KR20230171675A - 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물에 관한 것으로서, 상기 복합체는 입도분포(PSD)가 제어된 생분해성 입자; 및 수용성 고분자를 포함한다. 이러한 본 발명의 복합체는 장기보관성 및 분산성이 우수할 수 있다.
Description
본 발명은 2종 이상의 성분이 복합된 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물(예컨대, 피부 성형용 필러 조성물)에 관한 것이다.
인체의 기능을 보정하거나 미용 등의 목적으로 피하(皮下)나 조직에 필러 조성물을 주입하는 성형 시술이 이루어지고 있다. 상기 필러 조성물은 인체에 안전하면서 생체적합성(biocompatable) 및 생분해성(biodegradable)을 갖는 것이 바람직하다.
이러한 필러 조성물에는 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산(Hyaluronic acid), 덱스트란(dextran) 등의 천연 고분자, 또는 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글루탐산(polyglutamic acid), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리아크릴아미드(poly acrylamide) 등의 합성 고분자가 함유되어 있다.
그런데, 상기 천연 고분자, 또는 상기 합성 고분자는 일정 시간이 지나면 분해되기 시작하기 때문에 이를 포함하는 필러 조성물은 그 유통기간이 제한적이다. 또한, 필러 조성물은 대부분 주사기를 이용하여 시술이 이루어지는데, 이때, 필러 조성물의 점도가 너무 높거나 분산성이 떨어질 경우, 가는 굵기의 주사 바늘로는 필러 조성물의 주입이 어려울 수 있고, 주사기에 가해지는 힘(주입력)이 커져야 하기 때문에 시술자의 불편함 및 피로도가 상승하게 된다.
본 발명은 장기보관성 및 분산성이 우수하여 성형용 필러 조성물의 시술 환경을 개선할 수 있는 복합체 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또 본 발명은 비교적 용이하게 시술을 진행할 수 있는 성형용 필러 조성물을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 일 실시예에 따르면, 생분해성 입자; 및 수용성 고분자를 포함하고, 하기 식 1에 따른 상기 생분해성 입자의 입도분포(PSD)가 1.0 내지 2.5인 복합체를 제공한다:
<식 1>
PSD = (Dv(90) - Dv(10))/Dv(50)
상기 식 1에서,
Dv(10)은 생분해성 입자 분포가 10 % 이내인 크기이고,
Dv(50)은 생분해성 입자 분포가 50 % 이내인 크기이고,
Dv(90)은 생분해성 입자 분포가 90 % 이내인 크기이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, (1) 생분해성 원료를 제1 용매에 용해하여 생분해성 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 생분해성 용액을 상기 제1 용매보다 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 분사하여 생분해성 입자를 형성하는 단계; (3) 상기 생분해성 입자를 크기별로 선별하는 단계; (4) 상기 크기가 선별된 생분해성 입자를 수용성 고분자 용액에 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계; (5) 상기 혼합 용액을 용기에 충전하는 단계; 및 (6) 상기 용기에 충전된 혼합 용액을 동결건조하여 복합체를 형성하는 단계를 포함하고, 상기 복합체에 포함된 생분해성 입자의 상기 식 1에 따른 입도분포(PSD)가 1.0 내지 2.5인 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 상기 복합체가 분산된 성형용 필러 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 복합체는 입도분포가 특정 범위로 제어된 생분해성 입자를 포함하기 때문에 용매에 분산 시 빠르고 균일하게 분산이 이루어질 수 있으며, 장기간 보관되더라도 복합체에 포함된 생분해성 입자 및/또는 수용성 고분자의 분해가 최소화될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 복합체를 성형용 필러 조성물의 재료로 사용할 경우, 재료의 유통기한 연장, 보관 용이성 및 취급성 향상 등을 달성할 수 있다.
또 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물은 분산성이 우수한 복합체가 분산된 것이기 때문에 시술자(시술하는 사람)가 비교적 작은 힘을 주사기에 가하더라도 용이하게 시술을 진행할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 제조과정을 개략적으로 도시한 것이다.
도 2는 시험예 1에서 실시예 1, 5 및 비교예 1에 따른 복합체의 제형을 확인한 사진이다.
도 3은 시험예 6에서 실시예 1에 따른 복합체의 단면을 주사전자현미경으로 확인한 이미지이다.
도 4는 시험예 6에서 실시예 5에 따른 복합체의 단면을 주사전자현미경으로 확인한 이미지이다.
도 2는 시험예 1에서 실시예 1, 5 및 비교예 1에 따른 복합체의 제형을 확인한 사진이다.
도 3은 시험예 6에서 실시예 1에 따른 복합체의 단면을 주사전자현미경으로 확인한 이미지이다.
도 4는 시험예 6에서 실시예 5에 따른 복합체의 단면을 주사전자현미경으로 확인한 이미지이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다. 여기서, 본 발명은 이하에 개시된 내용으로 한정되는 것이 아니라 발명의 요지가 변경되지 않는 한, 다양한 형태로 변형될 수 있다.
본 명세서에서 "포함"한다는 기재는 특정 특성, 영역, 단계, 공정, 요소 및/또는 성분을 구체화하기 위한 것이며, 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 그 외 다른 특성, 영역, 단계, 공정, 요소 및/또는 성분의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.
본 명세서에서 하나의 구성요소가 다른 구성요소와 연결 또는 결합한다는 기재는, 이들 구성요소 간에 직접, 또는 또 다른 구성요소를 개재하여 간접적으로 연결 또는 결합하는 것을 모두 포함한다.
본 명세서에서 단수 표현은 특별한 설명이 없으면 문맥상 해석되는 단수 또는 복수를 포함하는 의미로 해석된다.
본 명세서에 기재된 구성성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자 및 표현은 특별한 기재가 없는 한 모든 경우에 "약"이라는 용어로써 수식될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소를 설명하기 위해 사용되는 것이고, 상기 구성 요소들은 상기 용어에 의해 한정되어서는 안되며, 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로 구별하는 목적으로만 사용된다.
복합체
본 발명에 따른 복합체는 생체적합성 및/또는 생분해성 등을 갖는 물질이 복합된 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 특정 범위로 입도분포(PSD)가 제어된 생분해성 입자 및 수용성 고분자를 포함하는데, 이에 대해 설명하면 다음과 같다.
생분해성 입자
본 발명에 따른 복합체에 포함되는 생분해성 입자는 손상되거나 노화된 인체 조직(예컨대, 피부 조직)을 복원하거나 대체하는 기능을 한다.
