JP2020015687A

JP2020015687A - 統合失調症治療用組成物

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Publication number: JP2020015687A
Application number: JP2018139570A
Authority: JP
Inventors: 文武佐藤; Fumitake Sato; 将貢齋藤; Masatsugu Saito; 亮介黒川; Ryosuke Kurokawa
Original assignee: Miz Co Ltd
Current assignee: Miz Co Ltd
Priority date: 2018-07-25
Filing date: 2018-07-25
Publication date: 2020-01-30
Anticipated expiration: 2038-07-25
Also published as: JP7116476B2; JP2022136154A; US11033574B2; US20200030370A1

Abstract

【課題】本発明は、統合失調症を治療するための手段を提供することを目的とする。【解決手段】本発明により、統合失調症の治療のために用いられる、有効成分として水素ガスを含む組成物であって、水素ガスが対象により吸入されるように用いられる、前記組成物が提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、統合失調症の治療用または予防用組成物に関する。さらに本発明は、統合失調症の治療方法または予防方法、特に本発明は、水素ガスを対象に投与することを含む、統合失調症の治療方法または予防方法に関する。

近年、水素ガス（分子水素、Ｈ_２）が医療用ガスとして臨床医学の分野において導入されてきている（非特許文献１）。水素ガスにより臨床医学においてもたらされる効果は、水素ガスが有する抗酸化作用や抗アポトーシス作用、抗炎症作用に起因すると考えられている（特許文献１）。

統合失調症とは、思考や行動、感情を１つの目的に沿ってまとめていく能力、すなわち統合する能力が長期間にわたって低下し、その経過中にある種の幻覚、妄想、ひどくまとまりのない行動が見られる病態である。能力の低下は多くの場合、うつ病や引きこもり、適応障害などに見られるものと区別しにくいことがあり、確定診断は幻覚、妄想などの症状によって下される。幻覚、妄想は比較的薬物療法に反応するが、その後も、上記の能力低下を改善し社会復帰を促すために長期にわたる治療、支援が必要となる。一生の間にこの疾患になる率は、諸外国でも日本でも約１％である（非特許文献２）。

アメリカ精神医学会が発行するDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM）には統合失調症の診断基準として、（１）妄想、幻覚、解体した会話、ひどく解体した行動（例：不適切な服装、頻繁に泣く）、または、緊張病性の行動、および陰性症状、の２つ以上が各１か月以上いつも存在すること、（２）社会的または職業的機能の低下、および（３）障害の持続的な徴候が少なくとも６か月間存在すること、が挙げられている（DSM-IVのテキスト改訂版、DSM-IV-TR）。

薬物療法は、非定型抗精神病薬（例えば、リスペリドン、クエチアピン、ペロスピロン、オランザピン、アリピプラゾール、ブロナンセリン、クロザピン、パリペリドンなど）を第一選択薬として行われる。

ＷＯ２００７／０２１０３４

Ohta S., et al., Methods Enzymol. 2015; 555: 289-317. 公益法人日本精神神経学会ホームページ、https://www.jspn.or.jp/modules/activity/index.php?content_id=79

統合失調症の有病者数は世界で２０００万人を超えるとされているが、その治療方法は十分とはいえず、統合失調症の治療のための安全かつ有効な手段が強く求められている。

本発明者は、そのような課題の解決のために研究を行い、統合失調症の患者において水素ガス吸入による症状の改善効果を見いだし、以下の発明（１）〜（９）を完成させた。
（１）統合失調症の治療のために用いられる、有効成分として水素ガスを含む組成物であって、水素ガスが対象により吸入されるように用いられる、前記組成物。
（２）発症後１年以上経過した統合失調症の治療のために用いられる、（１）に記載の組成物。
（３）不眠症状を伴う統合失調症の治療のために用いられる、（１）または（２）に記載の組成物。
（４）３．０体積％以上の水素ガスを含有する気体の形態で、水素ガスが吸入される、（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物。
（５）６．０体積％以上の水素ガスを含有する気体の形態で、水素ガスが吸入される、（１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）水素ガスが１日当たり６０分間以上吸入されるように用いられる、（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物。
（７）水素ガスが１日当たり１８０分間以上吸入されるように用いられる、（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物。
（８）統合失調症における安定化期の症状の改善のために使用される、（１）〜（７）のいずれかに記載の組成物。
（９）統合失調症における安定期の維持のために使用される、（１）〜（７）のいずれかに記載の組成物。

