CN102440953A

CN102440953A - 阿苯达唑混悬液制剂及其制备方法

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Publication number: CN102440953A
Application number: CN2011104489723A
Authority: CN
Inventors: 郑国祥
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2012-05-09

Abstract

阿苯达唑混悬液及其配制方法，其配比为阿苯达唑：1-30份，润湿剂：1-20份，分散剂（乳化剂）：1-25份，助悬剂：0.1-10份，增稠剂：0.01-10份，防腐剂：0.1-10份。其配制方法是1、将润湿剂与分散剂混合，加入份阿苯达唑，搅拌成糊状，2、将增稠剂加入润湿剂，搅拌均匀，3、将助悬剂及防腐剂溶解于水中，4、将⑴项加入至⑶项中，加入⑵项及剩余的纯化水既得。本发明极大大降低了药物的成本，同时也相应的降低了药物的毒性。

Description

阿苯达唑混悬液制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，所涉及的是一种治疗畜、禽体内寄生虫药物阿苯达唑混悬液及其制备方法。

背景技术

阿苯达唑（Albendazole）属于苯并咪唑类驱虫药，其化学名为5-（丙硫基）-2-苯并咪唑-氨基甲酸甲酯。该药是兽药临床中广谱、高效的驱虫药物。它不仅对动物体内的多种线虫有高效的驱杀作用，而且对某些吸虫、绦虫及其幼虫（如棘球虫幼、泡球虫幼）也有较强的驱除作用，但是由于阿苯达唑不溶于水也不溶于大多数有机溶剂，只溶于某些酸中，至使其应用受到极大限制。中国兽药典收载其制剂只有片剂，近年来由于制剂技术的发展，对阿苯达唑制剂的研究焦点集中于采用新的制剂技术，如脂质体、乳剂、环糊精包合、固体分散、微球技术等。如中国发明专利技术9813649.4（申请号）是把药物混悬于由液体石蜡、TW-60（乳化剂）、阿拉伯树胶（乳化剂、助悬剂）中，经乳化器剪切分散于水中，形成O/W型乳剂。但是由于乳剂物理稳定性不好，有机溶剂用的较多，制造成本偏高，毒性相对较大，给食品安全带来诸多隐患，这些问题限制了它的应用。

阿苯达唑混悬液是将阿苯达唑用溶剂将其润湿，利用表面活性剂的分散特性、增稠剂的助悬作用，高剪切乳化机的物理粉碎、剪切、分散作用，将阿苯达唑以微米级的颗粒状态均匀的分散于水中。

由于高剪切乳化机的粉碎、剪切作用，使得阿苯达唑的粒径在0.1-5μm之间分布，粒径越小，表面积越大，提高了药物的吸收度，从而也提高了药物的生物利用度，由于有机溶剂用量少（最少可达6%），所以极大的降低了药物的成本，同时也相应的降低了药物的毒性。目前虽有阿苯达唑乳液，固体分散剂等剂型用于兽医临床，但尚无将阿苯达唑直接分散于水中的混悬液的公开报道。

发明内容：

为弥补现有技术的缺欠，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单，原料、辅料成本廉价，投药方便、高效、低毒用于驱治畜禽体内寄生虫的药物阿苯达唑混悬液及其制备方法。

采用的技术方案是：

阿苯达唑混悬液，其特征是通过药物成分阿苯达唑与润湿剂、分散剂（乳化剂）、助悬剂、增稠剂及防腐剂配制而成，按重量份计分别为：阿苯达唑：1-30份，润湿剂：1-20份，分散剂（乳化剂）：1-25份，助悬剂：0.1-10份，增稠剂：0.01-10份，防腐剂：0.1-10份。

所述润湿剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、苯甲醇、β苯乙醇、1，2丙二醇、1，3丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、α-吡咯烷酮、二甲基亚砜、甘油甲缩醛的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

