CN108350180A - 具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法 - Google Patents

具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在向温度低于混合溶剂的冰点的碳氢化合物喷射通过使聚酯类高分子溶解于碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合溶剂而得的高分子溶液来获得包含碳酸乙烯酯、二甲基亚砜、高分子的固体成分之后向水投入上述固体成分来从上述固体成分去除混合溶剂的一种具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法，本发明的特征在于，包括：高分子溶液制备步骤，通过使高分子溶解于包含碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合溶剂，来制备高分子溶液；固体成分制备步骤，通过向温度在上述混合溶剂的冰点以下的液态碳氢化合物投入在高分子溶液制备步骤中获得的高分子溶液，来制备固体成分；以及溶剂去除步骤，分离出在上述固体成分制备步骤中获得的固体成分，并向水投入所分离出的固体成分，来去除固体成分中的混合溶剂。

Description

具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法
技术领域
本发明涉及具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法，更详细地涉及在向温度低于混合溶剂的冰点的碳氢化合物喷射通过使聚酯类高分子溶解于碳酸乙烯酯(Ethylenecarbonate，EC)和二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide，DMSO)的混合溶剂而得的高分子溶液来获得包含碳酸乙烯酯、二甲基亚砜、高分子的固体成分之后向水投入上述固体成分来从上述固体成分去除混合溶剂的一种具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法。
背景技术
多孔性生物降解性高分子微细粒子被广泛用作药物传递系统(Drug DeliverySystem)及组织再生的支架(Scaffold)。这种高分子微细粒子需具有多孔性，尤其，通过使内部结构呈网状结构来增加粒子的强度，不仅如此，由于细胞附着性良好，因而有望用作细胞培养体及组织再生用注射剂，可在设计药物排放系统方面具有优点。
当前使用的注射用微细粒子制备方法为乳化－溶剂蒸发法(Emulsification-Solvent Evaporation Method)。其中，水包油包水(W/O/W type)双重乳化方法包括两次乳化步骤，根据作为第一次乳化步骤的油包水(W/O)乳化液的稳定性来决定多孔性结构。由于乳化液在热力学方面不稳定，因而经过聚结(Coalescence)、融合(Fusion)、相分离(Creaming)等过程使得水相和有机相相互分离，存在难以制备的问题(参照文献M.Kanouni,H.L.Rosano,N.Naouli,Adv.Colloid Interface Sci.99(2002)229-254；A.J.Webster,M.E.Cates,Langmuir,14(1998)2068-2079)。
并且，通过向使脂肪族聚酯高分子溶化的有机相添加使发泡性盐溶化的水溶液来形成油包水乳化液，并在包含亲水性界面活性剂的水溶液中进行再分散、乳化，即，有着包括水包油包水型双重乳化步骤的微粒载体制备方法(参照韩国专利第801194号)。上述微粒载体具有生物降解性、高孔隙率、孔隙之间的相互连接性优秀等的特性，但具有机械强度差、难以实现量产工序的问题。
近来研发的生物降解性高分子微细粒子制备方法有如下的方法，即，在使生物降解性高分子溶解于二甲基亚砜之后，向低温的碳氢化合物溶液喷射来冷冻二甲基亚砜/高分子溶液，之后，在低温的盐水溶液中去除二甲基亚砜，从而制备生物降解性高分子微细粒子。(参照韩国专利第1105292号)。
