CN1824297A - 神经生长因子制品在制备治疗视神经病变药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及神经生长因子制品的新用途,具体地说是神经生长因子制品在制备治疗视神经病变药物中的应用。本发明对神经生长因子制品发掘了新的临床用途,开拓了一个新应用领域。本发明制品,安全无毒,药效明显,是一种治疗视神经病变的特效药物,其原料来源丰富、制备工艺成熟,可制成水针剂和冻干粉针剂等,实现产业化。
Description
技术领域
本发明涉及从生物材料中提取的神经生长因子制品的用途,确切地说是从生物材料中提取的神经生长因子制品在制备治疗视神经病变药物中的应用。
背景技术
目前,神经生长因子(NGF)可以从雄性小鼠、人胎盘脑髓、人胎盘及蛇毒等组织中提取,也可以通过基因工程的方法制备。在现有的技术中,神经生长因子是迄今为止发现的唯一不仅对中枢及外周神经的正常神经细胞有营养因子作用,而且具有调节损伤神经修复机能的生物活性分子。它能促进中枢及外周神经系统的发育和分化,维持神经系统的正常功能,加快神经系统损伤后的修复。目前研究表明:中枢胆碱能神经元和某些运动神经元在损伤(缺氧、神经毒、病毒感染、机械损伤)时,NGF可以保护、减轻伤害的程度,并且促进相应神经纤维的再生和功能的恢复。其作用的机理主要是NGF进入机体后,与末梢上相应NGF受体结合后进入轴突,再逆转行轴浆转运至胞体,在某些过程中引起的一系列的生物效应,如诱导突起生长、损伤神经的修复、促进某些蛋白和酶的合成。在临床上有重大的应用价值,目前的适应症主要包括各种外周神经病、脊椎损伤、颅脑损伤、中枢神经系统缺氧和缺血造成的损伤及早老性痴呆等。但是大多数的报道和相关的试验数据主要是介绍其在外周神经病、脊椎损伤、颅脑损伤、中枢神经系统缺氧。
公知的神经生长因子(NGF)具体提取方法如下:
1、颌下腺细胞的破碎与离心
取60-90天龄昆明种二级小白鼠,健康雄性,颈椎脱臼法处死,局部用碘酒和75%酒精消毒后,无菌条件下迅速取下两侧颌下腺,放入无菌无热原冰浴玻璃器皿中-20℃保存。取颌下腺在预冷注射用水中匀浆,离心收上清,重复一次,合并上清,匀浆液4℃~8℃条件贮存备用。
2、除去等电点大于6.8的杂蛋白
上清对0.25mol/L的pH6.8磷酸缓冲液透析16小时后上CM-52I柱,用0.02mol/L的pH6.8磷酸缓冲液洗脱,收集波长280nm吸收值大于0.5的未吸收的蛋白组分。
3、酸化,使沉降系数为7的神经生长因子(7S NGF)解离为α、β、γ亚基。
CM-52I柱的收集液对注射用水透析16小时后,加入的pH4.0的乙酸盐缓冲液,使pH值迅速降至4.0,再加入0.4mol/L的NaCl,这时7S NGF打开链解离为α、β、γ亚基,静置后离心,收集上清。
4、过CM-52II柱,分离出沉降系数为2.5的神经生长因子(2.5S NGF)
CM-52II柱,用含0.4mol/L NaCl的0.05mol/L、pH4.0的乙酸盐缓冲液平衡,上样后先用相同的平衡液洗脱;再用不含NaCl的0.05mol/L、pH4.0的乙酸盐缓冲液洗柱;吸附的蛋白质用0.05mol/L、pH9.0Tris-HCl缓冲液洗脱;当流出液pH值升至8左右时,有一个浅黄色杂蛋白组分被洗脱。再用含0.4mol/L NaCl的0.05mol/L、pH9.0Tris-Hcl缓冲液洗脱下NGF组分。CM-52柱的收集液对注射用水透析16小时后,用滤膜过滤除菌。
5、过SephadexG75柱,精制2.5S NGF
将上述神经生长因子(NGF)组分冷冻干燥后,溶于1N的醋酸溶液(HAC),经SephadexG75柱分离,平衡液体及洗脱液为1N的HAc,收集神经生长因子(NGF)活性峰,注射用水4℃透析后用滤膜过滤除菌,得神经生长因子原液制品。
