KR20170038021A - 직접 압축성 폴리비닐 알코올 - Google Patents

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로베르토 오그니베네
핀 바우어
토르슈텐 베델
귄터 모델모크
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Abstract

본 발명은 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 를 함유하는, 활성 성분의 지체된 방출을 갖는 정제의 제조를 위한 직접 압축성 공-혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상응하는 직접 압축성 공-혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

직접 압축성 폴리비닐 알코올 {DIRECTLY COMPRESSIBLE POLYVINYL ALCOHOLS}
본 발명은 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 를 포함하는 활성 화합물의 지체된 방출을 갖는 정제의 제조를 위한 직접 압축성 공-혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상응하는 직접 압축성 공-혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.
폴리비닐 알코올 (PVA) 은 폴리비닐 아세테이트의 알칼리 가수분해에 의해 수득되는 합성, 유연성 폴리머이다. 폴리비닐 아세테이트는 결국 비닐 아세테이트로부터 자유-라디칼 중합에 의해 수득된다. 폴리비닐 아세테이트의 상이한 사슬 길이 및 상이한 가수분해도를 통해, 다양한 물리적 특성을 갖는 폴리비닐 알코올 (PVA) 이 수득될 수 있다. PVA 는 특히 페인트, 종이, 직물, 화장품 등과 같은 다수의 적용 분야에서 필름 형성제, 접착제 겔 및 점도 조정제로서 활용된다.
특히 약학 산업에서 주목하고 있는 것은 약학 제제에서, 예를 들어 안과 제제에서, 코팅된 정제를 위한 필름 형성제로서, 과립에서의 결합제로서 또는 플라스터에서의 코팅 성분으로서, 및 또한 약물 전달 시스템에서의 PVA 의 사용이다. 매우 특히 주목할 것은 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 고체 경구 약학 투여 형태의 제형 (예를 들어, 소위 "지연 정제") 에서의 각종 PVA 그레이드의 사용이다. 활성 화합물의 지체된 방출은 정제가 구강 또는 위장관과 같이 액체의 존재 하에 직접 용해되지 않지만 대신에 팽윤되고 활성 화합물이 단지 확산에 의해 조금씩 방출되는 것을 통해, 상기 유형의 폴리머-함유 약학 제형에서 달성된다.
상기 유형의 갈레노스식 개질된 정제(galenically modified tablet) 는 활성 화합물이 체내에 연장된 시간에 걸쳐 조절 방식으로 투여 형태로부터 방출되게끔 함으로써 연장된 기간에 걸쳐 (수 시간) 약제의 치료적 유효한 혈액 수준을 유지한다. 상기 지연 제형의 2 개의 본질적 이점은 (투여 후 활성 화합물의 즉각적 방출을 갖는 정제와 달리) 우선 목적하지 않은, 가능하게는 또한 유독성의 API 의 혈액/혈장 수준을 피하고 또한 정제가 투여되는 빈도를 감소시킴으로써 (예를 들어, 매일 3 회 대신에 단지 매일 1 회) 의료 치료의 치료적 결과의 개선과 함께 소위 환자의 수용상태를 개선한다는 점이다.
공지된 폴리비닐 알코올은 각종 약전 (유럽 약전, Ph. Eur.; 미국 약전 (USP), 및 일본 약전 (JP 또는 JPE)) 에 따라 약학 제형에서의 사용이 명시되어 있지만, 단지 특정한 조건 하에 또는 압력의 작용에 의해 직접 정제화될 수 없다. 따라서, 이러한 맥락에서 특정 문제는 활성 화합물이 균일 분포된, 활성 화합물 부형제로서 상응하는 PVA 로 주로 이루어진 정제의 단순 방식으로의 제조로 이루어진다는 점이다. PVA-함유 제형의 직접 정제성은 통상 비교적 높은 비율의 추가의 결합제, 예컨대 락토오스, 및 윤활제 및 가능하게는 추가의 첨가제의 존재 하에 달성되어야 한다. PVA 가 활성 화합물 부형제로서 활용되는 제형은 수성 또는 알코올성 용액의 존재 하에 흔히 제조된다. 예를 들어, 습윤 과립화 후 추가의 첨가제의 존재 하에 활성 화합물 및 PVA 를 압축함으로써 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 상응하는 정제를 제조하는 것으로 알려져 있다. 이는 필요한 용매가 에너지 인풋으로 다시 제거되어야 한다는 단점과 관련이 있다.
상기 설명으로부터 보여질 수 있는바, 활성 화합물이, 예를 들어 위 및 창자에서 습윤화 후 확산 및 침식 방법을 통해 시간-조절된 방식으로 방출되고 재흡수에서 이용가능하게 되는 팽윤 폴리머는 흔히 목적하는 지연 효과를 달성하는데 활용된다. 상기 폴리머의 공지된 예는, 특히 개질된 셀룰로오스, 예컨대 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 (HPMC) 이다. 그러나, 폴리비닐 알코올 (PVA) 은 특히 또한 상기 지연 효과로 알려져 있다. PVA 는, 예를 들어 불양립성 반응이 활성 화합물 및 HPMC 사이에 존재하는 경우 또는 활용되는 HPMC 그레이드가 활성 화합물의 불만족스런 방출 프로파일을 나타내는 경우 사용된다. 지연 효과를 갖는 신속한 정제 개발을 위해, 약학 제형 학자는 직접 압축가능하고 그럼에도 불구하고 시간-조절된 방식으로 활성 화합물을 방출하는 팽윤 폴리머를 요구한다. 그러나, 미분의 PVA 는 그 자체로 직접 압축가능하지 않는데 (이들은 약학 업계에서 취급될 수 없는 불만족스런 경도의 정제를 제공함), 예를 들어 목적하지 않은 파단 경향을 갖거나 또는 과도하게 높은 마모율을 갖기 때문이다.
본 발명의 목적은 따라서 시간과 에너지를 절약할 수 있도록 시간-소모적인 과립화 방법 (즉, 과립화 액체로의 습윤화, 혼합 시스템 또는 유동화층 기기에서의 기계 혼합, 및 과립화 액체의 제거를 위한 후속-건조 방법 및 체질로 이루어진 단계), 뿐만 아니라 특별한 과립화 기기에 대한 고가이고 시간-소모적인 투자를 불필요하게 만드는 직접 압축성 지연 매트릭스를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 PVA 기재의 상기 유형의 유리한 직접 압축성 지연 매트릭스를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 추가로 PVA, 또는 시판 PVA 그레이드가 직접 압축성 상태로 전환될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 약학 제형 학자에게 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 의 공-혼합물을 포함하는, 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 직접 압축성 조성물을 제공한다. 본 발명은 바람직하게는 활용되는 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 가 약전 ((Ph. Eur., USP 및 JPE) 의 요건에 부합되는 혼합물에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 상응하는 직접 압축성 조성물은 그레이드 18-88, 26-88 및 40-88, 및 그 사이의 모든 그레이드 (JPE 및 Ph. Eur 에 따른 그레이드 28-99 를 포함함) 의 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함할 수 있다. 본 발명의 목적은, 특히 Ph. Eur. 에 따르고 비닐 아세테이트의 중합에 의해 및 폴리비닐 아세테이트의 차후의 부분 또는 사실상 완전 가수분해에 의해 수득된 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 직접 압축성 조성물에 의해 달성된다. 특히 적합한 조성물은 85% - 89% 가수분해에 의해 수득된 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 것들이다. 특히 적합한 것은 USP 에 따라 하기 식을 특징으로 하는, 수-팽윤성 수지인 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 상응하는 조성물이다:
(C2H4O)n
[식 중,
n 은 500 내지 5,000 범위의 정수를 나타내고, 평균 상대적 분자량이 20,000 내지 150,000 g/mol 범위이고, Ph. Eur. 에 따른 점도가 3 - 70 mPa.s 범위이고 (20℃ 에서 4% 용액 중에서 측정), 에스테르가가 280 mg 의 KOH/g 이하 (가수분해도 > 72.2 mol%) 임].
개선된 특성을 갖는 본 발명에 따른 직접 압축성 조성물은 중량을 기준으로 2 : 1 내지 1 : 2 범위의 비, 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 1 범위의 비로 공-혼합물 중에 기재된 PVA 및 MCC 를 포함한다. 강렬한 혼합 후, 여기서 밝혀진 PVA 와 MCC 와의 공-혼합물의 부피 밀도는 0.40 - 0.48 g/ml 범위이고 탭 밀도는 0.55-0.63 g/ml 범위이다.
