CN101983055A - 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法 - Google Patents

以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101983055A
CN101983055A CN200980111934XA CN200980111934A CN101983055A CN 101983055 A CN101983055 A CN 101983055A CN 200980111934X A CN200980111934X A CN 200980111934XA CN 200980111934 A CN200980111934 A CN 200980111934A CN 101983055 A CN101983055 A CN 101983055A
Authority
CN
China
Prior art keywords
miaow
naxin
tablet
starch
coated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200980111934XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN101983055B (zh
Inventor
石崎敏广
青木芳延
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinglin Holding Co
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN101983055A publication Critical patent/CN101983055A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101983055B publication Critical patent/CN101983055B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

提供光稳定性优异的、含有咪达那新的口腔内速崩片。具有以下工序：(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0.001～3质量％、且淀粉的浓度为40～99.999质量％的造粒物的工序；(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；(C)将工序(B)中得到的被覆造粒物与赋形剂和崩解剂混合，进行压缩成形的工序。

Description

以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法
技术领域
本发明涉及以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法。
背景技术
咪达那新是具有毒蕈碱受体M3和M1拮抗作用的化合物(专利文献1)，其被用作膀胱过度活动症治疗药物(非专利文献1)。以咪达那新为主成分的制剂处方已知有含有咪达那新的口服固体制剂、透皮吸收剂等(专利文献2、3)。
专利文献2记载了由于咪达那新制剂对光不稳定，因而通过使用含有氧化钛和三氧化二铁的涂液被覆片剂来谋求光稳定化的技术内容。但是，专利文献2是通过将咪达那新的造粒物压片后，实施涂覆来得到产品，对于口腔内速崩片没有公开。
另外，专利文献3是透皮吸收型的制剂，其与口腔内速崩片的剂型不同。
专利文献4和5公开了口服型制剂的制造方法。但是，专利文献4和5的制剂涉及缓释性剂型的制造方法，在专利文献4的剂型中，使用了凝胶形成物质，使用这种凝胶形成物质形成的片剂不能成为崩解性片剂。另外，专利文献5的制剂，没有记载通过在造粒时使用40质量％以上的淀粉作为赋形剂，并将咪达那新进行造粒，由此可以大幅度提高光稳定性。
另一方面，以改善患者的QOL(Quality of life)为目的，进行了制剂学方面的研究，制剂开发得以盛行，口腔内速崩性片剂是开发最多的制剂。口腔内速崩片即使用口腔内的少量唾液也可以瞬时崩解，从而易于服用，其对于普通片剂难以下咽的老年人或幼儿是最佳的制剂。另外，由于没有水也可以服用，因此还有服用场所或时间没有限制的优点。
但是，口腔内速崩片难以在保持崩解性的同时对片剂进行氧化钛·三氧化二铁涂覆，对于以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片尚无报道。
【非专利文献1】Bioorg.Med.Chem.，1999年、第7卷、1151-1161页
【专利文献1】特开平7-215943号公报
【专利文献2】WO01/34147A1说明书
【专利文献3】WO2006/082888A1说明书
【专利文献4】WO2005/011682A1说明书
【专利文献5】WO2006/0808481A1说明书
发明内容
本发明提供光稳定性和含量均一性优异的含有咪达那新的口腔内速崩片的制造方法。
本发明人为了解决上述课题进行了努力研究，结果发现通过将含有咪达那新的造粒物用涂剂被覆，同时调节造粒物中咪达那新和淀粉的含量，可以制造片剂的光稳定性、含量均一性优异的口腔内速崩片，从而完成了本发明。
即，本发明涉及口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，具有以下工序：
(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0.001～3质量％、且淀粉的浓度为40～99.999质量％的造粒物的工序；
(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；
(C)将工序(B)的造粒物与赋形剂和崩解剂混合，并进行压缩成形的工序。
根据本发明，可以简便地制造光稳定性和含量均一性优异的含有咪达那新的口腔内速崩片。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细地说明。
在本说明书中，口腔内速崩片是指固形医药制剂，其在口腔内于唾液的存在下、在无咀嚼的情况下在约90秒、优选约60秒、进而优选比40秒短的时间内发生崩解。
作为本发明口腔内速崩解性片剂中的有效成分的咪达那新是4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺，其属于对膀胱具有选择性抗胆碱作用的尿频·尿失禁治疗药物。含在口腔内崩解性片剂中的咪达那新的含量优选在1片中为0.05～0.8mg，进而优选为0.1～0.2mg。
在本发明的方法中，首先，将咪达那新与淀粉一起造粒。根据需要，可以适当并用其他赋形剂或粘合剂等。特别地，通过使用淀粉作为赋形剂，与其他赋形剂、例如D-甘露醇或偏硅酸铝酸镁(magnesiummetasilicate aluminate)等相比，可以得到优异的光稳定性。
咪达那新的量基于造粒物的质量，为0.001～3质量％。下限值优选为0.005质量％，更优选0.01质量％以上，进而更优选0.05质量％以上，尤其优选0.1质量％以上，特别优选0.2质量％以上。上限值从含量均一性的角度考虑，优选为2质量％以下，更优选1质量％以下，进而更优选0.8质量％以下，特别优选0.6质量％以下。
淀粉的量基于造粒物的质量，为40～99.999质量％，优选50～99.95质量％，进而优选60～99.9质量％，特别优选70～99.8质量％。淀粉的量在该范围内，所得口腔内速崩片可以得到优异的光稳定性。
从光稳定性的角度考虑，优选淀粉是部分α化淀粉。
根据需要，作为与淀粉并用的其他赋形剂，可以列举例如乳糖、葡萄糖等糖类、结晶纤维素等纤维素类等。另外，粘合剂可以列举例如结晶纤维素、或糖类、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、普鲁兰多糖(pullulan)等。
