CN103371970A - 缩宫素注射液及其制剂工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缩宫素注射液的配方成分及其制剂工艺，所述缩宫素注射液的成分为：每10000ml注射液内含，缩宫素溶液100000单位，三氯叔丁醇8g~12g，注射用水加至10000ml，其中，1ml注射液含有10单位缩宫素溶液。本发明还公开了一种缩宫素注射液的配方成分，所述缩宫素注射液的成分为：每10000ml注射液内含，缩宫素溶液50000单位，三氯叔丁醇8g~12g，注射用水加至10000ml，其中，1ml注射液含有5单位缩宫素溶液。本发明提供一种成本较低的缩宫素注射液的处方及其制剂工艺，其质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的规定。
Description
【技术领域】
本发明涉及制药领域，尤其是涉及化学药品注射剂。
【背景技术】
国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（以下简称为《通知》），对注射剂的灭菌条件提出了新的要求，其文规定: 小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）,如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL（灭菌保证水平sterility assurance level）不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
缩宫素（Oxytocin），又称为催产素，是一种由9个氨基酸残基组成的、具有生物活性的多肽氨基酸产品。
缩宫素注射液为多肽类激素子宫收缩药，刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的子宫收缩作用，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高峰。刺激乳腺的平滑肌收缩，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。
缩宫素注射液适应症为：用于引产、催产、产后及流产后因宫缩无力或缩复不良而引起的子宫出血；了解胎盘储备功能（催产素激惹试验）。
现有技术中缩宫素注射液采用的是100℃30分钟的灭菌工艺，不能保证产品灭菌后的SAL不大于10-6，故而有必要寻求更先进的制备工艺。鉴于本品在121℃终端灭菌后各项指标难以达到《中国药典》2010年版二部缩宫素注射液的质量标准，因此，我们需要一种在保证缩宫素注射液的质量符合《通知》规定的同时，又能使其各项指标达到《中国药典》2010版二部的质量标准，故对其采用无菌生产。
【发明内容】
本发明的第一个目的是提供一种缩宫素注射液。
本发明的第二个目的是提供上述缩宫素注射液的制剂工艺。
为实现上述目的，本发明公开以下技术方案：一种缩宫素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
缩宫素溶液 100000单位
三氯叔丁醇 8g~12g
注射用水 加至 10000ml
其中，1ml注射液含有10单位缩宫素溶液。
一种缩宫素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
缩宫素溶液 50000单位
三氯叔丁醇 8g~12g
注射用水 加至 10000ml
其中，1ml注射液含有5单位缩宫素溶液。
上述两种缩宫素注射液配方中任意一种溶液的制剂工艺，在密闭环境中进行，包含以下步骤：
（1）、在配制容器中加配制总体积量80％的热注射用水，冷却至30℃；
（2）、在步骤（1）所获得溶液中加处方量的缩宫素溶液，搅拌均匀；
（3）、将按处方量计算需补加之三氯叔丁醇溶于适量80℃~85℃注射用水中，待冷却后加入步骤（2）的缩宫素溶液中；
（4）、测定步骤（3）所获得的溶液的pH值并控制，所述pH值为3.4～3.6，加注射用水至总量，并搅拌均匀；
（5）、以0.45μm、 0.22μm的过滤膜过滤步骤（4）所获得的溶液；
（6）、将步骤（5）所获得的溶液按灌封操作程序进行灌封。
所述步骤（4）中控制pH值的方式为采用冰醋酸进行pH调节。
优选地，所述步骤（1）～（6）按无菌生产工艺进行。
优选地，上述制剂工艺还包括灭菌步骤：
（7）将步骤（6）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟。
本发明的积极效果：提供了一种既能保证缩宫素注射液的质量符合《通知》规定的同时，又能使其各项指标达到《中国药典》2010版二部的质量标准。
【具体实施方式】
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
本发明的目的在于，提供一种符合现定注射剂要求的缩宫素注射液的处方及其制剂工艺。
实施例1
缩宫素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
缩宫素溶液 100000单位
三氯叔丁醇 8g
注射用水 加至 10000ml
其中，1ml注射液含有10单位缩宫素溶液。
所述的缩宫素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：
（1）、在配制容器中加配制总体积量80％的热注射用水，冷却至30℃；
（2）、在步骤（1）所获得溶液中加处方量的缩宫素溶液，搅拌均匀；
（3）、将按处方量计算需补加之三氯叔丁醇溶于适量80℃～85℃注射用水中，待冷却后加入步骤（2）的缩宫素溶液中；
（4）、测定步骤（3）所获得的溶液的pH值并控制，所述pH值为3.4～3.6，加注射用水至总量，并搅拌均匀；
