CN101721407A - 复方盐酸阿替卡因注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口服麻醉药复方盐酸阿替卡因注射液及其制备方法。本发明提供的复方盐酸阿替卡因注射液处方设计合理严谨，其组成中含抗氧剂、金属络合剂、pH值缓冲剂等注射剂专用附加剂，使注射液更为稳定；本发明所述的复方盐酸阿替卡因注射液的制备方法充分考虑了肾上腺素的不稳定性，采用各种措施在保持pH值稳定的同时，也提高盐酸阿替卡因、肾上腺素含量的稳定性，同时降低了有关物质的含量，节约了成本，能够保证长期生产质量稳定的复方盐酸阿替卡因注射液。

Description

复方盐酸阿替卡因注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及麻醉药技术相关领域，具体的说，涉及一种口服麻醉药复方盐酸阿替卡因注射液及其制备方法。

背景技术

目前治疗口腔牙髓病的手术过程中，普遍采用普鲁卡因及利多卡因注射液等进行手术过程中的麻醉治疗，但其麻醉机理只是采用神经阻滞而起到麻醉的作用，疗效评价显示，麻醉虽然有效，但患者手术过程中会感到疼痛，需忍耐才可完成手术操作。

复方盐酸阿替卡因注射液，一种新型的酰胺类口腔专用麻醉药，是近年来应用于口腔牙髓病手术治疗过程中一种局部麻醉药，常用规格1.7ml：盐酸阿替卡因68mg，肾上腺素17μg，主要成分为4％的盐酸阿替卡因及1∶100000的肾上腺素，为小容量注射剂。其作用机理在于主成分阿替卡因带有一种甲基脂基团，它的脂溶性较低而蛋白结合律很高，因此具有麻醉效果好的相容性。优点为麻醉起效快，组织浸润性强，仅采用粘膜下浸润麻醉即可取得良好的麻醉效果，因此简化了操作难度，避免了传导阻滞的缺点和不良反应，提高麻醉效果的可靠性，减少了血肿、感染、神经损伤等并发症的可能；虽然其含有1/100000的肾上腺素，但由于含量极小，即使轻度高血压、心血管疾病患者也可正常使用。复方盐酸阿替卡因注射液仅采用粘膜下浸润麻醉的方式，疗效评价显示：具有创伤小、起效快、麻醉力强、持续时间厂、副作用及并发症少等优点，是一种值得临床推广使用的局部麻醉药。

本发明的目的是提供一种更为稳定的复方盐酸阿替卡因注射液及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种复方盐酸阿替卡因注射液及其制备方法。

本发明所述的复方盐酸阿替卡因注射液，以升计，由以下浓度的组分组成：盐酸阿替卡因：40g/L；肾上腺素：10-11mg/L；焦亚硫酸钠：0.5g/L；氯化钠：1.6g/L；依地酸二钠：0.05-0.1g/L；乙酸：1.0-1.5ml/L；乙酸钠：0.7-1.0g/L；注射用水加至全量，其中盐酸阿替卡因是经过折纯的量。

所述的复方盐酸阿替卡因注射液，以升计，由以下浓度的组分制备：盐酸阿替卡因：40g/L；肾上腺素：10-11mg/L；焦亚硫酸钠：0.5g/L；氯化钠：1.6g/L；依地酸二钠：0.05-0.1g/L；乙酸：1.0-1.5ml/L；乙酸钠：0.7-1.0g/L；药用炭0.1-0.5g/L；注射用水加至全量；其中盐酸阿替卡因是经过折纯的量。