含有咪达那新的造粒物可以通过例如干式造粒法、搅拌造粒法、挤压造粒法、流化床造粒法、转动流化床造粒法、喷雾造粒法等造粒法进行制备。造粒法可以优选列举流化床造粒法、或转动流化床造粒法。
造粒物的平均粒径例如为0.1～350μm，优选为50～200μm。只要不损害本发明的效果，造粒物可以适当配合医药品成分、淀粉等赋形剂或粘合剂以外的成分。
另外，从医药品成分的稳定性、片剂的制造容易性的角度考虑，含有咪达那新的造粒物也可以进行造粒后干燥。干燥法只要是可在医药品制剂的制造中使用的方法即可，没有特别地限定。
含有咪达那新的造粒物为了光稳定化，可以进而用非纤维素系涂剂被覆。作为可在本发明中使用的非纤维素系涂剂，可以是水溶性涂剂、或疏水性涂剂、或胃溶性涂剂，还可以是肠溶性涂剂。
水溶性涂剂可以优选列举例如聚乙烯吡咯烷酮等pH非依赖性涂剂。
另外，疏水性涂剂可以优选列举例如硬脂醇、或聚甲丙烯酸铵酯(ammonio-methacrylate)·共聚物等。
胃溶性涂剂可以优选列举例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、或聚乙烯基缩醛二乙氨基乙酸酯等。
肠溶性涂剂可以优选列举甲基丙烯酸共聚物(L、S)等。
被覆造粒物的涂剂的量没有特别地限定，优选相对于造粒物1质量份为约0.001～10质量份、进而优选为约0.01～1质量份、特别优选为约0.05～0.5质量份。使用涂剂的被覆法只要是可在医药品制剂的制造中使用的方法即可，没有特别地限定。例如，被覆法可以优选列举喷雾法、浸渍法、热熔融法等。
并且，涂剂中根据需要也可以添加硬脂酸镁等润滑剂等。
本发明的口腔内速崩片可以通过在含有咪达那新的被覆造粒物中配合赋形剂和崩解剂，接着进行压缩成形而得到。
这里配合的赋形剂只要如上述那样，可用于医药品制剂的制造即可，没有特别地限定，例如可以使用在医药品添加物事典[日本医药品添加剂协会、药事日报社(2007年)]中记载的物质。可以列举例如乳糖、葡萄糖等糖类、D-山梨糖醇、甘露醇等糖醇类、结晶纤维素等纤维素类、部分α化淀粉、玉米淀粉等淀粉类等。优选糖醇。
与造粒物混合的崩解剂只要可用于医药品制剂的制造即可，没有特别地限定，可以适当使用例如在医药品添加物事典[日本医药品添加剂协会、药事日报社(2007年)]中记载的物质。例如可以使用羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，甲基纤维素等纤维素类、交联聚乙烯吡咯烷酮等，从迅速的崩解性和饮用的容易性(口感良好)的角度考虑，优选使用交联聚乙烯吡咯烷酮。
与造粒物一起配合的赋形剂和崩解剂的量相对于被覆的含有咪达那新的造粒物1质量份，例如为1～50质量份，优选为3～25质量份。
在本发明中，当在被覆造粒物中混合赋形剂和崩解剂时，根据需要可以适当配合可在医药品制剂的制造中使用的添加剂。具体来说，可以使用在医药品添加物事典[日本医药品添加剂协会、药事日报社(2007年)]中记载的添加剂。例如，滑润剂可以优选列举硬脂酸和其金属盐类、以及滑石、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯等，甜味剂可以优选列举糖类、糖醇类、阿斯巴特、糖精和其盐类、甘草酸和其盐类、甜菊(stevia)、以及乙酰磺胺酸钾(Acesulfame Potassium)等，矫味剂可以优选列举枸橼酸、枸橼酸钠、琥珀酸、酒石酸和富马酸等，着色剂可以优选列举三氧化二铁、黄色三氧化二铁、焦糖、核黄素和铝色淀等，香料可以优选列举薄荷醇和橙子油等。
在本发明中，成形片剂的形状只要不损害本发明的效果，就没有特别地限定。例如可以形成中空、多边形和凹型等特殊形状。另外，为了增加片剂在舌头上的接触面积、使口腔内水分迅速向片剂内部浸透而提高口腔内速崩解性，也可以成形为扁平状的片剂，该扁平状的片剂是使片厚变薄、片径增大的片剂。
添加成分的混合可以使用通常的混合法，例如可以使用V字型混合机、金刚石混合机(diamond mixer)、鼓式混合机等装置等。压缩成形可以使用通常的压片法，可以使用例如旋转式压片机等。
压缩成形的压力例如为300～2000kg，优选为600～1000kg，可以在室温、60％RH的条件下进行。
以下，列举本发明的实施例、比较例和试验例来进而具体地说明本发明。
含有咪达那新的造粒物和涂层颗粒的评价方法如下所示。
[粒度分布测定]利用筛式粒度分布测定器(ATM、Sonic Shifter Co.，Ltd)，使用网眼为75、106、150、180、212、355μm的筛进行测定。
另外，利用粒度分布测定算出平均粒径(50％直径)。
口腔内速崩片的评价方法如下所示。
[硬度试验]使用片剂硬度计(冈田精工社制)进行测定。用5片进行试验，以其平均值表示。
[崩解试验]使用崩解试验仪(富山产业社制)进行测定。用6片进行试验，以其平均值表示。试验溶液使用水，测定片剂直至完全崩解并溶解的时间。
并且，在以下实施例和比较例中使用的、以商品名表示的化合物如下所示(例如，参照医药品添加物辞典2007(药事日报社发行)等)。
1.商品名Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)：部分α化淀粉
2.商品名CEOLUS PH-301和PH-102(ASAHIKASEI Chemicals Co.，Ltd.)：结晶纤维素
3.商品名Kollidon 90F(BASF)：聚乙烯吡咯烷酮
4.商品名Kollidon25(BASF)：聚乙烯吡咯烷酮
5.商品名EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)：甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物或者甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E
6.商品名EUDRAGIT L100-55(Rohm GmbH & Co.KG)：干燥甲基丙烯酸共聚物LD
7.商品名EUDRAGIT RSPO(Rohm GmbH & Co.KG)：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物或者甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS
8.商品名硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)
9.商品名PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)：D-甘露醇
10.商品名Kollidon CL-F(BASF)：交联聚乙烯吡咯烷酮
11.商品名polyplasdone XL-10(ISP)：交联聚乙烯吡咯烷酮
12.商品名CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)：含水二氧化硅
13.商品名AEA(Sankyo LifeTech Co.，Ltd.)：聚乙烯基缩醛二乙氨基乙酸酯
14.商品名ETHOCEL7Premium(日进化成)：乙基纤维素
15.商品名TC-5RW(信越化学)：羟丙基甲基纤维素
实施例1
将咪达那新25.0g、Kollidon90F(BASF)12.5g溶解在精制水738.75g、乙醇1723.75g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)4962.5g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min，喷雾空气压0.3MPa，供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径：128μm，淀粉含量：99.25质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解在精制水3412.5g、乙醇7962.5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度80℃)，得到涂覆颗粒(平均粒径：117μm)。