并且，开发了如下的方法，即，将碳酸乙烯酯用作生物降解性高分子溶剂来代替二甲基亚砜，从而制备“凹”字形的微细粒子(参照韩国专利第10-1481441号)。以如上所述的方法制备的微细粒子虽具有多孔性，但微细粒子的内部结构是空的，仅在表面形成有高分子层。
发明内容
要解决的问题
因此，为了用作组织再生支架用微细粒子，需研发通过使微细粒子的内部结构具有网状结构来提高细胞附着性并可使组织再生效果最大化的微细粒子。
解决问题的方案
因此，本发明人在研究现有微细粒子制备过程中的粒子生成步骤的过程中发现，在溶解于碳酸乙烯酯/二甲基亚砜混合溶剂的生物降解性聚酯类高分子微细溶液液滴在低温的碳氢化合物中冷冻时，溶解于微细溶液内部的高分子以网状结构固化，由此掌握可制备使细胞附着能力极大化的高分子微细粒子，从而完成了本发明。
本发明的具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法包括：(1)高分子溶液制备步骤，通过使高分子溶解于包含碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合溶剂，来制备高分子溶液；(2)固体成分制备步骤，通过向温度在上述混合溶剂的冰点以下的液态碳氢化合物投入在高分子溶液制备步骤中获得的高分子溶液，来制备固体成分；以及(3)溶剂去除步骤，分离出在上述固体成分制备步骤中获得的固体成分，并向水投入所分离出的固体成分，来去除固体成分中的混合溶剂。
发明的效果
根据如上所述的本发明，能够以80％以上的收益率制备具有网状结构的高分子微细粒子。上述高分子微细粒子为直径达到20μm至1000μm的球形粒子，可在喷射高分子溶液时根据喷射量及喷射空气的量来进行调节，高分子微细粒子的多孔度可根据高分子溶液的高分子浓度来进行调节。
因此，本发明不仅具有生物体适合性、生物降解性、多孔性，还可使粒子内部结构具有网状结构，因此可用作优秀的细胞载体及细胞培养体，可通过注射器进行注射，从而可有效地用作通过向生物体内注射来使受损的组织复原的优秀的组织再生用细胞载体。
附图说明
图1为示出根据在本发明中使用的混合溶剂的混合比例来使冰点变得不同的图表。
图2为通过电子显微镜观察根据本发明实施例1制备的高分子微细粒子的照片(X1300；混合溶剂：碳酸乙烯酯/二甲基亚砜＝80/20)。
图3为通过电子显微镜观察根据本发明实施例2制备的高分子微细粒子的照片(X1400；混合溶剂：碳酸乙烯酯/二甲基亚砜＝70/30)。
图4为通过电子显微镜观察根据本发明实施例3制备的高分子微细粒子的照片(X1500；混合溶剂：碳酸乙烯酯/二甲基亚砜＝50/50)。
图5为通过电子显微镜观察根据本发明实施例4制备的高分子微细粒子的照片(X2000；混合溶剂：碳酸乙烯酯/二甲基亚砜＝30/70)。
图6为通过电子显微镜观察根据本发明实施例5制备的高分子微细粒子的照片(X1000；混合溶剂：碳酸乙烯酯/二甲基亚砜＝20/80)。
图7为通过电子显微镜观察根据以往的方法即比较例1制备的高分子微细粒子的照片(X 1500；溶剂：二甲基亚砜＝100)。
图8为通过电子显微镜观察根据以往的方法即比较例2制备的高分子微细粒子的照片(X 1500；溶剂：碳酸乙烯酯＝100)。
具体实施方式
发明的最优实施方式
本发明包括：(1)高分子溶液制备步骤，通过使高分子溶解于包含碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合溶剂，来制备高分子溶液；(2)固体成分制备步骤，通过向温度在上述混合溶剂的冰点以下的液态碳氢化合物投入在高分子溶液制备步骤中获得的高分子溶液，来制备固体成分；以及(3)溶剂去除步骤，分离出在上述固体成分制备步骤中获得的固体成分，并向水投入所分离出的固体成分，来去除固体成分中的混合溶剂。
发明的实施方式
以下，参照具体实施例来详细说明本发明。