所述药用炭优选0.2-0.3g/L；更优选0.3g/L

本发明还提供所述复方盐酸阿替卡因注射液的制备方法，包括以下步骤：

(1)取检验合格的盐酸阿替卡因，肾上腺素，焦亚硫酸钠，氯化钠，依地酸二钠，乙酸，乙酸钠，药用炭和注射用水；

(2)向配料罐中加入室温条件下的配制量2/5-3/5的注射用水，同时加入焦亚硫酸钠、依地酸二钠，并向溶液中充保护气体10-20分钟使之成为保护气体饱和溶液；

(3)称取乙酸钠、乙酸，并依次分别加入保护气体饱和溶液，调节pH值至4.0-4.3；

(4)称取盐酸阿替卡因及氯化钠，加入步骤(3)所得的溶液中，搅拌溶解完全；

(5)加入药用炭，搅拌均匀后静置10-15分钟；

(6)打循环10-15分钟，过滤除炭；

(7)准确称取肾上腺素，加入0.05-0.25mol/L HCl溶液，优选0.1mol/L HCl溶液溶解完全，其中肾上腺素与0.1mol/LHCl溶液的配比为10-11.0mg∶10-15ml，其他浓度的HCl溶液(折合成0.1mol/LHCl)也依此比例；

(8)将(7)所得溶液加入(6)脱炭后的料液中，加水至配制量，搅拌混和均匀；

(9)经0.22μm过滤器除菌过滤。

由于肾上腺素原料极不稳定，遇光、热及空气中的氧等因素极易分解成亚硫酸肾上腺素(相当于杂质)，因此制备过程中水或溶液的温度应保持在30℃以下，优选25-30℃。

所述步骤(8)之后，步骤(9)之前，还包括步骤(8’)取样进行中间产品检验；检验标准为：

性状：本品为无色澄明液体；

化学反应：亚硫酸盐鉴别呈正反应(依据“中国药典2005版二部附录20”亚硫酸盐鉴别试验)。

紫外光谱：在272±1nm的波长处有最大吸收；

pH值：4.0～4.3；

亚硫酸酐：含亚硫酸酐以SO₂计算，不得超过0.26mg/ml；

盐酸阿替卡因：99.0％～101.0％。

所述步骤(9)之后，还包括步骤(10)安瓿灌封机灌封、灭菌、检漏；

步骤(10)中，所述灌封过程采用氮气吹瓶；采用的安瓿瓶为棕色避光瓶；

所述步骤(10)之后，还包括步骤(11)逐支灯检，检查可见异物、装量、色泽，合格品包装。

其中，步骤(1)-(10)在万级洁净净化区进行；

而且，为保证肾上腺素在溶液中的稳定性，步骤(4)-(10)都应采用保护气体保护；通常可采用持续向溶液中充保护气体，或过程都置于惰性气氛下进行来实现。

本发明所述的保护气体是指氮气、氢气、氦气等工业常用的化学性质不活泼的保护气体；由于氮气不仅化学性质很不活泼，而且能够去除液体中残留的氧，保护一些遇氧不稳定、易氧化的物质的稳定性，优选氮气。

本发明可采用以下设备及设施实现本发明的方法，如：万级洁净净化厂房、超声波安瓿清洗机、隧道烘干箱、配制罐及除菌过滤系统、安瓿灌封机、蒸汽灭菌柜等。

本发明的关键之处在于：

(1)因肾上腺素原料极不稳定，遇光、热及空气中的氧等因素极易分解成亚硫酸肾上腺素(相当于杂质)，因此配制用工艺用水应保持在25-30℃。

(2)投料前充氮气至饱和，以祛除配制用水中的氧，然后投料。

(3)配制时，按照一定的投料顺序，即应先加入焦亚硫酸钠(抗氧剂)、依地酸二钠(金属络合剂)、乙酸-乙酸钠等物料，以络合设备管道及物料中的金属离子，缓冲PH值及肾上腺素含量的稳定性。

(4)肾上腺素由于在该处方中所占比例极低，属于微量投料，受系统误差的影响，含量影响较大，因此应在脱炭后加入(多次试验验证，特别是药用炭的吸附作用，对肾上腺素的含量影响较大)。