추가로, 본 발명은 또한 상기를 특징으로 하는바, 수 시간에 걸쳐 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 활성 화합물-함유 정제, 더 정확하게는 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 의 공-혼합물을 포함하는 정제에 관한 것이다. 놀랍게도, 상응하는 활성 화합물-함유 정제가 폴리비닐 알코올 및 미세결정성 셀룰로오스의 혼합비 및 활용되는 활성 화합물에 따라 2 시간 이상, 바람직하게는 6 시간 이상, 특히 바람직하게는 8 시간 이상, 특히 바람직하게는 10 시간 이상, 매우 특히 바람직하게는 12 시간 이상의 활성 화합물의 지체된 방출을 갖는 것으로 밝혀졌다.
특히, 정제의 전체 중량을 기준으로 1 - 99 중량% 의 양, 바람직하게는 5 - 95 중량% 의 양, 매우 특히 바람직하게는 10 - 90 중량% 의 양으로 공-혼합물의 형태로 상응하는 직접 압축성 조성물을 포함하는 활성 화합물-함유 정제가 활성 화합물의 목적하는 연장 방출을 갖는 것으로 밝혀졌다. 제조 방법에서 놀랍게도 낮은 사출력을 요구하는 특히 높은 정제 경도를 갖는 정제는 유리하게는 상기 조성물을 사용해 심지어 낮은 가압력을 사용해도 수득될 수 있다. 심지어 19.5 kN 의 가압력을 사용해도 약 66.7 N 의 사출력을 단지 요구하는 295.7 N 의 정제 경도를 갖는 정제를 수득할 수 있다. 추가로, 이들 정제는 적합한 실험에 의해 보여질 수 있는바 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 특히 0.1 중량% 미만의 단지 낮은 파쇄도를 갖는다.
BCS 부류 I 로부터의 활성 화합물을 단독으로 또는 기타 활성 화합물과의 조합으로 포함하는 활성 화합물의 지체된 방출을 갖는 정제는 기재된 공-혼합물을 사용한 압축에 의해 특히 잘 생성될 수 있다.
그러나, 임상적 필요가 존재하는 경우, 기타 BCS 부류로부터의 활성 화합물은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 활성 화합물의 지연 방출을 갖는 직접 압축성 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 목적은 나아가 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 및 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 공-혼합물을 포함하는 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 직접 압축성 조성물의 제조 방법에 의해 달성되는데, 이때 폴리비닐 알코올을 세립 분말의 수득을 위해 분쇄하고 800 μm 체를 통해 체질하고 평균 입자 크기 dv50 가 60 내지 250 μm 범위이고 부피 밀도가 0.22 내지 0.38 g/cm3 범위인 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 와 강렬히 혼합한다.
도 1: 도 1 은 표 1 로부터의 데이터에 따른 가압력/경도 프로파일의 그래프를 나타낸다.
도 2: 도 2 는 표 1 로부터의 데이터에 따른 가압력/마모율 프로파일의 그래프를 나타낸다.
도 3: 도 3 은 표 4 로부터의 조성물의 데이터의 가압력/경도 프로파일을 나타낸다.
도 4: 도 4 는 표 4 로부터의 데이터를 사용한 가압력/마모율 프로파일의 그래프를 나타낸다.
도 5: 도 5 는 표 9 로부터의 데이터를 특징으로 하는, 샘플 1 에 따른 지연 정제로부터의 아스코르브산의 방출 그래프를 나타낸다.
도 6: 도 6 은 표 9 로부터의 데이터를 특징으로 하는, 지연 정제 (샘플 2) 로부터의 아스코르브산의 방출 그래프를 나타낸다.
약제의 적절한 효능은 흔히 균일 투여량에 따라 다르고, 혈액 중 임상적으로 적절한 유효 수준이 연장된 시간에 걸쳐 수득될 수 있거나 또는 목적하지 않은 부작용이 회피될 수 있도록 하루에 다중 투여를 필요로 한다. 그러나, 하루에 걸친 상기 다중 투여는 환자의 수용상태에 있어서 바람직하지 않다. 따라서, 특정 활성 화합물의 투여를 위해, 활성 화합물의 방출이 시간의 경과에 따라 서서히 진행되어 정기적으로 투여시 실질적으로 일정한 유효한 혈액 수준이 하루에 걸쳐 확립되지만 단지 하루에 한 번 투여될 필요가 있는 정제 제형을 제공할 수 있는 것이 요망된다.
각각의 조성물에서 요구되는 것은 활용될 활성 화합물에 따라 가변적이다. 그 화학적 및 물리적 특성에 따라, 기타 활성 화합물 부형제 및 정제화 보조제가 사용되어야 하는데, 모든 활성 화합물이 모든 정제화 보조제와 양립가능하지 않거나 또는 화학적 및 물리적 특성으로 인해 서로 처리될 수 있기 때문이다.
활성 화합물의 생체이용률은 1990 년대 중반에 USA 의 Gordon Amidon 에 의해 개발되었고 현재 US FDA (미국 식품의약국) 가이드라인 및 또한 유럽 의약품청 가이드라인 (약제의 생물학적 등가성 평가용) 둘 모두의 부분이 된 생물약제 분류 체계 (Biopharmaceutics Classification System; BCS) 에 따라 분류될 수 있다.
예를 들어, BCS 부류 I 의 활성 화합물은 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 활성 화합물이다. 그 재흡수는 단지 위 및 창자 비움(emptying) 속도에 의해 조절된다. 상기 부류에 속하지만 그 효능이 전체 하루에 걸쳐 요망되는 활성 화합물의 경우, 활성 화합물의 지체된, 균일 방출을 가능하게 하는 제형을 개발하고자 시도 중이다.
생물약제 분류 체계 (요약해서, BCS) 는 약물의 경구 투여에서 중요한 역할을 하는 상관관계를 기재한다. 이는 1995 년으로부터의 G. Amidon 및 동료들에 의한 논문을 기준으로 한다. 상기 논문에서, 저자들은 약물의 경구 생체이용률이 주로 그 가용성, 용해율 및 생체막을 통한 투과성에 의해 영향을 받는다는 것을 기재한다 (Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of 시험관내 drug product dissolution and in vivo bioavailability.Pharm Res. 1995;12:413.).
BCS 부류 1 의 활성 화합물의 경우, 가용성 및 투과성 둘 모두는 높다.
이는 약물의 가용성 및 또한 투과성 둘 모두가 높은 경우 흡수율이 주로 위 및 창자 비움 속도에 의해 결정되는 것으로 추정될 수 있는 것을 의미한다.
2000 년 8 월 이래로, BCS 시스템은 미국 의료품 승인 당국, FDA (미국 식품의약국) 의 독점적 의료품의 승인 방법에 사용되어 왔다. 특정한 전제조건 하에, 생체이용률 및 생물학적 등가성 연구는, 신규의 독점적 의료품 (PMP) 및 동일한 약물로 이미 승인받은 PMP 가 생체등가성이 있어야 한다는 것이 BCS 시스템을 사용해 입증된 경우 독점적 의료품의 승인 신청시 포기될 수 있다. 이후, 상기 고가이고 상기 경우에 불필요한 생체이용률 연구를 수행할 의무를 포기할 수 있다. 이를 위해, 각각의 의약 형태의 약물은 주 파라미터 가용성, 투과성 및 용해율에 있어서 특정한 요건에 부합되어야 한다.
가용성:
최고 투여량의 약물은 pH 1 내지 pH 7.5 의 pH 범위의 최대 250 ml 의 수성 용해 매질 중에 완전히 용해되어야 한다.
투과성:
약물은 90% 이상의 투여량이 생체에 의해 흡수된다면 높은 투과성을 갖는다. 이는 적합한 데이터 (예를 들어, 물질 밸런스 연구) 에 의해 입증되어야 한다.
용해율:
의약 형태는 약물의 신속한 방출을 보장 해야 한다. 이는 적합한 시험관내 방출 시험 (회전 바스켓 또는 회전 패들 방법) 에 의해 입증되어야 한다. 상응하는 투여량의 85% 이상이 3 개의 상이한 방출 매질 (0.1 N HCL, pH 4.5 완충액 및 pH 6.8 완충액) 에서 30 분 이내에 방출되어야 한다.