神经生长因子(NGF)冻干产品的制备。
1000ml成品分装液各成分含量如下:
含有500AU~8000AU/ml神经生长因子原液制品、重量百分比为0.5%~2%的白蛋白和或0.5%~10%的甘露醇以及注射用水;
神经生长因子(NGF)原液制品经检查合格后,按上述处方配制,过滤除菌,无菌灌装于西林瓶中,冷冻干燥、压塞、轧盖即得冻干神经生长因子(NGF)产品。
发明内容
本发明的目的是:提供一种神经生长因子制品的新用途,即在临床上的新应用。
具体地说,本发明涉及从生物材料中提取的神经生长因子制品在制备治疗视神经病变药物中的应用。
视神经一般分为颅内段、管内段、眶内段、眼内段四个部分。
视神经病变包括视神经炎、视神经萎缩、视神经挫伤等相关临床病症。
1.视神经炎:
视神经眶内段的炎症,通常为单侧性。很多病例由多发性硬化引起,少数病例的病因与视乳头炎的病因相同,但特发性病例在球后视神经炎中较之视乳头炎者更为常见。主要症状为视力迅速减退(与视乳头炎相同)和眼球转动时疼痛。眼底通常正常,不过偶见轻度视乳头充血者。可在2~8周内自然缓解,视力恢复正常。有些病例可残留中心暗点和视乳头颞侧苍白。大多数病例可改善,但不可能恢复到正常。本病可复发,多发性硬化引起者尤然。每次复发使视力损害和颞侧苍白加重,并可导致视神经萎缩和永久性的视力全部丧失。
2.视神经萎缩:
视神经萎缩是指视神经纤维发生退行性变性和传导功能障碍。所有造成视神经损害的疾病均可导致视神经萎缩。
此病病因较复杂,临床上根据其发病情况将其分为下述二大类:
(1)原发性视神经萎缩 某些颅内占位性病变或视神经损伤者为原发性或单纯性视神经萎缩。
(2)继发性视神经萎缩 其中包括炎性、变性或遗传性三类。主要包括视乳头炎或视网膜炎后的上行性萎缩。球后病变的下行性萎缩,视网膜色素变性,缺氧性视乳头水肿,视网膜中央动脉阻塞等变性萎缩,以及遗传性视神经萎缩。
3.视神经挫伤:
产生视神经挫伤有两种主要的因素。其一为眼球受挫伤时在外力的作用下极度扭转,导致视神经(尤其是球后段)的撕裂伤。其二是在外伤时,眼眶内容物的挤压而损伤视神经,也可能眶后壁骨折而挫伤骨内段视神经。
视神经病变传统的治疗要点:在常规的治疗上早期应用可试用皮质类固醇以减轻视神经水肿,血管扩张剂、能量合剂、维生素B族、及高血氧治疗;如有视神经萎缩,可静滴脑活素。必要时作眶内或视神经开放减压术。对于本病变的治疗目前主要以糖皮质激素、维生素及其他的相关的辅助治疗措施进行治疗,疗效不能肯定,而且会造成全身性的不可逆转的毒副作用。
发明人在研究中发现神经生长因子对视神经挫伤等视神经病变有明显的治疗效果,随即进行了深入的研究,即进行该药物的临床前和临床的研究试验。
发明人在临床前和临床试验中做了大量的数据和试验,结果表明对大鼠的视神经挫伤等视神经病变及人视神经挫伤等视神经病变病例的治疗取得了很好的疗效。
在第一个实施例中,给40只Wistar成年大鼠腹腔注射二硫化碳、复制了视神经损害的模型,分高(NGF1000AU/KG)、中(200AU/KG)、低(20AU/KG)剂量组及对照组,每组10只,雌雄各半。给药组球后注射神经生长因子,每天1次,每周6次,共3周;空白对照组球后注射等量生理盐水。于治疗前、后测定了大鼠模式翻转和闪光视觉诱发电位。试验结果表明,高、中剂量组大鼠在治疗10天和20天时各波潜伏比对照组有明显或非常明显的缩短,而低剂量组(除P1外)未见明显差异。由此证实,神经生长因子注射液对大鼠视神经损害有明显的治疗作用。
在第二个实施例中,用注射用神经生长因子对93名视神经挫伤等视神经病变的病例治疗的临床试验中表明神经生长因子对视神经挫伤等视神经病变的疗效是确切的。
