CN104173295B - 林可霉素缓释颗粒 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种林可霉素缓释颗粒,先将枸橼酸他莫昔芬制备成包合物，然后再制备成缓释颗粒。
Description
技术领域
本申请涉及一种缓释颗粒剂，具体地，是林可霉素包合物缓释颗粒。
背景技术
林可霉素，英文名Lincomycin。作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。化学名：6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6，8-二脱氧-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物。林可霉素为白色结晶性粉末；有微臭或特殊臭；味苦。林可霉素在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。林可霉素作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。林可霉素一般系抑菌剂，但在高浓度下，对高度敏感细菌也具有杀菌作用。
林可霉素口服可自胃肠道吸收，不为胃酸灭活，空腹口服仅20～30％被吸收，进食后服用则吸收更少。吸收后除脑脊液外，广泛及迅速分布于各体液和组织中，高浓度见于肾、胆汁和尿液。注射给药后在眼中可达有效浓度。可迅速经胎盘进入胎儿循环，在胎血中的浓度可达母血药浓度的25％。蛋白结合率为77～82％。林可霉素主要在肝中代谢，某些代谢物具有抗菌活性，儿童的代谢率较成人为高。T1/2为4～5.4小时。肾功能减退时，T1/2为10～13小时；肝功能减退时，T1/2则为9小时。血药浓度达峰值时间，口服为2～4小时，肌注0.5小时，静注后即刻。可经肾、胆道和肠道排泄，口服后40％以原形随粪便排出，也可分泌入乳汁中。林可霉素不为血或腹膜透析所清除，术后无需加用。
林可霉素临床主要用于敏感金葡菌等革兰阳性球菌和厌氧菌所致呼吸道感染、骨髓炎、关节及皮肤软组织感染、胆道感染、菌血症等。
发明内容
本发明为了解决现有林可霉素制剂服用不便、生物利用度低的缺点，发明了林可霉素包合物缓释颗粒，减少服药次数，减慢吸收速率，延长生物半衰期，使血药浓度控制在有效血药浓度范围内，从而减少副作用，提高患者的顺应性。
包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。
申请人发现，现将林可霉素制备成包合物，再结合特定的辅料制备成缓释颗粒剂，具有稳定性高、缓释效果好和生物利用度高的优点。
本发明提供了一种林可霉素缓释制剂，其中活性成分为林可霉素。
本发明提供了一种林可霉素缓释制剂，其中为缓释颗粒剂。
本发明提供了一种林可霉素缓释制剂，其中林可霉素为包合物。
本发明提供了一种林可霉素缓释制剂，其中林可霉素包合物中包合材料为γ-环糊精。
本发明提供了一种林可霉素缓释制剂，其中林可霉素包合物中林可霉素与γ-环糊精的重量比例为2:3.5。
本发明提供了一种林可霉素缓释制剂，其中缓释材料为羟丙甲纤维素、单硬脂酸甘油酯和聚氯乙烯的组合物。
本发明提供了一种林可霉素缓释制剂，其中羟丙甲纤维素、单硬脂酸甘油酯和聚氯乙烯的比例为70:30:85。
本申请提供一种林可霉素的缓释颗粒剂，其中包括：
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 羟丙甲纤维素 | 70份 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 30份 |
| 聚氯乙烯 | 85份 |
本申请发明人通过大量筛选试验确定采用特定比例的羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、单硬脂酸甘油酯和聚氯乙烯的组合物作为缓释材料，制备得到的林可霉素缓释颗粒具有明显优异的缓释效果，并且具有出人意料的良好稳定性，相关试验和数据将在下文提供。
在本申请中，选用特定辅料制备林可霉素包合物缓释颗粒剂。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备林可霉素包合物颗粒，选用上述特定辅料制备得到的林可霉素包合物颗粒在溶解速度、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的林可霉素包合物颗粒。
林可霉素包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为林可霉素，包合材料为γ-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为2:3.5。实验证明，α-环糊精、β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精制备得到的林可霉素包合物在崩解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远次于γ-环糊精制备得到的包合物。
表1.不同包合材料对林可霉素包合物的影响(其中林可霉素与包合材料的重量比例为2:3.5)
| 包合材料 | 稳定性 | 包合率 |
| γ-环糊精 | 好 | 98％ |
| α-环糊精 | 一般 | 83％ |
| β-环糊精 | 一般 | 82％ |
| 羟基β-环糊精 | 一般 | 78％ |
| 羟丙基β-环糊精 | 一般 | 80％ |
具体实施方式
试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。
林可霉素包合物的制备方法包括：
(1)在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将林可霉素与γ-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
(2)以固体形式，将林可霉素与γ-环糊精反应；或
(3)林可霉素与γ-环糊精反应进行高能研磨。
本发明所述计量均为重量。
本发明林可霉素缓释颗粒剂的处方为(按重量计)：
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 羟丙甲纤维素 | 70份 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 30份 |
| 聚氯乙烯 | 85份 |
