JP5081162B2

JP5081162B2 - ランソプラゾール結晶形ａの製造方法

Info

Publication number: JP5081162B2
Application number: JP2008549421A
Authority: JP
Inventors: スンチョルムン，; インウーンソン，; デュースンカン，; スンスオ，; スンゼリー，
Original assignee: ダエウンファーマシューティカルカンパニーリミテッド; ダエウンケミカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2007-01-04
Publication date: 2012-11-21
Anticipated expiration: 2027-01-04
Also published as: US20090018339A1; JP2009522352A; KR100758600B1; WO2007078154A1; US8039631B2; KR20070073419A

Description

本発明は、ランソプラゾール結晶形Ａ（Crystalline Form A）を製造する方法に関する。特に、本発明は、結晶形Ｂ（Crystalline Form B）が形成しやすい溶媒であるエタノールを使用しても、別途の変換する工程無しに、ランソプラゾール結晶形Ａを高純度で大量生産することができる製造方法に関するものである。

下記一般式（１）のランソプラゾールは、薬理活性面で強力な抗菌効果を発揮し、胃潰瘍治療に広範囲に使用されている。

ランソプラゾールは、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）であり、オメプラゾールとともに、全世界的に胃潰瘍市場を席捲している。クラリスロマイシンと一緒に併用投与すると、胃潰瘍発生の原因菌の一つであるＨ．ｐｙｌｏｒｉ菌を撲滅し、潰瘍治療だけでなく再発防止にも非常に効果的で、優れた選択性を有する。

ランソプラゾールの結晶形態には、結晶形Ａと結晶形Ｂが知られている（非特許文献１）。これに対して、特許文献１は、結晶形Ｉと結晶形ＩＩとして表示しているが、これは表現が違うだけであり、結晶形Ａ及びＢと実質的に同じ概念である。また、特許文献２では、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ及び結晶形Ｆの３つ形態に言及している。

ランソプラゾール結晶形Ａは、市販されている薬剤に使用されており、熱力学的にも結晶形Ｂに比べ、より安定している。即ち、ランソプラゾール結晶形Ａは室温や昇温状態で、１年間保管しても全く変わらない高い安定性を有する反面、結晶形Ｂは低温（０℃以下）で１年間保管する場合、高い安定性を示すが、昇温時には結晶形の変化を示す。従って、ランソプラゾール結晶形Ｂの優れた溶解性にもかかわらず、ランソプラゾール結晶形Ａが医薬品として使われている。結晶形Ｄ、Ｅ及びＦの場合、湿った状態の形態（結晶形Ｄ）は、乾燥した状態の形態（結晶形Ｅ）と異なる。ランソプラゾールの結晶形は、通常結晶形ＡとＤの混合した状態で得られる。また、結晶形を変えるためには、乳鉢を用いなければならないなど、産業的に利用することが難しい特別な操作を通じてのみ結晶形の変換が可能になる。

ランソプラゾール結晶形Ｂの製造方法と結晶形Ｂから結晶形Ａへの変換については、多数の研究結果がある（特許文献１、非特許文献１及び特許文献３を参照されたい）。上記文献に公知のランソプラゾール結晶形Ａの製造方法は、下記の通りに要約することができる：

［第１方法］
Ｆａｒｍｖｅｓｉｎに紹介された方法であり、温度と物理的応力（mechanical stress）によって結晶形Ｂから結晶形Ａへの変換が行われることを示している。例えば、１０℃以下では、結晶形Ｂがゆっくり結晶形Ａに変換されるが、４０℃では、結晶形の変換が迅速に進むことを、温度と結晶形変換との相関関係で示している。また、ランソプラゾール結晶形Ｂに加えられる物理的応力によって結晶形変換が促進され得る。その例として、粉砕（grinding）又は加圧（compression）時の加えられる力の速度と結晶形変換の度合いとの相関関係を示している。

しかし、上記方法は、粉砕や加圧時の接触する部分に存在するランソプラゾールの結晶形は変換できるが、接触しない部分のランソプラゾールは結晶形が変わらず、純粋なランソプラゾール結晶形Ａを得ることが難しい。従って、純粋な結晶形Ａを得るためには、同じ作業を数回繰返さなければならないなど、作業時間が長いだけでなく、さらに、結晶形変換の度合いによって結晶多形が生成され得る。

［第２方法］
特許文献１に紹介された方法であり、まず、結晶形Ｂを製造した後、これを、再び結晶形Ａに変換させる方法である。
２−（［３-メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］−メチル）チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを出発物質として製造した粗（crude）ランソプラゾールを、９０％のエタノールに加え、５５℃に加熱して溶かし、濾過し、低温（０℃以下）に冷却した後、生成された結晶を濾過し、結晶形Ｂを得た（収率９０％）。このようにして製造されたランソプラゾール結晶形Ｂを、アセトンに加えて還流した後、濾過し、室温に下げ、ゆっくり冷却し、０℃で３時間保持する。その結果、得られた結晶を濾過し、５０℃以下の温度で乾燥し、結晶形Ａを得た（収率９５％；２工程での収率８６％）。しかし、この方法は、結晶形Ｂを製造した後、再び結晶形Ａを製造するのに２工程の過程を要して全体収率が減少すること、結晶形の変換のために２回の作業を行わねばならないこと、そして作業時間が長いこと等の問題点がある。