所述分散剂为卵磷脂、油酸钠、油酸钾、油酸钙、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、烷基苯磺酸钠、甘油单硬脂酸钠、甘油单月桂酸酯、聚甘油硬脂酸酯类、聚甘油油酸酯类、聚甘油月桂酸酯类、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单豆蔻酸酯、蔗糖单油酸酯、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85、卖泽-45、卖泽-49、卖泽-51、卖泽-52、卖泽-53、卖泽-59、苄泽-30、苄泽-35、AEO₂、AEO₃、AEO₄、AEO₇、AEO₈、AEO₉、A_10～18EO₉、平平加O-9、平平加O-10、平平加O-20、平平加O、平平加OS-15、平平加O-25、平平加O-35平平加A-20、XBP-2000、聚氧乙烯酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油缩合物EL-10、EL-15、EL-20、EL-30、EL-40、EL-80、EL-90、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、聚醚L31、聚醚L35、聚醚L38、聚醚L42、聚醚L43、聚醚L44、聚醚L61、聚醚L62、聚醚L63、聚醚L64、聚醚L68、聚醚L72、聚醚L81、聚醚L92、聚醚P65、聚醚P75、聚醚P77、聚醚P84、聚醚P85、聚醚F87、聚醚F88、聚醚P94、聚醚P103、聚醚P104、聚醚P105、聚醚P108的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

所述助悬剂为右旋糖酐-20、右旋糖酐-40、右旋糖酐-70的一种。

所述增稠剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、丙二醇海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、磷酸淀粉钠、三聚磷酸钠、麦芽糖醇西黄蓍胶、阿拉伯树胶、黄原胶、黄白芨胶、果胶、杏树胶、李树胶、桃胶、琼脂、刺梧桐树胶、鹿角菜胶、金合欢胶、蜂胶、蜂蜜、淀粉、印度树胶、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

所述防腐剂为苯酚、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲醇、苯乙醇、柠檬酸、柠檬酸钠的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

阿苯达唑混悬液的制备方法，其特征是按以下工艺路线实现的：

1、按上述重量份配比，将润湿剂与分散剂混合，搅拌均匀，加入份阿苯达唑，搅拌成糊状，备用。

2、按上述重量份配比，将增稠剂加入润湿剂，搅拌均匀，备用。

3、按上述重量份配比，将助悬剂及防腐剂溶解于水中，备用。

4、在剪切条件下，将⑴项加入至⑶项中，剪切25至35分钟后，加入⑵项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，既得。

所述在剪切条件下是指用下列专用设备制备上述混悬液的方法。所述专用设备包括：捷流式混合分散机、喷射式混合分散机、釜底高剪切分散乳化机、虹吸式高剪切分散乳化机（粉-液连续分散系统）、管线式高剪切分散乳化机、间歇式高剪切分散乳化机、匀质机、胶体磨、液体研磨机、液体球磨机的任意一种设备。

本发明由于利用了高剪切乳化机的粉碎、剪切作用，使得阿苯达唑的粒径在0.1-5μm之间分布，粒径越小，表面积越大，提高了药物的吸收度，从而也提高了药物的生物利用度，由于有机溶剂用量少（最少可达6%），所以极大的降低了药物的成本，同时也相应的降低了药物的毒性。

具体实施方式

实施例1：

阿苯达唑混悬液，其配方按重量份计分别为：成分药：阿苯达唑2.5份，润湿剂：乙醇5份，分散剂（乳化剂）：吐温-60 1份，助悬剂：右旋糖酐-70 0.12份，增稠剂：黄原胶0.32份，防腐剂：苯甲酸0.1份、苯甲酸钠0.25份。