(5)由于肾上腺素遇光、热、空气中氧较不稳定，从配制开始至灌封结束自始至终充氮气保护，以稳定控制溶液中含量及料液的pH值。

(6)灌封过程仍然采用氮气吹瓶，增加氮气的保护，进一步避免与空气中氧气的接触，增加产品的稳定性。

(7)内包材使用棕色避光安瓿灌封料液，遮光效果良好，对产品的稳定具有一定的保护作用。

复方盐酸阿替卡因注射液目前是国内医药市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂，特别适用于涉及切骨术及黏膜切开的外科手术过程，而国内普遍使用的普鲁卡因及利多卡因等只能采用神经阻滞麻醉的普通麻醉治疗。本发明提供的复方盐酸阿替卡因注射液处方设计合理严谨，其组成中含抗氧剂、金属络合剂、pH值缓冲剂等注射剂专用附加剂，使注射液更为稳定，以充分发挥复方盐酸阿替卡因注射液穿透力强、麻醉效果好、副作用少的临床优点；本发明所述的复方盐酸阿替卡因注射液的制备方法充分考虑了肾上腺素的不稳定性，采用：①工艺用水在25-30℃，②自始至终冲充氮气保护，③物料投入按照一定的顺序，④微量投料的肾上腺素在料液脱炭后加入(大大降低了因药用炭吸附对含量的影响，如果在脱炭前加入，多次试验证明，应追加10％的投入量)⑤采用棕色安瓿内包装等方式，在保持pH值稳定的同时，也提高盐酸阿替卡因、肾上腺素含量的稳定性，同时降低了有关物质的含量，节约了成本，能够保证长期生产质量稳定的复方盐酸阿替卡因注射液。

附图说明

图1本发明的制备方法的工艺流程图，其中突出显示的步骤要求在万级清洁区进行。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

进行初步试验，对处方组成及工艺条件及参数进行确认，此实验过程中无乙酸-乙酸钠及依地酸二钠物料的加入。

(1)配制量：10000ml；

(2)使用的设备及仪器：洗瓶机、隧道烘箱、配制用不锈钢容器及过滤系统、安瓿灌封机、蒸汽灭菌柜，托盘天平、电子天平等；

(3)使用的物料：盐酸阿替卡因400g、肾上腺素110mg(含追加量10％)(注：为防止肾上腺素在配置过程的损耗，一般会增加10％的追加量)、焦亚硫酸钠5g、氯化钠16g、药用炭1g，注射用水约10000ml。

(4)配制过程：

①于配制容器中加入6000ml注射用水，温度在80℃左右，备用；

②分别称取需要的物料，将盐酸阿替卡因、焦亚硫酸钠、氯化钠等种物料加入注射用水中，搅拌溶解；

③配制0.1mol/LHCI溶液100ml，将称量好的肾上腺素溶于配制好的盐酸溶液中；

④将③加入②项中搅拌混合均匀，加入注射用水至10000ml；

⑤加入药用炭，搅匀，静置10分钟，脱炭；

⑥安瓿灌封，灭菌。

取样检验：pH值：3.1；

盐酸阿替卡因含量：99％；

肾上腺素含量：100.2％；

亚硫酸肾上腺素含量：24％。

以上含量以配方量为100％。

显然，pH值、亚硫酸肾上腺素指标均不符合要求，且在制备过程中就已发现pH值有下降现象，亚硫酸肾上腺素指标偏高，可能与配制用水温度过高肾上腺素不稳定，分解所致，因此必须对处方及工艺条件进行改进。

实施例2

在实施例1的初步试验的基础上，对处方及工艺进行了改进，即：加入乙酸-乙酸钠及依地酸二钠，并调整了投料顺序，同时保持配制用水温度在25-30℃，过程中充氮气保护，降低肾上腺素加入量)

(1)配制量：10000ml；

(2)使用的设备及仪器：洗瓶机、隧道烘箱、配制用不锈钢容器及过滤系统、安瓿灌封机、蒸汽灭菌柜，托盘天平、电子天平等。

(3)使用的物料：盐酸阿替卡因400g；肾上腺素100mg；焦亚硫酸钠5g；氯化钠16g；依地酸二钠0.5g；乙酸10ml；乙酸钠15g；药用炭1g；注射用水加至10000ml。