本发明的具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法的特征在于，包括：(1)高分子溶液制备步骤，通过使高分子溶解于包含碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合溶剂，来制备高分子溶液；(2)固体成分制备步骤，通过向温度在上述混合溶剂的冰点以下的液态碳氢化合物投入在高分子溶液制备步骤中获得的高分子溶液，来制备固体成分；以及(3)溶剂去除步骤，分离出在上述固体成分制备步骤中获得的固体成分，并向水投入所分离出的固体成分，来去除固体成分中的混合溶剂。
更具体地，本发明的具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法的特征在于，包括：(1)高分子溶液制备步骤，通过使高分子溶解于包含碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合溶剂，来制备高分子溶液，即，包含高分子、碳酸乙烯酯、二甲基亚砜的溶液；(2)固体成分制备步骤，向温度为－20℃至0℃的碳数为5至10(C5至C10)的液态碳氢化合物喷射在高分子溶液制备步骤中获得的高分子溶液，来制备冻结的固体成分；以及(3)溶剂去除步骤，分离出在上述固体成分制备步骤中获得的固体成分，并向温度为0℃至4℃的蒸馏水投入所分离出的固体成分，来去除固体成分中的混合溶剂。
优选地，上述高分子为重均分子量在10000至250000的生物降解性聚酯类高分子，更优选为选自由聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA：Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid)、聚己内酯(PCL)、聚戊内酯、聚羟基丁酯及聚羟基戊酸酯组成的组中的一种生物降解性聚酯类高分子。
上述混合溶剂可为碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合比按重量比达到90:10至10:90的范围的混合溶剂，更优选为80:20至20:80的范围，最优选为70:30至30:70的范围。
上述碳氢化合物可为选自由戊烷(pentane)、己烷(hexane)、庚烷(heptane)、辛烷(octane)、壬烷(nonane)、癸烷(decane)及石油醚(petroleum ether)组成的组中的一种。
上述高分子，优选地，生物降解性聚酯类高分子为脂肪族聚酯类高分子，但并不限定于此，可为聚乳酸(Polylactic acid：PLA)、聚乙醇酸(Polyglycolic acid：PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA：Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid))、聚戊内酯、聚羟基丁酯、聚羟基戊酸酯或它们的衍生物，可以是独立成分或两种成分以上的混合物。优选为聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或它们的混合物，更优选为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物。优选地，作为高分子的这些成分的平均分子量(重均分子量)为10000至250000。但是，本发明的生物降解性高分子微细粒子的制备方法具有可轻松制备球形微细粒子的特征和可轻松控制微细粒子的大小的特征，对微细粒子大小的控制不受平均分子量的限制。
上述高分子通过高分子溶液制备，此时，以浓度达到1w/v％至25w/v％(重量/容积％)的方式使上述高分子溶解于碳酸乙烯酯/二甲基亚砜混合溶剂，来调节成多种方式进行使用，通过这种浓度调节来控制所制备的高分子微细粒子的孔隙率。在高分子溶液的浓度小于1w/v％的情况下，因微细粒子的机械强度变差而导致实用性下降，在高分子溶液的浓度大于25w/v％的情况下，因粘度过高而存在形成纤维状(fiber)等的有效性下降的问题。