本発明により、統合失調症を治療するための手法、および統合失調症の症状を緩和するための手法が提供される。本発明により提供される手法は、副作用などの問題が少なく、長期にわたり実施するための手法としても優れている。

本発明は、統合失調症を治療のために用いられる。統合失調症は、思考、知覚、感情、言語、自己の感覚、および行動における他者との歪みによって特徴付けられる症状を特徴とし、１月以上症状が継続することを特徴とする。本発明の組成物を用いた処置は、対象において統合失調症の症状が確認された後に施されてもよく、診断の確定前であって、妄想や幻覚などの特徴的な症状が確認された後に行われてもよい。特に処置開始時期は限定されない。

本発明の組成物は、中程度または重度の統合失調症の患者に適用することができ、例えば、発症から１年以上症状が継続する患者、より具体的には発症から２年以上症状が継続する患者、さらに具体的には発症から３年以上症状が継続する患者に適用することができる。例えば、薬物療法を受けている統合失調症の患者に本発明の組成物を適用してもよい。本発明の組成物は慢性統合失調症の患者に適用することができる。

本発明の組成物は、薬物療法と併用することができる。薬物療法において用いることができる薬剤としては、抗精神病薬（非定型抗精神病薬、定型抗精神病薬）が挙げられる。非定型抗精神病薬（第二世代抗精神病薬）としては、例えば、リスペリドン、クエチアピン、ペロスピロン、オランザピン、アリピプラゾール、ブロナンセリン、クロザピン、パリペリドン、アセナピンなどが挙げられる。定型抗精神病薬（第一世代抗精神病薬）としては、クロルプロマジン、ハロペリドール、フルフェナジンなどが挙げられる。

抗精神病薬は、経口投与剤、筋肉注射剤、静脈注射剤などの剤形で投与することができる。注射剤は、持続性注射剤、または即効性注射剤であってもよい。
本発明の一つの側面において、治療有効量の水素ガスを含む組成物を対象に吸入により投与することを含む、統合失調症の治療方法が提供される。

本発明の一つの側面において、本発明の組成物は医薬組成物として使用することができる。本発明の治療効果により、統合失調症の薬物療法で用いる薬剤の薬量の減少、または薬剤投与回数の減少を達成することができる。本発明の組成物は、統合失調症患者における不眠症状の緩和、および／またはうつ症状の緩和のために用いることができる。

統合失調症における病気の経過は、前兆期、急性期、休息期、回復期の４段階に分類することができる。前兆期においては発症の前触れのような変化がみられる場合がある。幻覚や妄想などの統合失調症特有の陽性症状が顕著となる。休息期では、感情の平板化や意欲の低下がみられる場合があり、特に急性期への逆戻りに注意を要する。回復期においては、症状が徐々に治まり、無気力な状態からの回復がみられる。本発明の治療効果は、急性期における症状の緩和、休息期における症状の改善、および回復期における症状の消失および病状の安定に寄与しうる。本発明の一つの側面において、本発明の治療効果により、統合失調症の薬物療法を中止した状態での回復期における病状の安定維持を達成することができる。また本発明の医薬組成物は、前兆期における発症の予防に用いることができる。

日本神経精神薬理学会のガイドラインによれば、統合失調症における病気の経過は、急性期、安定化期、安定期に分類することができる。急性期は病状が活発で不安定な時期、安定化期は症状が改善し病状が安定しつつある時期、および安定期は症状が消失し病状が安定している時期として解することができる。安定化期と安定期を合わせて維持期と称する場合がある。本発明の治療効果は、急性期における症状の緩和、安定化期における症状の改善、および安定期における症状の消失および病状の安定に寄与しうる。本発明の一つの側面において、本発明の治療効果により、統合失調症の薬物療法を中止した状態での維持期、特に安定期における病状の安定維持を達成することができる。

本発明の治療効果は、急性期における症状の緩和、安定化期における症状の改善、および安定期における症状の消失および病状の安定に寄与しうる。本発明の一つの側面において、本発明の治療効果により、統合失調症の薬物療法を中止した状態での安定期の維持を達成することができる。