(4)配制过程：

①于配制容器中加入6000ml注射用水，冷却至温度在25℃左右，并充氮气。

②分别称取需要的物料，首先将焦亚硫酸钠、依地酸二钠加入冷却好的冲氮气的注射用水中，再加入乙酸钠、乙酸搅拌均匀；然后加入盐酸阿替卡因、氯化钠搅拌溶解。

③加入药用炭，搅匀，静置10分钟，打循环15分钟脱炭；

④配制0.1mol/LHCI溶液100ml，将称量好的肾上腺素溶于配制好的盐酸溶液中，备用。

⑤将④加入项脱炭后的③料液中，加入注射用水至10000ml，搅拌均匀，经0.22um微孔滤芯过滤；

⑥安瓿灌封，灭菌、包装。

取样检验：pH值：4.2；

盐酸阿替卡因含量：100.6％；

肾上腺素含量：97.6％；

亚硫酸肾上腺素含量：5％；

有关物质：0.24％。

以上含量以配方量为100％。

显然，通过对产品处方及操作过程中工艺条件的改进及工艺参数的调整，对产品按照制定的标准进行全项检查，结果显示：各项检测指标均符合标准要求，由此可确认该处方及操作工艺是可行的。

实施例3

按照实施例2的方法，进行放大试验，进一步确认工艺的可行性。

(1)配制量：50000ml

(2)使用的设备及仪器：洗瓶机、隧道烘箱、配制罐及过滤系统、安瓿灌封机、蒸汽灭菌柜，托盘天平、电子天平等。

(3)使用的物料：盐酸阿替卡因2.0kg、肾上腺素500mg、焦亚硫酸钠25g、氯化钠80g、依地酸二钠2.5g、乙酸50ml、乙酸钠75g、药用炭5g，注射用水加至50000ml等

(4)配制过程：

①于配制容器中加入35000ml注射用水，冷却至温度在25℃左右，并充氮气；

②分别称取需要的物料，首先将焦亚硫酸钠、依地酸二钠加入冷却好的冲氮气的注射用水中，再加入乙酸钠、乙酸搅拌均匀；然后加入盐酸阿替卡因、氯化钠搅拌溶解。

③加入药用炭，搅匀，静置10分钟，打循环脱炭

④配制0.1mol/LHCI溶液100ml，将称量好的肾上腺素溶于配制好的盐酸溶液中，备用。

⑤将④加入项③脱炭后的料液中，加入注射用水至50000ml，搅拌均匀，经0.22um微孔滤芯过滤；

⑥安瓿灌封，灭菌，包装。

取样检验：pH值：4.4；

盐酸阿替卡因含量：99.8％；

肾上腺素含量：97.6％；

亚硫酸肾上腺素含量：2.4％；

有关物质：0.12％。

以上含量以配方量为100％。实验结果证明：按照改进后的处方及工艺条件及工艺参数放大量的生产，过程中对相关的工艺参数的严格控制，对制备的成品按照制定的标准对相关指标进行了检验，均符合质量标准要求，并对本批制得样品进行了影响因素试验及有效期内重点留样产品稳定性考察，各项指标仍然符合标准控制要求，由此可确认按照此种制备工艺可以生产出质量稳定可靠的产品。

实施例4 稳定性试验

稳定性试验：按照实施例3确定后的生产工艺连续生产三批产品，均为可上市产品，以10支/盒包装完好，按照以下贮存条件进行保存：25℃以下避光保存于留样观察室。然后对效期及有效期后一年的(该产品的有效期为2年)相关指标进行跟踪检测，对检测的数据统计分析，确认其稳定性，统计结果如表1所示：

表1 本发明复方盐酸阿替卡因注射液的稳定性(规格：1.7ml)

结论：按照该产品的处方及生产工艺条件及质量控制关键点的要求，对已连续生产的产品生产过程及留样产品观察数据进行统计分析，该产品在有效期后一年各物质含量及pH值等质量情况已相对稳定，上市产品均符合质量标准要求。

实施例5应用效果实验

分别对复方盐酸阿替卡因注射液及盐酸利多卡因注射液的麻醉效果进行临床对照试验。

1.1临床患者选择：选择临床诊断为牙髓炎(包括急性和慢性)的患者160例283颗牙，其中男71例110颗牙，女89例173颗牙，年龄13～70岁。将患者随机分成二组，分别施行不同的麻醉方法进行牙髓摘除术，其中盐酸利多卡因组80例103颗牙；复方盐酸阿替卡因注射液组80例180颗牙，其中前牙66颗、后牙114颗，急性牙髓炎81颗，慢性牙髓炎99颗。