이러한 생분해성 입자는 하기 식 1에 따른 입도분포(PSD)가 1.0 내지 2.5이다. 구체적으로 상기 생분해성 입자는 하기 식 1에 따른 입도분포가 1.01 내지 2.0, 1.05 내지 1.8, 1.05 내지 1.6, 1.05 내지 1.5, 1.08 내지 1.4, 또는 1.09 내지 1.3일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 생분해성 입자의 입도분포가 상기 범위 내임에 따라 이를 포함하는 복합체는 용매에 대한 분산성이 우수할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 복합체를 성형용 필러 조성물의 재료로 사용할 경우, 복합체의 우수한 분산성으로 인해 성형용 필러 조성물의 제조가 단시간 내에 이루어질 수 있다. 또한, 상기 복합체를 이용하여 제조된 성형용 필러 조성물은 인체 조직을 효율적으로 복원 또는 대체할 수 있는 입경을 갖는 생분해성 입자가 균일하게 분산되어 있기 때문에 가는 굵기의 주사 바늘을 사용하더라도 작은 힘을 주사기에 인가하는 것으로, 성형용 필러 조성물의 시술이 잘 이루어질 수 있다.
<식 1>
PSD = (Dv(90) - Dv(10))/Dv(50)
상기 식 1에서,
Dv(10)은 생분해성 입자 분포가 10 % 이내인 크기이고,
Dv(50)은 생분해성 입자 분포가 50 % 이내인 크기이고,
Dv(90)은 생분해성 입자 분포가 90 % 이내인 크기이다.
구체적으로, 상기 식 1에서 Dv(10)은 5 내지 35 ㎛, 10 내지 30 ㎛, 또는 12 내지 25 ㎛일 수 있고, Dv(50)은 10 내지 50 ㎛, 13 내지 47 ㎛, 15 내지 45 ㎛, 또는 17 내지 43 ㎛일 수 있으며, Dv(90)은 20 내지 90 ㎛, 25 내지 85 ㎛, 또는 27 내지 82 ㎛일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 생분해성 입자는 내부에 망상 구조를 갖는 입자일 수 있다. 구체적으로 상기 생분해성 입자의 내부에는 규칙, 불규칙, 또는 이들이 조합된 3차원 네트워크 구조가 형성되어 있을 수 있다. 이러한 망상 구조가 상기 생분해성 입자의 내부에 존재함에 따라 생분해성 입자는 높은 강도를 가질 수 있고, 이로 인해 인체 조직을 효율적으로 복원 또는 대체할 수 있다. 또한 상기 생분해성 입자가 높은 강도를 가짐에 따라 이를 포함하는 복합체의 강도가 높아져 복합체의 취급성이 향상될 수 있다.
상기 생분해성 입자는 통상적으로 공지된 생분해성 고분자를 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 생분해성 입자는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리발레로락톤(PVL), 폴리하이드록시부티레이트(PHB) 및 폴리하이드록시발레레이트(PBV)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 생분해성 입자는 폴리락트산(PLA) 입자일 수 있다.
상기 생분해성 입자는 중량평균분자량이 5만 내지 40만 g/mol일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 생분해성 입자는 중량평균분자량이 7만 내지 30만 g/mol, 또는 10만 내지 20만 g/mol일 수 있다. 상기 생분해성 입자의 중량평균분자량이 상기 범위 내임에 따라 복합체로의 가공이 용이하고, 복합체의 분산성을 향상시킬 수 있다.
이러한 생분해성 입자는 탭밀도(Tab Density)가 0.1 내지 0.25 g/ml일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상기 생분해성 입자는 탭밀도가 0.11 내지 0.23 g/ml, 0.12 내지 0.21 g/ml, 또는 0.13 내지 0.18 g/ml일 수 있다. 상기 생분해성 입자의 탭밀도가 상기 범위 내임에 따라 복합체 내에 생분해성 입자가 조밀하게 분포되어 복합체의 강도를 높이면서 복합체의 분산성을 향상시킬 수 있다.
수용성 고분자
본 발명에 따른 복합체에 포함되는 수용성 고분자는 생분해성 입자를 이동시키는 캐리어 기능과 생분해성 입자가 분산 및 고정되도록 하는 매트릭스 기능을 한다.
상기 수용성 고분자는 통상적으로 공지된 수용성 특성(water solubility)을 갖는 고분자를 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 수용성 고분자는 히알루론산(HA), 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸메타크릴레이트(HEMA), 폴리비닐알코올(PVOH), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 전분(starch)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 수용성 고분자는 히알루론산일 수 있다. 구체적으로, 상기 수용성 고분자는 가교되지 않은 히알루론산일 수 있다.
상기 히알루론산은 소듐하이알루로네이트크로스폴리머(Sodium hyaluronate crosspolymer), 소듐하이알루로네이트(Sodium hyaluronate) 등의 고분자 히알루론산; 하이드록시프로필트라이모늄하이알루로네이트(Hydroxypropyltrimonium hyaluronate), 소듐아세틸레이티드하이알루로네이트(Sodium acetylated hyaluronate) 등의 중분자 히알루론산; 포타슘하이알루로네이트(Potassium hyaluronate), 하이드롤라이즈드하이알루로닉애씨드(Hydrolyzed Hyaluronic acid), 하이드롤라이즈드소듐하이알루로네이트(Hydrolyzed sodium hyaluronate) 등의 저분자 히알루론산; 하이알루로닉애씨드(Hyaluronic acid) 등의 초저분자 히알루론산; 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 수용성 고분자는 중량평균분자량이 100만 내지 400만 g/mol일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 수용성 고분자는 중량평균분자량이 130만 내지 400만 g/mol, 150만 내지 400만 g/mol, 또는 200만 내지 400만 g/mol일 수 있다. 상기 수용성 고분자의 중량평균분자량이 상기 범위 내임에 따라 복합체로의 가공이 용이하고, 복합체의 분산성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 생분해성 입자와 상기 수용성 고분자의 중량비는 40:60 내지 95:5일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상기 복합체에 포함되는 상기 생분해성 입자와 상기 수용성 고분자의 중량비는 45:55 내지 90:10, 60:40 내지 85:15, 또는 70:30 내지 80:20일 수 있다. 상기 중량비가 상기 범위 내임에 따라 복합체의 분산성이 우수하면서 복합체가 성형용 필러 조성물의 재료로서 효율적으로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 복합체는 압축 강도가 0.02 내지 1.5 MPa일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 압축 강도가 0.025 내지 1.3 MPa, 0.03 내지 1.2 MPa, 또는 0.035 내지 1.0 MPa일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 복합체는 겉보기 부피가 10 내지 40 ml/g일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 겉보기 부피가 10 내지 35 ml/g, 10 내지 32 ml/g, 또는 10 내지 30 ml/g일 수 있다.
