JP5802593B2 - 結晶形安定化方法 - Google Patents

Description

本発明は、抗悪性腫瘍剤として有用なイマチニブメシル酸塩（日本医薬品一般名称）すなわち４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−[４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ]フェニル]−ベンズアミドメタンスルホン酸塩のα形結晶を安定に含有する固形製剤の製造方法に関する。

特許文献１において、上記イマチニブメシル酸塩には、無定形、α形及びβ形の結晶多形が存在すること、遊離イマチニブとメシル酸を用いて定法によりメシル酸塩を製造するとα形結晶が得られること、そしてα形結晶は一定条件下でβ形結晶に転移することが開示されている。
このα形結晶のイマチニブメシル酸塩を錠剤化した場合、β形への結晶形転移があると、その化学的及び物理的特性が変化し、溶出性等に影響することが考えられることから、顆粒剤、錠剤等の固形の製造中及び保存中において結晶形転移を生じないことが要請される。
特許文献２では、崩壊性が高いクロスポビドンを錠剤総量に対して１０〜３５％配合し、さらに、吸水性の高い微結晶セルロースを配合し、湿式造粒法による高薬物充填錠剤の製造方法が開示されている。しかし、湿式造粒法をα形結晶に適用すると、水分の影響により結晶形が転移する可能性が考えられる。
さらに、特許文献３では、β形と異なるＶ形、Ｘ形の結晶を用いてα形、β形へ転移しない製剤処方が記載されているが、長期保存下での結晶形転移の有無については不明である。

特許第３２７６３５９号公報 特開２０１０−３１０１９号公報 特表２０１０−５４０４６５号公報

本発明の課題は、イマチニブメシル酸塩のα形結晶を含有する固形製剤であって、α形結晶からβ形結晶への転移を抑制した固形製剤の製造方法を提供することにある。

イマチニブメシル酸塩のα形結晶を用いて湿式造粒法により顆粒を製造し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合、打錠して、得られた錠剤について苛酷試験（６０℃、７５％RH、ガラス瓶密封）を行ったところ、保存開始７日でα形結晶の殆どがβ形結晶に転移していた。この結晶形転移は、湿式造粒の際使用した水ないし乾燥工程後の残存水に起因していると推測された。
そこで、イマチニブメシル酸塩のα形結晶を水不存在下で造粒したものを打錠し、過酷試験をしたところ、結晶形転移は認められないことが判り、さらに検討を加え、本発明を完成することができた。

すなわち、本発明によれば、下記（１）〜（５）の発明を提供することができる。
（１）イマチニブメシル酸塩のα形結晶を用いて水の不存在下で造粒する工程を含むことを特徴とする固形製剤の製造方法。
（２）造粒方法が乾式造粒又は溶融造粒である前記（１）に記載の製造方法。
（３）滑沢剤としてタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油又はフマル酸ステアリルナトリウムのいずれかを固形製剤の０．１〜２．０重量％使用して造粒する前記（１）〜（３）に記載の製造方法。
（４）低融点物質としてポリエチレングリコールを固形製剤の１〜２０重量％添加して造粒する前記（２）に記載の製造方法。
（５）ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール２００００及びポリエチレングリコール３５０００から選ばれた１種又は２種以上である前記（４）の製造方法。
（６）固形製剤が顆粒剤又は錠剤である前記（１）〜（５）に記載の製造方法。

本発明によれば、イマチニブメシル酸塩のα形結晶を水の不存在下で造粒し固形製剤とすることにより、固形製剤中での結晶転移を抑制することができる。したがって、そのα形結晶をβ形結晶に転移させて固形製剤化しなくても、通常の製造方法により得られたα形結晶をそのまま用いて固形製剤化することにより、一定の品質を保持した製剤を提供することができる。