1.2材料及使用：复方盐酸阿替卡因注射液为本公司生产，含主要成分为阿替卡因/肾上腺素，为局麻注射剂，规格为1.7ml，配备1.7ml专用卡局芯及注射器；盐酸利多卡因注射液也为本公司生产，规格2ml/支。

1.3观察方法：盐酸利多卡因组在患牙颊(唇)侧根尖区局部浸润麻醉或阻滞麻醉；复方盐酸阿替卡因注射液1.7ml用专用注射器颊(唇)单侧粘膜局部浸润麻醉(牙周膜注射或髓腔注射)。

1.4 疗效评价

1.4.1 患者评价：采用VAS标尺法。由患者依据主观感觉打分，1级：无痛，0分；2级：轻度疼痛，1～3分；3级：中度疼痛，4～7分：4级：重度疼痛，8～10分。

1.4.2 医生评价：由经过培训的独立的两名口腔医生对麻醉效果进行评价，麻醉效果分为完全麻醉、麻醉良好、麻醉有效和麻醉无效4级。

2结论：复方盐酸阿替卡因注射液为一种新型口腔麻醉剂，成分阿替卡因属酰胺类，具有毒性低、浸润力强、效率高、麻醉时间适宜且没有过敏反应等特点。通过以上患者对照组对麻醉后拔髓术观察，阿替卡因组止痛效果良好，麻醉完全率达85％以上，麻醉良好85％，麻醉无效即麻醉失败3.8％；而使用利多卡因组麻醉完全仅为17.7％，麻醉良好17.7％，麻醉无效即麻醉失败6.46％，两种具有麻醉作用的产品主观评价两组比较，P＜0.05，差异有显著性。

Claims (9)

1.一种复方盐酸阿替卡因注射液，其特征在于，以升计，由以下浓度的组分组成：盐酸阿替卡因：40g/L；肾上腺素：10-11mg/L；焦亚硫酸钠：0.5g/L；氯化钠：1.6g/L；依地酸二钠：0.05-0.1g/L；乙酸：1.0-1.5ml/L；乙酸钠：0.7-1.0g/L；注射用水加至全量。

2.如权利要求1所述的注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取检验合格的盐酸阿替卡因、肾上腺素、焦亚硫酸钠、氯化钠、依地酸二钠、乙酸、乙酸钠、药用炭和注射用水；

(2)向配料罐中加入室温条件下的配制量2/5-3/5的注射用水，同时加入焦亚硫酸钠、依地酸二钠，并向溶液中充保护气体10-20分钟使之成为保护气体饱和溶液；

(3)称取乙酸钠、乙酸，并依次分别加入保护气体饱和溶液，调节pH值至4.0-4.3；

(4)称取盐酸阿替卡因及氯化钠，加入步骤(3)所得的溶液中，搅拌溶解完全；

(5)加入药用炭，搅拌均匀后静置10-15分钟；

(6)打循环10-15分钟，过滤除炭；

(7)准确称取肾上腺素，加入0.05-0.25mol/L HCl溶液，优选0.1mol/L HCl溶液溶解完全，其中肾上腺素与0.1mol/LHCl溶液的配比为11.0mg∶10-15ml；

(8)将(7)所得溶液加入(6)脱炭后的料液中，加水至配制量，搅拌混和均匀；

(9)经0.22μm过滤器除菌过滤。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，制备过程中水或溶液的温度保持在25-30℃。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)-(9)都采用保护气体保护的条件下进行。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)之后，还包括步骤(10)安瓿灌封机灌封、灭菌、检漏；其中所述灌封过程采用氮气吹瓶。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)-(10)在万级洁净净化区进行。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)之后，步骤(9)之前，还包括步骤(8’)取样进行中间产品检验。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(10)中，所述安瓿为棕色避光瓶。

9.如权利要求5或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(10)之后，还包括步骤(11)逐支灯检，检查可见异物、装量、色泽，合格品包装。