实施例1处方
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 羟丙甲纤维素 | 70份 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 30份 |
| 聚氯乙烯 | 85份 |
制备方法：
1.按照下述方法制备林可霉素包合物：
(1)在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将林可霉素与γ-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
(2)以固体形式，将林可霉素与γ-环糊精反应；或
(3)林可霉素与γ-环糊精反应进行高能研磨。
2.将林可霉素包合物粉碎过100目筛，将其余辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，加适量水将混合物调成膏状在制粒机上制粒，18目筛整粒，60℃干燥，即得缓释颗粒。
实施例2
将实施例1所述林可霉素和γ-环糊精在50％乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的林可霉素提高了17倍。
对比实施例1
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 羟丙甲纤维素 | 185份 |
制备方法同上。
对比实施例2
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 185份 |
制备方法同上。
对比实施例3
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 聚氯乙烯 | 185份 |
制备方法同上。
对比实施例4
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 乙基纤维素 | 185份 |
制备方法同上。
对比实施例5
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 羟丙甲纤维素 | 100份 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 85份 |
制备方法同上。
对比实施例6
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 100份 |
| 聚氯乙烯 | 85份 |
制备方法同上。
对比实施例7
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 羟丙甲纤维素 | 100份 |
| 乙基纤维素 | 85份 |
制备方法同上。
对比实施例8
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 羧甲基纤维素钠 | 100份 |
| 乙基纤维素 | 85份 |
制备方法同上。
对比实施例9
林可霉素包合物：林可霉素:γ-环糊精为2:3.5
| 林可霉素包合物 | 50份 |
| 乳糖 | 190份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 羟丙甲纤维素 | 50份 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 80份 |
| 聚氯乙烯 | 55份 |
制备方法同上。
对比实施例10
| 林可霉素 | 70份 |
| 乳糖 | 150份 |
| 硬脂酸镁 | 4份 |
| 糖精钠 | 4份 |
| 聚维酮 | 40份 |
| 卡波普 | 50份 |
| 聚甲基丙烯酸酯 | 50份 |
制备方法同上。
对比实施例1-10对实施例1中的缓释材料及用量作了修改，总结如下：
林可霉素缓释颗粒剂分散均匀性和体外溶出度测定
溶出度试验结果显示：照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第 二法)，以0.01mol/L盐酸溶液900ml作为溶出介质，转速为50转/分，依法操作，照紫外-可见分光光度法测定颗粒在1h、6h和12h的溶出量，结果为实施例1缓释颗粒剂的溶出缓慢、均匀，对比实施例1-10溶出速度不均匀，缓释效果差。结果见下表2.
表2溶出百分率
表2中实施例1为采用特定缓释辅料并且各成分为特定用量的林可霉素缓释颗粒，对比实施例1-10分别修改了缓释辅料的种类或者用量，或者对各成分用量均做出了改变。由表2的实验数据可以看出，只有采用了特定辅料和特定用量制备得到的林可霉素缓释颗粒剂(实施例1)的体外溶出度最优，且远远好于对比实施例1-10。
林可霉素缓释颗粒剂稳定性试验
对实施例1以及对比实施例1-10的缓释颗粒剂的外观、含量进行了影响因素考察。
(1)高温试验：取实施例1及对比实施例1-10样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.
(2)高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH90％±5％的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.
(3)强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.
表3.各实施例缓释颗粒剂高温高湿及强光下稳定性
由表2和表3的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的林可霉素缓释颗粒剂(对比实施例1-8、10)的缓释效果和稳定性相对于实施例1均显著降低，在辅料成分和重量比例均未变化的情况下，各成分用量发生改变，制备得到的林可霉素缓释颗粒剂(对比实施例9)的缓释效果和稳定性相对于实施例1显著降低。
以上实验数据说明，本发明涉及的林可霉素缓释颗粒因为采用了特定的缓释辅料并且严格限定了各成分的用量，无论是缓释效果还是制剂的稳定性均具有预料不到的优异效果。相对于其他配方(对比实施例1-10)具有明显好的缓释效果和稳定性。
Claims (1)
1.一种林可霉素的缓释颗粒剂，其中包括：
，
其中林可霉素包合物中包合材料为γ-环糊精，林可霉素与γ-环糊精的重量比例为2:3.5。
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