进而，将该涂覆颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)14640g、Kollidon CL-F(BASF)540g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)40g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以9kN的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为5.6kg(n＝5)，崩解时间为12秒(n＝6)。
实施例2
将咪达那新20.0g、Kollidon 90F(BASF)10.0g溶解在精制水591g、乙醇1379g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)4970g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径124μm、淀粉含量：99.4质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解在精制水3412.5g、乙醇7962.5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度80℃)，得到涂覆颗粒(平均粒径：120μm)。
进而，将该涂覆颗粒3250g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)13990g、Kollidon CL-F(BASF)540g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)40g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以9kN的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为4.9kg(n＝5)，崩解时间为10秒(n＝6)。
实施例3
将咪达那新16.7g、Kollidon 90F(BASF)8.3g溶解在精制水483.5g、乙醇1151.5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)4975g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径119μm、淀粉含量：99.5质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解在精制水3412.5g、乙醇7962.5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度80℃)，得到涂覆颗粒(平均粒径：115μm)。
进而，将该涂覆颗粒3900g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)13340g、Kollidon CL-F(BASF)540g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)40g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以9kN的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为5.2kg(n＝5)，崩解时间为16秒(n＝6)。
实施例4
将咪达那新25.0g、Kollidon 90F(BASF)12.5g溶解在精制水738.75g、乙醇1723.75g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)2500g和CEOLUSPH-301(ASAHIKASEI Chemicals Co.，Ltd.)2462.5g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径85μm、淀粉含量：50质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解在精制水3412.5g、乙醇7962.5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度80℃)，得到涂覆颗粒(平均粒径：118μm)。
进而，将该涂覆颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)14640g、Kollidon CL-F(BASF)540g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)40g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以7.7kN的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为5.2kg(n＝5)，崩解时间为12秒(n＝6)。
实施例5
将咪达那新20.0g、Kollidon 90F(BASF)10.0g溶解在精制水591g、乙醇1379g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)2500g和CEOLUSPH-301(ASAHIKASEI Chemicals Co.，Ltd.)2470g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量120g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径80μm、淀粉含量：50质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解在精制水3412.5g、乙醇7962.5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度80℃)，得到涂覆颗粒(平均粒径：123μm)。
进而，将该涂覆颗粒3250g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)13990g、Kollidon CL-F(BASF)540g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)40g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以7.2kN的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为5.5kg(n＝5)，崩解时间为15秒(n＝6)。
实施例6
将咪达那新16.7g、Kollidon 90F(BASF)8.3g溶解在精制水483.5g、乙醇1151.5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)2500g和CEOLUSPH-301(ASAHIKASEI Chemicals Co.，Ltd.)2475g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量160g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径87μm、淀粉含量：50质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)750g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)375g溶解在精制水3412.5g、乙醇7962.5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物3750g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度80℃)，得到涂覆颗粒(平均粒径：99μm)。
