CN104173314B - 妥布霉素肠溶片 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种妥布霉素包合物肠溶片。先将妥布霉素制备成包合物，然后再制备成肠溶片。肠溶衣材料为醋酸纤维素苯三酸酯和丙烯酸丁酯的组合物，二者重量比例为3:8。

Description

妥布霉素肠溶片

技术领域

本申请涉及一种肠溶片，具体地，是妥布霉素包合物肠溶片。

背景技术

妥布霉素是一种氨基糖苷类药，经主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成；使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能。临床用于敏感细菌所致的外眼及附属器的局部感染。它与其他氨基糖苷类抗生素相比，抗菌谱更广，疗效更高，毒性反应小。革兰阳性菌中的金黄色葡萄球菌、链球菌等及革兰阴性菌中的某些沙雷杆菌和志贺菌等均对妥布霉素敏感。

妥布霉素能够联结在30S和50S的联结位置，阻碍70S复合物的形成，使mRNA不能翻译成蛋白质，导致细胞死亡。主要对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌属、变形杆菌、枸橼酸杆菌有效。临床主要用于敏感细菌引起的严重感染，如革兰阴性菌特别是绿脓杆菌、大肠杆菌及肺炎杆菌等引起的烧伤感染、败血症、呼吸系统感染、泌尿系统感染、胆囊胆道感染及软组织严重感染等。

妥布霉素目前主要有滴眼液、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型对于胃肠道靶向性差，生物利用度不高。

发明内容

本发明为了解决现有妥布霉素制剂生物利用度低的缺点，提高妥布霉素在体内的靶向性，发明了妥布霉素包合物肠溶片。

包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。

申请人发现，现将妥布霉素制备成包合物，再结合特定的辅料制备成肠溶片，具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点。

本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其中包括妥布霉素。

本发明的另一个方面，提供了一种肠溶片，其中包括妥布霉素。

本发明的另一个方面，提供了一种妥布霉素的肠溶片，其中包括：

妥布霉素包合物	23份
		填充剂	25份
3％聚乙烯吡咯烷酮95％的乙醇溶液	15份
		粘合剂	10份
崩解剂	7份
		润滑剂	3份
肠溶衣材料	13份

在本申请中，选用特定辅料制备妥布霉素包合物肠溶片。其中所述填充剂为甘露醇和乳糖的组合物，二者重量比例为1:4，粘合剂选自聚维酮，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂选自滑石粉，肠溶衣材料为醋酸纤维素苯三酸酯和丙烯酸丁酯的组合物，二者重量比例为3:8。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备妥布霉素包合物肠溶片剂，选用此特定辅料制备得到的妥布霉素包合物肠溶片在靶向性、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的妥布霉素包合物肠溶片。

妥布霉素包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为妥布霉素，包合材料为α-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为1:5.5。实验证明，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精制备得到的妥布霉素包合物在靶向性、稳定性、溶出度等方面效果远远次于α-环糊精制备得到的包合物。

不同包合材料对妥布霉素包合物的影响

妥布霉素包合物：妥布霉素:各环糊精为1:5.5

包合材料	溶解速度(min)	稳定性	包合率
				α-环糊精	3	好	95％
β-环糊精	12	一般	81％
				羟基β-环糊精	13	一般	76％
羟丙基β-环糊精	11	一般	85％

试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。

妥布霉素包合物的制备方法包括：

(1)在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将妥布霉素与α-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

(2)以固体形式，将妥布霉素与α-环糊精反应；或

(3)妥布霉素与α-环糊精反应进行高能研磨。

本发明所述计量均为重量。

本发明妥布霉素肠溶片的处方为(按重量计)：

实施例1处方

妥布霉素包合物：妥布霉素:α-环糊精为1:5.5

制备方法：

1.按照下述方法制备妥布霉素包合物：

(1)在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将妥布霉素与α-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