在本发明中，为了溶解高分子而使用的混合溶剂通过混合碳酸乙烯酯(Ethylenecarbonate，冰点为37℃)和二甲基亚砜(Dimethylsulfoxide，冰点为18℃)而成，上述混合溶剂的冰点可根据混合比例而不同(参照图1)，混合溶剂的冰点可用作脂肪族聚酯类高分子微细粒子的结构形成方面的重要要素。当向以微细溶液粒子形态冷却的液态碳氢化合物的内部喷射包含高分子、碳酸乙烯酯、二甲基亚砜的高分子溶液时，因高分子溶液中的高分子固化(固体化)的速度、高分子在液态碳氢化合物内的移动速度及碳酸乙烯酯/二甲基亚砜混合溶剂的冷冻速度等的因素而使得高分子微细粒子的内部结构具有网状结构。用于具有网状内部结构的优选的混合溶剂使得碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合比按重量比达到90:10至10:90的范围，优选为80:20至20:80的范围，更优选为70:30至30:70的范围。
优选地，本发明的液态碳氢化合物为在上述混合溶剂的冰点也不被冷冻的可与包含上述高分子、碳酸乙烯酯、二甲基亚砜的固体成分相分离的碳数为5至10(C5至C10)的碳氢化合物，例如，可以为戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、石油醚等的饱和碳氢化合物及它们的混合物，优选地使用挥发性良好的正己烷(n-hexane)。由于正己烷具有高挥发性，因而可在干燥过程中轻松去除。碳数小于5的碳氢化合物因其挥发性过强而在制备方面存在困难，碳数大于10的碳氢化合物存在实用性下降的问题。优选地，为了实现混合溶剂的冻结，碳氢化合物溶液的温度维持在小于上述混合溶剂的熔点的温度。更优选地，为了顺畅地形成碳酸乙烯酯/二甲基亚砜混合溶剂的冻结及微细粒子的形成，温度维持在－20℃至0℃，最优选地，温度维持在－15℃至－10℃。
从上述液态碳氢化合物分离出以如上所述的方式制备并从低温的液态碳氢化合物相分离的固体成分，向水添加上述固体成分之后去除碳酸乙烯酯/二甲基亚砜并进行清洗，从而可获得在微细粒子内部生成有网状结构的高分子微细粒子，所获得的高分子微细粒子还向水投入，优选地向蒸馏水中投入，来进行清洗并去除残留的混合溶剂及杂质，之外再进行干燥，优选地进行冻结干燥。
以下，以实施例为例来详细说明本发明。
只是，以下实施例仅属于本发明的例示性实施例，本发明的内容并不限定于下述实施例。
实施例及比较例
实施例1.
使3.5g的重均分子量为110000的聚乳酸溶解于50ml的碳酸乙烯酯/二甲基亚砜(8:2)混合溶剂来制备了7W/V％的高分子溶液。以上述高分子溶液的喷射量达到5ml/分钟、空气的喷射量达到5l/分钟的条件向冷却到－15℃的正己烷喷射了上述高分子溶液。在此情况下，所喷射的高分子溶液在低温的正己烷中被冷却成球形。
由此获得被冷冻的微细粒子并向冷却(0℃至4℃)蒸馏水投入并进行搅拌，从而去除混合溶剂，即，通过去除碳酸乙烯酯及二甲基亚砜来获得了高分子微细粒子。再通过500ml的蒸馏水进行清洗来去除残留的碳酸乙烯酯、二甲基亚砜，之后，通过进行冻结干燥来获得了本发明的高分子微细粒子。
实施例2.
除了将碳酸乙烯酯/二甲基亚砜(8:2)混合溶剂替代为碳酸乙烯酯/二甲基亚砜(7:3)混合溶剂之外，以与上述实施例1相同的方法执行，从而获得了高分子微细粒子。
实施例3.
除了将碳酸乙烯酯/二甲基亚砜(8:2)混合溶剂替代为碳酸乙烯酯/二甲基亚砜(5:5)混合溶剂之外，以与上述实施例1相同的方法执行，从而获得了高分子微细粒子。
实施例4.
除了将碳酸乙烯酯/二甲基亚砜(8:2)混合溶剂替代为碳酸乙烯酯/二甲基亚砜(3:7)混合溶剂之外，以与上述实施例1相同的方法执行，从而获得了高分子微细粒子。
实施例5.
除了将碳酸乙烯酯/二甲基亚砜(8:2)混合溶剂替代为碳酸乙烯酯/二甲基亚砜(2:8)混合溶剂之外，以与上述实施例1相同的方法执行，从而获得了高分子微细粒子。
比较例1.
除了使3.5g的平均分子量为110000的聚乳酸溶解于50ml的二甲基亚砜(仅有二甲基亚砜)来制备7w/v％的高分子溶液之外，以与上述实施例1相同的方法执行，从而获得了高分子微细粒子。
比较例2.