进而，将该涂覆颗粒3900g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)13340g、Kollidon CL-F(BASF)540g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)40g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以7.2kN的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为5.4kg(n＝5)，崩解时间为12秒(n＝6)。
实施例7
将咪达那新25.0g、EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)125g和硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)62.5g溶解在精制水915g、乙醇1372.5g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)4787.5g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径：115μm、淀粉含量：95.75质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)940g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)470g溶解在精制水5702.8g、乙醇8554.2g的混合液中。在流化床造粒机(FREUND Industry Co.，Ltd.、FL-5)中装入含有咪达那新的造粒物4700g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量100g/min、喷雾空气压0.3MPa、供气温度80℃)，得到涂覆颗粒(平均粒径：123μm)。
进而，将该涂覆颗粒2600g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)14640g、Kollidon CL-F(BASF)540g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)40g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)180g并混合后，使用旋转式压片机以8.6kN的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为5.6kg(n＝5)，崩解时间为12秒(n＝6)。
比较例1
将咪达那新4.0g、Kollidon 90F(BASF)4g溶解在精制水196g、乙醇196g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)392g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度50℃)，得到含有咪达那新的造粒物。
进而，将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL(ROQUETTEJAPAN)374.5g、polyplasdoneXL-10(ISP)45g和CARPREX#67(DSLJAPAN CO.，LTD.)1g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)4.5g并混合后，使用旋转式压片机以1000kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为7.2kg(n＝5)。
比较例2
将咪达那新4.0g、polyplasdoneXL-10(ISP)40g溶解在精制水178g、乙醇178g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)356g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度50℃)，得到含有咪达那新的造粒物(淀粉含量：89质量％)。
进而，将该含有咪达那新的造粒物25g、PEARLITOL(ROQUETTEJAPAN)374.5g、polyplasdoneXL-10(ISP)45g和CARPREX#67(DSLJAPAN CO.，LTD.)1g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)4.5g并混合后，使用旋转式压片机以850kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为4.8kg(n＝5)。
试验例1
对实施例1～6的制剂实施光稳定性试验。在D65灯4500勒克司×约12天的条件下，分解物的生成量的结果示于表1。并且，分解物的定量利用液相色谱法(HPLC法)进行评价。用％表示的数值越高，表明光稳定性越差。
HPLC法
柱子：十八烷基硅烷键合硅胶(平均粒径5μm、内径4.6mm×长度250mm)(GL Science Co.，Ltd  商品名Inertsil ODS-3)
A液：在稀磷酸(1→200)中添加二乙胺，调节pH至6.0
B液：液相色谱用乙腈
C液：液相色谱用甲醇
供液：改变A液，B液和C液的混合比来控制浓度梯度
检测器：UV
测定波长：220nm
[表1]
Figure BPA00001233262100121
实施例8
将咪达那新4.0g、Kollidon 90F(BASF)2g溶解在精制水157.6g、乙醇236.4g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)794g，利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量18g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径：127μm、淀粉含量：99.25质量％)。另外，将EUDRAGIT EPO(Rohm GmbH & Co.KG)60g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)30g溶解在精制水364g、乙醇546g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入含有咪达那新的造粒物300g，利用侧喷法涂布该溶液(喷雾液量20g/min、喷雾空气压0.15MPa、供气温度70℃)，得到涂覆颗粒。
进而，将该涂覆颗粒78.0g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)439.2g、KollidonCL-F(BASF)16.2g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)1.2g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)5.4g并进行混合，然后使用旋转式压片机以800kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为5.2kg(n＝5)。
实施例9