또, 본 발명에 따른 복합체는 기공률이 90 내지 97.5 부피%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 기공률이 90 내지 97 부피%, 90 내지 96 부피%, 또는 90 내지 95 부피%일 수 있다.
본 발명에 따른 복합체는 상기 특정 범위의 압축 강도, 겉보기 밀도 및 기공률을 가짐에 따라 장기보관성, 취급성 및 분산성이 우수할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 복합체는 상기 입도분포가 제어된 생분해성 입자를 포함하면서 상기 압축 강도가 상기 특정 범위로 제어되어 성형용 필러 조성물 제조를 위해 복합체를 용매에 분산 시, 단시간 내에 균일하게 분산될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 복합체는 수성 용매에서의 현탁시간(suspension time)이 30 분 이내일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 수성 용매에서의 현탁시간이 1 내지 30 분, 5 내지 30 분, 10 내지 30 분, 또는 10 내지 29 분일 수 있다. 이때, 상기 수성 용매는 구체적으로 물, 증류수, 탈이온수, 초순수 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 복합체는 푹신한 질감을 갖는 케이크 제형(cake formulation)의 형태를 가질 수 있다. 상기 복합체가 케이크 제형을 가짐에 따라 장기보관성 및 용매에 대한 분산성이 우수할 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 원기둥 형태일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 복합체의 평균 직경은 1 내지 5 cm, 1 내지 3 cm, 1 내지 2.5 cm, 1.2 내지 2.2 cm, 또는 1.5 내지 2.0 cm일 수 있고, 상기 복합체의 평균 높이는 0.2 내지 5 cm, 0.3 내지 3 cm, 0.5 내지 3 cm, 또는 0.5 내지 2.5 cm일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
복합체의 제조방법
본 발명은 상기 복합체의 제조방법을 제공한다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체의 제조방법은, (1) 생분해성 원료를 제1 용매에 용해하여 생분해성 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 생분해성 용액을 상기 제1 용매보다 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 분사하여 생분해성 입자를 형성하는 단계; (3) 상기 생분해성 입자를 크기별로 선별하는 단계; (4) 상기 크기가 선별된 생분해성 입자를 수용성 고분자 용액에 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계; (5) 상기 혼합 용액을 용기에 충전하는 단계; 및 (6) 상기 용기에 충전된 혼합 용액을 동결건조하여 복합체를 형성하는 단계를 포함하는데, 이에 대해 도 1을 참조하여 설명하면 다음과 같다.
상기 단계 (1)은 생분해성 원료를 제1 용매에 용해하여 생분해성 용액을 제조하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (1)은 2종 이상의 유기 용매가 혼합된 제1 용매에 상기 생분해성 원료를 투입하고 교반하는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 생분해성 원료는 구체적으로 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리발레로락톤(PVL), 폴리하이드록시부티레이트(PHB) 및 폴리하이드록시발레레이트(PBV)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 생분해성 원료는 중량평균분자량이 5만 내지 40만 g/mol일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 생분해성 원료는 중량평균분자량이 7만 내지 30만 g/mol, 또는 10만 내지 20만 g/mol일 수 있다.
상기 제1 용매는 구체적으로, 디메틸술폭시드, 디에틸술폭시드 에틸렌카보네이트, 프로필렌카보네이트, 디메틸카보네이트, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-히드록시에틸-2-피롤리돈, N-시클로헥실-2-피롤리돈, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-에틸포름아미드, N,N-에틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디에틸아세트아미드, 이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 디메틸케톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤, 이소프로필케톤, 메틸프로필케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 제1 용매는 제1 유기 용매와 제2 유기 용매가 70:30 내지 98:2, 80:20 내지 95:5, 또는 85:15 내지 95:5의 중량비로 혼합된 용매일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 제1 용매는 디메틸술폭시드 및 에틸렌카보네이트가 혼합된 용매일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 (2)는 상기 생분해성 용액을 상기 제1 용매보다 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 분사하여 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자를 형성하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (2)는 상기 제1 용매와 섞이지 않아 상분리되며, 상기 제1 용매의 어는점보다 5 내지 150 ℃(구체적으로, 90 내지 120 ℃) 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 상기 생분해성 용액을 분사하는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 분사 시 상기 제2 용매의 온도는 구체적으로 -45 내지 0 ℃, -40 내지 -5 ℃, -35 내지 -10 ℃, 또는 -30 내지 -10 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제2 용매의 온도가 상기 범위 내임에 따라 목적하는 입도분포를 가지면서 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자의 형성이 잘 이루어질 수 있다.
상기 제2 용매는 펜탄(Pentane), 헥산(Hexane), 헵탄(Heptane), 옥탄(Octane), 노난(Nonane) 및 데칸(Decane)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 제2 용매에 분사되는 상기 생분해성 용액의 분사속도는 1 내지 20 ㎖/분, 3 내지 15 ㎖/분, 또는 5 내지 10 ㎖/분일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 (3)은 상기 생분해성 입자를 크기별로 선별하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (3)은 상기 생분해성 입자를 입자선별기에 투입하여 요구되는 크기를 갖는 입자를 선별하는 과정으로 이루어질 수 있다.
구체적으로 부력을 이용한 입자선별기에 생분해성 입자를 투입하여 입자 크기의 선별이 이루어질 수 있으며, 이때, 입자 크기의 선별 기준은 특별히 한정되지 않으나, Dv(50)(평균 입경) 10 내지 60 ㎛(구체적으로 13 내지 47 ㎛, 또는 15 내지 45 ㎛)를 기준으로 입자 크기가 선별될 수 있다. 이러한 단계를 거침으로써 생분해성 입자의 입도분포가 특정 범위로 제어될 수 있으며, 상기 입도분포가 제어된 생분해성 입자를 이용하여 복합체를 제조함에 따라 용매에 대한 분산성이 우수한 복합체를 제조할 수 있다
상기 단계 (4)는 크기가 선별된 상기 생분해성 입자를 수용성 고분자 용액에 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (4)는 수용성 고분자의 농도가 제어된 용액에, 크기가 선별된 상기 생분해성 입자를 투입하고 교반하는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 수용성 고분자 용액에 포함된 수용성 고분자는 구체적으로 히알루론산(HA), 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸메타크릴레이트(HEMA), 폴리비닐알코올(PVOH), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 전분(starch)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 수용성 고분자는 중량평균분자량이 100만 내지 400만 g/mol일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 수용성 고분자는 중량평균분자량이 130만 내지 400만 g/mol, 150만 내지 400만 g/mol, 또는 200만 내지 400만 g/mol일 수 있다.
