CN1762486A - 脑苷肌肽在制备防治周围神经疾病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体是脑苷肌肽在制备防治周围神经疾病药物中的新用途,所述脑苷肌肽含有多肽和神经节苷脂等活性物质。本发明所述的脑苷肌肽和医学上可接受的辅料混合,制成药物组合物,其形式可为片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸、注射剂或滴眼液。
Description
【技术领域】
本发明涉及医药领域,具体涉及脑苷肌肽的新用途,更具体的是脑苷肌肽在制备防治周围神经疾病药物中的用途。
【背景技术】
脑苷肌肽注射液,如诺氏制药(吉林)有限公司生产的(国药准字H22025046),含有活性多肽和多种神经节苷脂等多种活性成分,目前临床已证明其能促进脑组织的新陈代谢,参与脑组织神经元的生长、分化和再生过程,改善脑血液循环和脑代谢功能,可应用于治疗脑部疾病引起的功能障碍方面,可用于治疗痴呆、脑外伤、脑水肿等症;也作为治疗老年性痴呆、脑血管意外创伤及创伤后的中枢神经系统后遗症、脑血管病、以及缺血性和出血性脑病变等。
其中,神经节苷脂是一种含唾液酸的鞘糖脂类,其一个或多个末端糖基是N-乙酰基神经酸即唾液酸。脑灰质的膜脂中含神经节苷脂高达6%以上,在神经的传导中起着重要作用。
神经节苷脂的临床药用价值有:用于各种原因引起的中枢神经系统结构损害的功能恢复;用于脑血管意外创伤及创伤后的中枢神经系统后遗症的治疗;用于缺血性和出血性脑病变的治疗。
目前上市的神经节苷脂类药物有阿根廷生产的施捷因,为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液,其由基因工程方法生产,为单一组分,不合活性多肽,不太利于吸收和利用。同时,彭玉豪等(中华眼科杂志2004年11月第40卷第11期,783~787)报道能够刺激营养因子合成的药物,如brimonidine或能模仿营养因子生理作用的药物,如神经节苷脂(ganglioside)等均为可能对视网膜的保护作用的方法。临床使用神经节苷脂的可能危险是其或许与Guillain2Barré综合征有关。此综合征属于一种周边神经的炎性脱髓鞘病,临床症状包括乏力、感觉异常及疼痛等。
中国专利申请93112578公开了一种脑保健营养品、其制造方法和用途,该保健品为含有神经节苷脂的营养液,神经节苷脂含量至少每毫升含有0.5mg,其制造方法主要使用水、氯仿、酒精提取,其用途在于增强人脑的学习、记忆功能,促进人脑的正常发育和脑损伤后的恢复。
专利申请01126465公开了一种治疗神经系统疾病的药物和保健品,含有神经节苷脂和银杏叶提取物,提供了神经节苷脂作为组合物组分,与其它组分协同发挥作用的药物组合物。
但到目前为止,尚未有脑苷肌肽在防治周围神经疾病中的报道。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题就是提供一种用于防治周围神经疾病药物,具体是提供一种脑苷肌肽在制备治疗眼部疾病药物中的用途。
本发明人在多年对脑苷肌肽的研究基础上,结合各类动物模型与临床应用,出人意料地发现脑苷肌肽除了可以透过血脑屏障,对中枢神经系统有很好的作用,同时作为防治周围神经疾病中,对周围神经细胞有修复、营养与供能的多重作用,因此实现本发明。
具体的是,所述的脑苷肌肽的用途,包括脑苷肌肽制备防治创伤性周围神经损伤药物中的用途;
脑苷肌肽制备防治糖尿病周围神经病变药物中的用途;
脑苷肌肽制备防治中毒性神经病变药物中的用途;
脑苷肌肽制备防治压迫性神经病变疾病药物中的用途;
脑苷肌肽制备防治视神经损伤疾病药物中的用途;
脑苷肌肽制备防治听神经损伤疾病药物中的用途;
脑苷肌肽制备防治面神经麻痹疾病药物中的用途;
其中所述的视神经损伤疾病,包括视网膜变性疾、青光眼等。
所述的脑苷肌肽的用途,将脑苷肌肽和医学上可接受的辅料混合,制成药物组合物后,其形式可为片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸、注射剂或滴眼液等。
本发明所述的脑苷肌肽药物组合物可以是目前市场上已生产应用的商品名为凯洛欣,诺氏制药(吉林)有限公司生产的,国药准字为H22025046的脑苷肌肽注射液;也可以是中国发明专利CN200510056449.0公开的药物组合物,其制备方法包括:
(1)肌肉提取液的制备:
