JP5959000B2 - 結晶系の安定な固形製剤の製造方法 - Google Patents
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Description
このα形結晶のイマチニブメシル酸塩を錠剤化した場合、保存中にβ形への結晶形転移がおこると、化学的及び物理的特性も変化し、消化管での薬剤溶出性等に影響を及ぼすことになるので、顆粒剤、錠剤等の固形剤の製造中及び保存中において結晶形転移を生じないようにすることが要請されている。
特許文献2には、崩壊性が高いクロスポビドン(架橋ポリビニルピロリドン)をイマチニブメシル酸塩を含む錠剤総量に対して10〜35%配合し、さらに、吸水性の高い微結晶セルロースを配合して、湿式造粒法による高薬物充填錠剤の製造方法が開示されている。しかし、イマチニブメシル酸塩α形結晶含有錠剤の製造に湿式造粒法を適用すると、水分の影響により結晶形がβ形に転移してくる。
一方で、上記打錠品にポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び水を含むコーティング液でコーティングを施し、前期と同様の苛酷試験を実施したところ、水を用いたコーティングであっても結晶形転移は認められないことが判り、さらにコーティング剤として種々の高防湿性高分子化合物を検討した結果、本発明を完成するに至った。
(1)イマチニブメシル酸塩のα形結晶を含有する固形製剤を高防湿性高分子化合物でコーティングすることを特徴とする結晶系の安定な固形製剤の製造方法。
(2)固形製剤が顆粒剤又は素錠である前記(1)に記載の結晶系の安定な固形製剤の製造方法。
(3)高防湿性高分子化合物がポリビニルアルコール系重合体である前記(1)又は(2)に記載の結晶系の安定な固形製剤の製造方法。
(4)ポリビニルアルコール系重合体がポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である前記(3)に記載の結晶系の安定な固形製剤の製造方法。
(5)造粒方法が乾式造粒または溶融造粒である前記(1)〜(4)に記載の結晶系の安定な固形製剤の製造方法。
(6)錠剤が、イマチニブメシル酸塩のα形結晶を固形製剤の80〜99重量%含む錠剤である前記(1)〜(5)に記載の結晶系の安定な固形製剤の製造方法。
その造粒方法として湿式造粒法又は乾式造粒法のいずれも使用できるが、本発明においては乾式造粒法がより好ましい。乾式造粒は一般的な乾式造粒機、例えばローラーコンパクター等により粉末を圧縮成型することにより顆粒を形成する。圧縮成型時の圧力は1〜30MPaが好ましく、より好ましくは3〜12MPaである。また、圧縮成型時のロール回転数は1〜50rpmが好ましく、より好ましくは3〜20rpmである。この時、形成した顆粒をコーミル等で解砕するのが好ましい。この造粒品に滑沢剤を加えて圧縮成型した錠剤にコーティングし、フィルムコーティング錠を製造、又は造粒品にコーティングし、顆粒剤を製造することができる。
造粒の際に使用する滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等を挙げることができるが、とりわけタルク、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。滑沢剤の使用量としては、錠剤の0.1〜2.0重量%が好ましい。
なお、乾式造粒時に乳糖水和物等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース等の結合剤、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルロースカルシウム等の崩壊剤を加えても良い。
素錠をコーティング機(DRC−200型/パウレック製)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(POVACOAT(水蒸気透過性190g/m2・24h)/大同化成工業製)2.0g、タルク(ビクトリーライト/勝鉱山製)2.0g、三二酸化鉄(癸巳化成製)0.04g及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成製)1.0gを精製水46gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量123mgになるまでコーティングし、65℃に達するまで乾燥してコーティング錠(イマチニブメシル酸塩含有率97重量%)を得た。
素錠をコーティング機(DRC−200型/パウレック製)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(POVACOAT(水蒸気透過性190g/m2・24h)/大同化成工業製)2.0g、タルク(ビクトリーライト/勝鉱山製)2.0g、三二酸化鉄(癸巳化成製)0.04g及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成製)1.0gを精製水46gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量125mgになるまでコーティングし、排気温度が65℃に達するまで乾燥してコーティング錠(イマチニブメシル酸塩含有率97重量%)を得た。
素錠をコーティング機(DRC−200型/パウレック製)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール(部分けん化物)(EG−05/日本合成化学製)2.0g、タルク(ビクトリーライト/勝鉱山製)2.0g、三二酸化鉄(癸巳化成製)0.04g及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成製)1.0gを精製水46gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量125mgになるまでコーティングし、排気温度が65℃に達するまで乾燥してコーティング錠(イマチニブメシル酸塩含有率97重量%)を得た。