［第３方法］
特許文献３に紹介された方法であり、ランソプラゾール結晶形Ｂをアセトンとヘキサンとの混合溶媒で、１時間激しく攪拌した後、反応混合物を濾過し、２時間乾燥し、結晶形Ａを得る方法である。しかし、この方法は有毒のヘキサンを使用するため、工業的利用に適していない。また、ヘキサンが生成物に残留する危険がある。

ランソプラゾール製造における最後の工程は、通常、チオ基（Ｓ）をスルフィニル基［Ｓ（＝Ｏ）］に酸化する工程であり、その過程で、溶媒としてエタノールが使用されている（特許文献４を参照されたい）。しかし、結晶化溶媒としてエタノールを使用する場合、通常、結晶形Ｂが製造されるので（特許文献１を参照されたい）、酸化過程で、溶媒としてエタノールを用いて製造されたランソプラゾールは、結晶形Ｂであると予測される。
PCT/PL 00/00042 (Instytut Farmacetutyczny) US 2004/0010151 (Nina Finkelstein, Shomit Wizel) [Lansoprazole Polymorphs and processes for preparation thereof] KR 0433735 (C-Tri) EP 0174726 (Pyridine derivatives and their production) Farm vesin 1997, 48, 242-243, 290-291 (The Second Central European Symposium on Pharmaceutical Technology)

このような理由から、２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］−メチル）チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを酸化し、ランソプラゾールを製造する過程で使用される溶媒であるエタノールから、直接にランソプラゾール結晶形Ａの製造方法を開発することが必要とされてきた。

本発明者らは、ランソプラゾール製造過程の最後の工程である酸化過程で、溶媒として使用されるエタノールから、直接に高純度のランソプラゾール結晶形Ａを得るための方法を開発するため鋭意研究を行った。その結果、結晶化溶媒としてエタノールと共に水を用いて、結晶化に必要な温度及び撹拌時間を一定範囲に調節すれば、上記目的を達成しうることを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明は、ランソプラゾール結晶形Ａの効率的な製造方法を提供することを目的とする。
以下、本発明の構成を、より詳細に説明する。

本発明は、２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］−メチル）チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを酸化して得られるランソプラゾールを、エタノールに溶かし、水を加えて、１５〜４０℃の温度で０．５〜４時間攪拌した後、濾過し、乾燥することを特徴とする、ランソプラゾール結晶形Ａを製造する方法に関するものである。

出発物質である、２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］−メチル）チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの酸化は、特許文献１などに公知の方法によって遂行することができる。例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウムなどの酸化剤を使用して酸化させる方法を用いる。

酸化過程を経て得られた粗ランソプラゾールは、まず、エタノールに溶解する。この時、９５〜９９％純度のエタノールを、ランソプラゾール１重量部に対して、１〜５０重量部、好ましくは２０〜３０重量部を使用することが好ましい。粗ランソプラゾールがエタノールに完全に溶解されるように、必要に応じて、混合物を４０℃に加熱しうる。

粗ランソプラゾールがエタノールに溶解するとき、その中に存在する不純物によって溶液が色を有することがある。従って、この場合、溶液に活性炭（charcoal）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）を加えてもよい、加えた後、３０分程度攪拌して濾過し、色を除去することができる。活性炭（charcoal）を加えることによって溶液が酸性化すれば、必要に応じて、炭酸カリウムのような塩基を加え、溶液のｐＨを８〜９に調整することが好ましい。

粗ランソプラゾールのエタノール溶液に水を加えることによって、ランソプラゾールの結晶化を誘導する。この時、水はエタノールに対して、２〜２．５倍容量使用することが好ましく、２倍容量が特に好ましい。水は、２０分〜１時間かけて滴下することが好ましく、３０分かけて滴下することが特に好ましい。水を一度に、加える場合には、結晶が正しく形成されないので、注意しなければならない。水を加えた後、溶液の温度を１５〜４０℃、好ましくは１８〜２２℃に調節した状態で、０．５〜４時間、好ましくは１〜２時間攪拌する。撹拌時の温度が１５℃未満に保持されれば、結晶形Ｂが生成され、４０℃を超えると、結晶形Ｂの生成と共に収率が低下する問題が生じる。また、撹拌時間を０．５時間未満にすれば、結晶形Ｂが生成され、４時間を越えると、色変化などの品質低下の問題が生じる。従って、このような撹拌時の温度及び時間を正確に調節することが、本願発明に係るランソプラゾール結晶形Ａを、効果的に得るための要点である。