将咪达那新4.0g、Kollidon 90F(BASF)2g溶解在精制水157.6g、乙醇236.4g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)794g，利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量18g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径：128μm、淀粉含量：99.25质量％)。另外，将AEA(Sankyo LifeTech Co.，Ltd.)60g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)30g溶解在精制水91g、乙醇819g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入含有咪达那新的造粒物300g，利用侧喷法涂布该溶液(喷雾液量20g/min、喷雾空气压0.2MPa、供气温度60℃)，得到涂覆颗粒。
进而，将该涂覆颗粒78.0g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)439.2g、KollidonCL-F(BASF)16.2g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)1.2g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)5.4g并进行混合，然后使用旋转式压片机以800kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为4.8kg(n＝5)。
实施例10
将咪达那新4.0g、Kollidon 90F(BASF)2g溶解在精制水157.6g、乙醇236.4g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)794g，利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量18g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(淀粉含量：99.25质量％)。另外，将EUDRAGITL100-55(Rohm GmbH & Co.KG)60g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)30g溶解在精制水91g、乙醇819g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入含有咪达那新的造粒物300g，利用侧喷法涂布该溶液(喷雾液量10g/min、喷雾空气压0.15MPa、供气温度50℃)，得到涂覆颗粒。
进而，将该涂覆颗粒78.0g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)439.2g、KollidonCL-F(BASF)16.2g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)1.2g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)5.4g并进行混合，然后使用旋转式压片机以830kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为5.5kg(n＝5)。
实施例11
将咪达那新4.0g、Kollidon 90F(BASF)2g溶解在精制水157.6g、乙醇236.4g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)794g，利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量18g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径：128μm、淀粉含量：99.25质量％)。另外，将EUDRAGIT RSPO(Rohm GmbH & Co.KG)60g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)30g溶解在精制水91g、乙醇819g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入含有咪达那新的造粒物300g，利用侧喷法涂布该溶液(喷雾液量20g/min、喷雾空气压0.15MPa、供气温度60℃)，得到涂覆颗粒。
进而，将该涂覆颗粒78.0g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)439.2g、KollidonCL-F(BASF)16.2g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)1.2g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)5.4g并进行混合，然后使用旋转式压片机以780kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为4.8kg(n＝5)。
实施例12
将咪达那新4.0g、Kollidon 90F(BASF)2g溶解在精制水157.6g、乙醇236.4g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)794g，利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量18g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径：127μm、淀粉含量：99.25质量％)。另外，将Kollidon25(BASF)60g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)30g溶解在精制水364g、乙醇546g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入含有咪达那新的造粒物300g，利用侧喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾空气压0.15MPa、供气温度70℃)，得到涂覆颗粒。
进而，将该涂覆颗粒78.0g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)439.2g、KollidonCL-F(BASF)16.2g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)1.2g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)5.4g并进行混合，然后使用旋转式压片机以820kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为4.9kg(n＝5)。
比较例3
将咪达那新4.0g、Kollidon 90F(BASF)2g溶解在精制水157.6g、乙醇236.4g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)794g，并利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量18g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径129μm、淀粉含量：99.25质量％)。进而，将该含有咪达那新的造粒物60.0g、PEARLITOL(ROQUETTEJAPAN)457.2g、KollidonCL-F(BASF)16.2g和CARPREX#67(DSLJAPAN CO.，LTD.)1.2g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)5.4g并进行混合，然后使用旋转式压片机以790kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为4.9kg(n＝5)。