素錠をコーティング機(DRC−200型/パウレック製)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(POVACOAT(水蒸気透過性190g/m2・24h)/大同化成工業製)2.0g、軽質無水ケイ酸(アゾソリダー101/フロイント産業製)2.0g、三二酸化鉄(癸巳化成製)0.04g及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成製)1.0gを精製水46gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量125mgになるまでコーティングし、排気温度が65℃に達するまで乾燥してコーティング錠(イマチニブメシル酸塩含有率97重量%)を得た。
素錠をコーティング機(DRC−200型/パウレック製)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(POVACOAT(水蒸気透過性190g/m2・24h)/大同化成工業製)2.0g、ケイ酸カルシウム(フローライトRE/エーザイ・フードケミカル製)2.0g、三二酸化鉄(癸巳化成製)0.04g及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成製)1.0gを精製水46gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量125mgになるまでコーティングし、排気温度が65℃に達するまで乾燥してコーティング錠(イマチニブメシル酸塩含有率97重量%)を得た。
イマチニブメシル酸塩のα形結晶239g(住友化学製)をローラーコンパクター(フロイント産業製/TF−Labo型)に投入し、圧力6MPa、ロール回転数4rpmにて成型し、網目24meshのオシレータで解砕した。得られた整粒品をステアリン酸マグネシウム2g(太平化学産業製)と共に混合し、ロータリー式打錠機(クリーンプレスコレクト19K/菊水製作所製)にて、打錠し1錠質量120.5mg、直径7.5mmの素錠を得た。
素錠をコーティング機(DRC−200型/パウレック製)に投入し、これに、予めヒプロメロース(TC−5(M)/信越化学工業製)3.4g、タルク(ビクトリーライト/勝鉱山製)0.2g、マクロゴール6000(三洋化成工業性)0.4g、三二酸化鉄(癸巳化成製)0.04g及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成製)1.0gを精製水46gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量123mgになるまでコーティングし、排気温度が65℃に達するまで乾燥してコーティング錠(イマチニブメシル酸塩含有率97重量%)を得た。
実施例1及び比較例1で得た錠剤について、試験開始時の錠剤、温度60℃、相対湿度75%及び28日保存した後の錠剤、並びに標準品としてイマチニブメシル酸塩のα形結晶とβ形結晶について下記の条件下粉末X線回折の測定をし、各サンプルの結晶形を調べた。
(1)粉末X線回折の測定
使用した装置:ブルカー・エイエックスエス社製D8 DISCOVER with EADDS CS
測定条件:管球 Cu 管電圧 45KV 管電流 40mA
(2)示差走査熱量測定(DSC)
使用した装置:NETZSCH 社製 DSC204F1 Phoehix
測定条件:昇温速度 5℃/分 測定範囲 50℃〜250℃
α形結晶に係る図1とβ形結晶に係る図2とを対比すると、α形結晶に特有なピークは2θ:10.5°、14.9°、21.4°、21.7°、25.0°及び28.6°に認められ、一方、β形結晶に特有なピークに特有なピークは2θ:9.7°、17.4°、20.6°、21.1°及び22.1°に認められる。
これらの中から両結晶形を最も判別し易いものとして、α形結晶では2θ:25.0°のピークを、β形結晶では2θ:20.6°のピークを選び、試験サンプルにおけるイマチニブメシル酸塩の結晶形を確認した。
なお、実施例1、実施例2及び比較例1の各錠剤に含まれるイマチニブメシル酸塩結晶の含有率が92〜97重量%と高いことから、各結晶形の判別は容易である。
本発明に係る実施例1の錠剤におけるイマチニブメシル酸塩のα形結晶は60℃、相対湿度75%で28日間保存後においてもβ形結晶への転移は認められなかった。一方、比較例1の錠剤では、その17日後にβ形への転移が始まり、28日後には粉末X線回折測定でα形結晶のピークは殆ど認められないことが判った(図及び表1)。
なお、表1中のα形結晶含有率は、α形結晶及びβ形結晶の混合粉末の示差走査熱量測定で得られたそれぞれの融解熱から作成した検量線を用いて算出した。
Claims (4)
- イマチニブメシル酸塩のα形結晶を含有する素錠を高防湿性高分子化合物でコーティングすることを特徴とし、高防湿性高分子化合物がポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRSから選択される、結晶形の安定な錠剤の製造方法。
- 高防湿性高分子化合物がポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選択されるポリビニルアルコール系重合体である、請求項1に記載の結晶形の安定な錠剤の製造方法。
- イマチニブメシル酸塩のα形結晶を造粒して顆粒とするための造粒方法が乾式造粒または溶融造粒である、請求項1又は2に記載の結晶形の安定な錠剤の製造方法。
- 錠剤がイマチニブメシル酸塩のα形結晶を錠剤の80〜99重量%含む、請求項1〜3のいずれかに記載の結晶形の安定な錠剤の製造方法。
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