높은 가용성 활성 화합물이 시간의 경과에 따라 균일하게 이용가능하게 만드는, 문제에 대한 해결책이 폴리머성 활성 화합물 부형제의 사용을 통해 여기서 가능한 것으로 보이는데, 이때 생리학적 유체, 예컨대 타액 또는 위액 또는 장액의 존재 하에 겔을 서서히 형성하고, 서서히 정제 매트릭스로부터 및 확산에 의해 조절 방식으로 활성 화합물을 방출한다.
용액은 여기서 합성 폴리머로서 수용성 수지이고 탁월한 필름-형성 및 에멀션화 특성을 갖고 수용액 중에 겔을 형성하는 폴리비닐 알코올 (PVA) 에 의해 제공된다. USP 에 따라, PVA 는 하기 식을 특징으로 한다:
(C2H4O)n
[식 중,
n 은 500 내지 5,000 범위의 정수를 나타냄]. 이들 폴리머 및 그 화학 조성물의 분자 크기에 따라, 그 특성은 특히 수용성에 있어서, 그러나 또한 정제성에 있어서 크게 가변적이다.
PVA 는 폴리비닐 아세테이트로부터 제조되는데, 관능성 아세테이트기의 일부 또는 모두는 관능성 알코올기의 수득을 위해 가수분해된다. 수성 매질 중 폴리머의 가용성은 가수분해도에 따라 증가하지만, 폴리머의 결정성 및 용융점 또한 증가한다. 추가로, 유리 전이 온도는 가수분해도에 따라 가변적이다.
예를 들어, 38% 가수분해된 재료는 용융점을 갖지 않지만, 약 48℃ 의 유리 전이 온도를 갖는 반면, 75% 가수분해된 재료는 약 178℃ 의 용융점을 갖고, 88% 가수분해된 재료는 약 196℃ 의 용융점을 갖고, 99% 가수분해된 재료는 약 220℃ 의 용융점을 갖지만, 폴리머는 200℃ 초과의 온도에서 신속하게 분해되는 경향이 있다.
본 발명에 따른 조성물의 제조를 위해, 그레이드 18-88, 26-88 및 40-88, 및 그 사이의 모든 그레이드 (JPE 또는 Ph. Eur 에 따른 그레이드 28-99 를 포함함) 의 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 사용할 수 있다.
폴리비닐 알코올은 수중에서 가용성이지만, 이들은 사실상 거의 모든 유기 용매에서 불용성인데, 예를 들어 낮은 가용성을 갖는 에탄올과 같은 몇 개의 용매는 예외로 한다. 이들 폴리머의 특성은 직접 정제화가능하고 높은 비율의 PVA 를 포함하는 정제 제형을 제조하는 것을 매우 곤란하게 만든다.
약학 제형에서의 사용을 위해, 상이한 가수분해도의 폴리비닐 알코올이 각종 약전에 명시되어 있다.
유럽 약전은 약학 투여량으로 사용되는 허용가능한 폴리비닐 알코올이 280 이하의 에스테르가 및 20,000 내지 150,000 의 평균 상대적 분자량을 가져야 하는 것으로 규정되어 있다. 가수분해 백분율 (H) 은 하기 등식으로부터 산출될 수 있다:
H = ((100-(0.1535)(EV))/(100-(0.0749)(EV)))x100
[식 중, EV 는 폴리머의 에스테르가에 상응함]. 에스테르가는 1 g 의 샘플 중 에스테르를 비누화하는데 요구되는 mg 으로서 수산화칼륨의 양을 의미한다. 에스테르가는 비누화 값 및 산가 사이의 차이로부터 산출된다.
따라서, 유럽 약전에서의 모노그래프에 따라, 단지 72.2% 초과의 가수분해 백분율을 갖는 PVA 폴리머가 활용될 수 있다.
미국 약전에 따라, 약학 투여 형태로의 사용에 적합한 폴리비닐 알코올은 85 내지 89% 의 백분율 가수분해도 및 500 내지 5,000 의 중합도를 가져야 한다. 중합도 (DM) 는 하기 등식에 의해 산출된다:
DM = (몰 질량)/((86)-(0.42(가수분해도)))
유럽 약전 모노그래프에 따라 약학 제형에 활용될 수 있는 PVA 는 Ph.Eur. 에 따른 PVA (가수분해도 72.2% 초과 그러나 90% 미만), 및 또한 USP 에 따른 것 (가수분해도 85 - 89%) 둘 모두를 아우르는 72.2% 내지 90% 의 가수분해도를 갖는 PVA 이다. 이들 PVA 그레이드는 14,000 g/mol 내지 250,000 g/mol 범위의 분자량을 갖는다.
이미 상기 기재된 바와 같이, 상응하게 높은 가수분해도를 갖는 폴리비닐 알코올은 특정한 조건 하에 단지 직접 정제화가능한데, 즉 과립화 단계가 사전에 수행되어야 하거나, 또는 활용되는 PVA 는 추가의 정제화 보조제 및 용이하게 압축가능한 결합제와 혼합되어야 한다 (전체로서 조성물 중 폴리비닐 알코올의 비가 저하되도록).
실험은, 이것이 정제 제형에 양호한 가공성을 위한 역할을 하는, 활용되는 폴리비닐 알코올의 가수분해도 및 따라서 결정성, 뿐만 아니라 활용되는 시판 PVA 그레이드의 외관 형태 및 물리적 특성인 것으로 현재 나타났다.
놀랍게도, 실제로 사용된 PVA 그레이드의 입자 크기가 정제성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 이러한 맥락에서, 나아가 PVA 분말의 평균 입자 크기에 따라 PVA 의 함량이 60% 초과일 수 있는 직접 정제성 혼합물이 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
시판용의 미분의 폴리비닐 알코올을 적합한 방식으로 매우 용이한 압축성 성분과 조합하는 것으로 이루어진, 상기 문제에 대한 해결책은 활용되는 PVA 로 대개 이루어진 직접 압축성의 미분 생성물을 제공하는 것이다. 결과적으로, 추가의 처리 없이 목적하는 활성 화합물과 본 발명에 따른 생성물을 단순 혼합하고, 적합한 압력으로 압축함으로써 정제를 생성할 수 있다. 목적한다면, 몇 개의 추가의 첨가제, 예를 들어 윤활제 및 기타 첨가제가 혼합물의 압축 전에 첨가될 수 있다. 본질적 특성은 추가의 처리가 정제의 제공을 위해 수득한 분말 혼합물을 압축할 수 있는데 요구되지 않는다는 점이다.
놀랍게도, 실험은 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 를 분쇄된, 미분의 PVA 에 첨가하는 경우 다양한 폴리비닐 알코올이 직접 압축성 정제화 매트릭스로 전환될 수 있음을 나타냈다. 이러한 맥락에서, 매우 실제로 단지 MCC 가 상기 유형의 직접 압축 특성을 달성하는데 적합하다는 점이 특히 놀라운 것으로 밝혀졌으며; 자체의 연구에서 보여진바, 예를 들어 그 자체로 매우 용이하게 직접 정제화가능한, Fujicalin® 을 포함하는 직접 압축성 칼슘 수소-포스페이트, 직접 압축성 소르비톨 (예를 들어, Parteck® SI 400), 직접 압축성 만니톨 (예를 들어, Parteck® M200) 또는 직접 압축성 전분 (예를 들어, starch 1500) 과 같은 직접 압축을 통상 촉진하는 기타 부형제가 PVA 와의 조합으로 상기 효과를 나타내지 않고 PVA 와의 직접 압축성 분말 혼합물을 유도하지 않는다.
놀랍게도 밝혀진 상기 효과는 약학 제형 학자로 하여금 현재 신규의 정제 제형의 개발 방법의 가속을 유도하는 정제의 제조를 위한, PVA 로 대개 이루어진 직접 압축성 프리믹스를 제공받는 것을 가능하게 한다.
미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 는 약학제의 제조에서의 정제화 보조제이고, 바람직하게는 활성 화합물 부형제로서 활용되고, 정제, 캡슐, 사세(sachet), 과립 및 기타와 같은 사실상 임의 유형의 경구 투여 형태를 위한 성분이다.