比较例4
将咪达那新4.0g、Kollidon 90F(BASF)2g溶解在精制水157.6g、乙醇236.4g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)794g，利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量18g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径：130μm、淀粉含量：99.25质量％)。另外，将ETHOCEL7Premium(日进化成)60g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)30g溶解在精制水91g、乙醇819g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入含有咪达那新的造粒物300g，并利用侧喷法涂布该溶液(喷雾液量20g/min、喷雾空气压0.15MPa、供气温度60℃)，得到涂覆颗粒。
进而，将该涂覆颗粒78.0g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)439.2g、KollidonCL-F(BASF)16.2g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)1.2g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)5.4g并进行混合，然后使用旋转式压片机以830kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为5.5kg(n＝5)。
比较例5
将咪达那新4.0g、Kollidon 90F(BASF)2g溶解在精制水157.6g、乙醇236.4g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入Starch 1500G(Colorcon Japan，LLC)794g，利用顶喷法涂布该溶液(喷雾液量18g/min、喷雾空气压0.1MPa、供气温度70℃)，得到含有咪达那新的造粒物(平均粒径：130μm、淀粉含量：99.25质量％)。另外，将TC-5RW(信越化学)60g、硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)30g溶解在精制水364g、乙醇546g的混合液中。在转动流化床造粒机(Dalton Company、NQ-160)中装入含有咪达那新的造粒物300g，利用侧喷法涂布该溶液(喷雾液量15g/min、喷雾空气压0.15MPa、供气温度70℃)，得到涂覆颗粒。
进而，将该涂覆颗粒78.0g、PEARLITOL(ROQUETTE JAPAN)439.2g、KollidonCL-F(BASF)16.2g和CARPREX#67(DSL JAPAN CO.，LTD.)1.2g混合后，添加硬脂酸镁(植物性)(太平化学产业)5.4g并进行混合，然后使用旋转式压片机以800kg的压片压力制作每1片含有0.1mg咪达那新的、重量为180mg的片剂。所得片剂的硬度为4.4kg(n＝5)。
试验例2
对实施例8～12和比较例3～5的制剂实施光稳定性试验。在D65灯2000～4500勒克司×约18天的条件下，分解物的生成量的结果示于表2。并且，分解物的定量利用液相色谱法(HPLC法)进行评价。
HPLC法
柱子：十八烷基硅烷键合硅胶(平均粒径5μm、内径4.6mm×长度150mm)(GL Science Co.，Ltd  商品名Inertsil ODS-3)
A液：将1-辛烷磺酸钠1.08g溶解在稀磷酸(1→1000)中，制成的1000mL溶液
B液：液相色谱用乙腈
供液：改变A液和B液的混合比来控制浓度梯度
检测器：UV
测定波长：220nm
[表2]
试验例3
对实施例1～6的制剂实施含量均一性试验。
含量均一性试验
采集试验制剂10片，利用高效液相色谱法(HPLC法)评价咪达那新的含量。算出主药的含量(相对于标示量(100％)的比例(％))和其平均值，根据日本药局方中记载的计算方法求得标准偏差(参考下式(1))和含量均一性的判定值(参考下式(2))。
[数1]
S = Σ i = 1 n ( Xi - A ) 2 n - 1 · · · ( 1 )
(式中，S为标准偏差。n表示试验的试样的总个数(10)，Xi表示试验的各个试样中所含的主药的含量(相对于标示量的比例(％))。A是从Xi到Xn的各含量的平均值)
判定值＝|100-A|+S×2.2…(2)
(式中，A和S与上式(1)相同)
另外，当“判定值为0-15％”且“标准偏差为0-3.5％”时，调制的片剂中的药物含量的偏差少，可以视为没有产生偏析，认为“可确保药物的含量均一性”。另外，当不是“判定值为0-15％”且“标准偏差为0-3.5％”的情况时，药物含量的偏差大，可以视为产生偏析，认为“含量均一性差”。并且，本发明中标准偏差的合适范围、即“标准偏差为0-3.5％”是认为品质保证所必要的数值，表示可以得到含有一定含量药物的组合物。
HPLC法
柱子：十八烷基硅烷键合硅胶(平均粒径3μm、内径4.6mm×长度50mm)(GL Science Co.，Ltd商品名Inertsil ODS-3)
流动相：将1-辛烷磺酸钠1.08g溶解在稀磷酸(1→1000)中，制成1000mL溶液。在该溶液700mL中添加液相色谱用乙腈300mL。
检测器：UV
测定波长：220nm
[表3]
  样品   平均含量％   标准偏差(σ)   判定值(％)
  实施例1   104.7   1.7   8.4
  实施例2   103.6   0.9   5.6
  实施例3   104.0   0.8   5.8
  实施例4   102.7   1.2   5.3
  实施例5   104.6   1.4   7.7
  实施例6   104.3   1.2   6.9
由表1可知，对于实施例1～6的制剂，随着含有咪达那新的造粒物中的咪达那新浓度，由光线照射导致的分解物的生成量减少。另外，通过分别对实施例1和实施例4、实施例2和实施例5、以及实施例3和实施例6进行比较，可知造粒物中的淀粉量越多，由光线照射导致的分解物的生成量越是减少。对于实施例1～6的制剂，分解物的合计生成量不超过3％，各个最大的分解物生成量不超过1％，对光稳定。相对于此，对于没有使用淀粉形成造粒物且没有进行涂布处理的比较例1、没有进行涂布处理的比较例2，分解物的合计生成量超过5％，各个最大的分解物生成量也超过2％。
进而，对于使用淀粉形成造粒物、并用各种非纤维素系涂剂被覆的实施例8～12，分解物的生成量的合计不超过3％，对光是稳定的，但对于没有被覆的比较例3，分解物的生成量的合计超过13％，对于用纤维素系涂剂被覆的比较例4、5，分解物的生成量的合计超过7％，光稳定性非常差。
另外，由表3可以确认，对于实施例1～6的制剂，标准偏差不超过3.5，判定值不超过15.0，含量均一性良好。进而，由实施例1～3的制剂的结果可知，随着含有咪达那新的造粒物中咪达那新浓度，含量均一性降低。
工业实用性
根据本发明，可以制造光稳定性和含量均一性优异的、含有咪达那新的口腔内速崩片。

Claims (2)

1.口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，具有以下工序：
(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒，制造咪达那新的浓度为0.001～3质量％、且淀粉的浓度为40～99.999质量％的造粒物的工序；
(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；