상기 수용성 고분자 용액에 포함된 상기 수용성 고분자의 함량은 상기 수용성 고분자 용액 총 중량을 기준으로, 0.2 내지 2 중량%, 0.4 내지 1.5 중량%, 또는 0.5 내지 1.3 중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 수용성 고분자의 함량이 상기 범위 내임에 따라 복합체의 강도를 확보하면서 용매에 대한 복합체의 분산성을 높일 수 있다.
상기 수용성 고분자 용액에 포함된 용매는 통상적으로 공지된 수성 용매(예컨대, 물, 증류수 등)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 상기 수용성 고분자 용액과 상기 생분해성 입자는, 상기 수용성 고분자 용액에 포함된 상기 수용성 고분자(a)와 상기 생분해성 입자(b)가 40:60 내지 95:5, 45:55 내지 90:10, 60:40 내지 85:15, 또는 70:30 내지 80:20의 중량비(a:b)가 되도록 혼합될 수 있다.
상기 단계 (5)는 상기 혼합 용액을 용기에 충전하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (5)는 케이크 제형을 갖는 복합체를 형성하기 위해 특정 용기에 상기 혼합 용액을 충전하는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 용기는 구체적으로 밀폐가 가능한 유리병(예컨대, 바이알(vial))일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용기에 충전되는 상기 혼합 용액의 충전량은 상기 용기 총 부피를 기준으로, 10 내지 80 부피%, 15 내지 70 부피%, 15 내지 65 부피%, 20 내지 60 부피%, 또는 25 내지 55 부피%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 혼합 용액의 충전량이 상기 범위 내임에 따라 케이크 제형이면서 요구되는 압축 강도를 갖는 복합체를 형성할 수 있다.
상기 단계 (6)은 상기 용기에 충전된 혼합 용액을 동결한 후 진공 상태에서 용매를 건조(증발)시켜 복합체를 형성하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (6)은 (6-1) 상기 혼합 용액을 -60 내지 -10 ℃에서 동결시켜 동결체를 얻는 단계; (6-2) 상기 동결체를 진공 분위기 하에 1 내지 3 시간 동안 -5 내지 5 ℃의 온도로 1차 승온시키는 단계; (6-3) 상기 1차 승온된 동결체를 진공 분위기 하에 8 내지 15 시간 동안 20 내지 25 ℃의 온도로 2차 승온시키는 단계; 및 (6-4) 상기 2차 승온된 동결체를 진공 분위기 하에 20 내지 40 시간 동안 25 ℃ 이상의 온도에서 건조시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 (6-1)에서 혼합 용액을 동결시키는 온도는 -60 내지 -10 ℃, -50 내지 -20 ℃, 또는 -40 내지 -30 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 혼합 용액을 동결시키는 시간은 60 내지 240 분, 90 내지 180 분, 또는 120 내지 150 분일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 (6-2) 내지 상기 단계 (6-4)는 상기 동결체의 온도를 단계적으로 높여 상기 동결체에 존재하는 용매를 건조(증발)시키는 단계이다. 이때, 각 단계에서의 최종 진공도는 0.1 내지 30 mtorr, 0.5 내지 20 mtorr, 또는 1 내지 10 mtorr일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 상기 단계 (6-2)는 진공 분위기 하에 1 내지 3 시간, 또는 1.5 내지 2.5 시간 동안 -60 내지 -10 ℃의 온도를 갖는 동결체의 온도를 -5 내지 5 ℃, -3 내지 3 ℃, 또는 -1 내지 1 ℃의 온도로 1차 승온시키는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 단계 (6-3)은 진공 분위기 하에 8 내지 15 시간, 또는 9 내지 11 시간 동안 상기 1차 승온된 동결체의 온도를 20 내지 25 ℃, 22 내지 25 ℃, 또는 24 내지 25 ℃의 온도로 2차 승온시키는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 단계 (6-4)는 진공 분위기 하에 20 내지 40 시간, 또는 22 내지 30 시간 동안 2차 승온된 동결체의 온도를 25 ℃ 이상(구체적으로 25 내지 30 ℃)으로 높여 최종 건조시키는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 단계 (6-1) 내지 상기 단계 (6-4)를 거쳐 상기 혼합 용액의 동결건조가 이루어짐에 따라 케이크 제형을 갖는 복합체를 효율적으로 형성할 수 있다.
한편 본 발명에 따른 복합체의 제조방법은 상기 복합체를 멸균하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 멸균은 감마선 멸균, 이빔(e-beam) 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, 스팀 멸균, 또는 고압증기 멸균 등으로 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 멸균은 에틸렌옥사이드를 이용하여 30 내지 40 ℃에서 150 내지 180 분 동안 이루어질 수 있다. 이러한 과정을 거침에 따라 복합체의 장기보관성을 보다 향상시킬 수 있다.
상기 제조방법을 통해 제조된 복합체에 포함된 생분해성 입자의 크기는 특별히 한정되지 않으나, 평균 입경(Dv(50))이 15 내지 60 ㎛일 수 있다. 구체적으로 상기 생분해성 입자는 15 내지 30 ㎛, 17 내지 29 ㎛, 18 내지 28 ㎛, 19 내지 27 ㎛, 20 내지 25 ㎛, 또는 21 내지 23 ㎛의 Dv(50) 입도분포를 갖는 제1 생분해성 입자; 30 초과 내지 60 ㎛, 30 초과 내지 55 ㎛, 35 내지 50 ㎛, 35 내지 48 ㎛, 38 내지 45 ㎛, 또는 40 내지 43 ㎛의 Dv(50) 입도분포를 갖는 제2 생분해성 입자; 또는 이들 입자가 혼합된 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 상기 제조방법을 통해 제조된 복합체에 포함된 생분해성 입자는 하기 식 1에 따른 입도분포(PSD)가 1.0 내지 2.5, 1.01 내지 2.0, 1.05 내지 1.8, 1.05 내지 1.6, 1.05 내지 1.5, 1.08 내지 1.4, 또는 1.09 내지 1.3일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
<식 1>
PSD = (Dv(90) - Dv(10))/Dv(50)
상기 식 1에서,
Dv(10)은 생분해성 입자 분포가 10 % 이내인 크기이고,
Dv(50)은 생분해성 입자 분포가 50 % 이내인 크기이고,
Dv(90)은 생분해성 입자 분포가 90 % 이내인 크기이다.