(2)以固体形式，将妥布霉素与α-环糊精反应；或

(3)妥布霉素与α-环糊精反应进行高能研磨。

2.将妥布霉素粉碎过100目筛，将其余辅料粉碎过80目筛，各自存放；准确称取处方量的原辅料(除醋酸纤维素苯三酸酯和丙烯酸丁酯外)，混合均匀，加适量水将混合物调成膏状在制粒机上制粒，18目筛整粒，60℃干燥，即得含药颗粒。将醋酸纤维素苯三酸酯和丙烯酸丁酯混合，加适量水按常规方法配制肠溶包衣液，将含药颗粒置于转动造粒机的造粒室内，喷肠溶包衣液进行包衣操作，至喷完为止。将肠溶液包衣后的含药颗粒于40-45℃条件下放置10-20小时，使肠溶包衣膜完成熟化，得到颗粒。测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得妥布霉素肠溶片。

实施例2

将实施例1所述妥布霉素和α-环糊精在50％乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的妥布霉素提高了18倍。

对比实施例1

妥布霉素包合物：妥布霉素:α-环糊精为1:5.5

制备方法同上。

对比实施例2

妥布霉素包合物：妥布霉素:α-环糊精为1:5.5

制备方法同上。

对比实施例3

妥布霉素包合物：妥布霉素:α-环糊精为1:5.5

制备方法同上。

对比实施例4

妥布霉素包合物：妥布霉素:α-环糊精为1:5.5

制备方法同上。

对比实施例5

妥布霉素包合物：妥布霉素:α-环糊精为1:5.5

制备方法同上。

对比实施例6

妥布霉素包合物：妥布霉素:α-环糊精为1:5.5

制备方法同上。

对比实施例7

妥布霉素包合物：妥布霉素:α-环糊精为1:5.5

制备方法同上。

说明：

对比实施例1中选用的填充剂类型没有改变，但是甘露醇和乳糖的组合物中二者的重量比例进行了改变；

对比实施例2中选用的崩解剂由交联羧甲基纤维素钠变为微粉硅胶；

对比实施例3中填充剂类型变更为淀粉；

对比实施例4润滑剂变更为硬脂酸镁；

对比实施例5中粘合剂变更为羟丙甲纤维素；

对比实施例6中各组分类型均进行了变化；

对比实施例7中各辅料成分和重量比例均未变化，但各成分用量发生了改变。

不同肠溶衣材料对妥布霉素肠溶片的影响

试验方法：将不同肠溶衣材料制备得到的妥布霉素肠溶片分别在模拟胃液环境和模拟肠道环境内测定溶解率。结果见表1.

处方：

妥布霉素包合物：妥布霉素:α-环糊精为1:5.5

妥布霉素包合物	23份
		甘露醇和乳糖的组合物(二者重量比例为1:4)	25份
3％聚乙烯吡咯烷酮95％的乙醇溶液	15份
		聚维酮	10份
交联羧甲基纤维素钠	7份

滑石粉	3份
		肠溶衣材料	13份

表1

由表1数据可以看出，只有采用重量比例为3:8的醋酸纤维素苯三酸酯和丙烯酸丁酯的组合物作为肠溶衣材料的组1肠溶片(即实施例1)在模拟胃液环境中几乎不溶，在模拟肠道环境中几乎能全部溶出；而其他肠溶衣材料制备得到的肠溶片在模拟胃液环境中溶出率较大，不能使片剂安全通过胃部而到肠道再崩解。因此，本申请的肠溶片采用的是特定的肠溶衣辅料，其他类型的肠溶衣辅料不适合制备成妥布霉素包合物肠溶片。

妥布霉素肠溶片稳定性试验

对实施例1以及对比实施例1-7的肠溶片的外观、溶出度、含量及崩解时间进行了影响因素考察。

(1)高温试验：取实施例1及对比实施例1-7样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.

(2)高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH90％±5％的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.

(3)强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.

表2.各实施例肠溶片高温高湿及强光下稳定性

由表2的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的妥布霉素肠溶片(对比实施例1-6)的稳定性相对于实施例1均显著降低，在辅料成分和重量比例均未变化的情况下，各成分用量发生改变，制备得到的妥布霉素肠溶片(对比实施例7)的稳定性相对于实施例1显著降低。以上实验数据说明，本发明所述的采用特定辅料和用量制备得到的妥布霉素肠溶片具有预料不到的技术效果。

Claims (1)

1.一种妥布霉素的肠溶片，其处方为，按重量计：