CN104817609A - 具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一个具有抗肝癌活性的新三七皂苷化合物。本发明通过对三七叶化学成分进行系统深入研究，经过波谱和质谱数据分析表明从三七叶中分离得到新三七皂苷化合物。体外抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的三七皂苷化合物对肝癌细胞具有明显的抑制作用，并且毒性低，临床用药安全，有望开发成为新的抗肿瘤药物。

Description

具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物，具体涉及从从三七叶中分离纯化得到一个新的具有抗肿瘤功效的皂苷化合物及其制备方法与用途，属医药技术领域。
背景技术
近年来，国内外学者对人参皂苷构效关系的研究表明，原人参二醇型皂苷的抗肿瘤效果要强于原人参三醇型皂苷和齐墩果烷型皂苷。并且原人参二醇型皂苷抑制肿瘤生长活性与糖链上糖的数目呈负相关性。原人参二醇型皂苷母环结构上碳6位不含极性基团或碳17位侧链越短，该类化合物从空间上和亲合力上就更利于药靶蛋白结合。有研究表明，人参属地上部位(茎、叶、花)有较高含量的原人参二醇型皂苷。因此，从人参属地上部位资源中寻找糖链较短的小极性原人参二醇型皂苷对开发新抗肿瘤药物有积极的意义和广阔的应用前景。
三七叶为人参属植物三七Panax notoginseng(Buck)F·H·Chen的干燥叶。《本草纲目》中记载三七叶“治折伤、跌扑出血，敷之即止，青肿经夜即散，余功同根”。有学者对比了三七叶和根茎的化学成分，发现三七根茎中以原人参三醇为主，而三七叶中富含原人参二醇型皂苷。本发明对从三七叶化学成分进行深入研究，筛选得到新的具有抗肿瘤作用的新人参皂苷化合物。
发明内容
发明目的：本发明的目的是深入研究三七叶化学成分，分离纯化制备得到一个新的具有抗肿瘤活性的新人参皂苷化合物。本发明另一个目的是提供该新人参皂苷化合物的制备方法和抗肿瘤用途。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物，结构式如下：
作为优选方案，以上所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物，将三七皂苷化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、滴丸的药物。
将本发明提供的三七皂苷化合物制成片剂时，把三七皂苷化合物和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂。
将本发明提供的三七皂苷化合物制成胶囊剂时，把三七皂苷化合物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。
本发明提供的三七皂苷化合物制成颗粒剂时，把三七皂苷化合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉、混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。
本发明提供的三七皂苷化合物制成粉针剂、注射液时加入载体按药学常规方法制备得到。
本发明提供的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物的制备方法，其包括以下步骤:
(1)取干燥的三七叶，加三七药材重量6～15倍体积量的浓度为70～80％的乙醇回流提取2～3次，每次2～3h，提取液合并，减压浓缩，得浸膏；
(2)将浸膏加适量水稀释，混匀成混悬液，依次用石油醚、乙酸乙酯、水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液，减压回收溶剂至干得正丁醇萃取物；
(3)将步骤(2)所得正丁醇萃取物分散于水中，上大孔树脂柱分离，依次用体积浓度为25％乙醇，50％乙醇，75％乙醇和95％乙醇梯度洗脱，减压回收溶剂，得到各洗脱部位；
(4)取体积浓度为75％乙醇洗脱部位，进行硅胶柱层析，依次用体积比为9:2，8:2，5:2，2:1的氯仿-甲醇进行梯度洗脱，分别收集得到洗脱部位Fr1-30、Fr31-36、Fr37-70、Fr71-100，回收溶剂；
(5)取步骤(4)中Fr71-100洗脱部位，上SephadexLH20和ODS反相柱分离纯化，得到三七皂苷化合物。
作为优选方案，以上所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物的制备方法，步骤(1)中，取干燥的三七叶，加三七药材重量10倍体积量的浓度为70％的乙醇回流提取3次，每次3h，提取液合并，减压浓缩，得浸膏；
作为优选方案，以上所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物的制备方法，步骤(3)中，所述的大孔树脂柱为型号为HPD100大孔树脂。