이와 같이 본 발명은 특정 입도분포를 갖는 생분해성 입자와 수용성 고분자 용액을 혼합하여 얻어진 혼합 용액을 밀폐가 가능한 용기에 충전하고 동결건조하는 과정을 거쳐 복합체를 제조함으로써, 특정 형태인 케이크 제형을 가지면서 압축 강도가 제어된 복합체를 얻을 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 복합체는 입도분포가 제어된 생분해성 입자를 포함하면서 케이크 제형을 가져 장기보관성 및 분산성이 우수하고, 압축 강도가 제어되어 향상된 취급성을 나타낼 수 있다. 또한 본 발명에 따른 복합체는 생분해성 입자 및 수용성 고분자를 포함하여 생체적합성 및 생분해성을 나타낼 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 복합체는 인체 조직을 복원하거나 대체하는 재료로서 유용하게 사용될 수 있다. 이외에 본 발명에 따른 복합체는 세포 또는 약물의 운반체, 세포의 배양체 등으로도 활용될 수 있다.
성형용 필러 조성물
본 발명은 상기 복합체가 분산된 성형용 필러 조성물을 제공한다. 구체적으로 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물은 상기에서 설명한 동일한 구성 및 특징을 갖는 복합체가 용매에 분산된 것일 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물은 상기 복합체의 향상된 분산성으로 인해 단시간 내(예컨대, 30 분 이내)에 제조할 수 있다. 즉, 고상의 케이크 제형이면서 밀봉된 복합체를 사용함에 따라 용해도 및 분산성이 향상되어 단시간 내에 성형용 필러 조성물을 제조할 수 있으므로, 본 발명은 시술 직전에 성형용 필러 조성물의 제조가 용이할 수 있다. 또한 상기 복합체는 입도분포가 제어된 생분해성 입자를 포함하기 때문에 이를 용매에 분산하여 얻어진 본 발명의 성형용 필러 조성물은 가는 굵기를 갖는 주사 바늘을 이용하더라도 시술자가 작은 힘을 주사기에 가하면서 용이하게 시술을 진행할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물은 시술 환경을 개선하면서 시술자의 불편함 및 피로도를 낮출 수 있다.
일례로, 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물(예컨대, 평균 입경(Dv(50))이 60 ㎛ 이하인 복합체가 분산된 조성물)은 게이지(G) 26인 주사 바늘에 대한 주입력이 2.0 N 이하일 수 있고, 구체적으로 0.3 내지 1.5 N, 0.5 내지 1.3 N, 0.7 내지 1.25 N, 또는 0.9 내지 1.20 N일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물(예컨대, 평균 입경(Dv(50))이 33 ㎛ 이하인 복합체가 분산된 조성물)은 게이지(G) 30인 주사 바늘에 대한 주입력이 3.0 N 이하일 수 있고, 구체적으로 1.6 내지 2.6 N, 1.7 내지 2.4 N, 1.8 내지 2.2 N, 또는 1.9 내지 2.0 N일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
중량평균분자량이 170,000 g/mol인 폴리락트산(PLA) 9 g을, 디메틸술폭시드(Dimethyl Sulfoxide)와 에틸렌카보네이트(Ethylene Carbonate)가 90:10의 중량비로 혼합된 혼합 용매 150 ml에 용해하여 폴리락트산 용액을 제조하였다.
다음, -20 ℃ 이하로 냉각된 n-헥산에 제조한 폴리락트산 용액을 분사량 4.5 ml/분, 분사 공기의 양 6 L/분의 조건으로 분사하여 n-헥산 내에 동결 폴리락트산 입자를 형성하였다. 형성한 동결 폴리락트산 입자를 수득한 후 1 내지 3 ℃의 물에 투입하고 교반하여 동결 폴리락트산 입자에 함유된 혼합 용매(디메틸술폭시드+에틸렌카보네이트)를 제거하는 과정을 거쳐 폴리락트산 입자(PLA 입자)를 제조하였다.
이어서, 제조한 폴리락트산 입자를 입자선별기로 선별하는 과정을 거쳐 입경이 60 ㎛ 이하(Dv(50): 41.9 ㎛)인 폴리락트산 입자를 수득하였다.
다음, 입경이 60 ㎛ 이하인 폴리락트산 입자를 농도 0.6%의 히알루론산나트륨(Sodium Hyaluronate) 용액(HA 용액 = 증류수 99.4 중량% + 히알루론산나트륨 0.6 중량%)에, 폴리락트산 입자:히알루론산나트륨(HA)이 85:15의 중량비가 되도록 투입하고 혼합하여 혼합 용액을 제조하였다.
그 다음, 제조한 혼합 용액 5.20 g(PLA 입자 170 mg + HA 30 mg)을 10 ml의 바이알(vial)에 충전하였다.
다음, 바이알에 충전한 혼합 용액을 -40 내지 -30 ℃에서 동결시켜 동결체를얻었다. 얻어진 동결체를 진공 분위기 하에 -30 ℃에서 0 ℃까지 2 시간에 걸쳐 온도를 1차로 올리고, 0 ℃에서 25 ℃까지 10 시간에 걸쳐 온도를 2차로 올린 후, 25 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 바이알 내부에 복합체를 형성하였다.
이후 복합체가 담겨있는 바이알을 에틸렌옥사이드(EO) gas를 이용하여 멸균한 후, 진공건조를 통해 잔류 수분을 제거하여 바이알 내부에 직경이 1.8 cm이고 높이가 2.2 cm인 복합체를 제조하였다.
실시예 2 내지 4
바이알에 충전되는 혼합 용액에 함유된 히알루론산나트륨(HA)의 농도, 혼합 용액 충전량, 복합체 직경 및 높이 등을 하기 표 1과 같이 조절한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 복합체를 제조하였다.
| 구분 | PLA/HA 농도 | 혼합 용액 충전량(g) |
PLA:HA=85:15의 중량비 | 복합체 직경 (cm) |
복합체 높이 (cm) |
|
| PLA (mg) | HA (mg) | |||||
| 실시예 1 | HA농도 : 0.6% PLA농도 : 3.4% |
5.20 | 170 | 30 | 1.8 | 2.2 |
| 실시예 2 | HA농도 : 0.8% PLA농도 : 4.5% |
3.95 | 170 | 30 | 1.8 | 1.5 |
| 실시예 3 | HA농도 : 1.0% PLA농도 : 5.7% |
3.20 | 170 | 30 | 1.8 | 1.2 |
| 실시예 4 | HA농도 : 1.2% PLA농도 : 6.8% |
2.70 | 170 | 30 | 1.8 | 0.8 |
실시예 5
폴리락트산 입자를 입자선별기로 선별하는 과정을 거쳐 입경이 33 ㎛ 이하(Dv(50): 21.1 ㎛)인 폴리락트산 입자를 수득하고, 이를 히알루론산나트륨 용액에 투입하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 직경이 1.8 cm이고 높이가 0.55 cm인 복합체를 제조하였다.