(C)将工序(B)的造粒物与赋形剂和崩解剂混合，进行压缩成形的工序。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，工序(B)中使用的涂剂是甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物。
CN200980111934XA 2008-01-31 2009-01-30 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法 Active CN101983055B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008020183 2008-01-31
JP2008-020183 2008-01-31
PCT/JP2009/051651 WO2009096559A1 (ja) 2008-01-31 2009-01-30 イミダフェナシンを有効成分とする口腔内速崩錠の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101983055A true CN101983055A (zh) 2011-03-02
CN101983055B CN101983055B (zh) 2013-05-08

Family

ID=40912901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980111934XA Active CN101983055B (zh) 2008-01-31 2009-01-30 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8722133B2 (zh)
EP (1) EP2246051B1 (zh)
JP (1) JP4656672B2 (zh)
KR (1) KR101528953B1 (zh)
CN (1) CN101983055B (zh)
CA (1) CA2713677A1 (zh)
DK (1) DK2246051T3 (zh)
ES (1) ES2444718T3 (zh)
PT (1) PT2246051E (zh)
WO (1) WO2009096559A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103063795A (zh) * 2012-12-27 2013-04-24 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 咪达那新的含量测定及有关物质检测方法
CN104614468A (zh) * 2015-03-02 2015-05-13 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离咪达那新及其有关物质的方法
CN110068623A (zh) * 2019-04-08 2019-07-30 南京海纳医药科技股份有限公司 一种咪达那新中有关物质的检测方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101528954B1 (ko) * 2008-01-31 2015-06-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 이미다페나신 함유 구강 내 속붕괴성 정제
US20120289563A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of imidafenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
JP6186139B2 (ja) * 2013-03-08 2017-08-23 杏林製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠剤
WO2017110965A1 (ja) 2015-12-25 2017-06-29 杏林製薬株式会社 バソプレシン様作用増強剤
JP6212588B2 (ja) * 2016-03-24 2017-10-11 杏林製薬株式会社 イミダフェナシン含有口腔内速崩錠
JP6423035B2 (ja) * 2017-03-30 2018-11-14 杏林製薬株式会社 イミダフェナシン含有造粒物のコーティング顆粒
JP6303045B1 (ja) * 2017-03-30 2018-03-28 杏林製薬株式会社 攪拌造粒法を用いたイミダフェナシンを含有する製剤の製造方法
JP6303044B1 (ja) * 2017-03-30 2018-03-28 杏林製薬株式会社 押出し造粒法を用いたイミダフェナシンを含有する製剤の製造方法
JP6435363B2 (ja) * 2017-03-30 2018-12-05 杏林製薬株式会社 湿式造粒法によるイミダフェナシンを含有する造粒物の製造方法
JP6435362B2 (ja) * 2017-03-30 2018-12-05 杏林製薬株式会社 保存安定性に優れたイミダフェナシンを含有する製剤
JP6423034B2 (ja) * 2017-03-30 2018-11-14 杏林製薬株式会社 イミダフェナシン含有錠剤
JP2019019148A (ja) * 2018-11-12 2019-02-07 杏林製薬株式会社 保存安定性に優れたイミダフェナシンを含有する製剤
CN110554104B (zh) * 2019-07-26 2022-05-13 南京海纳医药科技股份有限公司 一种hplc-ms/ms联用检测人血浆中咪达那新的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3294961B2 (ja) * 1993-12-10 2002-06-24 杏林製薬株式会社 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5958453A (en) * 1996-10-31 1999-09-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid pharmaceutical preparation with improved buccal disintegrability and/or dissolubility
TWI271198B (en) * 1999-02-15 2007-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co Tables disintegrating rapidly in the oral cavity
US20030026835A1 (en) * 1999-02-15 2003-02-06 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Tablets disintegrating rapidly in the oral cavity
ATE316375T1 (de) * 1999-11-11 2006-02-15 Kyorin Seiyaku Kk Orale feste zusammensetzung
EP1602362B1 (en) * 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
JP5062871B2 (ja) * 2003-05-13 2012-10-31 東和薬品株式会社 苦味を低減した口腔内崩壊錠剤
WO2005000354A1 (ja) * 2003-06-30 2005-01-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 排尿障害予防・治療剤
WO2005011683A1 (ja) 2003-08-04 2005-02-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 経皮吸収型製剤