阿苯达唑混悬液的制备方法，其具体工艺过程如下：

1、将1g吐温-60与4g乙醇混合，搅拌均匀，加入2.5g阿苯达唑，搅拌成糊状，备用。

2、将0.32g黄原胶加入1g乙醇，搅拌均匀，备用。

3、取总水量60%的纯化水将0.12g右旋糖酐-70、0.1g苯甲酸、0.25g苯甲酸钠搅拌溶解，备用。

4、在剪切条件下将1项加入至3项中，剪切25至35分钟，加入2项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，即得100ml 2.5%阿苯达唑混悬液。

实施例2：

阿苯达唑混悬液，其配方按重量份计分别为：成分药：阿苯达唑3份，润湿剂：1，2丙二醇5份、二甲基乙酰胺5份，分散剂（乳化剂）：聚醚F88 3份，助悬剂：右旋糖酐-20 0.8份，增稠剂：桃胶0.1份，防腐剂：柠檬酸0.5份、柠檬酸钠1份。

阿苯达唑混悬液的制备方法，其具体工艺过程如下：

1、将3g热熔后的聚醚F88与5g1，2丙二醇混合，搅拌均匀，加入3g阿苯达唑，搅拌成糊状，备用。

2、将0.1g桃胶加入5g二甲基乙酰胺，搅拌均匀，备用。

3、取总水量60%的纯化水将0.8g右旋糖酐-20、0.5g柠檬酸、1.0g柠檬酸钠搅拌溶解，备用。

4、在剪切条件下将1项加入至3项中，剪切分25至35钟，加入2项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，即得100ml 3%阿苯达唑混悬液。

实施例3：

阿苯达唑混悬液，其配方按重量份计分别为：成分药：阿苯达唑5份，润湿剂：苯甲醇10份，分散剂（乳化剂）：吐温-20 5份，助悬剂：右旋糖酐-40 0.5份，增稠剂：西黄蓍胶0.2份，防腐剂：山梨酸0.15份、山梨酸钾0.35份。

阿苯达唑混悬液的制备方法，其具体工艺过程如下：

1、将5g吐温-20与8g苯甲醇混合，搅拌均匀，加入5g阿苯达唑，搅拌成糊状，备用。

2、将0.2g西黄蓍胶加入2g苯甲醇，搅拌均匀，备用。

3、取总水量55%的纯化水将0.5g右旋糖酐-40、0.15g山梨酸、0.35g山梨酸钾搅拌溶解，备用。

4、在剪切条件下将1项加入至3项中，剪切25至35分钟，加入2项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，即得100ml 5%阿苯达唑混悬液。

实施例4：

阿苯达唑混悬液，其配方按重量份计分别为：成分药：阿苯达唑7.5份，润湿剂：1，3丙二醇15份，分散剂（乳化剂）：NP-10 7份，助悬剂：右旋糖酐-20 0.8份，增稠剂：卡拉胶0.18份，防腐剂：苯甲酸0.1份、苯甲酸钠0.25份。

阿苯达唑混悬液的制备方法，其具体工艺过程如下：

1、将7gNP-10与10g1,3丙二醇混合，搅拌均匀，加入7.5g阿苯达唑，搅拌成糊状，备用。

2、将0.18g卡拉胶加入5g1，3丙二醇，搅拌均匀，备用。

3、取总水量50%的纯化水将0.8g右旋糖酐-20、0.1g苯甲酸、0.25g苯甲酸钠搅拌溶解，备用。

4、在剪切条件下将1项加入至3项中，剪切25至35分钟，加入2项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，即得100ml 7.5%阿苯达唑混悬液。

实施例5：

阿苯达唑混悬液，其配方按重量份计分别为：成分药：阿苯达唑10份，润湿剂：丙三醇8份、苯甲醇5份，分散剂（乳化剂）：聚氧乙烯蓖麻油缩合物EL-20 8份，助悬剂：右旋糖酐-40 0.7份，增稠剂：印度树胶0.1份，防腐剂：柠檬酸0.35份、柠檬酸钠0. 5份。