本发明所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物在制备抗肝癌药物中的应用。
有益效果：本发明提供的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物和现有技术相比具有以下优点：
本发明通过对三七叶化学成分进行系统深入研究，经过波谱和质谱数据分析表明从三七叶中分离得到新三七皂苷化合物。体外抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的三七皂苷化合物对肝癌细胞具有很强的抑制作用，可开发成为新的抗肿瘤药物。且可方便制备成多种药物剂型，方便临床服用。另外本发明提供的制备方法，根据三七叶所含化学成分的结构性质，进行科学分离纯化，采用大孔树脂，硅胶柱和凝胶柱色谱和反向ODS柱连用，进行系统分离纯化，得到最佳的制备工艺，所得化合物纯度高。
附图说明
图1为本发明所提供的具有抗肿瘤活性三七皂苷化合物的结构示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
本发明提供的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物的制备方法，其包括以下步骤:
(1)取干燥的三七叶，加三七药材重量10倍体积量的浓度为70％的乙醇回流提取3次，每次3h，提取液合并，减压浓缩，得浸膏；
(2)将浸膏加适量水稀释，混匀成混悬液，依次用石油醚、乙酸乙酯、水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液，减压回收溶剂至干得正丁醇萃取物；
(3)将步骤(2)所得正丁醇萃取物分散于水中，上HPD100大孔树脂柱分离，依次用体积浓度为25％乙醇，50％乙醇，75％乙醇和95％乙醇梯度洗脱，减压回收溶剂，得到各洗脱部位；
(4)取体积浓度为95％乙醇洗脱部位，进行硅胶柱层析，依次用体积比为9:2，8:2，5:2，2:1的氯仿-甲醇进行梯度洗脱，分别收集得到洗脱部位Fr1-30、Fr31-36、Fr37-70、Fr71-100，回收溶剂；
(5)取步骤(4)中Fr71-100洗脱部位，上SephadexLH20和ODS反相柱分离纯化，得到三七皂苷化合物,其机构式如图1所示。
三七皂苷化合物结构解析：
1H-NMR谱中，在高场区出现六个角甲基信号峰δ1.01，1.13，1.77，1.19，1.14，0.95(s,3H,each)，1个烯氢质子信号δ5.98(1H,s)。δ4.73(1H，d，J＝7.5Hz)为葡萄糖端基质子信号，根据其偶合常数结合端基碳化学位移推测葡萄糖为β构型。13C-NMR谱显示31个碳信号，包括六个甲基碳信号δ16.3，17.0，14.2，32.1，17.2，16.1，一对烯碳信号δ142.8，124.3。13C-NMR谱中六个碳的化学位移值在δ70-90之间。同时结合QTOF-MS提供的碎片信息：m/z389.3151(C25H41O3)，m/z161.0211(C6H9O5)，确定该化合物的糖原部分为一个葡萄糖，且与ginsenosideRh2相比缺失4个次甲基。根据以上氢谱、碳谱数据推测该化合物苷元部分是一个具有四环三萜基本骨架的降碳皂苷。
结合13C-NMR谱，将化合物碳信号进行了归属。碳谱信号除烯碳信号向低场移至δ142.8、124.3以及侧链信号有缺失外，其余部分数据与ginsenosideRh2非常相似。进一步分析发现，C-22、C-23两个亚甲基信号缺失。结合QTOF-MS给出该化合物苷元部分分子式：C25H42O3，17位侧链上出现降五个碳的现象。结合C-3位碳出现苷化位移至δ89.1可确定β-D葡萄糖与C-3相连。
17位侧链的结构中，H-21与C-20，H-22与C-20有相关，结合13C-NMR谱中H-1′与C-3相关，表明该化合物侧链是一个烯醇结构。化合物的结构最终得到确定，具体13C-NMR和1H-NMR如下表1所示。
表1三七皂苷化合物的13C-NMR和1H-NMR数据
实施例2抗肿瘤活性实验
一、药物和试剂
(l)RPMll640培养基:Gibeo公司。
(2)小牛血清：天津索莱宝生物工程有限公司。
(3)四甲基偶氮哇蓝(MTT)：南京凯基生物科技发展有限公司。
(4)二甲基亚枫(nMSo)：Sigma公司。
(5)0.25％胰蛋白酶：以色列BiologicalIndustries公司。
(6)受试药物为本发明实施例1制备得到的三七皂苷新化合物。
二、细胞系及细胞培养
人肝癌细胞株HepG2、SMMC7721、HB611、HCCC-9810细胞由南京凯基生物科技发展有限公司提供，细胞来自ATCC(美国国立细胞库)。用含10％小牛血清的56℃灭活胎牛血清的高糖DMEM培养基在37℃，饱和湿度、5％CO2的培养箱中培养。细胞呈单层贴壁生长，实验均取对数生长期细胞，调整细胞浓度为0.5-1×l06/ml。接种细胞24小时进入对数生长期后开始进行药物干预。