A)将动物任意部位肌肉组织加0.6~2.5倍重量水匀浆,匀浆后冷冻,反复冻融1~4次,融化后加热60~70℃,保温15~30分钟,降温后离心,离心条件为3000~4000转/分,离心时间为15~30分钟,保留上清液,上清液过滤,得滤液;
B)在滤液中加入胰蛋白酶保温水解,胰蛋白酶浓度为0.03~0.5%,水解条件为pH=7.5~8.5,保温35~50℃,保温时间为0.5~5小时;酶解后,酶解液调pH值为3.5-4.5,加热至70-85℃,保持15-30分钟,降温后离心,离心条件为3000~4000转/分,离心时间为15~30分钟,保留上清液,上清液过滤得滤液。
C)滤液调pH值为6.5-7.5,冷冻,融化后离心,离心条件为3000~4000转/分,离心时间为15~30分钟,保留上清液,上清液过滤,滤液用截留分子量为5000-10000的超滤膜超滤1~2次,超滤液为肌肉提取液,其中多肽含量为0.5~15mg/ml,其中氨基酸含量为0.5~15mg/ml,总氮含量为0.2~8mg/ml,核酸含量为0.05~3mg/ml。
(2)神经节苷脂提取液的制备:
A)将动物脑组织加3~4倍重量的丙酮匀浆后过滤,保留滤渣和滤液;滤渣用3~5倍重量的氯仿-甲醇(1~20∶1~20,V/V)混合液抽提三次,分别过滤;将上述滤液合并后在旋转蒸发器中37℃减压蒸干,得干燥物;
B)干燥物溶于氯仿-甲醇(2~30∶1~20,V/V)混合液,然后向混合液中加入1/20~1/80体积的0.1mol/L的KCl溶液,室温下搅拌1小时,静置8~16小时后分液;
C)分液后,上层液相用等体积的氯仿-甲醇-水(50~150∶5~40∶0.5~5,V/V/V)混合液洗涤,下层液相用等体积的氯仿-甲醇-水(1~10∶30~80∶35~85,V/V/V)混合液洗涤,合并两次洗涤后的上层液相部分,在37℃减压浓缩至初始体积的1/8~1/2,然后用-20℃预冷丙酮沉淀,真空干燥,得干燥物;
D)将干燥物溶于的氯仿-甲醇-水(30~80∶10~50∶1~90,V/V/V)混合液,制成1~5%浓度的溶液,加入层析柱,调整流速5mL/分钟,用氯仿-甲醇-水(60~90∶15~40∶1~10,V/V/V)混合液10~30L洗脱,然后改用氯仿-甲醇-水(40~80∶20~50∶5~15,V/V/V)混合液8~15L洗脱,收集后洗脱液6~12L,减压浓缩后用3~5倍体积的-20℃预冷丙酮沉淀,-20℃静止2小时后倾去上层清液,余下部分在1000转/分下离心10分钟,得到的沉淀用适量丙酮洗2次,真空干燥,将干燥物溶于水得神经节苷脂提取液,浓度为每1ml含神经节苷脂以唾液酸计0.01~0.5mg;
(3)将上述提取液混合,使混合液中多肽的重量为神经节苷脂中唾液酸重量的6.1~100倍,使混合液中氨基酸重量为神经节苷脂中唾液酸重量的0.1~100倍,总氮重量为神经节苷脂中唾液酸的2~50倍,核酸重量为神经节苷脂中唾液酸的0.5~30倍;经后处理,得成品制剂。
专利CN200510056449.0公开的药物组合物是现有产品凯洛欣升级换代产品,有着更明确的组分和更优化的制备方法,在疗效上也更突出。
由于本发明首次公开了脑苷肌肽防治周围神经疾病用途,因此将脑苷肌肽单独或与其他活性组分或辅料配合制成药剂,只要是将该药用于防治周围神经疾病,均属于本发明的保护范围。本发明的脑苷肌肽在制成任何一种剂型时,均具有防治周围神经疾病的作用。
优选的,本发明选用注射剂:
肌肉注射:2~4ml/次,2次/日或遵医嘱;
静脉滴注:10-20ml/次,加入300ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液,缓慢滴注(每分钟2ml),1次/日,两周为一疗程。
以下以治疗视神经损伤的用途为例,说明脑苷肌肽在治疗周围神经疾病方面的作用:通过视神经损伤的动物模型(包括间接撞击法、血管钳夹法等)、青光眼动物模型(包括血细胞诱导的高眼压模型、皮质类固醇诱导的高眼压模型等)验证,本发明所述的脑苷肌肽含有营养肌体组织特别是脑组织的活性物质,包括活性多肽、氨基酸、核酸、神经节苷脂等物质,能促进视神经组织的新陈代谢,参与视神经组织神经元的生长、分化和再生过程,维持和促进神经干细胞的分化及多种神经元的发育,保护、促进神经细胞再生;调控神经细胞存活、生长,促进受损神经元结构和功能恢复,防止神经元胞体在神经损伤后发生退变死亡;可以促进神经元细胞膜的合成;调节神经递质的合成;调节多种酶活性,如cAMP、ATP酶、蛋白激酶等;调控突触再生。