阿苯达唑混悬液的制备方法，其具体工艺过程如下：

1、将8g聚氧乙烯蓖麻油缩合物EL-20与8g丙三醇混合，搅拌均匀，加入10g阿苯达唑，搅拌成糊状，备用。

2、将0.1g印度树胶加入5g苯甲醇，搅拌均匀，备用。

3、取总水量50%的纯化水将0.7g右旋糖酐-40、0.35g柠檬酸、0.5g柠檬酸钠搅拌溶解，备用。

4、在剪切条件下将1项加入至3项中，剪切25至35分钟，加入2项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，即得100ml 10%阿苯达唑混悬液。

实施例6：

阿苯达唑混悬液，其配方按重量份计分别为：成分药：阿苯达唑12.5份，润湿剂：β苯乙醇11份，分散剂（乳化剂）：卖泽-59 8份，助悬剂：右旋糖酐-20 0.35份，增稠剂：卡波姆0.1份，防腐剂：苯甲酸0.1份、苯甲酸钠0.35份。

阿苯达唑混悬液的制备方法，其具体工艺过程如下：

1、将8g热熔后的卖泽-59与10gβ苯乙醇混合，搅拌均匀，加入12.5g阿苯达唑，搅拌成糊状，备用。

2、将0.1g卡波姆加入1gβ苯乙醇，搅拌均匀，备用。

3、取总水量45%的纯化水将0.35g右旋糖酐-20、0.1g苯甲酸、0.35g苯甲酸钠搅拌溶解，备用。

4、在剪切条件下将1项加入至3项中，剪切25至35分钟，加入2项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，即得100ml 12.5%阿苯达唑混悬液。

实施例7：

阿苯达唑混悬液，其配方按重量份计分别为：成分药：阿苯达唑15份，润湿剂：乙醇12份、N-甲基-吡咯烷酮5份，分散剂（乳化剂）：平平加O-35 10份，助悬剂：右旋糖酐-70 0.42份，增稠剂：黄白芨胶0.15份，防腐剂：山梨酸0.08份、山梨酸钾0.15份。

阿苯达唑混悬液的制备方法，其具体工艺过程如下：

1、将10g平平加O-35与12g乙醇加热40℃混合,搅拌均匀，加入15g阿苯达唑，搅拌成糊状，备用。

2、将0.15g黄白芨胶加入5gN-甲基-吡咯烷酮，搅拌均匀，备用。

3、取总水量50%的纯化水取总水量50%的纯化水分别将0.42g右旋糖酐-70、0.08g山梨酸、0.15g山梨酸钾搅拌溶解，备用。

4、在剪切条件下将1项加入至3项中，剪切25至35分钟，加入2项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，即得100ml 15%阿苯达唑混悬液。

实施例8：

阿苯达唑混悬液，其配方按重量份计分别为：成分药：阿苯达唑20份，润湿剂：聚乙二醇-200 10份、二甲基亚砜5份，分散剂（乳化剂）：卵磷脂1份和吐温-80 5份，助悬剂：右旋糖酐-40 0.68份，增稠剂：果胶0.18份，防腐剂：柠檬酸0.15份、柠檬酸钠0.2份。

阿苯达唑混悬液的制备方法，其具体工艺过程如下：

1、将1g卵磷脂、5g吐温-80与10g聚乙二醇-200混合，搅拌均匀，加入20g阿苯达唑，搅拌成糊状，备用。

2、将0.18g果胶加入5g二甲基亚砜，搅拌均匀，备用。

3、取总水量45%的纯化水分别将0.68g右旋糖酐-40、0.15g柠檬酸、0.2g柠檬酸钠搅拌溶解，备用。

4、在剪切条件下将1项加入至3项中，剪切25至35分钟，加入2项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，即得100ml 20%阿苯达唑混悬液。

