JP5812135B2 - リン酸水素カルシウム微粒子の製造方法 - Google Patents
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Description
1. 第三リン酸カルシウムから式CaHPO4・nH2O(但し、nは、0≦n≦0.5を示す。)で示されるリン酸水素カルシウムの微粒子を製造する方法であって、
(1)第三リン酸カルシウム及び溶媒を含む混合物にリン酸を添加する工程及び
(2)前記リン酸が添加されてなる混合物を熱処理する工程、
を含む、リン酸水素カルシウム微粒子の製造方法。
2. 前記(1)の工程において、1)多価有機酸及びその塩ならびに2)ピロリン酸及び縮合リン酸ならびにこれらの塩の少なくとも1種を添加する、前記項1に記載の製造方法。
3. 前記(2)の工程における熱処理温度が55〜95℃である、前記項1に記載の製造方法。
4. 前記(1)の工程における溶媒が水である、前記項1に記載の製造方法。
5. 前記リン酸水素カルシウムの微粒子において、
(1)前記微粒子の平均2次粒子径が15μm以下であり、
(2)前記微粒子の静的嵩比容積が5mL/g未満であり、
(3)前記微粒子の結晶子径が250Å以下である、
前記項1に記載の製造方法。
(1)前記微粒子の平均2次粒子径が15μm以下であり、
(2)前記微粒子の静的嵩比容積が5mL/g未満である、
ことを特徴とする。
本発明のリン酸水素カルシウム微粒子は、特に、本発明の製造方法により好適に得ることができる。すなわち、第三リン酸カルシウムから式CaHPO4・nH2O(但し、nは、0≦n≦0.5を示す。)で示されるリン酸水素カルシウムの微粒子を製造する方法であって、
(1)第三リン酸カルシウム及び溶媒を含む混合物にリン酸を添加する工程(添加工程)及び
(2)前記前記リン酸が添加されてなる混合物を熱処理する工程(熱処理工程)、
を含む、リン酸水素カルシウム微粒子の製造方法を好適に採用することができる。
添加工程では、第三リン酸カルシウム及び溶媒を含む混合物にリン酸を添加する。本発明での最も大きな特徴の1つが第三リン酸カルシウムを出発原料として用いる点にある。かかる原料を用いることにより、良好な成形性を維持しつつ、優れたハンドリング性、混合性等を発揮できるリン酸水素カルシウム微粒子を好適に製造することができる。
熱処理工程では、前記リン酸が添加されてなる混合物を熱処理する。熱処理工程により、第三リン酸カルシウムとリン酸とを反応させてリン酸水素カルシウムを生成させる。
水酸化カルシウム191gを水に懸濁し、80℃まで昇温させた。ここに85%リン酸水溶液193gを滴下し、そのまま80℃で30分間保持した後、反応を終了させて第三リン酸カルシウムのスラリー(スラリーA)を得た。スラリーAを50℃以下に冷却後、スラリーAに無水クエン酸13.7gを添加した後、85%リン酸水溶液91gを添加し、90℃まで昇温させた。そのまま90℃で1時間保持した後、反応を終了させた。反応生成物をろ過・水洗し、棚式乾燥機にて乾燥させることにより、粉末を得た。得られた粉末を粉末X線回折分析により分析した。その結果を図1に示す。図1には、下段:出発物質(スラリーA)、中段:リン酸添加後、上段:生成物(前記粉末)の3つのチャートを示す。この結果からも明らかなように、前記粉末がリン酸水素カルシウムであることが確認された。
なお、図1のチャートに関する情報(測定条件等)を下記に示す。
(実施例1 リン酸添加後 出発物質)
サンプル名:出発物質
ファイル: .0158
コメント:第3リンCa
測定日:08−Aug−07 15:28
測定者:RINT
X線:Cu K−ALPHAI/40kV/20mA
ゴニオメーター:RINT2000縦型ゴニオメータ
アタッチメント:標準試料ホルダー
フィルタ:使用しない
インシデントモノクロ:
カウンタモノクロメータ:全自動モノクロメータ
発散スリット: “1/2 deg”
散乱スリット: “1/2 deg”
受光スリット: “0.15 mm”
カウンタ:シンチレーションカウンタ
走査モード:連続
スキャンスピード:4.000°/min
スキャンステップ:0.020°
走査軸:2θ/θ
走査範囲:5.000〜70.000°
θオフセット:0.000°
固定角:0.000°
無水クエン酸の添加量を4.6gとしたほかは実施例1と同様に行い、粉末を得た。得られた粉末を粉末X線回折分析により分析した。得られた粉末を実施例1と同様にしてX線回折分析により調べた結果、リン酸水素カルシウムであることが確認された。
無水クエン酸の添加量を22.8gとしたほかは実施例1と同様に行い、粉末を得た。得られた粉末を実施例1と同様にしてX線回折分析により調べた結果、リン酸水素カルシウムであることが確認された。
無水クエン酸の添加量を45.5gとしたほかは実施例1と同様に行い、粉末を得た。得られた粉末を実施例1と同様にしてX線回折分析により調べた結果、リン酸水素カルシウムであることが確認された。
実施例4のろ過・水洗後のスラリーを水に懸濁して湿式粉砕した後、得られたスラリーを棚式乾燥機にて乾燥させることにより、粉末を得た。得られた粉末を実施例1と同様にしてX線回折分析により調べた結果、リン酸水素カルシウムであることが確認された。