순수 형태로, 일반식 (C6H10O5)n 을 갖는 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 는 각종 입자 크기로 시판되는 분말 형태의, 백색의 자유-유동 셀룰로오스이다. 약학 그레이드에 있어서는, 이는 예를 들어 Ph. Eur., USP/NF 또는 JP 와 같은 통상의 약전의 표준에 부합된다. 미세결정성 셀룰로오스는 그 중에서도 칼로리-저하 식품, 예를 들어 샐러드 드레싱, 디저트 및 아이스크림을 위한 비소화성, 비재흡수성 밸러스트(ballast) 물질로서, 방출제로서 또는 부형제로서 기여한다. 상기 설명에서 언급된바, 정제의 제조를 위한 결합제 또는 부형제로서 약국에서 사용된다. 이러한 맥락에서, 직접 정제화에 적합한 것으로 입증되었고, 적합한 제형에서는 짧은 붕괴 시간을 갖는 경질 정제를 유도한다.
MCC 는 목본부로부터 수득된다 (폐지로부터가 아님). 식물 셀룰로오스에는 100℃ 초과의 온도에서 희석 염산을 사용함으로 비결정성 셀룰로오스 성분이 없다. 이는 약학 그레이드 MCC 가 매우 순수한 셀룰로오스의 부분 가수분해 및 차후의 정제 및 건조에 의해 수득될 수 있는 것을 의미한다. 가수분해 이후에는 임의로는 카르복실화가 실시되어 친수성을 개선할 수 있다.
MCC 는 물, 알코올 및 유기 용매 중에 불용성이다. 수중에서, MCC 는 안정한 틱소트로픽(thixotropic) 겔을 형성하는, 무수한 불용성 미세결정으로 이루어진 3-차원 매트릭스를 형성한다. MCC 의 유리한 특성은 또한 예를 들어 동결 상태로의 전이 또는 승온으로의 가열시 상 상태의 온도-유도된 변화의 경우에도 보유되는데, MCC 가 추가 가공을 위한 레디 믹스(ready mix) 에 매우 적합한 것을 의미한다.
레이저 회절 측정에 의해 측정된 평균 입자 크기 Dv50 이 60 내지 250 μm 범위, 바람직하게는 80 내지 200 μm 범위, 특히 바람직하게는 80 내지 150 μm 범위, 매우 특히 바람직하게는 90 내지 140 μm 범위인 시판 그레이드는 적절한 정제 경도의 달성에 적합한 MCC 인 것으로 입증되었다. 상기 유형의 MCC 그레이드는 바람직하게는 0.22 내지 0.38 g/cm3 범위, 바람직하게는 0.24 내지 0.35 g/cm3 범위, 특히 바람직하게는 0.28 내지 0.33 g/cm3 범위의 부피 밀도를 갖는다. 이들 기준에 부합되고 약학 제형에의 사용에 적격인 적합한 시판 MCC 그레이드는, 예를 들어 하기이다:
Vivapur 102 (공기 스트림 중에 건조, 평균 입자 크기 약 100 μm, 레이저 회절로 측정, 부피 밀도 0.28 - 0.33 g/cm3), Avicel PH 102 (평균 입자 크기 약 100 μm, 부피 밀도 0.28 - 0.33 g/cm3) 및 Emcocel 90M (분무-건조, 평균 입자 크기 약 100 μm, 레이저 회절로 측정, 부피 밀도 0.25 - 0.37 g/cm3).
그러나, 기재된 요건에 부합되는 여기서 언급되지 않은 기타 시판품이 또한 여기에 기재된 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
적합한 미세결정성 셀룰로오스를 다양한 PVA 그레이드, 특히 다양한 점도를 갖는 PVA 에 첨가하는 것이 PVA 로 대개 이루어진 직접 압축성 혼합물을 제공하는 것은 특히 놀랍다.
본 발명에 따른 조성물에 기재된 PVA 및 MCC 의 비가 중량을 기준으로 2 : 1 내지 1 : 2 범위, 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 1 범위의 비인 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다. 상기 공-혼합물은 활성 화합물의 지체된 방출을 갖는 정제의 제조에 특히 적합한 것으로 입증되었다. 강렬한 혼합 후, PVA 와 MCC 와의 여기서 밝혀진 공-혼합물의 부피 밀도는 0.43 - 0.45 g/ml 범위이며, 탭 밀도는 0.58-0.60 g/ml 범위이다.
PVA 및 MCC 의 조합의 기재된 유리한 특성은 약학 산업, 그러나 또한 식품 산업 또는 기타 공업 분야의 제형 학자에게 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 고체 압축된 투여 형태에 관한 개발 노력을 상당히 단순화시키는 재료를 제공한다는 것이다. 단지 PVA/MCC 조합과 지연되는 활성 화합물을 혼합하고 임의로는 몇 개의 보조제, 특히 윤활제를 첨가한 후, 상기 혼합물을 정제화기에서 압축하는 것을 필요로 한다. 상기 매트릭스의 특히 양호한 정제화 특성은 또한 그 자체로는 사실상 직접 압축성으로서 간주되지 않고 종래의 방식으로 수행되는 방법으로 과립화되어야 하는 활성 화합물을 갖는 지연 정제의 개발을 촉진시켰다. PVA/MCC 매트릭스의 사용은 개발 시간, 기기에 대한 투자를 절감시키고, 개발 및 제조에서의 프로세스 신뢰도의 개선을 유도한다.
달리 정제화에서 통상적인 것보다 본 발명에 따른 혼합물이 비교적 낮은 사출력을 유도함으로써 상당히 소량의 윤활제가 사용되게 한다는 점에서, 정제화 방법에서 본 발명에 따른 공-혼합물의 사용시 유리한 부작용이 일어난다. 따라서, 1% 의 마그네슘 스테아레이트의 통상 첨가 대신에, 단지 상기 양의 약 1/4 가 요구되며, 일부 경우에는 훨씬 더 낮은 양이 요구된다. 특정 조건 하에, 상기 윤활제의 첨가가 또한 전체적으로 생략될 수 있다. 이는 입자간 결합력의 추가 개선을 유도하며, 즉 보다 경질의 정제가 동일한 가압력에서 수득되어 활성 화합물의 재현성 있는 방출의 달성을 가능하게 한다. 이는, 방출이 본질적으로 PVA 함량을 통해 조절되고 소수성 마그네슘 스테아레이트의 감소된 첨가는 단지 방출 거동에 약간의 영향을 미친다는 점 때문이다.
나아가, 본 발명은 그 자체로 단지 낮은 압축성을 갖는, 세립 PVA 그레이드, 특히 분쇄된 PVA 의 정제화 특성에 영향을 미치는 방법에 관한 것이다. 실험은 이들 PVA 가 MCC 와의 조합에 의해 직접 압축성 형태로 전환될 수 있는 것으로 보여주었다.
세립 PVA 는 지연 매트릭스로서 특히 적합한데, 일반적으로 지연되어야 하는 활성 화합물을 갖는 보다 균일한 혼합물의 제조를 위해 매우 잘 가공될 수 있기 때문이다. 이는 각 별개의 정제에서 통상적으로 동일량의 활성 화합물의 수득을 위해 단일 투여량 정확도 "함량 균일성" 에 있어서 특히 중요하다.
추가로, 세립 PVA 그레이드를 갖는 상기 유형의 제형은 미세 PVA 입자의 큰 표면적이 위장관에서 습윤화 후 보다 균일한 겔 층 형성을 유도함으로써 정제가 환자에 의해 투여되는 경우 겔을 통해 활성 화합물의 보다 재현성 있고 가능하게는 또한 연장된 확산을 유도한다는 이점을 갖는다.