脑苷肌肽所含活性成分可以保护细胞膜上酶的活性,如Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、腺苷酸环化酶等,维持细胞内外离子平衡;具有稳定细胞膜与保护膜酶活性的作用,可以有效地减少Na+内流,减少细胞内含水量,明显减轻脑水肿;而且可以有效地减少Ca2+的内流,避免因Ca2+超载造成的细胞代谢紊乱;所含有的小分子多肽能调节细胞膜上的通道,进一步减轻神经细胞内外的离子失衡;可减少兴奋性氨基酸的过度释放,拮抗兴奋性氨基酸的毒性作用,保护神经细胞;神经保护作用还体现在它具有具有抗氧自由基作用,抑制病理性脂质过氧化反应,提高受损的神经细胞抗氧自由基损害的能力。
【具体实施方式】
下面实施例进一步描述本发明,但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1
步骤(1):
取新鲜兔肌肉10kg,加10L水匀浆,匀浆后冷冻,反复冻融2次,融化后加热60℃,保温20分钟,降温后离心,离心条件为4000转/分,离心时间为20分钟,保留上清液,上清液过滤,得滤液;在滤液中加入胰蛋白酶保温水解,胰蛋白酶浓度为0.2%,水解条件为pH=7.8,保温37℃,保温时间为2小时;酶解后,酶解液调pH值为3.8,加热至80℃,保持20分钟,降温后离心,离心条件为4000转/分,离心时间为20分钟,保留上清液,上清液过滤得滤液。
滤液调pH值为6.8,冷冻,融化后离心离心条件为4000转/分,离心时间为20分钟,保留上清液,上清液过滤,滤液用截留分子量为8000的超滤膜超滤1次,超滤液为肌肉提取液,滤液减压浓缩至800ml,其中多肽含量为5mg/ml,其中氨基酸含量为2.6mg/ml;总氮含量为1.45ml,核酸含量为0.46mg/ml。
步骤(2):
取10kg新鲜牛脑用40L丙酮匀浆,匀浆液用滤纸过滤,得滤渣2500g,滤渣用10L氯仿-甲醇(1∶1)混合液抽提三次,分别过滤后合并滤液,使用旋转蒸发器,在37℃减压蒸干,得干燥物1.25g。干燥物用20L氯仿-甲醇混合液(2∶1,V/V)溶解,加入250ml的0.1mol/LKCl溶液。室温搅拌1小时,转移到分液漏斗中静置8小时。分液后,上相用等体积的氯仿-甲醇-水(86∶14∶1,V/V/V)洗1次;下相用等体积的氯仿-甲醇-水(3∶48∶47,V/V/V)洗1次;合并2次上相于37℃减压浓缩至约5L,-20℃预冷丙酮沉淀,真空干燥。
层析柱通过如下过程制备:将硅胶颗粒过筛选80目的均匀颗粒,在110℃下干燥1小时,使其活化,然后用5倍柱体积的氯仿-甲醇(9∶1,V/V)混合液作为载体,将硅胶调成糊状,使其均匀分散后装入80×10cm的层析柱,即可。
将前述真空干燥物1.2g溶于氯仿-甲醇-水(65∶25∶4,V/V/V)50ml加入层析柱,调整流速5ml/分钟,用氯仿-甲醇-水(65∶25∶4,V/V/V)20L溶液洗脱,然后改用氯仿-甲醇-水(60∶35∶8)12L洗脱,收集后洗脱液10L,减压浓缩后用40L的-20℃预冷丙酮沉淀,-20℃静止2小时,倾去上层清液,离心10分钟(1000rpm),沉淀用适量丙酮洗2次,沉淀真空干燥过夜。
将1.2g干燥物溶于1200ml注射用水,作为神经节苷脂提取液备用,浓度为每1ml含神经节苷脂以唾液酸计0.1mg/ml。
步骤(3):
将兔肌肉提取液1280ml和猪脑神经节苷脂提取液100ml混合,加注射用水到2L,其中每毫升溶液中含有6.4mg多肽、100μg唾液酸、3.33mg氨基酸、1.86mg总氮、0.6mg核酸;无菌过滤后灌装成2ml/支,高压灭菌,包装入库,得到脑苷肌肽小容量注射液。
实施例2
步骤(1):
同实施例1步骤(1)。
步骤(2):
同实施例1步骤(2)。取10kg新鲜猪脑用35L丙酮匀浆,参照实施例1步骤,制备猪脑神经节苷脂提取液备用,浓度为每1ml含唾液酸400μg唾液酸。
按照实施例5的操作,制得脑苷肌肽注射液。
实施例3
参照实施例1中步骤(1)和(2),步骤(3)将肌肉提取液和脑神经节苷脂提取液进行混合后,按本领域技术人员公知的方法,制成颗粒,干燥后压制成片,即得药物组合物的片剂。
实施例4
参照实施例2中步骤(1)和(2),步骤(3)将肌肉提取液和脑神经节苷脂提取液进行混合后,加入适宜的赋型剂(如右旋糖酐40、甘露醇等),进行除菌灌装后,按本领域技术人员公知的方法,经冷冻干燥制成冻干粉针产品。
实施例5