実施例1に示したスラリーAにピロリン酸26.6gを添加した後85%リン酸水溶液91gを添加し、90℃まで昇温させた。そのまま90℃で1時間保持した後、反応を終了させた。反応生成物をろ過・水洗し、棚式乾燥機にて乾燥させることにより、粉末を得た。得られた粉末を実施例1と同様にしてX線回折分析により調べた結果、リン酸水素カルシウムであることが確認された。
ピロリン酸の添加量を53.1gとしたほかは実施例6と同様にして同様に行い、粉末を得た。得られた粉末を粉末X線回折分析により分析した。その結果を図2に示す。図2には、下段:出発物質(スラリーA)、中段:リン酸添加後、上段:生成物(前記粉末)の3つのチャートを示す。この結果からも明らかなように、前記粉末がリン酸水素カルシウムであることが確認された。
なお、図2のチャートに関する情報(測定条件等)を下記に示す。
(実施例7 リン酸添加後 出発物質)
多重記録
サンプル名:出発物質
ファイル: .0158
コメント:第3リンCa
測定日:08−Aug−07 15:28
測定者:RINT
X線:Cu K−ALPHAI/40kV/20mA
ゴニオメーター:RINT2000縦型ゴニオメータ
アタッチメント:標準試料ホルダー
フィルタ:使用しない
インシデントモノクロ:
カウンタモノクロメータ:全自動モノクロメータ
発散スリット: “1/2 deg”
散乱スリット: “1/2 deg”
受光スリット: “0.15 mm”
カウンタ:シンチレーションカウンタ
走査モード:連続
スキャンスピード:4.000°/min
スキャンステップ:0.020°
走査軸:2θ/θ
走査範囲:5.000〜70.000°
θオフセット:0.000°
固定角:0.000°
特許第3934184号に記載の実施例3に従ってリン酸水素カルシウムを製造した。
各実施例及び比較例で得られたリン酸水素カルシウムの粉末(試料)について、1)平均2次粒子径、2)粒子外観、3)静的嵩比容積、4)液性pH、5)結晶子径をそれぞれ測定した。その結果を表1〜表3に示す。なお、比較のため、表3には、市販されているリン酸水素カルシウム(市販品A)について同様の測定を実施した結果を併せて示す。
試料を超音波攪拌(周波数400Hz)した後に水中に分散させてレーザー回折法により水溶媒中にて測定を行った。測定装置として「MICROTRAC HRA Model No.9320-X100」Honeywell社製を用いた。
走査型電子顕微鏡にて観察した。
試料30gをメスシリンダーに入れ、試料の表面を平らにしたときの容積を測定した。この容積を試料の重量で除して静的嵩比容積とした。
試料2.0gを水50mL(25℃)に懸濁させた液のpHをpH計により測定した。
まず、NIST(アメリカ国立標準技術研究所)のX線回折用標準試料(640b-Si)のデータを用いて回折角に依存する装置固有の回折線の自然幅を関数近似によって算出した。次いで、試料のX線回折分析を行い、無水リン酸カルシウム(0,2,0)面の半価幅をScherrerの式に代入して結晶子の大きさを算出した。
K:Scherrer定数、λ:Cu管球の波長、β:半価幅、θ:回折角
混合均一性の試験を実施した。直径18cmの球形容器に汎用医薬品成分(製品名「スターマグP」神島化学工業製、酸化マグネシウム)50gを投入し、次いで実施例1又は比較例1で得られたリン酸水素カルシウムを50g入れ、水平面に対して約45°の角度にて60rpmの回転速度で3分間回転させた。その後、容器内の混合粉末の5ヶ所からサンプリングし、各サンプルのCa量及びMg量をICP(VistaPro, Seiko Instruments Inc.)の標準添加法にて測定した。測定したCa量及びMg量から含量比(MgO/CaHPO4)を算出し、混合均一性を評価した。その結果を表4に示す。
成形性試験を実施した。下記の表5に示す混合比で混合した試料を単発式打錠機(型式:N−20E型、岡田精工製)にて打錠を行った。打錠条件は、杵直径:9mm、錠剤重量:300mg、打錠圧:1.0トンとした。得られた錠剤の硬度を錠剤硬度計(型式:ポータブルチェッカーPC30、岡田精工製)にて10錠測定し、その平均値を求めた。その結果を表5に示す。
実施例1で得られたリン酸水素カルシウムの酸量を調べた。その結果を表7に示す。
Claims (5)
- 第三リン酸カルシウムから式CaHPO4・nH2O(但し、nは、0≦n≦0.5を示す。)で示されるリン酸水素カルシウムの微粒子を製造する方法であって、
(1)第三リン酸カルシウム及び溶媒を含む混合物にリン酸を添加する工程及び
(2)前記リン酸が添加されてなる混合物を熱処理する工程、
を含む、リン酸水素カルシウム微粒子の製造方法。 - 前記(1)の工程において、1)多価有機酸及びその塩ならびに2)ピロリン酸及び縮合リン酸ならびにこれらの塩の少なくとも1種を添加する、請求項1に記載の製造方法。
- 前記(2)の工程における熱処理温度が55〜95℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記(1)の工程における溶媒が水である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記リン酸水素カルシウムの微粒子において、
(1)前記微粒子の平均2次粒子径が15μm以下であり、
(2)前記微粒子の静的嵩比容積が5mL/g未満であり、
(3)前記微粒子の結晶子径が250Å以下である、
請求項1に記載の製造方法。
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