方法,本发明采用液相色谱检测2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈,采用甲酸水溶液和乙腈作为流动相,改善峰型,2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈及其杂质分离效果好,分离度不低于1.5,能够简便、准确、快速、可靠地检测2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈,操作方便简洁。
Description
技术领域
本发明涉及分析检测技术领域,更具体地,涉及一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基] 丙二腈的检测方法。
背景技术
2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(TAK03)是合成富马酸沃诺拉赞(TAK438)的医药中间体,其CAS号为312307-38-3,2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的纯度以及未知杂质含量的大小会直接影响TAK438的药物疗效。2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的结构如下式所示:
目前,还未发现2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度检测方法的相关文献及报道,为了加强2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的质量控制,亟需开发一种 2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此,本发明提出一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法,能够简便、准确、快速、可靠地检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈,2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质分离效果好,分离度不低于1.5。
本发明的第一方面提供一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法。
具体地,一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法,包括如下步骤:
配制空白溶液;
取供试品配制供试品溶液;
将所述空白溶液采用液相色谱进行检测,得到色谱图A;
将所述供试品溶液采用液相色谱进行检测,得到色谱图B;
然后利用色谱图B扣除色谱图A的色谱峰后,计算2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和杂质含量;
所述液相色谱的流动相包括流动相A和流动相B;
所述流动相A包括甲酸水溶液,所述流动相B包括乙腈;
所述液相色谱采用梯度洗脱。
本发明采用液相色谱检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和杂质的含量,其中利用甲酸水溶液和乙腈作为流动相进行洗脱,针对酸性待测物,增加流动相的酸性,能增加待测物在色谱柱里面的保留,然后配合乙腈作为流动相B,能够改善峰型,改善2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈和杂质的分离效果,且操作方便简洁。
优选地,所述2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品的纯度为100%。
优选地,所述甲酸水溶液的体积分数为0.01%-0.2%。
更优选地,所述甲酸水溶液的体积分数为0.12%。
优选地,所述液相色谱的色谱柱为苯基色谱柱。
更优选地,所述液相色谱的色谱柱为Agilent ZORBAX SB-Phenyl色谱柱或XBridge BEH Phenyl Column色谱柱。以上色谱柱有利于2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质实现有效分离。
优选地,所述Agilent ZORBAX SB-Phenyl色谱柱的规格为4.6*250mm,5μm。
优选地,所述XBridge BEH Phenyl Column色谱柱的规格为130A,5μm,4.6mm *250mm。
优选地,所述液相色谱的检测器为紫外检测器或二极管阵列检测器(DAD检测器)。
优选地,所述液相色谱的条件还包括流速为0.5-2mL/min,柱温为25-35℃。
更优选地,所述液相色谱的条件还包括流速为1.0mL/min,柱温为30℃。
优选地,所述供试品溶液采用液相色谱进行检测前还包括:取2-[2-(2-氟苯基)-2- 氧代乙基]丙二腈工作对照品配制系统适用性试验溶液,然后将所述系统适用性试验溶液采用液相色谱进行系统适用性试验,得到色谱图C。
优选地,所述系统适用性试验得到的色谱图C中主峰理论塔板数应不小于3000。满足所述条件则确定仪器及当次检测系统为正常,可以使用仪器及检测系统进行后续的检测。
优选地,所述液相色谱的检测波长为250-255nm。
更优选地,所述液相色谱的检测波长为254nm。
优选地,所述梯度洗脱的条件为:
0-30分钟,所述流动相A的体积百分数为60%-80%,所述流动相B的体积百分数为20%-40%;
30-30.01分钟,所述流动相A的体积百分数为4%-6%,所述流动相B的体积百分数94%-96%;
30.1-35分钟,所述流动相A的体积百分数为60%-80%,所述流动相B的体积百分数为20%-40%。
更优选地,所述梯度洗脱的条件为:
0-30分钟,所述流动相A的体积百分数为70%,所述流动相B的体积百分数为30%;
30-30.01分钟,所述流动相A的体积百分数为5%,所述流动相B的体积百分数95%;
30.1-35分钟,所述流动相A的体积百分数为70%,所述流动相B的体积百分数为30%。
优选地,所述计算采用面积归一化法。以保留时间定性,峰面积定量,计算出的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和杂质含量。
优选地,所述液相色谱的进样量为4-6μL。
更优选地,所述液相色谱的进样量为5μL。
优选地,所述配制系统适用性试验溶液为将取2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品溶解于稀释液中。
优选地,所述配制供试品溶液为将供试品溶解于稀释液中。
优选地,所述系统适用性试验溶液的浓度为0.1-1mg/mL。
更优选地,所述系统适用性试验溶液的浓度为0.5mg/mL。
优选地,所述供试品溶液的浓度为0.1-1mg/mL。
更优选地,所述供试品溶液的浓度为0.5mg/mL。
优选地,所述稀释液为乙腈。
本发明的第二方面提供一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法的应用。
本发明保护上述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法在制备药物中的应用。
优选地,所述药物为富马酸沃诺拉赞。
相对于现有技术,本发明的有益效果如下:
(1)本发明采用液相色谱检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈,采用甲酸水溶液和乙腈作为流动相进行洗脱,改善分离效果,能改善峰型,2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质分离效果好,分离度不低于1.5,能够简便、准确、快速、可靠地检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈,操作方便简洁;
(2)本发明的液相色谱采用苯基色谱柱,有利于使2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质实现有效分离。