一つの側面において、本発明の組成物は、妄想、幻覚、解体した会話、ひどく解体した行動（例：不適切な服装、頻繁に泣く）、または、緊張病性の行動、および陰性症状から選択される統合失調症の症状の緩和に用いることができる。一つの態様において、本発明の組成物は、統合失調症の患者における低下した社会的または職業的機能の改善に用いることができる。別の態様において、本発明の組成物は、不眠症状を伴う統合失調症の患者に適用することができる。

本発明の組成物は、水素ガスを有効成分として含有する。本発明の一つの態様において、水素ガスは、水素ガスを含有する気体の形態で用いられる。
水素ガスを含有する気体は、例えば、水素ガスを含む空気、または水素ガスと酸素ガスの混合ガスであり得る。水素ガスを含有する気体における水素ガスの濃度は、特に限定されないが、例えば、水素ガスの爆轟下限濃度未満である１８．３体積％以下、例えば、０．５体積％以上、１．０体積％以上、０．５〜１８．３体積％、具体的には１〜１０体積％、より具体的には２〜１０体積％、さらに具体的には２〜８体積％、更に具体的には３〜８体積％、さらに具体的には６〜８体積％である。

水素ガス以外の気体が空気である場合には、空気の濃度は、例えば８１．７〜９９．５体積％の範囲である。水素ガス以外の気体が酸素ガスである場合には、酸素ガスの濃度は、例えば２１〜９９．５体積％の範囲である。水素ガスを含有する気体は、水素の他、２以上の気体を含んでいてもよく、その例として、空気、酸素ガス、窒素ガス、二酸化炭素ガス、菜その気体が挙げられる。水素ガスは可燃性であり、爆発性であるため、安全の観点から、水素ガスの爆発限界以下の濃度で用いるのが好ましい。

安全な濃度に希釈された水素ガス吸入の際の流量は、例えば、１〜１０リットル／分、具体的には２〜４リットル／分とすることができる。過呼吸がある患者においては、６〜８リットル／分とすることができる。本発明の一つの態様において、水素ガス組成物の吸入は、７０ｍｌ／分以上、１４０ｍｌ／分以上、または２８０ｍｌ／分の流量で行うことができる。

水素ガスを含有する気体は、所定の水素ガス濃度となるように配合された後に、耐圧容器（例えば、アルミ缶、ペットボトルなど）に充填して保存することができる。あるいは、水素ガスを含有する気体は、公知の水素ガス供給装置を用いてその場で調製し、吸入のために使用してもよい。

水素ガス供給装置は、水素発生剤（例えば、金属アルミニウムなど）と水の反応により発生する水素ガスを、希釈用ガス（例えば、空気、酸素など）と所定に比率で混合することを可能にする（特許第５２２８１４２号）。あるいは、当該装置は、水の電気分解を利用して発生した水素ガスを、希釈ガスと混合することを可能にする（特許５５０２９７３号、特許第５９００６８８号）。これによって、０．５〜１８．５体積％の範囲内の水素ガスを含有する気体を調製することができる。

本発明において、水素ガスは吸入により対象に投与される。投与された水素ガスは、投与後肺に達するまでの気道や肺において粘膜から吸収されることが想定される。肺などから取り込まれた水素ガスは、血液を介して全身に送達されるのみではなく、肺からの拡散によっても各組織に送達されうる。

水素ガスを吸入する場合には、口および鼻を覆うマスク型の器具、または鼻カニューラなどを使用することができる。
吸入により生体内に取り込まれた水素ガスは、脳、肺、筋肉に多く分布し、累積水素量（ＡＵＣ）が経口投与、腹腔内投与、静脈内投与などの他の投与方法の場合よりも大きい。ヒトが水素水として飲用した場合と、水素ガスとして吸入した場合を比較すると、水素水の飲用の場合は、水素分子の大部分は胃や腸管から拡散により腹部の組織や臓器に到達し、一部が腸壁から吸収されて血流により前身の組織や臓器に分布する。一方、水素ガスの吸入の場合には、水素分子が、［１］吸気に混合されて肺組織に移行し、周辺の組織に拡散により分布する経路、［２］肺におけるガス交換により血液に溶解されて全身に移行する経路、さらに［３］鼻粘膜より直接、血液−脳関門（ＢＢＢ）を介さず、脳組織に移行する経路がある。