除了使3.5g的平均分子量为110000的聚乳酸溶解于50ml的碳酸乙烯酯(仅有碳酸乙烯酯)来制备7w/v％的高分子溶液之外，以与上述实施例1相同的方法执行，从而获得了高分子微细粒子。
实验例
为了确认在上述实施例1至实施例5及比较例1至比较例2中获得的各个高分子微细粒子的特性，以所制备的高分子微细粒子作为对象来测定了微细粒子的形态及制备收益率。此时，微细粒子的形态通过拍摄电子显微镜照片来测定，制备收益率通过测定所投入的高分子的量与最终获得的微细粒子的量之间的比例来进行了计算。
最终，如图2至图8(图2-实施例1、图3-实施例2、图4-实施例3、图5-实施例4、图6-实施例5、图7-比较例1、图8-比较例2)及表1所示，从溶解于二甲基亚砜、碳酸乙烯酯的独立溶剂的高分子溶液制备的微细粒子(比较例1、比较例2)的内部结构是空的(参照图7、图8)，从溶解于本发明的碳酸乙烯酯/二甲基亚砜混合溶剂的高分子溶液制备的球形高分子微细粒子的内部结构形成网状结构(参照图2至图6)。即，根据本发明的制备方法制备的微细粒子形成适合通过注射器向体内注射的大小，微细粒子的内部网状结构便于细胞附着，从而可更有利地用作细胞载体、细胞培养体及组织再生用细胞传递体。
表1
产业上的可利用性
本发明属于可提供可通过注射器注射形成球形并具有内部网状结构的生物降解性高分子微粒载体的高分子微细粒子制备方法的有利发明。尤其，期待着具有内部网状结构的微细粒子可提高细胞附着力，可通过用作细胞传递体来对生物产业做出贡献。

Claims (8)

1.一种具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法，其特征在于，包括：
(1)高分子溶液制备步骤，通过使高分子溶解于包含碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合溶剂，来制备高分子溶液；
(2)固体成分制备步骤，通过向温度在上述混合溶剂的冰点以下的液态碳氢化合物投入在高分子溶液制备步骤中获得的高分子溶液，来制备固体成分；以及
(3)溶剂去除步骤，分离出在上述固体成分制备步骤中获得的固体成分，并向水投入所分离出的固体成分，来去除固体成分中的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法，其特征在于，上述高分子为重均分子量在10000至250000的生物降解性聚酯类高分子。
3.根据权利要求2所述的具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法，其特征在于，上述高分子为选自由聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚戊内酯、聚羟基丁酯及聚羟基戊酸酯组成的组中的一种生物降解性聚酯类高分子。
4.根据权利要求1所述的具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法，其特征在于，上述混合溶剂为碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合比按重量比达到90:10至10:90的范围的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法，其特征在于，上述碳氢化合物为选自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷及石油醚组成的组中的一种。
6.一种高分子微细粒子，其特征在于，具有通过权利要求1至5中任一项所述的具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法来获得的网状结构。
7.一种具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法，其特征在于，包括：
(1)高分子溶液制备步骤，通过使高分子溶解于包含碳酸乙烯酯和二甲基亚砜的混合溶剂，来制备高分子溶液，即，包含高分子、碳酸乙烯酯、二甲基亚砜的溶液；
(2)固体成分制备步骤，向温度为－20℃至0℃的碳数为5至10的液态碳氢化合物喷射在高分子溶液制备步骤中获得的高分子溶液，来制备冻结的固体成分；以及
(3)溶剂去除步骤，分离出在上述固体成分制备步骤中获得的固体成分，并向温度为0℃至4℃的蒸馏水投入所分离出的固体成分，来去除固体成分中的混合溶剂。
8.一种高分子微细粒子，其特征在于，具有通过权利要求7所述的具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法来获得的网状结构。
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