CN107382972A - 一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法 - Google Patents

一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法 Download PDF

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龚利锋
陆惠刚
周小军
顾晔
邹振荣
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法。该方法是以8‑氯‑6，11‑二氢‑11‑(4‑哌啶亚基)‑5H‑苯并[5，6]‑环庚烷并[1，2‑b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5‑甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体8‑氯‑6，11‑二氢‑11‑[1‑(5‑甲基烟酰基)‑4‑哌啶亚基]‑5H‑苯并[5，6]‑环庚烷并[1，2‑b]吡啶（Ⅰ）。本发明使用的溶剂毒性较小，且可以回收套用，减少了三废的排放；本发明简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应；本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。

Description

一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，更为具体的说是涉及一种8-氯-6，11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶的合成方法。
背景技术
过敏性鼻炎是一种危害人类健康的疾病，近年来，在世界范围内该类疾病的发病率呈明显上升趋势。富马酸卢帕他定是西班牙Uriach制药公司研制的具抗组胺和抗血小板活化因子(PAF)双重作用的抗过敏药物。
8-氯-6，11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶是合成富马酸卢帕他定的重要中间体；分子式为C26H24ClN3O；其化学结构式为：
。
在《中国医药工业杂志》2007,38（10），报道了一种富马酸卢帕他定的合成方法，其中制备中间体（Ⅰ）的方法路线如下：
。
这种合成方法采用的试剂DMF（N,N-二甲基甲酰胺）沸点很高，在后处理过程中很难除尽，导致产品纯度下降，而且使用的缩合试剂HOBT（1-羟基苯并三唑）与DCC（二环己基碳二亚胺）在反应后生成很难去除干净的DCU（1，3-二环己基脲），影响到最终产品的含量和熔点等指标，因此，此方法不利于工业化生产。
在《科学技术与工程》，Vol.11，No.24，2011公开文献中，报道了一种卢帕他定酰胺的合成，其合成路线如下：
。
这种合成法采用的SOCl2（氯化亚砜）试剂很容易对环境造成污染，对设备要求大，并且生产操作很不方便，收率也不高，因此也不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的克服上述现有技术的不足，提供一种反应条件温和、经济、简便的合成富马酸卢帕他定中间体8-氯-6，11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅰ）的方法。该方法简化了工艺操作，增加了产品收率，降低了生产成本，且采用的试剂毒性小，经济环保。
本发明的技术方案是：一种富马酸卢帕他定中间体8-氯-6,11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]-环庚烷并[1,2-b]吡啶的合成方法，其特征是，以8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5-甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体（Ⅰ）。
该方法的合成路线如下：
，
具体步骤如下：
（1）往反应容器中加入溶剂、8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及催化剂，搅拌均匀后，再加入5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。（2）将反应液抽至浓缩釜中，减压浓缩至基本无溶剂后，加入适量饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯升温至固体全部溶解，调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，然后开始降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得目的物（Ⅰ）。
所述步骤（1）中的反应溶剂为甲苯、三甲苯、氯苯、溴苯中的一种或者多种。
所述步骤（1）中的反应溶剂的量以原料（Ⅱ）的用量计为8~10ml/g，优选9ml/g。
所述步骤（1）中8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）与5-甲基烟酸（Ⅲ）的摩尔比1：1.0~1.5，优选1：1.2。
所述步骤（1）中所使用的催化剂为硼酸、苯基硼酸、3，4，5-三氟苯基硼酸中的一种，优选硼酸。
所述步骤（1）中所使用的催化剂的量与原料（Ⅱ）的摩尔比0.05~0.15：1，优选0.10：1。
所述步骤（2）中使用的乙酸乙酯的量与原料（Ⅱ）的质量比为6~10：1，优选8：1。
该发明的优点是：
1、本发明使用的溶剂毒性较小，且可以回收套用，减少了三废的排放；
2、本发明简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应；
3、本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。
具体实施方式
实施例1
向500mL的反应瓶中加入280mL甲苯、31.1g（100mmol）8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及0.6g（10mmol）硼酸，搅拌均匀后，再加入16.5g（120mmol）5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。
将反应液减压浓缩至基本无溶剂后，加入250g乙酸乙酯升温至固体全部溶解，用饱和碳酸钠水溶液调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，有机层置于一500mL的反应瓶中，边搅拌边降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得白色固体40.5g，收率94.2%，熔点123~125℃。
实施例2
向500mL的反应瓶中加入280mL甲苯、31.1g（100mmol）8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及0.3g（5mmol）硼酸，搅拌均匀后，再加入15.1g（110mmol）5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。
将反应液减压浓缩至基本无溶剂后，加入250g乙酸乙酯升温至固体全部溶解，用饱和碳酸钠水溶液调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，有机层置于一500mL的反应瓶中，边搅拌边降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得白色固体38.4g，收率89.3%，熔点122~124℃。
实施例3
向500mL的反应瓶中加入280mL甲苯、31.1g（100mmol）8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及0.9g（15mmol）硼酸，搅拌均匀后，再加入16.5g（120mmol）5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。
将反应液减压浓缩至基本无溶剂后，加入250g乙酸乙酯升温至固体全部溶解，用饱和碳酸钠水溶液调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，有机层置于一500mL的反应瓶中，边搅拌边降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得白色固体40.8g，收率95.0%，熔点124~126℃。
实施例4
向500mL的反应瓶中加入280mL甲苯、31.1g（100mmol）8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及0.6g（10mmol）硼酸，搅拌均匀后，再加入19.2g（140mmol）5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温。
将反应液减压浓缩至基本无溶剂后，加入300g乙酸乙酯升温至固体全部溶解，用饱和碳酸钠水溶液调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，有机层置于一500mL的反应瓶中，边搅拌边降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得白色固体40.3g，收率93.8%，熔点124~125℃。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征是，以8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5-甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体8-氯-6,11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]-环庚烷并[1,2-b]吡啶（Ⅰ），路线如下所示：
，
具体步骤如下：
（1）往反应容器中加入溶剂、8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）以及催化剂，搅拌均匀后，再加入5-甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6-8小时，将反应液降至室温；
（2）将反应液抽至浓缩釜中，减压浓缩至基本无溶剂后，加入适量饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯升温至固体全部溶解，调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，然后开始降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得目的物（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中的反应溶剂为甲苯、三甲苯、氯苯、溴苯中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中的反应溶剂的量以原料（Ⅱ）的用量计为8~10ml/g。
4.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并[5，6]-环庚烷并[1，2-b]吡啶（Ⅱ）与5-甲基烟酸（Ⅲ）的摩尔比1：1.0~1.5。
5.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所使用的催化剂为硼酸、苯基硼酸、3，4，5-三氟苯基硼酸中的一种。
6.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所使用的催化剂的量与原料（Ⅱ）的摩尔比0.05~0.15：1。
7.根据权利要求1所述一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中使用的乙酸乙酯的质量与原料（Ⅱ）的质量比为6~10：1。
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