비교예 1
혼합 용액(PLA 입자 170 mg + HA 30 mg)을 바이알(vial)에 충전하고, 진공 분위기(5 mtorr) 하에 25 ℃에서 16 시간 동안 진공건조하는 것을 제외하고는(즉, 동결건조 및 멸균과정을 수행하지 않음) 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 직경이 1.8 cm인 복합체를 제조하였다.
비교예 2
폴리락트산 입자를 입자선별기로 선별하는 과정을 거쳐 입경이 300 ㎛ 이하(Dv(50): 41.7 ㎛)인 폴리락트산 입자를 수득하고, 이를 히알루론산나트륨 용액에 투입하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 직경이 1.8 cm이고 높이가 2.2 cm인 복합체를 제조하였다.
시험예 1. 입도분포 측정
실시예 1, 5 및 비교예 2에서 각각 제조한 폴리락트산 입자의 입도분포를 하기 측정방법으로 각각 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
* 입도분포 측정방법
1) 복합체를 물에 투입하고 30 분 동안 교반하는 과정을 거쳐 현탁액을 제조한다.
2) 제조한 현탁액을 입도분포 측정기(제조사: Malvern Instrument, 모델명: Mastersizer 3000-Maz6140)로 분석하여 폴리락트산 입자의 입도분포를 측정한다.
3) 상기 단계 2)에서 측정된 수치를 하기 식 1에 대입하여 입도분포(PSD)를 산출한다.
<식 1>
PSD = (Dv(90) - Dv(10))/Dv(50)
상기 식 1에서,
Dv(10)은 생분해성 입자 분포가 10 % 이내인 크기이고,
Dv(50)은 생분해성 입자 분포가 50 % 이내인 크기이고,
Dv(90)은 생분해성 입자 분포가 90 % 이내인 크기이다.
| 구분 | Dv(10) | Dv(50) | Dv(90) | 입도분포 |
| 실시예 1 | 20.9 ㎛ | 41.9 ㎛ | 73.9 ㎛ | 1.265 |
| 실시예 5 | 11.6 ㎛ | 21.1 ㎛ | 34.4 ㎛ | 1.081 |
| 비교예 2 | 13.1 ㎛ | 41.7 ㎛ | 140 ㎛ | 3.043 |
상기 표 2를 참조하면, 실시예 1 및 5에서 각각 제조한 폴리락트산 입자는 입도분포가 1.0 내지 2.5 범위 내인 것을 확인할 수 있다. 여기서 폴리락트산 입자의 입도분포가 상기 범위 내임에 따라 본 발명은 복합체의 사용성(활용성)을 높일 수 있다. 즉, 상기 입도분포를 가짐으로써 복합체의 분산성이 우수하고, 복합체가 분산된 현탁액이 채워진 주사기에 비교적 작은 힘(주입력)을 가하더라도 현탁액의 배출이 원활히 이루어지는데, 이는 후술되는 시험예 7 및 8을 통해 확인할 수 있다.
한편, 비교예 2에서 제조한 폴리락트산 입자는 입도분포가 1.0 내지 2.5 범위를 벗어나는 것을 확인할 수 있다.
시험예 2. 탭밀도 측정
실시예 1 및 5 각각에서 입자선별기로 선별하는 과정을 거쳐 얻어진 폴리락트산(PLA) 입자의 탭밀도를 하기 측정방법으로 각각 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
* 탭밀도 측정방법
1) 메스실린더의 무게를 측정하고 폴리락트산 입자 20 내지 25 ml를 메스실린더에 투입한다.
2) 폴리락트산 입자가 투입된 메스실린더의 무게를 측정하여 순수한 폴리락트산 입자의 무게를 측정한다.
3) 폴리락트산 입자가 투입된 메스실린더를 탭밀도 측정기(제조사: Bettersize, 모델명: BeDensi T1 Pro)에 장착한다.
4) 탭핑속도 250 회/분, 탭핑회수 1250회 조건으로 탭밀도 측정기를 작동시킨다.
5) 탭핑이 완료된 후 메스실린더를 꺼내어 폴리락트산 입자의 부피를 측정한다.
6) 상기 단계 2)에서 측정된 폴리락트산 입자의 무게를, 상기 단계 5)에서 측정된 폴리락트산 입자의 부피로 나누어서 탭밀도를 산출한다(각각 5 개의 샘플에 대하여 탭밀도를 측정하여 그 평균값을 구함).
| 샘플 구분 |
PLA 입경 | 무게(g) | 부피(ml) | 탭밀도(g/ml) | 평균 탭밀도(g/ml) |
| 1 | 33 ㎛ 이하 (실시예 5) |
3.1 | 19.4 | 0.160 | 0.165 |
| 2 | 3.0 | 17.6 | 0.170 | ||
| 3 | 3.2 | 18.1 | 0.177 | ||
| 4 | 3.2 | 19.8 | 0.162 | ||
| 5 | 3.1 | 19.8 | 0.157 | ||
| 1 | 60 ㎛ 이하 (실시예 1) |
2.0 | 14.8 | 0.135 | 0.138 |
| 2 | 2.9 | 19.8 | 0.146 | ||
| 3 | 3.0 | 20.8 | 0.144 | ||
| 4 | 2.9 | 22.0 | 0.132 | ||
| 5 | 2.4 | 18.0 | 0.133 |
상기 표 3을 참조하면, 실시예 1 및 5에서 각각 제조한 폴리락트산 입자는 탭밀도가 0.1 내지 0.2 g/ml 범위 내인 것을 확인할 수 있다. 여기서 실시예 1보다 폴리락트산 입자의 입경이 작은 실시예 5의 경우, 폴리락트산 입자의 탭밀도가 커 복합체 내에서 고밀도로 결합이 이루어질 것을 예상할 수 있다.