CA2532714C (en) * 2003-08-04 2010-11-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Oral sustained-release tablet comprising 4-(2-methyl-1-imidazolyl)-2,2-diphenylbutylamide
WO2005105045A1 (ja) 2004-04-30 2005-11-10 Astellas Pharma Inc. 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠
EP1847268A1 (en) * 2005-01-31 2007-10-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Multiple unit oral sustained release preparation and process for production of the same
KR20130069764A (ko) 2005-02-03 2013-06-26 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 경피 흡수형 제제

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103063795A (zh) * 2012-12-27 2013-04-24 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 咪达那新的含量测定及有关物质检测方法
CN103063795B (zh) * 2012-12-27 2015-01-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 咪达那新的含量测定及有关物质检测方法
CN104614468A (zh) * 2015-03-02 2015-05-13 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离咪达那新及其有关物质的方法
CN104614468B (zh) * 2015-03-02 2020-11-03 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离咪达那新及其有关物质的方法
CN110068623A (zh) * 2019-04-08 2019-07-30 南京海纳医药科技股份有限公司 一种咪达那新中有关物质的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2444718T3 (es) 2014-02-26
CA2713677A1 (en) 2009-08-06
EP2246051B1 (en) 2013-12-11
KR101528953B1 (ko) 2015-06-15
WO2009096559A1 (ja) 2009-08-06
KR20100126335A (ko) 2010-12-01
US8722133B2 (en) 2014-05-13
CN101983055B (zh) 2013-05-08
US20100323090A1 (en) 2010-12-23
JPWO2009096559A1 (ja) 2011-05-26
EP2246051A1 (en) 2010-11-03
JP4656672B2 (ja) 2011-03-23
EP2246051A4 (en) 2013-03-06
DK2246051T3 (da) 2014-01-13
PT2246051E (pt) 2014-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101983055B (zh) 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法
CN101983054B (zh) 含有咪达那新的口腔内迅速崩解性片剂
US10406105B2 (en) Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets
ES2347968T3 (es) Preparacion solida que se disgrega rapidamente.
US20100184785A1 (en) Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges
CN101516403B (zh) 口腔崩解片及其制备方法
BRPI0620185A2 (pt) formulaÇço farmacÊutica, tabletes, e, processo para a preparaÇço de uma formulaÇço farmacÊutica
CN104146975A (zh) 一种孟鲁司特钠咀嚼片、制备方法及溶出度的测定方法
JP2018515520A (ja) ボルチオキセチンピログルタミン酸塩
CN103006594B (zh) 一种格列美脲组合物及其制备方法
CN105963269B (zh) 头孢泊肟酯风味咀嚼片及其制备方法
CN102349903B (zh) 一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法
CN107648191B (zh) 一种氯雷他定片及其制备工艺
CN103800334B (zh) 甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法
JP2010229075A (ja) イミダフェナシンを含有する口腔内崩壊錠
JP6303037B2 (ja) イミダフェナシン含有口腔内速崩錠
CN106265559B (zh) 奥氮平口腔崩解片及其制备方法
CN106943369B (zh) 枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法
JP2006257068A (ja) 高含量塩酸テルビナフィン錠剤およびその製造方法
CN103768034A (zh) 一种含有盐酸安非他酮的缓控释固体组合物
JP5713544B2 (ja) イミダフェナシン含有口腔内速崩錠
CN107753446A (zh) 一种雷沙吉兰片剂及其制备方法
JP6303038B2 (ja) イミダフェナシン含有口腔内速崩錠
CN108472256A (zh) 压缩成型制剂
JP6127295B2 (ja) イミダフェナシン含有口腔内速崩錠

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Japan Tokyo Chiyoda Kanda Surugadai four chome 6 GA

Patentee after: KYORIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: Japan Tokyo Chiyoda Kanda Surugadai four chome 6 GA

Patentee before: Xinglin Holding Co.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20231218

Address after: Japan Tokyo Chiyoda Kanda Surugadai four chome 6 GA

Patentee after: Xinglin Holding Co.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: KYORIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right