三、主要溶液配制
(1)MTT贮存液：MTT50mg，溶于10mlPBS中，使终浓度为5mg/ml保存于试瓶中，用锡箔纸包好，避光4℃保存备用。
(2)PBS：称取8gNaCl、0.2gKCI、1.44gNa2HPO4和0.24gK2PO4溶于800ml馏水中，用HCl调节溶液的pH值至7.4，最后加蒸馏水定容至1L。在高压下蒸气灭菌(至少20min)，保存于室温或4℃冰箱中。
四、主要仪器设备
(1)离心机：Eppendorf525L型，德国。
(2)CO2：培养箱:HERAcell150型，德国。
(3)超净工作台：SW-CJ-1FD型，蚌埠净化设备厂。
(4)倒置显微镜：OlympusIX-70型，日本。
(5)酶标仪：BIO-RAD550，美国伯乐。
(6)流式细胞仪：BECTONDICKINSON，美国贝克曼。
二、实验方法
1.细胞培养及分组:
用含10％小牛血清的56℃灭活胎牛血清的RPMI-1640培养基在37℃，饱和湿度、5％CO2的培养箱中培养。细胞呈单层贴壁生长，实验均取对数生长期细胞，调整细胞浓度为5.0×105/ml。接种细胞24h进入对数生长期后开始进行药物干预。
2.MTT法检测细胞增殖和IC50:
消化收集对数增殖期细胞(HepG2、SMMC7721、HB611、HCCC-9810)并调整成浓度为5.0×104/ml的细胞悬液，接种于96孔板，每孔100μL，实验设6个复孔，并设空白对照。接种24h，镜下观察确认细胞贴壁良好。实验组：加本发明实施例1制备得到新三七皂苷化合物。并设人参皂苷Rh2 b对照组。实验设未予药物作用的阴性对照。细胞在37℃，CO2培养箱分别培养48h。结束培养前4h小心吸去细胞培养液，每孔加MTT20μL，37℃继续培养4h后小心吸去上清，每孔加DMSO150μL，振荡混匀10min，使甲瓒溶解。酶标仪检测波长570nm的每孔光密度值(OD值)。实验重复三次。增殖率按如公式计算：
增殖率＝加药组OD值/对照组OD值×100％
IC50实验结果如下表2所示：
表2三七皂苷新化合物抗肿瘤IC50实验结果a
a单位为μmol/L；b阳性对照
实施例3片剂的制备
取上述实施例1制备得到的三七皂苷化合物加药用辅料淀粉、硬脂酸镁等适量，充分混匀后，压片，制成片剂口服使用。
实施例4胶囊剂的制备
取上述实施例1制备得到的三七皂苷化合物加药用辅料淀粉适量，充分混匀后，装入胶囊，制成胶囊剂口服使用。
实施例5颗粒剂的制备
取上述实施例1制备得到的三七皂苷化合物加药用辅料淀粉适量，充分混匀后，整粒，干燥，制成颗粒剂。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物，其特征在于，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物，其特征在于，将三七皂苷化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、滴丸的药物。
3.具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤:
(1)取干燥的三七叶，加三七药材重量6～15倍体积量的浓度为70～80％的乙醇回流提取2～3次，每次2～3h，提取液合并，减压浓缩，得浸膏；
(2)将浸膏加适量水稀释，混匀成混悬液，依次用石油醚、乙酸乙酯、水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液，减压回收溶剂至干得正丁醇萃取物；
(3)将步骤(2)所得正丁醇萃取物分散于水中，上大孔树脂柱分离，依次用体积浓度为25％乙醇，50％乙醇，75％乙醇和95％乙醇梯度洗脱，减压回收溶剂，得到各洗脱部位；
(4)取体积浓度为75％乙醇洗脱部位，进行硅胶柱层析，依次用体积比为9:2，8:2，5:2，2:1的氯仿-甲醇进行梯度洗脱，分别收集得到洗脱部位Fr1-30、Fr31-36、Fr37-70、Fr71-100，回收溶剂；
(5)取步骤(4)中Fr71-100洗脱部位，上Sephadex LH20和ODS反相柱分离纯化，得到三七皂苷化合物。
4.根据权利要求3所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，取干燥的三七叶，加三七药材重量10倍体积量的浓度为70％的乙醇回流提取3次，每次3h，提取液合并，减压浓缩，得浸膏。
5.根据权利要求3所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的大孔树脂柱为型号为HPD100大孔树脂。
6.权利要求1所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求1所述的具有抗肝癌活性的三七皂苷化合物在制备抗肝癌药物中的应用。
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