（5）、以0.45μm、 0.22μm的过滤膜过滤步骤（4）所获得的溶液；
（6）、将步骤（5）所获得的溶液按灌封操作程序进行灌封。
（7）将步骤（6）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟。
当然，上述制剂工艺中步骤（1）至（6）也可以采用无菌生产的方法进行注射液的配制，然后经0.45μm、0.22μm过滤获得的溶液至澄清，过滤过程中溶液储罐内通N2，再进行无菌灌封，灌封时灌制容器内通N2。
按照中国药典2010年版二部有关缩宫素注射液的质量标准要求，对上述分别在100℃30分钟和无菌生产条件下制备的两种样品进行稳定性考察和检测，结果比较如下：
| 检测项 | 100℃灭菌30分钟 | 无菌生产 |
| 效价 | 合格 | 合格 |
| 可见异物 | 合格 | 合格 |
| pH值 | 合格 | 合格 |
| 升压物质 | 合格 | 合格 |
| 细菌内毒素 | 合格 | 合格 |
| 异常毒性 | 合格 | 合格 |
| 过敏反应 | 合格 | 合格 |
本实施例中，缩宫素注射液在制备时采用100℃灭菌30分钟或无菌生产，各检查项均符合规定，但无菌生产可以保证灭菌保证水平（SAL）≤10-3，满足国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布的国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的规定。
实施例2
缩宫素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
缩宫素溶液 50000单位
三氯叔丁醇 12g
注射用水 加至 10000ml
其中，1ml注射液含有5单位缩宫素溶液
其制剂工艺与实施例1相同。
对制得的缩宫素注射液进行质量检测，其结果如下：
| 检测项 | 100℃灭菌30分钟 | 无菌生产 |
| 效价 | 合格 | 合格 |
| 可见异物 | 合格 | 合格 |
| pH值 | 合格 | 合格 |
| 升压物质 | 合格 | 合格 |
| 细菌内毒素 | 合格 | 合格 |
| 异常毒性 | 合格 | 合格 |
| 过敏反应 | 合格 | 合格 |
实施例3
缩宫素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
缩宫素溶液 100000单位
三氯叔丁醇 10g
注射用水 加至 10000ml
其中，1ml注射液含有10单位缩宫素溶液
其制剂工艺与实施例1相同。
对制得的缩宫素注射液进行质量检测，其结果如下：
| 检测项 | 100℃灭菌30分钟 | 无菌生产 |
| 效价 | 合格 | 合格 |
| 可见异物 | 合格 | 合格 |
| pH值 | 合格 | 合格 |
| 升压物质 | 合格 | 合格 |
| 细菌内毒素 | 合格 | 合格 |
| 异常毒性 | 合格 | 合格 |
| 过敏反应 | 合格 | 合格 |
实施例4
缩宫素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
缩宫素溶液 50000单位
三氯叔丁醇 10g
注射用水 加至 10000ml
其中，1ml注射液含有5单位缩宫素溶液
其制剂工艺与实施例1相同。
对制得的缩宫素注射液进行质量检测，其结果如下：
| 检测项 | 100℃灭菌30分钟 | 无菌生产 |
| 效价 | 合格 | 合格 |
| 可见异物 | 合格 | 合格 |
| pH值 | 合格 | 合格 |
| 升压物质 | 合格 | 合格 |
| 细菌内毒素 | 合格 | 合格 |
| 异常毒性 | 合格 | 合格 |
| 过敏反应 | 合格 | 合格 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种缩宫素注射液，其特征在于，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
缩宫素溶液 100000单位
三氯叔丁醇 8g~12g
注射用水 加至 10000ml
其中，1ml注射液含有10单位缩宫素溶液。
2.一种缩宫素注射液，其特征在于，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
缩宫素溶液 50000单位
三氯叔丁醇 8g~12g
注射用水 加至 10000ml
其中，1ml注射液含有5单位缩宫素溶液。
3.一种如权利要求1或2所述的缩宫素注射液的制剂工艺，其特征在于，包含以下步骤：
（1）、在配制容器中加配制总体积量80％的热注射用水，冷却至30℃；
（2）、在步骤（1）所获得溶液中加处方量的缩宫素溶液，搅拌均匀；
（3）、将按处方量计算需补加之三氯叔丁醇溶于适量80℃~85℃注射用水中，待冷却后加入步骤（2）的缩宫素溶液中；
（4）、测定步骤（3）所获得的溶液的pH值并控制，所述pH值为3.4～3.6，加注射用水至总量，并搅拌均匀；
（5）、以0.45μm、 0.22μm的过滤膜过滤步骤（4）所获得的溶液；
（6）、将步骤（5）所获得的溶液按灌封操作程序进行灌封。
4.根据权利要求3所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（1）～（6）按无菌生产工艺进行。
5.根据权利要求3所述的制剂工艺，其特征在于，还包括灭菌步骤（7）、将步骤（6）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟。
6.根据权利要求3所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（4）中控制pH值的方式为采用冰醋酸进行pH调节。
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