上記水素濃度の気体を、１日当たり、１回または複数回（例えば２〜３回）投与してもよい．投与期間としては、例えば、１週間以上、２週間以上、４週間以上、２ヵ月以上、３ヵ月以上、６ヵ月以上、１年以上、２年以上、３年以上の期間を設定することができる。１回当たりの投与時間としては、例えば、５分以上、１０分以上、１５分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、１時間以上、２時間以上、３時間以上、４時間以上の時間を設定することができる。投与時間は連続していても、複数回に分けられていてもよい。投与期間および投与時間は、対象の状態を考慮の上で適宜設定してもよい。水素ガスの吸入は対象の健康への負担が軽く、有害事象の報告が少ないことから、長期の処置に適している。本発明の一つの態様において、統合失調症の症状が緩和または消滅するまで、本発明の組成物を用いた処置を継続することができる。

対象による水素ガスの摂取は、水素ガスを含む気体で満たされた空間内で対象が一定時間を過ごすことによっても実現できる。空間内の気圧は、標準大気圧（約１．０１３気圧）であってもよく、またはそれを超える７気圧以下の範囲の加圧状態、例えば、１．０２気圧〜７．０気圧、具体的には１．０２気圧〜５．０気圧、より具体的には１．０２気圧〜４．０気圧、さらに具体的には１．０２気圧〜１．３５気圧であってもよい。対象における水素の体内吸収が促進される点において、高気圧環境における水素摂取は好ましい。加圧下での水素摂取のために、十分な強度を持つように設計された高気圧カプセルを使用することができる。

以下に、本発明を参考例及び実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
１３年前に統合失調症を発症し、１２年１０ヵ月薬物療法による治療を受けている患者（３０代、女性）において、水素発生器2機種（MHG―２０００およびMHG−２０００α、Miz株式会社製）を用いて濃度３．０〜６．０％の水素ガスの吸入を継続して行った。水素ガス吸入開始時には、エビリファイ（筋肉注射、４００ｍｇ／月１回）およびレキソタン錠（経口投与、６ｍｇ／日、１日３回服用）による薬物療法が行われていた。

水素ガス吸入の条件は以下の通りであった。
・吸入開始後４０日：１日１時間、７０ｍｌ／分；
・その後１月：１日２時間、７０ｍｌ／分、水素ガス濃度：３．０〜４．０％；
・その後４月：１日２時間、１４０ｍｌ／分、水素ガス濃度：６．０〜７．０％；
・その後４月：１日６時間、２８０ｍｌ／分、水素ガス濃度：６．０〜７．０％（水素吸入器２台使用）；
水素吸入の開始後に症状として続いていた幻聴が収まり、水素吸入開始から１０日後に経口薬の投与を中止し（９ヵ月）、注射薬の投与は、水素吸入開始後も月１回の投与を８回行い、その後中止した。

吸入開始時には睡眠薬（ブロチゾラム錠、０．２５ｍｇ／日）を毎日服用していたが、吸入開始から約２ヵ月後に睡眠薬を服用することなく入眠できる日が生じ始め、吸入開始から約６ヵ月後に睡眠薬の使用を中断した。

水素吸入開始時から約１０月後には、患者は回復期にあり、水素吸入継続中は病状の安定は維持された。

Claims

統合失調症の治療のために用いられる、有効成分として水素ガスを含む組成物であって、水素ガスが対象により吸入されるように用いられる、前記組成物。
発症後１年以上経過した統合失調症の治療のために用いられる、請求項１に記載の組成物。
不眠症状を伴う統合失調症の治療のために用いられる、請求項１または２に記載の組成物。
３．０体積％以上の水素ガスを含有する気体の形態で、水素ガスが吸入される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
６．０体積％以上の水素ガスを含有する気体の形態で、水素ガスが吸入される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
水素ガスが１日当たり６０分間以上吸入されるように用いられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
水素ガスが１日当たり１８０分間以上吸入されるように用いられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
統合失調症における安定化期の症状の改善のために使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
統合失調症における安定期の維持のために使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。