参照实施例1中步骤(1)和(2),步骤(3)将肌肉提取液和脑神经节苷脂提取液进行混合后,加入适量注射用水投入到稀配罐中;在浓配罐中按最终配制总体积的0.9%加入氯化钠,加入0.4‰活性碳煮沸脱炭过滤,冷却后,将药液过滤至稀配罐中,在稀配罐中补加注射用水至配液量,调PH为7.2~7.5,过滤。灌封于输液瓶中,100℃流通蒸汽灭菌45分钟,即得输液产品。
以下以脑苷肌肽对视网膜细胞与神经节细胞具有保护作用、治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效来说明本发明。
实验例1对视网膜细胞保护作用
【材料】
1、实验动物:
rd小鼠(Pdebrdl/Pdebrdl),出生7天左右,由首都医科大学动物研究所提供。
2、药品和主要试剂:
凯洛欣(KLX,由诺氏制药(吉林)有限公司提供,2ml:6.4mg多肽,100ug唾液酸);神经生长因子(NGF,购于Sigma公司);IMEM培养液(购于北京协和医科大学基础医学院);胎牛血清(FBS)(Hyclone美国);MTT(购于Sigma公司)。
3、主要仪器:
CO2细胞培养箱(REVCO美国);倒置相差显微镜(Olympus日本);动物解剖镜(ASZM II Cambridge)。水平层流超净工作台(北京半导体一厂);酶标仪(BIO-RAD 1450,美国)。
【方法】
1、rd小鼠视网膜细胞悬液的制备
取生后7天左右rd小鼠5只,颈椎脱臼处死,浸泡于75%酒精中消毒1分钟,取出后,用无菌器械摘取双眼眼球,置于含有青链霉素的生理盐水中,将眼球置于动物解剖镜下,从赤道部剪开,去除前部组织及后部玻璃体,小心分离视网膜组织,置于含5%FBS的IMEM培养液中。用一次性塑料吸管轻轻吹打,使视网膜细胞尽量从组织块中散落(吹打过程中避免气泡产生),将细胞悬液经300目的滤器过滤,制备单细胞悬液。
2、药物对小鼠视网膜细胞活性的影响
将细胞悬液以1*105浓度接种到96孔板中,同时分别加入200ug/ml、40ug/ml、8ug/ml、1.6ug/ml、0.32ug/ml的KLX(以唾液酸计)和1ug/ml、200ng/ml、40ng/ml、8ng/ml、1.6ng/ml的NGF,每组药物浓度设3个复孔,另外设药物空白对照组和细胞空白对照组,将96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中。48小时后,每孔加入MTT(5mg/ml)20ul,再培养6小时后取出加入20%SDS+50%DMF裂解液100ul,震荡混匀30分钟,酶标仪测定各孔吸光度(A值),测定波长600nm,参考波长620nm。各组相同实验重复3次。
计算各组药物细胞活性或增殖率(%)=药物组A值/药物空白对照组×100%
【结果】
1、药物对小鼠视网膜细胞活性的影响
KLX | NGF |
浓度 | 增殖率 | 浓度 | 增殖率 |
200ug/ml | 132±10.5 | 1ug/ml | 117±17.6 |
40ug/ml | 142±21.8 | 200ng/ml | 124±13.3 |
8ug/ml | 113.2±9.5 | 40ng/ml | 116±6.5 |
1.6ug/ml | 105±14.2 | 8ng/ml | 103±8.8 |
0.32ug/ml | 101±8.8 | 1.6ng/ml | 98.7±11.4 |
【初步结论】
凯洛欣和神经生长因子对视网膜细胞均有明显的保护作用,尤其凯洛欣40ug/ml作用最强,凯洛欣作用优于NGF。
实验例2视网膜神经节细胞的保护作用
【材料】
1、实验动物:
出生2天的SPF级SD大鼠,由首都医科大学动物研究所提供。
2、药品和主要试剂:
凯洛欣(由诺氏制药(吉林)有限公司提供);NGF(购于Sigma公司);IMEM培养液(购于北京协和医科大学基础医学院);胎牛血清(FBS)(Hyclone美国)。
3、主要仪器:
CO2细胞培养箱(REVCO美国);倒置相差显微镜(Olympus日本);动物解剖镜(ASZM II Cambridge);普通光学显微镜(Olympus日本)。水平层流超净工作台(北京半导体一厂)。
【方法】
1、SD大鼠视网膜细胞悬液的制备
取出生2天SD大鼠6只,颈椎脱臼处死,浸泡于75%酒精中消毒1分钟,取出后,用无菌器械摘取双眼眼球,置于含有青链霉素的生理盐水中,将眼球置于动物解剖镜下,从赤道部剪开,去除前部组织及后部玻璃体,小心分离视网膜组织,置于含5%FBS的IMEM培养液中。用一次性塑料吸管轻轻吹打,使视网膜细胞尽量从组织块中散落(吹打过程中避免气泡产生),制备单细胞悬液。