イマチニブメシル酸塩のα形結晶の粉末Ｘ線回折図（屈折角２θを横軸に、相対的ライン強度を縦軸にプロットしたもの。以下の図において同じ。）である。 イマチニブメシル酸塩のβ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。 実施例１の錠剤について試験例１の開始時に測定した粉末Ｘ線回折図である。 実施例１の錠剤について試験例１の１週間後に測定した粉末Ｘ線回折図である。 実施例１の錠剤について試験例１の３週間後に測定した粉末Ｘ線回折図である。 実施例２の錠剤について試験例１の開始時に測定した粉末Ｘ線回折図である。 実施例２の錠剤について試験例１の１週間後に測定した粉末Ｘ線回折図である。 実施例２の錠剤について試験例１の３週間後に測定した粉末Ｘ線回折図である。 比較例１の錠剤について試験例１の開始時に測定した粉末Ｘ線回折図である。 比較例１の錠剤について試験例１の１週間後に測定した粉末Ｘ線回折図である。

本発明における乾式造粒は一般的な乾式造粒機、例えばローラーコンパクター等により粉末を圧縮成型することにより顆粒を形成する。圧縮成型時の圧力は１〜３０Ｍｐａが好ましく、より好ましくは３〜１２Ｍｐａである。また、圧縮成型時のロール回転数は１〜５０rpmが好ましく、より好ましくは３〜２０rpmである。この時、形成した顆粒をコーミル等で解砕するのが好ましい。

本発明における溶融造粒は、撹拌造粒機または流動層造粒機に有効成分と低融点物質を共に投入し、加熱することにより造粒する。溶融時の温度は５０〜１００℃であり、より好ましくは７０〜９０℃である。また、仕込みに対する低融点物質の割合は０．１〜３０重量％であり、より好ましくは３〜２０％である。

以上の如くして製造した固形製剤の水分含有率をカールフィッシャー法により測定すると、概ね１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下である。

本発明の方法により製造される固形製剤中のイマチニブメシル酸塩の含有比率に特に制限はないが、本剤の場合１日投与量が多いことから、嵩高くなるのを防ぐ意味で８０〜９９重量％とするのが好ましい。
乾式造粒時及び溶融造粒時に乳糖水和物等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース等の結合剤、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルロースカルシウム等の崩壊剤を加えても良い。

また、本発明の方法で製造した錠剤は、通常の環境化において薬物の露出を保護する目的でフイルムコーティング膜を施すこともあり、コーティング剤としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール等の一般的に用いられるコーティング剤を使用することができるが、なかでもポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が好ましい。さらに、識別性を目的として着色剤を使用することもある。
なお、錠剤の包装に関し、ＰＴＰ基材としては、ポリビニルクロライド、ポリ塩化ビニリデンが使用できるが、好ましくはポリ塩化ビニリデンである。ＰＴＰ包装したものは、シリカゲル等乾燥剤の存在下又は不存在下で、さらにアルミピロー包装すると、より好ましい。

イマチニブメシル酸塩のα形結晶２３９ｇ（住友化学製）をローラーコンパクター（フロイント産業製／ＴＦ−ＭＩＮＩ型）に投入し、圧力６Ｍｐａ、ロール回転数１０rpmにて成型し、網目２４Ｍｅｓｈのオシレータで解砕した。得られた整粒品をステアリン酸マグネシウム２ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９K／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１２０．５ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠を得た。
素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、これに、予めヒプロメロース（ＴＣ−５（Ｍ）／信越化学工業製）３．４ｇ、タルク（クラウンタルク／松村産業製）０．２ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業性）０．４ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成製）０．０４ｇ及び黄色三二酸化鉄癸巳化成製）１．０ｇを精製水４６ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量１２３ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠（イマチニブメシル酸塩含有率９７重量％）を得た。なお、本錠剤の水分含有率は、０．５重量％（カールフィッシャー法）であった。

イマチニブメシル酸塩のα形結晶２３９ｇ（住友化学製）及びポリエチレングリコール６０００ １６ｇ（三洋化成工業製）を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、給気温度８５℃にて溶融造粒、２４Ｍｅｓｈのステンレス製フルイにて整粒した。得られた整粒品をステアリン酸マグネシウム２ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９K／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１２７．５ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠を得た。
素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、これに、予めヒプロメロース（ＴＣ−５（Ｍ）／信越化学工業製）３．４ｇ、タルク（クラウンタルク／松村産業製）０．２ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業性）０．４ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成製）０．０４ｇ及び黄色三二酸化鉄癸巳化成製）１．０ｇを精製水４６ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠（イマチニブメシル酸塩含有率９２重量％）を得た。なお、本錠剤の水分含有率は、０．３重量％（カールフィッシャー法）であった。