从以上结果,可以得出本发明的有益效果在于:
A、本发明对神经生长因子制品发掘了新的临床用途,开拓了一个新应用领域。
B、本发明的神经生长因子制品,安全无毒,药效明显,是一种治疗视神经病变的特效药物,预示着很好的市场前景。
C、本发明的神经生长因子原料来源丰富、制备工艺成熟,可制成水针剂和冻干粉针剂等,实现产业化。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质,下面通过实施例即用鼠神经生长因子制品的药理试验及结果来说明其在制药领域中的新用途。
实施例1
用二硫化碳给成年大鼠腹腔注射造成了大鼠视神经损害的模型,观察了鼠神经生长因子对大鼠的视神经挫伤等视神经病变恢复的治疗作用。
试验药品:神经生长因子制品由安徽金大陆生物制药有限公司生产,1000AU/ml(冻干粉针剂),批号950105。2-8℃保存,临用前用生理盐水稀释。
按前述提取方法提取神经生长因子,按下述处方制备冻干粉针剂。
制备方法如下:
处方:2.4×106AU神经生长因子、10g白蛋白、50g甘露醇以及注射用水1000ml
制备:神经生长因子(NGF)原液经检查合格后,按上述处方配制,过滤除菌,无菌灌装于西林瓶中,每支0.5ml,冷冻干燥、压塞、轧盖。即得冻干神经生长因子(NGF)1000AU/支的制品。
试验动物:Wistar健康成年大鼠120只,体重240-340g,雌雄各半,购自中国医学科学院试验动物繁育场,动物生产合格证:京动字01-3008。
仪器:英国Medlec公司生产的MS92a型肌电图仪、ST10型感觉诱发电位仪。
试剂:丙烯酰胺 广州化学试剂厂生产
二硫化碳 北京52952化工厂生产
戊巴比妥钠 购自医药公司
分组说明:因为目前国内、外尚无疗效确切或公认的治疗视神经损害的已知药物,故本研究中未设阳性对照组。
试验方法:
1、分组 取Wistar大鼠40只,雌雄各半,体重240-340g,随机分为高、中、低剂量给药组和空白对照组,共4组,每组10只。
2、给药量 临用前用生理盐水将神经生长因子稀释至实验所需浓度的注射液。高剂量组,给大鼠球后注射NGF1000AU/KG;中剂量组球后注射NGF200AU/KG;空白对照组球后注射等量的生理盐水。
3、视觉诱发电位的测定方法
3.1先将40只大鼠在戊巴比妥钠(30mg/kg,2%溶液)麻醉后,暴露颅骨,按下属部位埋入自制的不锈钢螺纹电极(1mm);引导电极位于前卤后6mm,矢状壮缝右侧旁3.5mm处;参考电极位于前卤2mm,矢状壮缝左侧旁开2mm处;地电极位于前卤2mm,矢状壮缝左侧旁开2mm处。埋入电极后,用自凝牙托粉固定在颅骨上。
3.2给大鼠手术后两周描记下述两种视觉诱发电位(FEP和PREP)。然后按300mg/kg剂量腹腔注射二硫化碳油溶液三周,至出现视觉诱发电位潜伏时限明显延长。
3.3将视神经受损大鼠随机分为4组,给高、中、低三个剂量组大鼠分别按上述剂量球后注射NGF;而空白对照组,球后注射等量生理盐水,每天1次,每周6次,共治疗3周。于治疗10天和20天分别记录视觉诱发电位,判断治疗效果。
闪光视觉诱发电位(FEP)测定方法:
将清醒已埋好电极的大鼠进行固定,置于视觉信号发生器荧光屏前20cm处,给以闪光频率1次/S,刺激时程10ms,分析时间500ms,平均叠加100次,滤波2-100Hz。
模式翻转诱发电位(PREP)测定方法:
其视觉刺激信号为宽9cm的垂直条栅、黑百转换2次/S,其他条件同FEP。
FEP和PREP潜伏时系指一刺激信起始至出现N1、P1、N2或P2峰所需的时间(ms),来表示各波的潜伏时。对所测结果用F检验和t检验进行统计分析,观察神经生长因子对受损神经的治疗作用。
4、试验的结果
治疗前、后大鼠体重和一般状况无明显变化。从球后注射神经生长因子的大鼠模式翻转视觉诱发电位测定结果(表1)中表明,高剂量组治疗10天时P1波潜伏时比对照组明显缩短(P<0.05),N2波潜伏时比比对照组明显缩短(P<0.01),而治疗20天时N1、P1和N2波潜伏时则有非常明显的缩短(P<0.01);中剂量组大鼠治疗10天和20天时P1和N2潜伏时的变化与高剂量组的基本相同;低剂量组大鼠各波潜伏时与对照组无显著差别。
从NGF注射液对受损视神经大鼠闪光诱发电位(FEP)的影响结果(表2)看来,高剂量组大鼠在治疗10天时N1、P2波潜伏时与对照组比较,有明显缩短(P<0.05),而N2波的潜伏时则有明显缩短(P<0.01),治疗20天时N2、P2和N2波的变化与治疗10天相似,但P1波潜伏时比对照组出现显著的缩短(P<0.05);中剂量组在治疗10天时仅有P2和N2波潜伏时明显缩短(P<0.05),于治疗20天时P2和N2波潜伏时有明显缩短(P<0.05),而N2波为非常明显缩短(P<0.01);然而低剂量组大鼠仅在治疗20天时P1波潜伏时比对照组有明显缩短(P<0.05)。
5、结论
二硫化碳可致视神经损害,二硫化碳染毒大鼠的视神经属肿大,充满结构破坏的微丝;微丝和肌动蛋白转运加速等病理变化。视觉诱发单位可以反映视神经传导径路完整性和受损状况,因而采用PREP和FEP两种视觉诱发电位各波潜伏时反应视神经的功能变化。从神经生长因子注射液的治疗中,可以看见高、中剂量组两种视觉诱发电位各波潜伏时有显著好转,显示受损视神经功能的恢复、在治疗20天时低剂量组大鼠个别波潜伏时也有显著缩短。
球后注射NGF10天和20天时,经视觉诱发电位测定表明,高、中剂量组可明显改善视神经功能,低剂量组呈现某些治疗作用,并具有一定剂量-反应关系。由此表明NGF对视神经损害有较好治疗作用。神经生长因子作为治疗视神经挫伤等视神经病变药物的新用途。
表1 NGF注射液对视神经受损大鼠模式翻转诱发电位(PREP)的影响
组别 | 动物数 | 各波潜伏期(ms)(X±SD) | ||
N1 | P1 | N2 | ||
基础值 | 40 | 28.3±4.8 | 38.2.7±6.0 | 99.3±10.2 |
治疗前 | ||||
对照组 | 10 | 52.1±4.7 | 77.4±8.2 | 115.7±11.6 |
低剂量组 | 10 | 53.0±7.17 | 80.1±10.2 | 118.0±9.3 |
中剂量组 | 10 | 52.2±7.5 | 76.0±9.8 | 117.0±11.9 |
高剂量组 | 10 | 52.8±3.4 | 80.4±8.1 | 115.0±12.2 |
治疗10天 | ||||
对照组 | 10 | 48.4±5.6 | 76.6±8.3 | 118.6±9.5 |
低剂量组 | 10 | 50.0±6.1 | 73.1±7.5 | 106.8±6.5 |
中剂量组 | 10 | 45.8±8.1 | 69.9±7.2* | 96.4±5.6** |
高剂量组 | 10 | 45.8±7.2 | 71.2±11.8* | 103.0±11.11** |
治疗20天 | ||||
对照组 | 10 | 48.0±6.8 | 72.8±9.56 | 111.0±13.1 |
低剂量组 | 10 | 44.6±4.5 | 68.4±8.5 | 102.1±9.1* |
中剂量组 | 10 | 41.6±7.5* | 61.4±8.4** | 94.3±6.9** |
高剂量组 | 10 | 37.6±2.3** | 59.0±3.1** | 92.1±9.7** |
注:与对照组比较*P<0.05,**P<0.01
表2 NGF注射液对视神经受损大鼠模式闪光诱发电(FEP)的影响
组别 | 动物数 | 各波潜伏期(ms)(X±SD) | |||
N1 | P1 | P2 | N2 | ||
基础值 | 40 | 28.3±4.8 | 38.2±6.0 | 56.8±9.5 | 91.9±17.7 |
治疗前 | |||||
对照组 | 10 | 33.2±4.2 | 45.9±12.9 | 67.9±14.7 | 113.7±8.67 |
低剂量组 | 10 | 35.6±6.4 | 46.6±7.9 | 64.6±12.6 | 111.6±16.7 |
中剂量组 | 10 | 33.8±4.4 | 44.7±5.2 | 64.6±9.2 | 112.6±12.4 |
高剂量组 | 10 | 31.6±4.2 | 44.5±5.9 | 65.7±5.5 | 110.0±11.7 |
治疗10天 | |||||
对照组 | 10 | 31.6±3.7 | 40.2±3.4 | 64.4±9.3 | 105.8±17.5 |
低剂量组 | 10 | 33.0±3.9 | 41.8±5.7 | 60.8±4.9 | 97.5±8.3 |
中剂量组 | 10 | 31.0±2.6 | 39.0±3.8 | 57.6±4.0* | 92.5±6.2* |
高剂量组 | 10 | 28.5±4.1 | 37.3±3.2* | 55.2±3.8* | 86.0±6.1** |
治疗20天 | |||||
对照组 | 10 | 32.2±2.9 | 39.8±3.9 | 60.2±4.5 | 97.8±10.6 |
低剂量组 | 10 | 29.4±3.1* | 39.0±4.6 | 58.6±4.2 | 94.6±10.0 |
中剂量组 | 10 | 28.8±3.3* | 39.0±1.4 | 56.0±4.7* | 85.5±4.7** |
高剂量组 | 10 | 29.2±2.1* | 37.8±2.6* | 56.2±4.5* | 87.2±5.6** |
注:与对照组比较*P<0.05,**P<0.01
实施例2
神经生长因子(NGF)的II期临床试验的对视神经损伤患者的治疗效果分析,用以证明神经生长因子作为治疗视神经挫伤等视神经病变药物的新用途。
试验药品:鼠神经生长因子由安徽金大陆制药有限公司生产,含量1000AU/支(冻干粉针剂)。4℃保存,临用前用生理盐水稀释。
鼠神经生长因子的制备方法:
按具体实施例1的方法制备试验用药品。
一、各中心计划病例数与完成病例数
单位 | 入组病例数 | 合计 | ||
高剂量组 | 低剂量组 | 对照组 | ||
01天津医科大学第二医院 | 8 | 10 | 7 | 25 |
02渐江大学医学院第一附属医院 | 8 | 9 | 7 | 24 |
03河南省眼科研究所 | 8 | 8 | 9 | 25 |
04山东省立医院 | 6 | 7 | 6 | 19 |
05中国医科大学附属第一医院 | 7 | 9 | 9 | 25 |
合计 | 37 | 43 | 38 | 118 |
其中用以进入统计分析的有效病例为93例。
二、各有关疗效指标评分综合疗效的判断
% | 31.18 | 11.83 | 23.66 | 33.33 |
总有效率比较
时间 | 组别 | 无效 | 有效 | 合计 | Fisher确切概率P |
第三周 | 高剂量组% | 1037.04 | 1762.96 | 27 | 0.1565 |
低剂量组% | 1955.88 | 1544.12 | 34 | ||
对照组% | 1961.29 | 1238.71 | 31 | ||
合计% | 4852.17 | 4447.83 | 92 | ||
第六周 | 高剂量组% | 1035.71 | 1864.29 | 28 | 0.2847 |
低剂量组% | 1338.24 | 2161.76 | 34 | ||
对照组% | 1754.84 | 1445.16 | 31 | ||
合计% | 4043.01 | 5356.99 | 93 |
从上述统计分析的结果可以看出:在组间的比较上差异很大,特别是高剂量组的有效率占的比率很高,而低剂量组的疗效也非常的确切,而对照组的有效率就很低。其中在总有效率中高剂量组的有效率三周为62.96%,而到六周是达到64.29%;低剂量组有效率三周为44.12%,六周时已上升到61.76%;因此证明神经生长因子具有作为治疗视神经挫伤等视神经病变药物的新用途。
1、分三组比较:高剂量组为2000AU/支、低剂量组为1000AU/支、对照组为空白安慰剂。目前无阳性对照,故不设阳性对照组。
总分
时间 | 组别 | 例数 | 均数±标准差 | 中位数±四分位间距 | 最小值 | 最大值 | F | P |
第三周 | 高剂量组低剂量组对照组 | 273431 | 11.33±8.179.50±9.548.90±8.63 | 13.00±12.007.50±18.008.00±12.00 | 0.000.000.00 | 27.0028.0028.00 | 1.58 | 0.5602 |
合计 | 92 | 9.84±8.81 | 9.00±16.50 | 0.00 | 28.00 | |||
第六周 | 高剂量组低剂量组对照组 | 283431 | 14.29±9.5913.38±9.7610.16±9.48 | 17.00±16.5013.00±18.008.00±20.00 | 0.000.000.00 | 29.0032.0030.00 | 1.54 | 0.2202 |
合计 | 93 | 12.58±9.67 | 13.00±18.00 | 0.00 | 32.00 |
疗效等级
时间 | 组别 | 无效 | 进步 | 有效 | 显效 | 合计 | KWallis检验 |
第三周 | 高剂量组% | 829.63 | 27.41 | 1244.44 | 518.52 | 27 | x2=1.67P=0.4333 |
低剂量组% | 1647.06 | 38.82 | 20.59 | 823.53 | 34 | ||
对照组% | 1238.71 | 722.58 | 825.81 | 412.90 | 31 | ||
合计% | 3639.13 | 1213.04 | 2729.35 | 1718.48 | 92 | ||
第六周 | 高剂量组% | 25.00 | 310.71 | 25.00 | 1139.29 | 28 | x2=2.66P=0.2649 |
低剂量组% | 926.47 | 411.76 | 926.47 | 1235.29 | 34 | ||
对照组% | 1341.94 | 412.90 | 619.35 | 825.81 | 31 | ||
合计 | 29 | 11 | 22 | 31 | 93 |
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1、神经生长因子制品在制备治疗视神经病变药物中的应用,其特征在于:神经生长因子制品在制备治疗视神经病变药物中的应用。
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