上記過程によって結晶が得られれば、常法によって結晶を濾過し、乾燥して目的とするランソプラゾール結晶形Ａを得る。この時、乾燥は時間短縮のために真空乾燥させることが一般的であり、通常、４〜２４時間、好ましくは８〜１２時間、３５〜４０℃の温度で乾燥させる。また、必要に応じて、真空乾燥器内で、窒素加圧下で乾燥させることもできる。

上記説明した本発明の方法を利用する場合、ランソプラゾール結晶形Ａは、約９５％の高収率で、また標準物質対比９９〜１０１％の高純度で得られる。

以下、本発明を下記実施例及び比較例に基づいて具体的に説明する。しかし、下記実施例は、本発明に対する理解を助けるためのものであり、本発明の範囲を何ら制限するものではない。

（参考例）
２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］−メチル）チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を、９５％のエタノール２０ｍＬに溶解し、−２０〜−１０℃に冷却した。そこに８０％のＭＭＰＰ（モノペルオキシフタル酸マグネシウム）１．０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４時間攪拌した。反応完結をＴＬＣとＨＰＬＣにて確認した後、生成された結晶の反応混合物に、水１０ｍＬを加え、１時間、氷冷下攪拌した。反応混合物を濾過し、結晶を分離し、次いで、氷令イソプロパノール−水混合物（１：１）で洗浄した後、減圧乾燥して白色固体のランソプラゾール０．９８ｇ（収率９５％）を得た。

（実施例１）
参考例１によって得られたランソプラゾール５０ｇを、４０℃にて９５％のエタノール１Ｌに溶かした。そこに、活性炭（charcoal）５ｇとＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４９０ｍｇを加え、Ｋ_２ＣＯ_３を用いて溶液のｐＨを８に調整した。３０分間攪拌した後、濾過し、濾液に水２Ｌを３０℃で３０分かけて滴下した。２０℃に冷却した後、２時間攪拌した。結晶を濾過し、４０℃真空下に８時間乾燥して、ランソプラゾール結晶形Ａ４６ｇ（収率：９５％、純度：９９．９％）を得た。得られたランソプラゾール結晶形Ａを、ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ；ＪａｓｃｏＶ５３０）とＸＲＤ（Ｍ１８ＸＨＦ−ＳＲＡ）で確認した結果、ランソプラゾール結晶形Ａ標準品と同じ結果を示していることを確認した（図１及び２を参照されたい）。また、本実施例により得られたランソプラゾール結晶形Ａは、ＩＲでおおよそ３箇所の特徴的なピークを示した。

比較例１（特許文献１の方法）
（工程１）
参考例１により得られたランソプラゾール３５ｇを、９０％のエタノール３００ｍＬに入れ、５５℃に加熱して溶かした。濾過した後、冷却した。０℃以下で沈澱物を濾過し、５０％のエタノール５０ｍＬで洗浄した。５０℃を越えない温度で乾燥して、結晶形Ａが少量含まれた結晶形Ｂ３１．５ｇを得た（収率：９０％）。

（工程２）
工程１より得られたランソプラゾール１００ｇを、沸騰アセトン１５００ｍＬに入れて溶かした。濾過し、常温に冷却した後、３時間かけて、ゆっくり０℃に冷却した。また、濾過した後、５０℃以下で２時間乾燥して、ランソプラゾール結晶形Ａ９５ｇを得た（収率：９５％）。

上述した本発明の方法によって、ランソプラゾールを製造するための酸化工程で使われるエタノール溶媒から、直接にランソプラゾール結晶形Ａを得ることができる。

図１は、実施例１で得られたランソプラゾール結晶形ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。図２は、実施例１で得られたランソプラゾール結晶形ＡのＸＲＤスペクトルを示す。

Claims

２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］−メチル）チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを酸化して得られるランソプラゾールを、エタノールに溶かし、水を加えて、１５〜４０℃の温度で０．５〜４時間攪拌した後、濾過し、乾燥することを特徴とする、ランソプラゾール結晶形Ａを製造する方法であって、
エタノールをランソプラゾール１重量部に対して２０〜３０重量部使用し、水をエタノールに対して２〜２．５倍容量使用することを特徴とする、ランソプラゾール結晶形Ａを製造する方法。
９５〜９９％純度のエタノールを使用する、請求項１に記載の方法。
水を加える前に、活性炭（charcoal）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）を用いて溶液の色を除去する、請求項１に記載の方法。
塩基を用いて溶液のｐＨを８〜９に調整する、請求項３に記載の方法。
水を２０分〜１時間かけて滴下する、請求項１に記載の方法。
水を加えた後、撹拌温度を１８〜２２℃に調節する、請求項１に記載の方法。
水を加えた後、撹拌時間を１〜２時間に調節する、請求項１に記載の方法。
真空下に乾燥させる、請求項１に記載の方法。
３５〜４０℃の温度で４〜２４時間真空乾燥させる、請求項８に記載の方法。