2、药物对小鼠视网膜细胞的直接保护作用观察(台盼兰染料排斥法)
取上述细胞悬液,直接置于含40ug/ml KLX组和200ng/ml NGF组以及空白对照组的培养液中,分别于5分钟,30分钟,1小时,1天,3天,7天,进行台盼兰染色,普通光学显微镜下计数,计算活细胞数比例。以上实验重复3次。为保证记数时间,5分钟和30分钟计数经照相后,对相片进行计数。【结果】
1、药物对小鼠视网膜细胞的直接保护作用(台盼兰染料排斥法)
时间 | 活细胞所占比例(活细胞/细胞总数%) | ||
KLX组(40ug/ml) | NGF组(200ng/ml) | 对照组 | |
5分钟30分钟1小时3小时1天3天7天 | 45.7%48%44.1%51.3%72.0%69.8%82.9% | 54%33.5%36.3%30.5%69.6%61.0%60.8% | 32.5%26.7%24%26.7%57.2%59.4%64.2% |
【初步结论】
凯洛欣和神经生长因子对视网膜神经节细胞均有明显的保护作用,凯洛欣作用优于NGF。
实验例3脑苷肌肽治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效
方法:89例糖尿病神经病变患者随机分为治疗组(49例)和空白对照组(40例),分别给予静脉注射凯洛欣(由诺氏制药(吉林)有限公司提供,2ml:6.4mg多肽,100ug唾液酸)和口服B族维生素治疗,观察各组患者的疗效。
结果:空白对照组患者用药后神经传导速度无明显改善,治疗组患者用药后神经传导速度较用药前提高(P<0.05)。静脉注射脑苷肌肽能够改善临床症状,提高神经传导速度。
结论:脑苷肌肽能够用于糖尿病神经病变治疗。
Claims (9)
1.脑苷肌肽在制备防治周围神经疾病药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于脑苷肌肽制备防治创伤性周围神经损伤药物中的用途。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于脑苷肌肽制备防治糖尿病周围神经病变药物中的用途。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于脑苷肌肽制备防治中毒性神经病变药物中的用途。
5.根据权利要求1所述的用途,其特征在于脑苷肌肽制备防治压迫性神经病变疾病药物中的用途。
6.根据权利要求1所述的用途,其特征在于脑苷肌肽制备防治视神经损伤疾病药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的用途,其特征在于脑苷肌肽制备防治听神经损伤疾病药物中的用途。
8.根据权利要求1所述的用途,其特征在于脑苷肌肽制备防治面神经麻痹疾病药物中的用途。
9.根据权利要求1~8之任一所述的用途,其特征在于将脑苷肌肽和医学上可接受的辅料混合,制成药物组合物,其形式可为片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸、注射剂或滴眼液。
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Cited By (2)
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US8492350B2 (en) | 2007-02-08 | 2013-07-23 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for pain disease |
CN113332414A (zh) * | 2021-05-31 | 2021-09-03 | 北京四环制药有限公司 | 一种稳定性好的脑苷肌肽注射液及其制备方法和其应用 |
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2005
- 2005-10-28 CN CNA2005101146872A patent/CN1762486A/zh active Pending
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |