CN103271929A - 三七皂苷元化合物在制备治疗癌症药物中的应用 - Google Patents

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吴娟
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Abstract

本发明涉及三七皂苷元化合物1治疗癌症方面的用途。本发明获得的三七皂苷元化合物1对体外培养癌细胞株有细胞毒活性，是有效的抗肿瘤药物。

Description

三七皂苷元化合物在制备治疗癌症药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为三七皂苷元化合物1在治疗癌症药物中的应用。 
背景技术
三七Panax notoginseng(Burk)F.H.Chen是五加科人参属植物，具有显著和广泛的药理活性，长期以来一直是科学界研究的热点。目前已明确，人参属植物（如人参、三七、西洋参）的主要药效成分为达玛烷型的人参皂苷类成分。研究表明，三七中的人参皂苷类成分可通过直接杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长或转移、诱导肿瘤细胞凋亡等多种方式起到抗肿瘤作用。又有报道指出人参皂苷元的抗肿瘤活性要优于人参皂苷。 
三七皂苷元化合物1是三七中新发现的化合物，其活性未见报道，本发明提供三七皂苷元化合物1的新用途。 
三七皂苷元化合物1（为20(S)-3-甲氧基-人参二醇）的结构式如下： 
Figure BDA00003102718000011
分子式为：C31H54O3，分子量：474。 
发明内容
本发明的目的是要提供具有抑制肿瘤功能的三七皂苷元化合物1的制备方法。 
a.总皂苷制备：三七茎叶用浓度为40%-90%的乙醇提取3次，合并提取液，用2-5%的药用活性碳脱色，过滤，回收乙醇后，将药液拌样或直接上大孔树脂柱（HP20、D101、AB-8、HPD100、HPD300）或聚酰胺柱，先用水及20%乙醇洗涤柱，再用30%-90%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇至浓浸膏，得总皂苷； 
b.总皂苷降解：总皂苷浓浸膏，加入1%-10%NaOH或KOH溶液，在50-100℃下降解2-4小时，加1-10%盐酸或硫酸调节PH值到7，放冷后滤取不溶物，用60－95％乙醇或甲醇溶解后加2－5％的药用活性碳脱色，过滤，减压回收溶剂，放置，析晶，过滤，干燥，即得三七皂苷元化合物1。 
化合物1：白色针晶（丙酮），mp191～197℃；20[α]D+10.5°(c0.1,MeOH)。HR-TOF-ESI-MS:m/z497.3978[M＋Na]+(计算值497.3971)，提示其分子式为C31H54O3。在1H-NMR谱中,可以看到8个甲基质子信号：δH0.84(3H,s),0.89(3H,s),0.92(3H,s),0.93(3H,s),0.99(3H,s),1.19(6H,s),1.28(3H,s)；1个甲氧基质子信号：δH3.75(3H,s)；2个连氧碳上的质子：δH3.51(1H,m)、4.33(1H,dd,J=12.6,4.2Hz)；13C-NMR给出31个碳信号，包括4个连氧的碳信号δc70.0、73.1、76.6、85.4，无烯碳信号。δc56.0、18.1为人参二醇型皂苷C-5和C-6特征碳信号，提示该化合物为二醇型皂苷元。化合物1与20(S)-人参二醇的核磁共振碳谱数据很相近，区别除了多出一个甲氧基碳信号δc54.7外，C-2、C-3、C-4的化学位移也有不同。其中C-3的化学位移向低场位移7，同时C-2、C-4向高场位移约1，说明甲氧基连在C-3位。通过二维核磁共振谱，也可证明这一推论。HMBC谱中可看到如下远程相关：甲氧基的氢31-CH3(δ3.75)与C-3(δ85.4)相关；H-3(δ4.33)与C-1(δ38.1)、C-2(δ27.1)、C-5(δ56.0)相关。化合物其他的重要HMBC相关见。化合物1的碳氢数据可通过HSQC和HMBC进行通过碳谱上的数据δc54.5(C-17)、19.4(C-21)、35.7(C-22)，可确定化合物1的C-20为S构型[5]。在NOESY谱中，可看到如下相关信息：H-3与H-28相关；H-3与H-5相关；H-12与H-17相关；H-17与H-30相关。通过以上信息，可以判断化合物1的立体构型与20(S)-人参二醇一致，仍然是20S,3β-羟基,12β-羟基。 
本发明三七皂苷元化合物1可以制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、散剂、丸剂、口服液、糖浆剂、混悬剂、喷雾剂、溶液、汤剂、凝胶剂、霜剂、乳膏剂、滴剂等。在上述制剂中，有效剂量的本发明提取物可以单独或与药学尚可接受的载体：赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等组成混合物。 
实施例1 
三七茎叶Panax notoginseng(Burk)F.H.Chen2011年9月采集于云南省文山县。 
三七茎叶1公斤，40％乙醇回流提取3次，合并提取液，用2%的药用活性碳脱色，过滤，回收乙醇后，将药液直接上于大孔树脂柱，先用水及20%乙醇洗涤柱，再依次用30%、60%、90%乙醇洗脱，减压回收乙醇，加入1%NaOH溶液，在100℃下降解2小时，加1%盐酸调节PH值到7，放冷后滤取不溶物，用60％乙醇溶解后加2％的药用活性碳脱色，过滤，减压回收溶剂固体物102.4g，固体物经硅胶柱色谱分离，石油醚（60～90℃）-丙酮梯度洗脱（100∶1→纯丙酮）。每流分为500mL，共收集189个流分，所得流分经硅胶薄层色谱检测，合并后得到7个组分（A～G）。其中B部分经硅胶柱色谱（石油醚-醋酸乙酯梯度洗脱：3∶1→2∶1→1∶1→醋酸乙酯），在石油醚-醋酸乙酯3∶1部分通过反复重结晶（丙酮），得到化合物1。 
实施例2 
选择人乳腺癌细胞MCF7、人宫颈癌细胞Hela和人肝癌细胞HepG2，以顺铂为阳性药物，MTT法测试本发明制备获得的化合物体外抗肿瘤活性，结果表明：化合物1对MCF7细胞的IC50为22.6±2.49μM，对Hela细胞的IC50为25.81±6.9μM，对HepG2细胞的IC50为27±5.76μM。 
表1化合物对肿瘤细胞株的IC50值 
化合物 MCF7 Hela HepG2
化合物1（μM） 22.6±2.49 25.81±6.9 27±5.76
顺铂（μM） 14.73±5.3 8.07±4.32 2.29±0.09
实施例3 
含本发明皂苷元单体的片剂：取实施例1制得的化合物100mg与淀粉50mg，糊精50mg混合，用适量30%乙醇做湿润剂，制成软材，常规方法制粒，加入适量硬脂酸镁混合，制成片剂。 
实施例4 
含本发明皂苷元的胶囊剂：取化合物50mg与淀粉70mg，糊精10mg，糖粉10mg混合，用适量30%乙醇做湿润剂，制成软材，常规方法制粒，装入硬胶囊中。 
实施例5 
含本发明皂苷元的缓释胶囊剂：取化合物80mg与羟丙基甲基纤维素 K15M120mg，乙基纤维素45cps40mg，乳糖40mg混合，用10%乙烯吡咯烷酮k30乙醇溶液适量，制成软材，常规方法制粒，装入硬胶囊中制成缓释胶囊。 

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1.三七皂苷元化合物1在制备治疗癌症药物中的应用。
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