절차
본 발명에 따른 공-혼합물의 제조를 위해, 적합한 미분쇄된 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 와 강렬히 혼합함으로써 직접 압축성 정제화 매트릭스로서 대단히 적합한 공-혼합물로 전환시킨다. 이는 시중에서의 상기 PVA 와 기타 직접 정제성 보조제 (또한 그 자체로 매우 용이한 압축성임) 와의 블렌드가 미분의 PVA 에 의해 상기 직접 압축 효과를 나타내지 않기 때문에 특히 놀랍다. 하기 실험에서, 모델 활성 화합물로서 미분의 아스코르브산을 갖는 제형을 참조해 상기 방식으로 제조한 PVA/MCC 공-혼합물이 불량한 압축성의 활성 화합물의 직접 압축에 매우 크게 적합하다는 것을 나타낼 수 있다. 나아가, 활성 화합물 부형제로서 상응하는 공-혼합물을 포함하는 제조된 정제를 사용해, 활성 화합물이 상기 방식으로 제조된 정제로부터 매우 장시간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출될 수 있는 것으로 나타날 수 있다. 수행된 실험은, 상응하는 활성 화합물-함유 정제가 활용되는 활성 화합물, 및 폴리비닐 알코올 및 미세결정성 셀룰로오스의 혼합비에 따라 2 시간 이상, 바람직하게는 6 시간 이상, 특히 바람직하게는 8 시간 이상, 특히 바람직하게는 10 시간 이상, 매우 특히 바람직하게는 12 시간까지의 활성 화합물의 지체된 방출을 갖는 것으로 보여주었다.
용어 "직접 압축성" 이 정제 제형의 제조의 맥락에서 결합 방식으로 한정되지 않기 때문에, 시판되는 매우 용이한 직접 압축성의 만니톨 (Parteck® M 200 (만니톨), 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, BP, JP, USP, E 421, Article No. 1.00419, Merck KGaA, Darmstadt, Germany) 의 가압 거동은 비교를 위한 표준으로서 본 설명에 사용된다. 그 목적은 비교적 대량으로 PVA 를 포함하는 직접 압축성 공-혼합물을 가지고서 그 압축성에 있어서 Parteck® M 200 의 거동에 가능한 근접하게 접근하는 것이다.
수행된 실험은, 정제의 전체 중량을 기준으로 1 - 99 중량% 의 양, 바람직하게는 5 - 95 중량% 의 양, 매우 특히 바람직하게는 10 - 90 중량% 의 양의 공-혼합물의 형태로 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 활성 화합물-함유 정제가 활성 화합물의 목적하는 연장 방출을 갖는 것으로 나타냈다. 제조 방법에서 놀랍게도 낮은 사출력을 요구하는 특히 높은 정제 경도를 갖는 정제는 유리하게는 목적한다면 상기 조성물로 심지어 낮은 가압력을 사용해도 수득될 수 있다. 플라시보 제조를 위한 실험에서 나타낸바, 약 66.7 N 의 사출력을 단지 요구하는 295.7 N 의 정제 경도를 갖는 정제는 심지어 19.5 kN 의 가압력을 사용해도 수득된다. 추가로, 이들 정제는 적합한 실험에서 나타낼 수 있는바 단지 낮은 파쇄도를 갖는다.
본 발명은 따라서 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 및 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 공-혼합물을 제공하는, 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 직접 압축성 조성물의 제조 방법으로서, 이때 폴리비닐 알코올을 평균 입자 크기 Dv50 가 50 내지 260 μm 범위이고 부피 밀도가 0.55 내지 0.62 g/ml 범위이고 탭 밀도가 0.72 내지 0.85 g/ml 범위이고 안식각이 35 내지 38°범위인 세립 분말의 수득을 위해 분쇄하고, 800 μm 체를 통해 체질하고, 수득한 분말을 평균 입자 크기 Dv50 가 60 내지 250 μm 이고 부피 밀도가 0.22 내지 0.38 g/cm3 범위인 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 와 강렬히 혼합하는 것을 제공한다. 상기 방식으로, 부피 밀도가 0.40 내지 0.48 g/ml 범위이고 탭 밀도가 0.55 내지 0.63 g/ml 범위이고 안식각이 35 내지 38°범위인 직접 압축성 공-혼합물을 수득하는데, 이때 각종 활성 화합물을 목적한다면 첨가할 수 있고, 압축시켜 활성 화합물의 지체된 방출을 갖는 정제를 제공할 수 있다.
하기 제시되는 실시예는 본 발명에 따른 PVA/MCC 공-혼합물의 제조 방법 및 조건을 개시한다. 이는 여기에 기재된 것 외에도 출발 물질의 분쇄 및 혼합을 위한 기타 방법이 또한 이용가능하다는 점은 당업자에게 자명하다.
실시예는 기타 부형제와의 PVA 조합에 의해 수득한 불충분한 압축성 (그러나 특히 용이하게 정제화가능한 것으로 간주된 것) 과 비교함으로써 이들 PVA/MCC 조합의 특정한 이점을 제시한다.
그 자체로 불량하게 압축가능한 미분의 아스코르브산 (모델 활성 화합물로서) 과 본 발명에 따른 PVA/MCC 매트릭스와의 블렌딩 및 윤활제로서 매우 소량의 마그네슘 스테아레이트의 첨가시, 낮은 기계적 마모율을 갖는 적절한 경도의 정제는 단순 직접 정제화에 의해 수득될 수 있고, 예를 들어 블리스터 팩에의 패키징 또는 환자에 의한 이들 블리스터 팩으로부터 파단 없는 제거를 위한 추가의 처리에 용이하게 이용가능하다. 상응하는 아스코르브산-함유 정제는, 수 시간에 걸쳐 상기 PVA/MCC 매트릭스 정제로부터 아스코르브산의 연장 방출이 보장될 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예
본 설명은 당업자로 하여금 본 발명을 포괄적으로 적용하게 한다. 따라서, 추가의 언급 없이도, 당업자가 가장 넓은 범위에서 상기 설명을 활용할 수 있을 것이라고 추측된다.
무엇도 불명확한 경우, 인용된 공보 및 특허 문헌이 참조되어야 하는 것은 말할 것도 없다. 따라서, 이들 문헌은 본 설명의 개시 내용의 일부로서 간주된다.
본 발명의 보다 나은 이해를 위해 및 이의 예시를 위해, 본 발명의 보호 범위 내에 있는 실시예가 하기에 제시된다. 이들 실시예는 또한 가능한 변형법을 예시하는데 기여한다. 그러나, 기재된 본 발명의 원리의 일반적 타당성으로 인해, 실시예는 본 출원의 보호 범위를 이들 단독으로 감소시키는데 적합하지 않다.
나아가, 당업자에게 제시되는 실시예 및 또한 설명의 나머지 둘 모두에서 조성물에 존재하는 성분의 양이 항상 단지 전체로서 조성물을 기준으로 합하여 100 중량% 또는 mol-% 가 되고, 지시된 % 범위로부터 보다 큰 값이 발생할지라도 이를 초과할 수 없는 것은 말할 것도 없다. 따라서, 달리 지시되지 않는한, % 데이터는 중량% 또는 mol-% 로 간주된다 (부피 수치로 재현되는 비는 예외로 함).
실시예 및 상세한 설명 뿐만 아니라 청구범위에 제시되는 온도는 ℃ 이다.
기기/물질 특성의 특성화 방법
1. 부피 밀도: DIN EN ISO 60: 1999 (German version) 에 따름
- "g/ml" 로서 제시
2. 탭 밀도: DIN EN ISO 787-11: 1995 (German version) 에 따름
- "g/ml" 로서 제시
3. 안식각: DIN ISO 4324: 1983 (German version) 에 따름
- "도" 로서 제시
4. BET 에 따라 측정되는 표면적: 문헌 "BET Surface Area by Nitrogen Absorption" by S.Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983) 에 따른 평가 및 절차, 기기: ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation (USA); 질소; 샘플 중량: 약 3.0000 g; 가열: 50℃ (5 h); 가열 속도 3 K/min; 3 회 측정으로부터의 산술 평균 제시
5. 건식 분산을 이용한, 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 크기: Scirocco 2000 분산기 (Malvern Instruments Ltd. UK) 가 구비된 Mastersizer 2000, 1 및 2 bar 의 역압에서 측정; Fraunhofer 평가; 분산제 RI: 1.000, 차폐 한계: 0.0-10.0%, 트레이 유형: 일반 목적용, 백그라운드 시간: 7500 msec, 측정 시간: 7500 msec, ISO 13320-1 에 따른 절차 및 기기 제조업체로부터의 기술 매뉴얼 및 사양서의 정보; 결과는 부피% 로 제시됨.