시험예 3. 압축 강도 측정
실시예 1 내지 4 및 비교예 1, 2에서 각각 제조한 복합체의 압축 강도를 Instron사의 Instron 5848(모델명)기기로 측정(측정조건 - 압축 속도: 10 mm/min, 최대 압축률: 75 %)하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 구분 | HA 농도(%) | 압축 강도(MPa) |
| 실시예 1 | 0.6 | 0.03750 |
| 실시예 2 | 0.8 | 0.36316 |
| 실시예 3 | 1.0 | 0.50605 |
| 실시예 4 | 1.2 | 0.94671 |
| 비교예 1 | 0.6 | 측정불가(형태불규칙) |
| 비교예 2 | 0.6 | 0.01998 |
상기 표 4를 참조하면, 실시예 1 내지 4의 복합체는 0.03 내지 1 MPa 범위 내의 압축 강도를 나타내는 것을 확인할 수 있다. 나아가, 히알루론산나트륨(HA)의 농도가 복합체의 압축 강도에 영향을 미치는 것을 알 수 있다.
한편, 비교예 2의 복합체는 압축 강도가 실시예 1 내지 4의 복합체에 비해 낮은 것을 확인할 수 있다. 또한 비교예 1의 복합체는 불규칙한 형태를 가짐에 따라 압축 강도를 측정할 수 없었다.
시험예 4. 겉보기 부피 측정
실시예 1 내지 4 및 비교예 1에서 각각 제조한 복합체의 겉보기 부피를 복합체의 지름과 높이를 이용하여 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 구분 | HA 농도(%) | 겉보기 부피(ml/g) |
| 실시예 1 | 0.6 | 27.9 |
| 실시예 2 | 0.8 | 17.0 |
| 실시예 3 | 1.0 | 15.2 |
| 실시예 4 | 1.2 | 10.1 |
| 비교예 1 | 0.6 | 측정불가(형태불규칙) |
상기 표 5를 참조하면, 실시예 1 내지 4의 복합체는 겉보기 부피가 10 내지 40 ml/g 범위 내인 것을 확인할 수 있다. 나아가, 복합체의 다공성을 높이기 위해서는 히알루론산나트륨(HA)의 농도를 낮추는 것이 바람직하다는 것을 예상할 수 있다. 여기서 복합체의 다공성이 높을 경우, 이의 사용을 위해 수성 용매에 현탁 시 빠르게 현탁이 이루어져 복합체의 사용성을 높일 수 있는데. 이는 후술되는 시험예 7 및 8을 통해 확인할 수 있다.
한편 비교예 1의 복합체는 불규칙한 형태를 가짐에 따라 겉보기 부피를 측정할 수 없었다.
시험예 5. 제형 확인
실시예 1, 5 및 비교예 1에서 각각 제조한 복합체의 제형을 육안으로 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 참조하면, 실시예 1 및 5의 복합체는 케이크 제형(원기둥형)을 갖는 것을 확인할 수 있다. 반면, 비교예 1의 복합체는 진공건조 과정에서 혼합 용액이 부풀러 올라 일정한 형태를 갖지 못하는 것을 확인할 수 있다.
여기서 실시예 1 및 5와 같이 복합체가 케이크 제형을 가짐에 따라 본 발명은 복합체의 분산성 및 사용성을 높일 수 있는데, 이는 후술되는 시험예 7 및 8을 통해 확인할 수 있다.
시험예 6. 폴리락트산 입자 내부 구조 및 복합체 구조 확인
실시예 1 및 5에서 각각 제조한 복합체를 수직방향으로 자른 후 그 단면을 주자전자현미경(제조사: Hitachi high technology, 모델명: Hitachi su5000)으로 확인하였으며, 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3 및 도 4 각각에 도시된 a)를 참조하면, 실시예 1 및 5의 복합체는 폴리락트산 입자 각각이 그 형상을 유지하면서 복합체 내부에 균일하게 존재하는 것을 확인할 수 있다. 또한 도 3 및 도 4 각각에 도시된 b)를 참조하면, 실시예 1 및 5의 복합체 내에 존재하는 폴리락트산 입자는 그 내부에 망상 구조가 존재하는 것을 확인할 수 있다.
시험예 7. 현탁시간 측정
실시예 1 내지 4에서 각각 제조한 복합체의 현탁시간을 하기 측정방법으로 각각 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
* 현탁시간 측정방법
1) 복합체가 들어있는 바이알에 증류수 8ml를 넣고 약 5분 정도 그대로 둔다.
2) 볼텍스 믹서의 rpm을 3000으로 설정한 후 바이알을 5분 동안 교반한다.
3) 바이알 내부에 복합체가 모두 풀어져 입자화되었는지를 육안으로 확인한다.
4) 복합체가 모두 풀어질 때까지 상기 단계 2) 과정을 반복하고 입자화가 이루어질 때까지 걸린 시간을 측정한다.
| 구분 | HA 농도(%) | 샘플 | RPM | 현탁시간(min) | 평균 현탁시간(min) |
| 실시예 1 | 0.6 | 1 | 3,000 | 15 | 15.0 |
| 2 | 15 | ||||
| 3 | 15 | ||||
| 실시예 2 | 0.8 | 1 | 3,000 | 20 | 18.3 |
| 2 | 15 | ||||
| 3 | 20 | ||||
| 실시예 3 | 1.0 | 1 | 3,000 | 25 | 26.6 |
| 2 | 25 | ||||
| 3 | 30 | ||||
| 실시예 4 | 1.2 | 1 | 3,000 | 25 | 28.3 |
| 2 | 30 | ||||
| 3 | 30 |
상기 표 6을 참조하면, 실시예 1 내지 4의 복합체는 현탁시간이 30 분 이내로 현탁(분산)이 빠르게 이루어지는 것을 확인할 수 있다. 이와 같이 현탁이 단시간 내에 이루어짐에 따라 본 발명에 따른 복합체는 그 사용성이 높다는 것을 확인할 수 있다. 예컨대, 피부 시술을 위해 복합체를 시술 현장에서 수성 용매에 현탁 시 단시간 내에 현탁이 이루어져 시술 효율을 높일 수 있다.
여기서 본 발명에 따른 복합체의 현탁이 단시간 내에 이루어지는 것은 복합체가 케이크 제형이면서 특정 범위 내의 입도분포, 압축 강도 및 겉보기 부피를 가짐으로써 가능한 것으로, 이는 복합체의 형상, 압축 강도, 겉보기 부피 및 폴리락트산 입자의 입도분포 등의 제어가 중요하다는 것을 뒷받침하는 것이다.
나아가, 히알루론산나트륨(HA)의 농도가 낮을수록 현탁시간이 빠른 것으로 확인되어, 복합체의 사용성을 높이기 위해서 복합체의 지지구조(틀)를 형성하는 히알루론산의 농도를 제어하는 것이 바람직하다는 것도 확인할 수 있다.