附图说明
图1为第一批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测图谱;
图2为第二批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测图谱;
图3为第三批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测图谱;
图4为空白试验的检测图谱;
图5为2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品的检测图谱。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案,现列举以下实施例进行说明。需要指出的是,以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明,均可从常规商业途径得到,或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
取三批同一生产规格指令生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品(奕安泰合成)作为供试品,按照上述检测方法进行检测,检测方法包括如下步骤:
1、空白试验:精密量取稀释液10μL,注入液相色谱仪,得到色谱图A,结果如图4所示,其中图4中的Absorbance为吸光度;
2、系统适用性溶液配制:取2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品适量,分别精密称定,置于容量瓶中,加稀释液稀释制成每1mL约含0.5mg 2-[2-(2-氟苯基)-2- 氧代乙基]丙二腈工作对照品的溶液,作为系统适用性试验溶液;
3、供试品溶液配制:分别取三批供试品适量,精密称定,加稀释液稀释制成每 1mL约含0.5mg的溶液,作为供试品溶液;
4、系统适用性试验:精密量取系统适用性试验溶液5μL,注入液相色谱仪,得到色谱图C,结果如图5所示,“1”峰的出峰时间为12.295min,是2-[2-(2-氟苯基)-2- 氧代乙基]丙二腈工作对照品的出峰时间,其中图5中的Absorbance为吸光度,根据色谱图C的出峰时间可以鉴别供试品是否和色谱图C的对照品一致,主峰理论塔板数为83196(不小于3000),则确定仪器及当次检测系统为正常,可以进行后续的检测;
5、精密量取供试品溶液5μL,注入液相色谱仪,得到色谱图B,扣除空白实验得到的色谱图A的色谱峰后,按面积归一化法计算2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和未知杂质的百分比;
上述液相色谱的条件如下:
色谱柱:Agilent ZORBAX SB-Phenyl(4.6*250mm,5μm)
进样量:5μL
流速:1.0mL/min
柱温:30℃
检测波长:254nm
流动相A:体积分数为0.1%的甲酸水溶液
流动相B:乙腈
流动相的梯度洗脱条件如下表1所示:
表1梯度洗脱条件
稀释液:乙腈
检测器:紫外检测器
定量方法:面积归一化法。
采用面积归一化法进行2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(TAK03)的纯度以及杂质含量的计算,检测结果如图1-图3所示,其中图1中的Absorbance为吸光度,图1中的“1-4”峰的出峰时间分别为6.323min、12.300min、13.238min、17.500min,其中“2”峰是TAK03的出峰时间,最大单杂的出峰时间为17.500min。具体检测数据和计算结果见下表2。
表2第一批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测结果
由图2可知,“1-4”峰的出峰时间分别为12.434min、13.399min、14.747min、17.737min,其中“1”峰是TAK03出峰时间,“4”峰为最大单杂的出峰时间,具体检测数据和计算结果见下表3。
表3第二批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测结果
由图3可知,“1-4”峰的出峰时间分别为10.174min、12.286min、12.653min、14.510min,其中“2”峰为TAK03出峰时间,“4”峰为最大单杂的出峰时间,具体检测数据和计算结果见下表4。
表4第三批生产的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈产品的检测结果
根据以上表2-表4的结果可知,本发明采用液相色谱检测2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈,采用梯度洗脱,洗脱过程采用甲酸水溶液和乙腈作为流动相,采用AgilentZORBAX SB-Phenyl苯基色谱柱,2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈及其杂质分离效果好,分离度不低于1.5,改善峰型,能够简便、准确、快速、可靠地检测2-[2-(2- 氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈,操作方便简洁,三批生产的产品中2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度分别为99.85%、99.71%、99.20%。
对比例1
将实施例1的流动相A的甲酸水溶液替换为纯化水。结果表明,对比例1的色谱图出现拖尾,峰型差。
Claims (4)
1.一种2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法,其特征在于,包括如下步骤:
配制空白溶液;
取供试品配制供试品溶液;
将所述空白溶液采用液相色谱进行检测,得到色谱图A;
将所述供试品溶液采用液相色谱进行检测,得到色谱图B;
然后利用色谱图B扣除色谱图A的色谱峰后,计算2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的纯度和杂质含量;
所述液相色谱的流动相包括流动相A和流动相B;
所述流动相A包括甲酸水溶液,所述流动相B包括乙腈;
所述甲酸水溶液的体积分数为0.1%;
所述液相色谱的色谱柱为Agilent ZORBAX SB-Phenyl,规格为4.6*250mm,5μm;
所述液相色谱的检测器为紫外检测器;
所述液相色谱的条件还包括流速为1.0mL/min,柱温为30℃;
所述液相色谱的检测波长为254nm;
所述液相色谱采用梯度洗脱;所述梯度洗脱的条件为:
0-30分钟,所述流动相A的体积百分数为60%-80%,所述流动相B的体积百分数为20%-40%;
30-30.01分钟,所述流动相A的体积百分数为4%-6%,所述流动相B的体积百分数94%-96%;
30.1-35分钟,所述流动相A的体积百分数为60%-80%,所述流动相B的体积百分数为20%-40%。
2.根据权利要求1所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法,其特征在于,所述供试品溶液采用液相色谱进行检测前还包括:取2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈工作对照品配制系统适用性试验溶液,然后将所述系统适用性试验溶液采用液相色谱进行系统适用性试验,得到色谱图C。
3.根据权利要求2所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法,其特征在于,所述系统适用性试验得到的色谱图A中主峰理论塔板数应不小于3000。
4.权利要求1-3任一项所述的2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈的检测方法在制备药物中的应用。
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