6. 습식 분산을 이용한, 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 크기: Hydro 2000SM 습식-분산기 (Malvern Instruments Ltd., UK) 가 구비된 Mastersizer 2000; 분산 매질 저점도 실리콘 오일 (제조업체: Evonik Goldschmidt GmbH, Germany; 제조업체 명칭: Tegiloxan3, 제조업체 품목 번호: 9000305); 분산제 RI: 1.403; 교반기 속도: 2500 rpm; 트레이 유형: 일반 목적용; 백그라운드 시간: 7500 msec; 측정 시간: 7500 msec; 차폐 한계: 7.0-13.0%;
ISO 13320-1 에 따른 절차 및 기기 제조업체로부터의 기술 매뉴얼 및 사양서의 정보; 결과는 부피% 로 제시됨.
절차: 현탁 셀에 저점도 실리콘 오일을 충전하고, 표적 차폐 범위 (7.0-13.0%) 에 도달할 때까지 샘플을 분획으로 첨가하고, 측정을 2 분의 대기 시간 후에 개시함.
7. 시브 타워를 통한 건식 체질에 의해 측정되는 입자 크기: Retsch AS 200 control, Retsch (Germany); 물질의 양: 약 110.00 g; 체질 시간: 30 분; 진폭 강도: 1 mm; 간격: 5 초; DIN ISO 3310 에 따른 금속-와이어 패브릭을 포함한 분석 체; 메시(mesh) 너비 (μm): 710, 600, 500, 400, 355, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50, 32; "샘플 중량의 중량%" 로서 표에 지시되는 체 부분 당 분포량;
8. 정제화 시험을 하기와 같이 수행함:
실험부에 지시되는 조성에 따른 혼합물을 실험실 텀블 믹서 (Turbula T2A,Willy A. Bachofen, Switzerland) 의 밀봉된 스테인리스 강 컨테이너 (용량: 약 2 l, 높이: 약 19.5 cm, 직경: 약 12 cm 외부 치수) 에서 5 분 동안 혼합한다.
활용되는 마그네슘 스테아레이트는 250 μm 체에 통과시켰던 Parteck LUB MST (식물성 마그네슘 스테아레이트) EMPROVE exp Ph Eur, BP, JP, NF, FCC Article No. 1.00663 (Merck KGaA, Germany) 이다.
500 mg 정제 (11 mm 펀치(punch), 라운드(round), 평평, 사면을 가짐) 의 수득을 위한 압축을 Catman 5.0 평가 시스템 (Hottinger Baldwin Messtechnik - HBM, Germany) 이 구비된 Korsch EK 0-DMS 계기화 익센트릭(eccentric) 정제화기 (Korsch, Germany) 에서 수행한다.
시험되는 가압력에 따라 (명목상 세팅: ~5, ~10, ~20 및 ~30 kN; 유효하게 측정된 실제 가압력이 실시예에 지시되어 있음), 100 개 이상의 정제를 가압 데이터 및 약학 제형 특성수의 평가를 위해 생성한다.
정제 경도, 직경 및 높이: Erweka Multicheck 5.1 (Erweka, Germany); 각 경우에 가압력 당 20 개의 정제 측정으로부터의 평균 데이터 (산술 평균). 측정을 정제 생성 1 일 후에 수행한다.
정제 마모율: TA420 파쇄도 시험기 (Erweka, Germany); Ph. Eur. 7th Edition "Friability of Uncoated Tablets" 에 따른 측정의 수행 및 기기 파라미터. 측정을 정제 생성 1 일 후에 수행한다.
정제 중량: Sartorius CPA 64 저울 (Sartorius, Germany) 이 구비된 Multicheck 5.1 (Erweka, Germany). 가압력 당 20 개의 정제의 칭량으로부터의 평균값 (산술 평균) 제시. 측정을 정제 생성 1 일 후에 수행한다.
9. 아스코르브산 방출 시험: 아스코르브산-함유 압축된 정제 (20 kN 의 가압력으로 압축) 를 USP 36 에서 <711> 하에 기재된 "Apparatus 2 (Paddle Apparatus)" 를 사용하고 "Extended-release dosage forms" (USP=미국 약전) 에서 그에 기재된 조건 하에 SOTAX (Allschwil, Switzerland) 시험관내 방출 장치에서 측정한다. 샘플링을 8453 분광계 (Agilent Technologies, USA) 및 유동 셀에서의 차후 측정을 포함하는, 호스 펌프 시스템을 통해 자동 수행한다.
평균 값을 각 경우에 20 kN 의 가압력으로 누른 6 개의 아스코르브산-함유 정제의 방출 시험으로부터 수득한다.
정제화에 사용되는 아스코르브산: L(+)-아스코르브산, Ph Eur, USP, NF, Product 83568.290 (VWR, Germany)
측정 장치 및 측정 파라미터:
1. - Apparatus 2 (USP 36 에 따른 Paddle Apparatus) 가 장착된 Sotax AT7s 방출 장치
- 온도: 37℃ +/- 0.5℃
- 패들 속도: 100 rpm
- 측정 용기 당 방출 매질의 부피: 900 ml
- 정제 중량: 500 mg
- 측정의 전체 시행 시간: 720 min. (15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600, 660, 720 min. 후의 샘플링)
2. - 샘플링용 호스 펌프: Sotax CY 7 50 (SOTAX, Switzerland)
3. - 8453 분광계 (Agilent Technologies, USA)
- 2 mm 유동 측정 셀에서 244 nm 에서 측정
- Excel 을 통한 평가
- 매질 제제: Dosa Prep X8 (DOSATEC GmbH, Germany)
방출 매질의 조성 (중량%):
칼륨 디히드로겐포스페이트 0.68%
(Article No. 1.04873, Merck KGaA Darmstadt, Germany)
Titriplex III 0.02%
(Article No. 1.08418, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)
85% 인산 0.20%
(Article No. 1.00573, Merck KGaA Darmstadt, Germany)
탈염수 99.10%
사용되는 재료의 특성화
1. 사용되는 PVA 그레이드 및 그 특성:
1.1 분쇄용 원재료
1.1.1. PVA 4-88: 폴리비닐 알코올 4-88, 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41350, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
1.1.2. PVA 18-88: 폴리비닐 알코올 18-88, 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41355, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
1.1.3. PVA 26-88: 폴리비닐 알코올 26-88, 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41352, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
1.1.4. PVA 40-88: 폴리비닐 알코올 40-88, 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41353, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
1.1.5. PVA 28-99: 폴리비닐 알코올 28-99, 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp JPE, Article No. 1.41356, Merck KGaA, Darmstadt, Germany.
이들 PVA 그레이드는 직접 압축성 정제화 매트릭스로서 조분 입자 형태로는 활용될 수 없는 수 밀리미터의 크기를 갖는 조분 입자 형태이다.
조분 입자는 다이(die) 의 재현성 있는 충전을 가능케 하지 않음으로써 또한 (회전) 정제화기의 높은 회전 속도에서 일정한 정제 중량을 가능케 하지 않는다. 추가로, 단지 세립 PVA 는 분리 영향의 발생 없이 정제에 활성 화합물의 균일 분포를 보장할 수 있고; 이는 생성된 각 정제에서 활성 화합물의 별개의 투여량 정확도 (함량 균일성) 를 보장하는데 절대적으로 필수적이다. 추가로, 단지 세립 PVA 는 또한 재현성 있는 지연에 필수적인 정제 바디를 통틀어 균일한 겔 형성을 보장할 수 있다.
이러한 이유로, 상기 언급된 조분립 PVA 그레이드는 직접 압축성 지연 매트릭스로서 사용하기 전에 세분, 즉 분쇄되어야 한다.
1.2 분쇄된 PVA 그레이드
1.2.1. 분쇄된 PVA 4-88, 폴리비닐 알코올 4-88 Article No. 1.41350, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
1.2.2. 분쇄된 PVA 18-88, 폴리비닐 알코올 18-88 Article No. 1.41355, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
1.2.3. 분쇄된 PVA 26-88, 폴리비닐 알코올 26-88 Article No. 1.41352, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
1.2.4. 분쇄된 PVA 40-88, 폴리비닐 알코올 40-88 Article No. 1.41353, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
1.2.5. 분쇄된 PVA 28-99, 폴리비닐 알코올 28-99 Article No. 1.41356, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
분쇄:
PVA 그레이드의 분쇄를 0℃ 내지 - 30℃ 온도 범위에서의 냉 분쇄로서 액체 질소 하에 Aeroplex 200 AS 나선형 제트 밀 (Hosokawa Alpine, Augsburg, Germany) 에서 수행한다.