시험예 8. 주입력 측정
실시예 1, 5 및 비교예 2에서 각각 제조한 복합체의 주입력을 하기 방법으로 각각 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
* 주입력 측정방법
1) 복합체가 들어있는 바이알에 증류수 5 ml를 넣고 볼텍스 믹서로 복합체가 모두 풀어져 입자화될 때까지 교반한다(현탁액 제조).
2) 바이알 안의 현탁액을 1 ml 일회용 주사기로 0.5 내지 0.6 ml 흡인한다.
3) 주사기에 26 G 또는 30 G 주사 바늘을 장착한 후 주사 바늘이 아래쪽을 향하도록 하여 만능재료시험기(제조사: TestOne, 모델명: TO-102)의 지지대에 주사기를 고정한다.
4) 만능재료시험기를 작동시켜 주사관에 장착된 밀대를 1 mm/sec로 압착하여 주사관이 완전히 비워질 때까지 밀어서 측정된 힘을 기록한다.
5) 측정된 힘을 기록한 그래프에서 시작점으로부터 우측 5 mm 지점, 끝점으로부터 좌측 5 mm 지점 및 이 두 지점의 중간 지점에서 측정된 힘의 평균값(주입력)을 산출한다.
| 구분 | 주사 바늘 게이지(G) | 주입력(N) |
| 실시예 1 | 26 | 1.12 |
| 실시예 5 | 26 | 0.80 |
| 30 | 1.80 | |
| 비교예 2 | 26 | 측정불가 |
| 30 | 측정불가 |
상기 표 7을 참조하면, 실시예 1 및 5의 복합체는 주입력이 낮아, 비교적 작은 힘을 가해도 복합체가 분산된 현탁액이 주사기에서 원활히 배출되는 것을 확인할 수 있다. 이와 같이 주입력이 낮음에 따라 본 발명에 따른 복합체는 그 사용성이 높다는 것을 알 수 있다. 예컨대, 복합체가 분산된 현탁액을 시술 현장에서 적용 시 주사기에 비교적 작은 힘을 가하더라도 현탁액이 주사기에서 원활히 배출되어 피부에 잘 주입되므로, 시술의 편의성을 높일 수 있다.
한편 비교예 2의 복합체는 분산 시 입자 크기가 매우 커 비교예 2의 복합체가 분산된 현탁액은 주사 바늘을 통과하지 못하고 막혀서 주입력 측정이 불가하였다. 이에 따라 비교예 2의 복합체가 분산된 현탁액은 시술 현상에서 사용하기 어렵다는 것을 알 수 있다.
이러한 결과는 복합체의 형상, 압축 강도, 겉보기 부피 및 폴리락트산 입자의 입도분포 등의 제어가 중요하다는 것을 뒷받침하는 것이다.
Claims (13)
- 생분해성 입자; 및 수용성 고분자를 포함하고,
하기 식 1에 따른 상기 생분해성 입자의 입도분포(PSD)가 1.0 내지 2.5인, 복합체:
<식 1>
PSD = (Dv(90) - Dv(10))/Dv(50)
상기 식 1에서,
Dv(10)은 생분해성 입자 분포가 10 % 이내인 크기이고,
Dv(50)은 생분해성 입자 분포가 50 % 이내인 크기이고,
Dv(90)은 생분해성 입자 분포가 90 % 이내인 크기이다.
- 제 1 항에 있어서,
상기 복합체의 압축 강도가 0.02 내지 1.5 MPa인, 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 식 1에서 Dv(10)은 5 내지 35 ㎛이고, Dv(90)은 20 내지 90 ㎛인, 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 복합체의 겉보기 부피가 10 내지 40 ml/g인, 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 생분해성 입자가 내부에 망상구조를 갖는, 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 생분해성 입자가 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리발레로락톤(PVL), 폴리하이드록시부티레이트(PHB) 및 폴리하이드록시발레레이트(PBV)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 수용성 고분자가 히알루론산, 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸메타크릴레이트(HEMA), 폴리비닐알코올(PVOH), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 전분(starch)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 복합체.
- 제 1 항에 있어서,
상기 복합체는 수성 용매에서의 현탁시간이 30 분 이내인, 복합체.
- (1) 생분해성 원료를 제1 용매에 용해하여 생분해성 용액을 제조하는 단계;
(2) 상기 생분해성 용액을 상기 제1 용매보다 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 분사하여 생분해성 입자를 형성하는 단계;
(3) 상기 생분해성 입자를 크기별로 선별하는 단계;
(4) 상기 크기가 선별된 생분해성 입자를 수용성 고분자 용액에 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계;
(5) 상기 혼합 용액을 용기에 충전하는 단계; 및
(6) 상기 용기에 충전된 혼합 용액을 동결건조하여 복합체를 형성하는 단계를 포함하고,
상기 복합체에 포함된 생분해성 입자의 하기 식 1에 따른 입도분포(PSD)가 1.0 내지 2.5인, 복합체의 제조방법:
<식 1>
PSD = (Dv(90) - Dv(10))/Dv(50)
상기 식 1에서,
Dv(10)은 생분해성 입자 분포가 10 % 이내인 크기이고,
Dv(50)은 생분해성 입자 분포가 50 % 이내인 크기이고,
Dv(90)은 생분해성 입자 분포가 90 % 이내인 크기이다.
- 제 9 항에 있어서,
상기 단계 (6)에서 혼합 용액을 동결건조하는 단계는,
(6-1) 상기 혼합 용액을 -60 내지 -10 ℃에서 동결시켜 동결체를 얻는 단계;
(6-2) 상기 동결체를 진공 분위기 하에 1 내지 3 시간 동안 -5 내지 5 ℃의 온도로 1차 승온시키는 단계;
(6-3) 상기 1차 승온된 동결체를 진공 분위기 하에 8 내지 15 시간 동안 20 내지 25 ℃의 온도로 2차 승온시키는 단계; 및
(6-4) 상기 2차 승온된 동결체를 진공 분위기 하에 20 내지 40 시간 동안 25 ℃ 이상의 온도에서 건조시키는 단계를 포함하는, 복합체의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 단계 (4)에서 수용성 고분자 용액 총 중량을 기준으로, 수용성 고분자 용액에 포함된 수용성 고분자의 함량이 0.2 내지 2 중량%인, 복합체의 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 복합체가 분산된 성형용 필러 조성물.
- 제 12 항에 있어서,
상기 성형용 필러 조성물은 게이지(G) 26인 주사바늘에 대한 주입력이 2.0 N 이하인, 성형용 필러 조성물.
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