Claims

1.阿苯达唑混悬液，其特征是通过药物成分阿苯达唑与润湿剂、分散剂（乳化剂）、助悬剂、增稠剂及防腐剂配制而成，按重量份计分别为：阿苯达唑：1-30份，润湿剂：1-20份，分散剂（乳化剂）：1-25份，助悬剂：0.1-10份，增稠剂：0.01-10份，防腐剂：0.1-10份。

2. 根据权利要求1所述的阿苯达唑混悬液，其特征在于所述的润湿剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、苯甲醇、β苯乙醇、1，2丙二醇、1，3丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、α-吡咯烷酮、二甲基亚砜、甘油甲缩醛的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

3. 根据权利要求1所述的阿苯达唑混悬液，其特征在于所述的分散剂为卵磷脂、油酸钠、油酸钾、油酸钙、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、烷基苯磺酸钠、甘油单硬脂酸钠、甘油单月桂酸酯、聚甘油硬脂酸酯类、聚甘油油酸酯类、聚甘油月桂酸酯类、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单豆蔻酸酯、蔗糖单油酸酯、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85、卖泽-45、卖泽-49、卖泽-51、卖泽-52、卖泽-53、卖泽-59、苄泽-30、苄泽-35、AEO₂、AEO₃、AEO₄、AEO₇、AEO₈、AEO₉、A_10～18EO₉、平平加O-9、平平加O-10、平平加O-20、平平加O、平平加OS-15、平平加O-25、平平加O-35平平加A-20、XBP-2000、聚氧乙烯酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油缩合物EL-10、EL-15、EL-20、EL-30、EL-40、EL-80、EL-90、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、聚醚L31、聚醚L35、聚醚L38、聚醚L42、聚醚L43、聚醚L44、聚醚L61、聚醚L62、聚醚L63、聚醚L64、聚醚L68、聚醚L72、聚醚L81、聚醚L92、聚醚P65、聚醚P75、聚醚P77、聚醚P84、聚醚P85、聚醚F87、聚醚F88、聚醚P94、聚醚P103、聚醚P104、聚醚P105、聚醚P108的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

4. 根据权利要求1所述的阿苯达唑混悬液，其特征在于所述的助悬剂为右旋糖酐-20、右旋糖酐-40、右旋糖酐-70的一种。

5. 根据权利要求1所述的阿苯达唑混悬液，其特征在于所述的增稠剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、丙二醇海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、磷酸淀粉钠、三聚磷酸钠、麦芽糖醇西黄蓍胶、阿拉伯树胶、黄原胶、黄白芨胶、果胶、杏树胶、李树胶、桃胶、琼脂、刺梧桐树胶、鹿角菜胶、金合欢胶、蜂胶、蜂蜜、淀粉、印度树胶、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

6.根据权利要求1所述的阿苯达唑混悬液，其特征在于所述的防腐剂为苯酚、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲醇、苯乙醇、柠檬酸、柠檬酸钠的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

7. 阿苯达唑混悬液的制备方法，其特征是按以下工艺路线实现的：

（1）、按上述重量份配比，将润湿剂与分散剂混合，搅拌均匀，加入份阿苯达唑，搅拌成糊状，备用；

（2）、按上述重量份配比，将增稠剂加入润湿剂，搅拌均匀，备用；

（3）、按上述重量份配比，将助悬剂及防腐剂溶解于水中，备用；

（4）、在剪切条件下，将⑴项加入至⑶项中，剪切25至35分钟后，加入二项及剩余的纯化水，再剪切15至25分钟，既得。

8. 根据权利要求7所述的阿苯达唑混悬液，其特征在于所述的在剪切条件下是指用下列专用设备制备上述混悬液的方法,所述专用设备包括：捷流式混合分散机、喷射式混合分散机、釜底高剪切分散乳化机、虹吸式高剪切分散乳化机（粉-液连续分散系统）、管线式高剪切分散乳化机、间歇式高剪切分散乳化机、匀质机、胶体磨、液体研磨机、液体球磨机的任意一种设备。