분쇄된 PVA 그레이드의 수득한 생성물 특성, 특히 분말 특성, 예컨대 부피 밀도, 탭 밀도, 안식각, BET 표면적, BET 기공 부피 및 입자 크기 분포는 하기 표로부터 자명하다:
부피 밀도, 탭 밀도, 안식각, BET 표면적, BET 기공 부피:
(측정 방법에 대한 세부사항에 대해서는 방법 참조)
Figure pct00001
건식 분산 (1 bar 역압) 을 이용한, 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포:
μm 로서의 수치 (측정 방법에 대한 세부사항에 대해서는 방법 참조)
Figure pct00002
건식 분산 (2 bar 역압) 을 이용한, 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포:
μm 로서의 수치 (측정 방법에 대한 세부사항에 대해서는 방법 참조)
Figure pct00003
건식 분산 (3 bar 역압) 을 이용한, 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포:
μm 로서의 수치 (측정 방법에 대한 세부사항에 대해서는 방법 참조)
Figure pct00004
습식 분산 (저점도 실리콘 오일 중) 을 이용한, 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포:
μm 로서의 수치 (측정 방법에 대한 세부사항에 대해서는 방법 참조)
Figure pct00005
타워 시빙을 통해 측정되는 입자 분포:
중량% 로서의 수치 (측정 방법에 대한 세부사항에 대해서는 방법 참조)
Figure pct00006
Figure pct00007
2. 폴리비닐 알코올 (분쇄) 과의 블렌드의 제조를 위한 직접 압축성 부형제
2.1 Parteck® SI 150 (소르비톨), 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, BP, JP, JSFA, NF, E 420, Article No. 1.03583, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
2.2 Parteck® M 200 (만니톨), 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, BP, JP, USP, E 421, Article No. 1.00419, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
2.3 Parteck® Mg DC (마그네슘 히드록시드 카르보네이트), 중질, 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, BP, USP, E 504, Article No. 1.02440, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
2.4 Fujicalin®, 칼슘 수소 포스페이트, 무수, DCPA, USP/NF, EP, JP (Fuji Chemical Industry Co,, Ltd, Japan, SEPPIC GmbH, Cologne, Germany 를 통해 입수)
2.5 락토오스 1 수화물 (유당), 정제화를 위한 특별한 생성물, 부형제로서 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, BP, NF, JP, Article No. 1.08195, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
2.6 Starch 1500® (예비겔화 옥수수 전분) USP/NF, Ph Eur, JPE, IN 516247, Colorcon Limited, UK
2.7 Vivapur® 102 Premium, MCC (미세결정성 셀룰로오스) Ph Eur, NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg, Germany
2.8 Avicel® PH 102, MCC (미세결정성 셀룰로오스) Ph Eur, NF, JP, FMC BioPolymer, USA
2.9 Emcocel® 90M, MCC (미세결정성 셀룰로오스) Ph Eur, NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg, Germany.
3. 미분의 아스코르브산 (모델 활성 화합물로서 사용됨)
L(+)-아스코르브산, Ph Eur, USP, NF, Prod, 83568.290, 배치(batch): 11D180012, VWR, Germany
1 bar 역압 하의 건식 분산을 이용한, 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포:
μm 로서의 수치 (측정 방법에 대한 세부사항에 대해서는 방법 참조)
Figure pct00008
2 bar 역압 하의 건식 분산을 이용한, 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포:
μm 로서의 수치 (측정 방법에 대한 세부사항에 대해서는 방법 참조)
Figure pct00009
3 bar 역압 하의 건식 분산을 이용한, 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 분포:
μm 로서의 수치 (측정 방법에 대한 세부사항에 대해서는 방법 참조)
Figure pct00010
절차 :
1. 어떠한 첨가제 없이 분쇄된 폴리비닐 알코올을 압축시킴,
2. 분쇄된 PVA 그레이드 26-88 과 함께 각종 시판 중인 직접 압축성 부형제로 이루어진 블렌드를 제조함,
3. 이들 블렌드를 압축시키고, 정제 특성화를 실시함,
4. 미세결정성 셀룰로오스 Vivapur® 102 와 분쇄된 PVA 26-88 또는 40-88 과의 공-혼합물을 제조함,
5. 4. 하에서 수득한 2 개의 공-혼합물과 미분의 아스코르브산과의 블렌드를 제조함,
6. 이들 블렌드를 압축시키고, 정제 특성화를 실시함,
7. 상기 방식으로 수득한 가압된 정제로부터의 아스코르브산의 지체된 시험관내 방출을 시험함.
A) 실험 결과 :
1. 어떠한 첨가제도 포함하지 않은 분쇄된 PVA 의 압축
분쇄된 PVA 그레이드 4-88, 18-88, 26-88, 40-88 및 28-99 를 Korsch EK 0-DMS 정제화기에서 추가의 첨가제 없이 (또한 윤활제 없이) 압축시킨다. 압축 전에, 분쇄된 PVA 그레이드를 임의의 집적된 PVA 입자의 제거를 위해 800 μm 수동식 체 (직경 20 cm; Retsch, Haan, Germany) 에 통과시킨다.
1% 의 Parteck® LUB MST 와 블렌딩된 Parteck® M200 은 비교예로서 기여한다. 주의: 어떠한 윤활제도 포함하지 않은 Parteck® M200 의 압축은 산출된 매우 높은 사출력으로 인해 가능하지 않음.
Figure pct00011
도 1 은 표 1 로부터의 데이터에 따른 가압력/경도 프로파일의 그래프를 나타낸다.
도 2 는 표 1 로부터의 데이터에 따른 가압력/마모율 프로파일의 그래프를 나타낸다.
결과:
a) 분쇄된 PVA 그레이드의 직접 압축은 가능하지 않은데, 안전한 취급이 가능하지 않은 불충분한 경도 (불충분한 가압력/경도 프로파일) 의 정제가 수득되기 때문이다.
b) 특히, 낮은 가압력의 사용시 정제 마모율이 매우 높다.
c) 분쇄된 PVA 의 비교적 낮은 사출력 ("자가-윤활 효과"); 이론적 이점: 정제에서 보다 강한 입자간 결합력; 그러나, 시험된 PVA 의 경우, 상기 효과는 적절한 경도 및 낮은 마모율을 갖는 정제를 수득하기에는 충분치 않다.
2. 분쇄된 PVA 그레이드 26-88 과 직접 압축성 부형제와의 블렌드의 제조
일반 설명: 분쇄된 PVA 26-88 을 800 μm 수동식 체에 통과시킨다. 300 g 의 상기 체질된 생성물을 2 l Turbula 혼합 용기 내에서 칭량하고, A 에서 I 까지의 300 g 의 상응하는 부형제를 첨가하고 (표 2 참조), 혼합물을 T2A Turbula 믹서에서 5 min. 동안 혼합한다.
Figure pct00012
Figure pct00013
3. 이들 블렌드의 압축 및 정제 특성화
일반 설명: 1.25 g 의 마그네슘 스테아레이트를 각 경우에 Turbula 혼합 용기에서 상기 제조한 실시예 A-C 또는 비교예 D-I 로부터의 공-혼합물 498.75 g 에 첨가하고, 혼합물을 T2A Turbula 믹서에서 5 min. 동안 다시 혼합하고, Korsch EK 0 DMS 익센트릭 프레스에서 정제화한다.
Figure pct00014
도 3 은 표 4 로부터의 조성물에 관한 데이터의 가압력/경도 프로파일을 나타낸다.
도 4 는 표 4 로부터의 데이터를 참조한, 가압력/마모율 프로파일의 그래프를 나타낸다.
결과:
a) 단지 시험되는 3 개의 MCC 그레이드와 분쇄된 PVA 26-88 기재의 공-혼합물 (실시예 A-C) 은 4 회 모두의 시험된 가압력에서 적절한 경도를 갖는 정제를 제공하고, 그 압축성에 있어서 내부 표준 Parteck® M 200 에 매우 근접해지고; 기타 공-혼합물 모두는 동일한 가압력에서 상당히 낮은 정제 경도를 나타낸다.
b) 실시예 A-C 기재의 정제는 특히 낮은 가압력에서 기타 매트릭스와 비교시 감소된 파쇄도를 나타낸다.