〔比較例１〕
イマチニブメシル酸塩のα形結晶２３９ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、精製水１５０ｇをスプレーし造粒し、２４Ｍｅｓｈのステンレス製フルイにて整粒した。得られた整粒品１１９．５ｇに、ステアリン酸マグネシウムを１ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９K：菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１２０．５ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠を得た。
素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、これに、予めヒプロメロース（ＴＣ−５（Ｍ）／信越化学工業製）３．４ｇ、タルク（クラウンタルク／松村産業製）０．２ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業性）０．４ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成製）０．０４ｇ及び黄色三二酸化鉄癸巳化成製）１．０ｇを精製水４６ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量１２３ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠（イマチニブメシル酸塩含有率９７重量％）を得た。なお、本錠剤の水分含有率は、１．３重量％（カールフィッシャー法）であった。

〔試験例１〕
実施例１、実施例２及び比較例１で得た錠剤について、試験開始時の錠剤、気温６０℃、相対湿度７５％、ガラス瓶密封下で１週間後の錠剤、及び３週間保存した後の錠剤、並びに標準品としてイマチニブメシル酸塩のα形結晶とβ形結晶について下記の条件下粉末Ｘ線回折の測定をし、各サンプルの結晶形を調べた。
（１）粉末Ｘ線回折の測定
使用した装置：ブルカー・エイエックスエス社製D8 DISCOVER with EADDS CS
測定条件：管球 Ｃｕ 管電圧 ４５ＫＶ 管電流 ４０ｍＡ
（２）示差走査熱量測定
使用した装置：NETZSCH 社製 ＤＳＣ２０４Ｆ１ Phoehix
測定条件：昇温速度 ５℃／分 測定範囲 ５０℃〜２５０℃

（３）結晶形の確認
α形結晶に係る図１とβ形結晶に係る図２とを対比すると、α形結晶に特有なピークは２θ：１０．５°、１４．９°、２１．４°、２１．７°、２５．０°及び２８．６°に認められ、一方、β形結晶に特有なピークに特有なピークは２θ：９．７°、１７．４°、２０．６°、２１．３°及び２２．１°に認められる。
これらの中から両結晶形を最も判別し易いものとして、α形結晶では２θ：２５．０°のピークを、β形結晶では２θ：２０．６°のピークを選び、試験サンプルにおけるイマチニブメシル酸塩の結晶形を確認した。
なお、実施例１、実施例２及び比較例１の各錠剤に含まれるイマチニブメシル酸塩結晶の含有率が９２〜９７重量％と高いことから、各結晶形の判別は容易である。

（４）結果
上記の結果、本発明に係る実施例１及び２の錠剤におけるイマチニブメシル酸塩のα形結晶は６０℃７５％３週間保存後においてもβ形結晶への転移は認められず、一方、比較例１では、その１週間保存後、α形結晶からβ形結晶へ転移し、最早α形結晶のピークは認められないことが判った（図及び表１）。
なお、表１中の融点は、サンプルの示差走査熱量測定温度記録図におけるピークの温度を記載したものである。

本発明によれば、長期間一定の品質を担保したイマチニブメシル酸塩の固形製剤を製造することができ、有用な抗悪性腫瘍剤を医療に提供することができる。

図中、２θが２５．０°付近のα及び２θが２０．６°付近のβは、それぞれイマチニブメシル酸塩のα形結晶及びβ形結晶に特有のピークを示す。

Claims (4)

1. イマチニブメシル酸塩のα形結晶を用いて水の不存在下で造粒して固形製剤とし、固形製剤中の水分含有率をカールフィッシャー法により測定して１重量％以下とすることによりα形結晶からβ形結晶への転移を抑制する結晶形安定化方法。
2. イマチニブメシル酸塩のα形結晶を用いて水の不存在下で造粒して固形製剤とし、固形製剤中の水分含有率をカールフィッシャー法により測定して０．５重量％以下とすることによりα形結晶からβ形結晶への転移を抑制する結晶形安定化方法。
3. 水の不存在下の造粒が乾式造粒又は溶融造粒である請求項１又は２に記載の結晶形安定化方法。
4. 固形製剤が顆粒剤又は錠剤である請求項１〜３のいずれかに記載の結晶形安定化方法。