4. Vivapur ® 102 와 분쇄된 PVA 26-88 및 분쇄된 PVA 40-88 과의 공-혼합물의 제조
실시예 A: 분쇄된 PVA 26-88 을 800 μm 수동식 체에 통과시킨다. 300 g 의 체질된 생성물을 2 l Turbula 혼합 용기 내에서 칭량하고, 300 g 의 Vivapur® Type 102 를 첨가하고, 혼합물을 T2A Turbula 믹서에서 5 min. 동안 혼합한다.
실시예 D: 분쇄된 PVA 40-88 을 800 μm 수동식 체에 통과시킨다. 300 g 의 체질된 생성물을 2 l Turbula 혼합 용기 내에서 칭량하고, 300 g 의 Vivapur® Type 102 를 첨가하고, 혼합물을 T2A Turbula 믹서에서 5 min. 동안 혼합한다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
5. 미분의 아스코르브산과 4. 하에 수득한 2 개의 공-혼합물과의 블렌드의 제조
샘플 1: 150 g 의 아스코르브산을 450 g 의 공-혼합물 실시예 A 에 첨가하고, T2A Turbula 믹서에서 5 min. 동안 혼합한다. 1.25 g 의 마그네슘 스테아레이트를 250 μm 체를 통해 498.75 g 의 상기 혼합물 내로 체질하고, 혼합물을 T2A Turbula 믹서에서 5 분 동안 혼합한다.
샘플 2: 150 g 의 아스코르브산을 450 g 의 공-혼합물 실시예 D 에 첨가하고, T2A Turbula 믹서에서 5 min. 동안 혼합한다. 1.25 g 의 마그네슘 스테아레이트를 250 μm 체를 통해 498.75 g 의 상기 혼합물 내로 체질하고, 혼합물을 T2A Turbula 믹서에서 5 분 동안 혼합한다.
6. 샘플 1 및 2 의 압축 및 정제 특성화
Figure pct00018
결과 :
1. 심지어 불량한 직접 압축성인 것으로 간주되는 미분의 아스코르브산과의 조합에도, 문제 없이 취급될 수 있는 적절한 경도 및 낮은 파쇄도의 정제가 본 발명에 따른 공-혼합물 실시예 A 및 D 를 사용해 수득되고; 다른 곳에서는 통상적인 직접 압축성 아스코르브산 그레이드의 사용이 생략될 수 있다.
2. 실시예 A 및 실시예 D 와의 혼합물의 사출력은 (단지 매우 소량 첨가된 마그네슘 스테아레이트의 경우에도) 몹시 낮고; 이는 펀치 툴(punch tool) 및 정제화기의 보다 낮은 마모를 유도한다.
3. 비교적 소량 첨가된 마그네슘 스테아레이트는, 활성 화합물의 표적 지연 방출이 본질적으로 사용되는 PVA 의 양 및 특성에 의해서만 결정되는 것을 의미하고; 활성 화합물 방출 거동에 대한 소수성 마그네슘 스테아레이트의 공지된 간섭 영향은 최소이다.
7. 상기 방식으로 수득한 가압된 정제로부터의 아스코르브산의 지체된 시험관내 방출의 시험
Figure pct00019
도 5 는 표 9 로부터의 데이터를 특징으로 하는, 샘플 1 에 따른 지연 정제로부터의 아스코르브산의 방출 그래프를 나타낸다.
도 6 은 표 9 로부터의 데이터를 참조한, 샘플 2 에 따른 지연 정제로부터의 아스코르브산의 방출 그래프를 나타낸다.
결과 : 모델 활성 화합물 아스코르브산의 지연된 시험관내 방출은 수 시간에 걸쳐 가능하다.
B) 결론
1. 분쇄된 PVA 와 MCC 와의 공-혼합물은 매우 용이한 직접 정제성 정제 매트릭스를 유도한다. 심지어 비교적 낮은 가압력에도, 적절한 경도 및 기계적 안정성을 갖는 정제를 생성할 수 있다.
2. 이들 매트릭스를 사용해, 심지어 그 자체로 불량한 정제성인 것으로 간주된 활성 화합물일지라도 직접 정제화 방법에서 특히 경도 및 기계적 안정성에 있어서 양호한 약학 제형 특성을 갖는 정제로 전환시킬 수 있다.
3. 이들 매트릭스의 도움으로, 수 시간에 걸쳐 지속되는 활성 화합물의 방출을 갖는 지연 정제를 직접 정제화에 의해 신속하고 문제 없이 생성할 수 있다.

Claims (18)

  1. 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 및 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 공-혼합물을 포함하는, 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 직접 압축성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 및 폴리비닐 알코올 (PVA) (약전 (PhEur, USP 또는 JPE) 의 요건에 부합됨) 의 공-혼합물을 포함하는 직접 압축성 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 그레이드 18-88, 26-88 및 40-88, 및 약전 PhEur, USP 또는 JPE 의 요건에 따른 그 사이의 모든 그레이드 (JPE 또는 PhEur 의 요건에 따른 그레이드 28-99 를 포함함) 의 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 직접 압축성 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, PhEur 에 따르고, 비닐 아세테이트의 중합 및 폴리비닐 아세테이트의 차후의 부분 또는 사실상 완전 가수분해에 의해 수득된 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 직접 압축성 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 85% - 89% 가수분해에 의해 수득된 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 직접 압축성 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 상대적 분자량이 20,000 내지 150,000 g/mol 이고 PhEur 에 따른 점도 (20℃ 에서 4% 용액 중에서 측정) 가 3 - 70 mPa.s 범위인 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 직접 압축성 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 에스테르가가 280 mg 의 KOH/g 이하 (가수분해도 > 72.2 mol%) 인 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 직접 압축성 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, USP 에 따라 하기 식을 특징으로 하는, 수용성 수지로서 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는 직접 압축성 조성물:
    (C2H4O)n
    [식 중,
    n 은 500 내지 5,000 범위의 정수를 나타냄].
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, PVA 및 MCC 를 2 : 1 내지 1 : 2 범위, 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 1 범위의 비로 공-혼합물로 포함하는 직접 압축성 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, PVA 와 MCC 와의 공-혼합물의 부피 밀도가 0.40 - 0.48 g/ml 범위이고 탭 밀도가 0.55-0.63 g/ml 범위인 것을 특징으로 하는 직접 압축성 조성물.
  11. 심지어 19.5 kN 의 가압력을 사용해도 295.7 N 의 정제 경도를 갖는 정제를 유도하고 약 66.7 N 의 사출력을 요구하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 정제.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 의 공-혼합물을 포함하는, 수 시간에 걸친 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 활성 화합물-함유 정제.
  13. 제 12 항에 있어서, 정제의 전체 중량을 기준으로 1 - 99 중량% 의 양, 바람직하게는 5 - 95 중량% 의 양, 매우 특히 바람직하게는 10 - 90 중량% 의 양으로 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 공-혼합물 형태의 직접 압축성 조성물을 포함하는 활성 화합물-함유 정제.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 심지어 낮은 가압력을 사용해도 특히 높은 정제 경도를 갖고 낮은 사출력을 요구하는 활성 화합물-함유 정제.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 특히 0.1 중량% 미만의 낮은 파쇄도를 나타내는 활성 화합물-함유 정제.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 2 시간 이상, 바람직하게는 6 시간 이상, 특히 바람직하게는 8 시간 이상, 특히 바람직하게는 10 시간 이상, 매우 특히 바람직하게는 12 시간 이상의 활성 화합물의 지체된 방출을 갖는 활성 화합물-함유 정제.
  17. 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, BCS 부류 I 의 활성 화합물을 단독으로 또는 기타 활성 화합물과의 조합으로 포함하는, 활성 화합물의 지체된 방출을 갖는 활성 화합물-함유 정제.
  18. 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 및 폴리비닐 알코올 (PVA) 의 공-혼합물을 포함하는, 활성 화합물의 연장 방출을 갖는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 직접 압축성 조성물의 제조 방법으로서, 폴리비닐 알코올을 세립 분말의 수득을 위해 분쇄하고, 800 μm 체를 통해 체질하고, 평균 입자 크기 Dv50 가 60 내지 250 μm 범위이고 부피 밀도가 0.22 내지 0.38 g/cm3 범위인 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 와 강렬히 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
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